Farmacologia da Transmissão Colinérgica
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Farmacologia da Transmissão Colinérgica
Onde encontramos a Acetilcolina?
Sistema nervoso central
Sistema nervoso periférico
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Drogas colinomiméticas (agonistas muscarínicos)
1. Drogas de ação direta
Ocupam e ativam receptores muscarínicos e nicotínicos
2. Drogas de ação indireta
Inibem a ação da acetilcolinesteraseAumentam os níveis de ACh e potencializa seus efeitos
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UTILIDADE CLÍNICA
De modo geral, os colinomiméticos são pouco empregados na clínica
1. Acetilcolina: ausência de seletividade e efeito praticamente instantâneo
2. Carbacol: ausência de seletividade e efeito prolongado (se liga tanto a receptores nicotínicos quanto aos muscarínicos
3. Betanecol: efeito prolongado e maior seletividade (a droga mais indicada) – uso no tratamento da hipotonia da bexiga e do TGI
4. Pilocarpina: seletividade para os receptores M) – uso no tratamento do glaucoma
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PILOCARPINA ATIVIDADE
Sensibilidade a AChE -
Ação Cardiovascular +
TGI +++
Ocular (tópico) ++
Antagonismo pela atropina +++
Atividade nicotínica -
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BETANECOL ATIVIDADE
Sensibilidade a AChE -
Ação Cardiovascular Pouco significativa
TGI +++
Ocular (tópico) ++
Antagonismo pela atropina +++
Atividade nicotínica -
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Colinomiméticos de ação indireta
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE)
São amplamente utilizados na:- pratica clínica- como inseticida
A enzima AChE se localiza nas sinapses e nas hemácias, enquanto que a pseudocolinesterase se localiza no plasma, plaquetas e fígado.
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BLOQUEADORES COLINÉRGICOS
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Doses terapêuticas:
Atropina: quase não produz efeitos sobre o SNC
Escopolamina: causa depressão que se manifesta por sonolência, amnésia e diminuição da fase REM do sono.
Doses tóxicas:
AMBAS produzem inquietação, irritabilidade, desorientação, alucinações, delírio, amnésia
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Efeito dos bloqueadores colinérgicos
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Efeito dos bloqueadores colinérgicosUso oftalmológico
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Efeito dos bloqueadores colinérgicosTrato Gastrintestinal
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Efeito dos bloqueadores colinérgicosTrato Respiratório
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Fármacos que afetam os gânglios autônomos
Estimulantes ganglionares
A maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto receptores ganglionares quanto da placa motora.
Nicotina, lobelina e o dimetilfenilpiperazínio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios.
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Bloqueadores ganglionares
Possui pouca importância clínica
Interferem com ambas as divisões do sistema nervoso autônomo produzindo efeitos complexos.
Na prática, os efeitos importantes são aqueles sobre o sistema cardiovascular
Queda da PA devido ao bloqueio ganglionar simpático e em geral a maioria dos reflexos cardiovasculares estão bloqueados.
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Bloqueadores ganglionares
Hipotensão postural devido a ausência do reflexo venoconstritor.
Fármacos que bloqueiam os gânglios estão obsoletos.
Exceção! TRIMETAFANA
Fármaco de ação muito curta. Administrado por via IV em certos procedimentos anestésicos. Também pode ser utilizado para baixar a PA em procedimentos de emergência.
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Fármaco Local de ação Tipo de ação
Agonista
Nicotina Gânglios autônomos
SNC
Estimulação seguida de bloqueio
Estimulação
Lobelina Gânglios autônomosTerm. nervosas sensitivas
Estimulação
Estimulação
Epibatidina Gânglios autônomos, SNC Estimulação
Suxametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização
Decametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização
Antagonistas
Hexametônio Gânglios autônomos Bloqueio transmissão
Trimetafana Gânglios autônomos Bloqueio transmissão
Tubocurarina Junção neuromuscular Bloqueio transmissão
Pancurônio
Atracúrio
Vecurônio
Junção neuromuscular Bloqueio transmissão
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Fármacos bloqueadores musculares
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Bloqueadores musculares
Fármacos bloqueadores da transmissão neuromuscular agem na região pré-sináptica (inibindo a síntese ou liberação de ACh) ou na região pós-sináptica.
Os fármacos que interferem com a ação pós-sináptica da ACh são divididos em duas categorias:
- Bloqueadores não-despolarizantesbloqueiam os receptores de ACh (ex. tubocurarina)
- Bloqueadores despolarizantesagonistas dos receptores de ACh (ex.succinilcolina –
suxametônio)ativa o receptor e então bloqueia.
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Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes
Curare: em 1856 Bernard demonstrou que o curare causava paralisia devido ao bloqueio da transmissão neuromuscular.
Em 1932 West utiliza pela primeira vez em um paciente com tétano.
Curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural da America do Sul. Componente mais importante é a tubocurarina.
Atualmente, a tubocurarina é muito pouco utilizada na medicina devido a substitutos mais eficazes e com menos efeitos colaterais.
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Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes
Mecanismo de ação:
Bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores ACh situados na placa terminal.
Necessidade de bloquear cerca de 70% a 80% dos receptores para que a transmissão seja interrompida.
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Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes
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Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares
Princípio geral – Existe a necessidade de controlar com muito cuidado a magnitude e a duração da paralisia durante a cirurgia
São utilizados principalmente em anestesia para causar relaxamento muscular.
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Anestésicos voláteis – aumenta a duração da ação de
drogas bloqueadoras não-despolarizantes
Antibióticos – potencializa a ação dos agentes
bloqueadores
Anticolinesterásicos – aumenta o tempo de duração de
bloqueadores que são inativados pela esterases.
Balanço ácido-base– acidose potencializa a ação de
alguns bloqueadoras não-despolarizantes (e.g.
tubocurarina)
Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares
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A escolha do bloqueador muscular se baseia na latência e duração da ação e condições do paciente.
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Farmacocinética de fármacos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes em humanos.
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Uso terapêutico dos bloqueadores musculares
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CUIDADOS ESPECIAIS
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Bloqueadores musculares: agentes despolarizantes
Decametônio produzia contrações espasmódicas transitórias (fasciculações) antes de causar bloqueio. Tubocurarina causa apenas paralisia flácida.
O suxametônio (succinilcolina) possui estrutura semelhante ao decametônio e a ACh e é hidrolisado pela colinesterase do plasma.
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Efe
ito
da
succ
inilc
olin
a
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Efeito da succinilcolina
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Comparação entre bloqueadores não-despolarizantes e despolarizantes
Fármacos anticolinesterásicos são eficazes como antídoto dos bloqueadores não-despolarizantes. Em contrapartida, o bloqueio por despolarização não é afetado, ou até mesmo aumentado pelos anticolinesterásicos.
Discuta: Os anticolinesterásicos são uma alternativa para suplantar os efeitos dos bloqueadores musculares? Explique.
As fasciculações observadas com o suxametônio antes da paralisia não ocorrem com os fármacos competitivos (não-despolarizantes).
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Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes
Bradicardia: Evitada pelo uso de atropina e provavelmente é resultante de um ação muscarínica direta.
Liberação de potássio: aumento da permeabilidade da placa motora – perda de potássio e elevação do K+ plasmático. Hipercalemia.
Aumento da pressão intra-ocular: contratura dos músculos extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo ocular.
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Paralisia prolongada: ocorre quando algum fator altera a atividade da colinesterase plasmática que hidrolisa o fármaco. Exemplo: variantes genéticas, anticolinesterásicos, recém-nascidos e pacientes com doenças hepáticas.
Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes
Hipertermia maligna: condição hereditária rara onde há mutação do canal de Ca+2 do reticulo sarcoplasmático que produz espasmos muscular intenso e elevação da temperatura quando certos fármacos são administrados.
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Fármaco Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações
Tubocurarina Lenta (<5min)Longa (1-
2h)
Hipotensão (bloqueio ganglionar + liberação
de histamina)
Broncoconstrição (liberação de histamina)
Uso cínico raro
PancurônioIntermediária
(2-3min)Longa
Taquicardia modesta
Sem hipotensão
Amplamente utilizado
(pipercurônio é similar)
Vecurônio IntermediáriaIntermediá
ria (30-40min)
Poucos efeitos colaterais
Amplamente utilizado.
Eventualmente causa paralisia
prolongada
Atracúrio IntermediáriaIntermediá
ria (<30min)
Hipotensão transitória (liberação de histamina)
Amplamente utilizado
Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares
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Fármaco Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações
MivacúrioRápida (~2min)
Curta (~15min)
Hipotensão transitória (liberação de histamina)
Fármaco novo semelhante ao
atracúrio
Suxametônio RápidaCurta
(~10min)
Bradicardia (efeito agonista muscarínico),
arritmias cardíacas (aumento de K+),
aumento da pressão intra-ocular, dor
muscular no pós-operatório
Utilizado em procedimentos
curtos
Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares