ANTICOAGULANTESCOAGULANTES Y ANTIANEMICOS

Dr. Marco A. Romero ParedesCtedra de Farmacologa FMH-USMP

Esquema de la CoagulacinInjuria VascularSubendotelio expuestoAdhesin, Liberacin, Agregacin, Tapn Plaq.Coagulacin ( Tapn hemosttico) Formacin de fibrina FIBRINOLISISHemostasiaPrimaria

HemostasiaSecundaria

Permeabilidaddel vaso

Introduccion Los fenmenos bsicos son:VasoespasmoTapn plaquetarioCoagulacin de la sangreFibrinlisis

Hemostasia Primaria

Hemostasia Secundaria

Coagulopatas: Hereditarias y Adquiridas

Purpuras VascularesCongenitos y AdquiridosAlteraciones Plaquetarias Trombocitopenias

Inhibidores Normales de la CoagulacinAntitrombina III. (IXa, Xa, XIa y XIIA)Cofactor II de la heparina.Heparan sulfato y heparina (endotelio)Macroglobulina alfa 2.Antitripsina alfa 2.Inactivador del C 1.Protena C.

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Proceso de Hemostasia I

El vasoespasmo es la reaccin hemosttica inmediata a la lesin vascularPocos segundos ms tarde, las plaquetas se adhieren a la superficie lesionada.Liberan contenido granular permitiendo la agregacin de ms plaquetas.Finalmente se produce coagulacin , que termina por consolidar el tapn plaquetario.

Proceso de Hemostasia IILa protrombina se convierte en trombina y sta transforma el fibringeno en fibrina, constituyendo una malla en donde quedan atrapados elementos nucleados de la sangre y plaquetas.

Como la extensin del trombo debe quedar limitada a la zona lesionada, entran en funciones los inhibidores de la coagulacin.

La transformacin del plasmingeno en plasmina produce fibrinlisis que reduce el tamao del trombo.

SISTEMA DE COAGULACIONLa trombina derivada de la protrombina convierte el fibringeno soluble en fibrina insoluble, donde quedan atrapadas clulas sanguneas que forman el cogulo.Existen dos vas para este efecto:La va intrnseca.La va extrnseca.Ambas producen la activacin del factor X que convierte protrombina en trombina

Mecanismos anticoagulantes normalesProstaciclina PGI2 inhibe agregacin plaquetaria.Antitrombina, heparan sulfato y proteina C forman sistemas que tras su activacin ejercen el efecto anticoagulante.El TTPA (tiempo parcial de tromboplastina activada) vigila sistema intrnseco, y el TP (tiempo de protrombina) el extrnseco.

FARMACOS ANTICOAGULANTESSistmicos : Heparina y HBPMOrales: Warfarina y cumarinicos

GeneralidadesEstos frmacos inhiben la fase plasmtica de la coagulacin.Actan sobre la sntesis heptica de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuacin de los factores ya formados (heparinas).La heparina es generalmente utilizada en procesos agudos y los anticoagulantes orales para le prevencin de recurrencias y manejo crnico.

Coagulation CascadeXIIaXIaIXaIntrinsic Pathway(surface contact)XaExtrinsic Pathway(tissue factor)VIIaThrombin (IIa)Thrombin-FibrinClotaPTTPTHeparin / LMWH (AT-III dependent)Hirudin/Hirulog (direct antithrombin)Courtesy of VTI

HEPARINAS

FASE PLASMATICA DE COAGULACIONFormacin del complejo Protrombinasa:Va intrnseca: contacto con subendotelio XIIXI---XIa , XII y XI +Ca activan al IX; IX + V + C activan Xa.Xa + V + fosfolpidos+ Ca(protrombinasa)Protrombinasa convierte protrombina en trombina.Va Extrnseca III---XII +Ca------Xa.

HEPARINASe encuentra en la mayora de tejidos humanos (hgado y pulmn).Se almacena en granulaciones de basfilos y mastocitos.Mucopolisacrido de 16.000 dalton compuesta por unidades de glicosamina sulfatada y c. D- gluocrnico conectados por enlaces glucosdicos.Posee carga negativa, une Sust. Bsicas (Protamina)Residuos de sulfato dan el poder anticoagulante.

TIPOS DE HEPARINASHeparina no fraccionada o clsica HNF.Heparinas de bajo peso molecular: distintas fracciones de heparina clsica Compuestos heparinoides: polisacridos sulfatados diversos semisintticos o extrados de tejidos animales.

MECANISMO DE ACCIONHNF (heparina clsica)Acelera formacin de complejos entre AT III y factores de coagulacin: II, IX, X, XI, XII, plasmina y calicrena.No modifica a los tericamente AT III.Incrementa la velocidad de formacin de complejos AT III y trombina.HNF se une a Trombina por fuerzas electrostticas dependientes de longitud de molcula.

MECANISMO DE ACCION DE LA HEPARINAEs un inhibidor indirecto de la trombina al poten-ciar la accin de la anti-trombina III ( ATIII ).La ATIII inhibe serinproteasas: F.IIa, Xa,IXa, XIaLa ATIII en presencia de heparina sufre cambio estructural, haciendo el centro activo del inhibidor ms accesible a la enzima.Para que se realice la unin de la heparina a la ATIII es imprescindible la presencia de un penta -sacrido especfico ( fraccin de alta afinidad )

Mecanismo de AccinHBPM (Heparinas de bajo peso molecular)No modifican unin de AT III con Xa, sin embargo este no puede unirse a trombina.Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a 8.000 dalton.Relacin antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y en HNF es de 1.No inhiben trombina y puede actuar en hemostasia fisiolgica.

MONITORAJE DE LA HEPARINA La prueba ms usada para monitorizar el efecto de la heparina es el TTPALa dosis ptima de heparina sera aquella capaz de alargar el TTPA entre 1.5 a 2.5 veces los valo-res normales. LIMITACIONES DE LA HEPARINA Estrecho rango terapetico para una anticoagu lacin adecuada sin sangrado. Variabilidad en la respuesta anticoagulante. Habilidad reducida para inactivar trombina q est unida a la trombina.

Por esta razn la heparina clsica se llama anticoagulante, y las HBPM se llamanantitrombticas.

Otras acciones de heparinaAccin lipoltica: liberacin de lipoproteinlipasa y TG lipasa heptica.Accin sobre plaquetas: activan funcin plaquetaria aumentando adhesividad al endotelio y modifica los mecansimos de accin intraplaquetarios.Accin sobre fibrinolisis. HBPM.

FARMACOLOGIAVas de administracin: I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata y dura 6 horasS.C., el efecto mximo es a las 3 horas y perdura 12 h o ms segn la dosis administrada.Eliminacin: una forma rpida unida a clulas en -doteliales y macrfagos, y otra forma lenta median-te aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.La relacin dosis-respuesta no es lineal y la vida media se incrementra al aumentar la dosis.

FARMACOLOGIANo se absorben por VO.Va de eleccin parenteral: IV para HNF sdica y SC para HNF clcica.Se unen a protenas aprox. 70%, desaparecen rpido de plasma por funcin renal y atrape de RES.HBPM mejor absorcin SC, eliminacin renal ms lenta, menos unin a clulas RES, VM ms prolongada.

METODOS DE ADMINISTRACIONVa endovenosa Bolo de 80 Uds/Kg seguido de 18 Uds./Kg/hora o bolo de 5000 Uds. seguido de 1000 Uds./hora. Ajustar dosis para mantener 1.5 a 2.3 veces control.A las 6 horas hacer primer control del TTPA Y ajus-tar dosis.Va subcutnea Dosis de 35,000 Uds/da repartidas en 2 dosis.

EFECTOS INDESEABLESHemorragia.Trombocitopenia.Osteoporosis.Necrosis drmica.Inhibe produccin de aldosterona.

INDICACIONES Y USOPrevencin de TVP.Tratamiento de TVP no quirrgica.Prevencin de reestenosis por PTCA.Tratamiento de TEP.Tratamiento de IMA.Tratamiento de Oclusiones arteriales.CID.

ENOXAPARINA

ENOXAPARINALa enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecular medio de 4.500 daltons (3.500-5.500)Posee una actividad anti-Xa elevada y una debil actividad anti-IIa o antitrombinicaEl tratamiento con enoxaparina sdica, en comparacin con heparina, reduce significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte.

ANTICOAGULANTES ORALES

ANTICOAGULANTES ORALESSon de utilidad clnica los Cumarnicos entre los que se encuentran:

Cumadina ( Warfarina ) y acenocumarina ( Sintrm ) con un solo ncleo cumarnico

Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y bi- hidroxicumarina ( Dicumarol ) con dos ncleos.

Factores de Coagulacion

Composicin Qumica

MECANISMO DE ACCIONInterfieren la interconversin cclica de la Vitamina K activa y la Vitamina K epxido.La Vitamina K es un cofactor para conversin del cido glutmico Glu ) a cido -carboxiglutmico ( Gla )de las protenas vitamino K dependientes.La presencia de los residuos Gla permite la unin de estas protenas , mediante puentes de Ca ++ , a los fosfolpidos plaquetarios.Los cumadnicos inhiben la Epxido-reductasa y posiblemente la Quinona reductasa.

Al inicio del tratamiento la accin anticoagulante depende de slo la disminucin del Factor VII que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que para que sea eficaz precisa de los otros factores vitamino K dependientes cuya vida media es ms larga ( 3 5 das ).Esta es la base para la administracin de Hepari- na simultnea en los primeros 3 - 5 das en la TEV.

Respuesta en Das de Warfarina

Mecanismo de AccinAntagonizan a la vitamina K.Varios factores protenicos dependen de ella como cofactor para su activacin: II, VII, IX y X.Bloquean la gammacarboxilacin de varios residuos de glutamato en trombina y de factores mencionados.Este bloqueo produce molculas incompletas e inactivas por prdida de cadenas laterales necesarias para el enlace de calcio.

DOSIFICACION DE WARFARINASe administra una dosis inicial entre 5 10 mg./ da por los dos primeros das, con dosis diarias que se ajustan al INR deseado.Las grandes dosis de carga inicial tiene potencia-les complicaciones; exceso de anticoagulacin y un estado transitorio hipercoagulable.Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que produzca exceso de anticoagulacin que 10 mg.A causa de las diferencias en la velocidad del metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina debe ser individualizada.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL TRATAMIENTO CON CUMARINICOSIngesta y absorcin de la Vitamina KAclaramiento metablico de los anticoagulantes oralesSntesis y aclaramiento de las protenas de la coagulacin vitamino K dependientesFrmacos o enfermedades que alteran la coagulacin sangunea o la funcin plaquetaria Factores genticos

FarmacologaSe absorben rpido y completamente por va oral.Alimento no dificulta su absorcin.Gran enlace con albmina que impide su penetracin al LCR.Se metabolizan por oxidasas de funcin mixta, son luego glucoronoconjugados, excretandose por orina y heces.Atraviesan placenta y leche materna.Deben ser controlados con el tiempo de protrombina.

INDICACIONES Profilaxis TEV en ciruga ortopdicaProfilaxis trombosis en catteres centralesTratamiento TEVF.A. no valvularValvulopata mitralPrtesis valvulares mecnicas y biolgicasMiocardiopata dilatada IMAIMA, prevencin recurrencia o de TEV o infarto cerebral

COMPLICACIONES HEMORRAGICASEl mayor riesgo de sangrado est relacionado con el grado de anticoagulacin.El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambin cuando se asocia a AAS.Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila alrededor del 5 % trasun ao tratamiento y 10 % tras 24 meses.Para reducir su insidencia hay que tener en cuenta las contraindicaciones

CONTRAINDICACIONESABSOLUTASDitesis hemorrgica graveHemorragia gastrointestinal activaHipertensin arterial graveHemorragia intracraneal recienteAneurisma cerebralRELATIVASRetinopata hemorrgica, alcoholismo, S.malab-cin, epilepsia, embarazo, falta colaboracin, etc.

Potenciacin efecto anticoagulante

Interacciones por Warfarina

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.

Oral Antiplatelet AgentsMechanism of Action Collagen Thrombin TXA2ADP(FibrinogenReceptor)ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.clopidogrel bisulfateTXA2dipyridamolephosphodiesteraseADPGp IIb/IIIaActivationCOXticlopidine HClaspirin

Agented Antiplaquetarios DisponiblesVentajas1Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.2Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1996:chap 27.

Dipyridamole1Utilizado en combinacion con la aspirina para la prevencion de accidentes cerebrovascularesExisten numerosos medicamentos genericos AspirinaEfectivoDosificacion: Una vez al daAmpliamente disponible (OTCampliamente utilizado Barato Ticlopidine2Mas eficaz que la aspirina, es 2 en prevencion de cuadros de TIA En pacientes intolerantes a la Aspirina

DESVENTAJAS Dipyridamole1,2

Apirina1Intolerancia GIComplicaciones con Sangrado, digestivo

Ticlopidine13Advertensias Hematologicas:Neutropenia graveLa trombocitopeniaMonitoreo requerido CBCDiarreaErupcionDosificacion multiple con alimentos.1Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1996:chap 27.2Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209. 3Ticlid package insert.Eficacia cuestionable distres GI Dolor de cabeza Administracin de dosis mltiples Requerido Rgimen de dosis alta

Agentes antiplaquetarios actualmente disponibles1Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ. 1994;308:81106. 2Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:113. 3Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.4Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.AspirinTiclopidineDipyridamoleMechanism of ActionTXA2ADP binding to receptorcAMPEfficacy25%133%116%2Significant Side EffectsGI bleeding,GI intolerance3Severe neutropenia,rash, diarrhea4GI distress, headache4

TROMBOLITICOS

El Estado procoagulante en TrombolisisAmplificacionInjuria VascularActivacion de Plaquetas y Coagulacion Xa Thrombin (IIa)

Medicamentos TrombolticosLa estreptoquinasa -sk-plasmina (plasmingeno)complejo posee actividad generadora de alta plasmina -reacciones alrgicas antignicos, -vida media fibrinoltica 12-18 min APSAC -vida media fibrinoltica 40-60 min -administracin nica en bolo Uroquinasa, scu-PA

Activador tisular del plasmingeno -t-PA -rt-PA (altepalse) -r-PA (reteplasa) -TNK-rt-PA Agentes de tercera generacin -n-PA (lanoteplasa) -Bat-PA (Desmodus rotundus) -molculas bifuncionales? conjugacin t-PA con el anticuerpo monoclonal

Antithrombotics and ThrombolyticsPlatelets (hemostasis)

Coagulants Thrombin (thrombosis)

Fibrin (fibrinolysis)aspirinathienopyridine: ticlopidine, clopidogrelGP IIb/IIIa inhibitors

heparina, LMWHdanaparoid, pentasaccharide warfarinhirudin, bivalirudin

streptokinase, APSACtPA, r-TPA, TNK-tPA

Frmacos AntifibrinolticosDEFINICION :Inhiben la fibrinlisis normal o aumentada

CONSECUENCIA :Persistencia de la fibrina dando tiempo a la regeneracin tisular

Frmacos AntifibrinolticosCLASIFICACION1.- NATURALES : Aprotinina2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon - Aminocaproico -Acido - TranexamicoINDICACIONESSndromes hemorrgicos con fibrinolisis aumentada

ABSOLUTASCONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOSDCV HEMORRAGICO, DCV Isqumico (ltimo ao)Neoplasia intracerebral conocidaHemorragia interna activaSospecha de diseccin de aortaRELATIVASHTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o historia de HTA severa crnicaHistoria de DCV isqumico > 1 ao Uso de anticoagulantes en dosis teraputica (INR > 2); Ditesis hemorrgica conocida.Trauma reciente ( 2 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada (>10min) ciruga mayor ( < 3 sem.)Acceso vascular no compresibleHemorragia interna reciente (2 4 sem.)Uso previo de STK Anistreplase (dentro 5 das a 2 aos)EmbarazoUlcera pptica activa

Control de Laboratorio

ANTIANEMICOS

RESUMEN Agentes y factores de crecimiento hematopoyetico utilizados en las anemias

SubclaseMecanismo de accionEfectosAplicaciones clnicasFarmacocintica, toxicidad, InteraccionesHIERRO.Sulfato ferrosoSe requiere para la biosntesis del grupo hem y las protenas que lo contienen, incluidas hemoglobina y mioglobinaSe requiere su aporte adecuado para la sntesis normal del grupo hem. su carencia causa produccin inadecuada de grupos hemTratamiento de la deficiencia de hierro, que se manifiesta como anemia microciticaSistema endgeno complejo para la absorcin, el almacenamiento y el transporte del hierro. No hay mecanismo para la excrecin del hierro diferente de la perdida celular y sangunea. Toxicidad: la sobredosis aguda produce gastroenteritis necrosante, dolor abdominal, diarrea san -guinolenta, estado de choque, letargo y disnea. La sobrecarga crnica de hierro causa hemocromatosis con dao de corazn, hgado, pncreas y otros rganos. Pueden ocurrir insuficiencia de rganos y la muerte.Gluconato y fumarato ferroso; preparados orales de hierro.Hierro dextrano, compleo de sacarosa con hierro y complejo de gluconato frrico sdico:preparado parenterales; pueden causar reacciones de hipersensibilidad

SubclaseMecanismo de accionEfectosAplicaciones clinicasFarmacocintica, toxicidad, Interacciones

QUELANTES DEL HIERRO.DeferoxaminahemocProduce quelacin del hierro excesivoDisminuye la toxicidad vinculada con la sobrecarga agu o crnica de hierroTratamiento de la intoxicacin aguda con hierro y de las hemocomatosis hereditaria o adquirida, que no se tratan adecuadamente por flebotomaLa va de administracin preferida es IM o SC Toxicidad: la administracin IV rpida puede causar hipotensin. Se ha observado insuficiencia respiratoria aguda con la administracin prolongada en solucion. Han ocurrido neurotoxicidad y mayor susceptibilidad a cierta infecciones con el uso a largo plazo. Deferasirox: quelante de hierro de administracin oral para el tratamiento de la hemocromatosis que no se trata adecuadamente por flebotomia

anoMec.AccionEfectosAplic.ClinicasFarmacocineticaVITAMINA B12.Cianocobala-mina.HidroxocobalaminaUn cofactor requerido para las reacciones enzimaticas esenciales donde se forma tetrahidrofolato, se convierte la homocisteina en metionina y se degrada la L-metilmalonil-CoASe requieren aportes adecuado para el metabolismo de los aminocidos y cidosgrasos y la sntesis de DNATratamiento de la carencia de vitamina B12 que se manifiesta como anemia magaloblstica y es la base de la anemia perniciosaSe requiere vitamina B12 parenteral para la anemia perniciosa y otros sindormes de malabsorcion. Toxicidad; no hay toxicidad vinculada con el exceso de vitamina b12ACIDO FOLICO.Folacin (cido pteroilglutmico)Un precursor de un donador esencial de grupos metilo usado para la sintesis de aminocidos, purinas y desoxinucletidosSe requieren aportes adecuados para reacciones bioquimicas esenciales que involucran el metabolismo de aminocidos y la sintesis de purinas y DNATratamiento de la deficiencia de cido flico que se manifiesta como anemia megaloblstica y en la prevencion de defectos congnictos del tubo neuralOral; con buena absorcin; es rara la necesidad de administracin parenteral. Toxicidad: si bien el cido flico no es txico en sobredosis, en grandes cantidades puede compensar parcialmente la deficiencia de vitamina B12 pero pone en riesgo las consecuencias neurologicas de la deficiencia de vitamina B12

anoMec.AccionEfectosAplic.ClinicasFarmacocineticaAGENTES DE ESTIMULACION ERITROCITICA.Epoetina aAgonista de los receptores de la eritropoyetinaEstimula la proliferacion y diferenciacion de eritroides e induce a la emision de reticulositos por la medula osea.Tratamiento de anemia vinculada a insuficiencia renal cronica, VIH, cancer Administracion IV o SC 3 vecews por semanaFACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE.Factor estimulantes de colonias de granulocitos-macrfagosEstimula los receptores del factor de crecimiento mieloide expresados en los neutrofilos maduros Estimula la proliferacion y diferenciacion de celulas progenitoras de neutrofilosNeutropenia, neutropenia congenita, anemia aplasica, pacientes con neutropenia con aplicacin de quimioterapia citotoxicaAdministracion SC diaria FACTORES DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS.Oprelvekin Forma recombinante de una citocina endogena activa los receptores IL 11 .IL- 11 Estimula el crecimiento de multiples celulas linfoides y mieloides incluyendo las megacariocitos Prevencion secundaria de la trombocitopenia en pacientes sometidos a quimioterapia citotoxica por cancer . Administracion diaria por via SC.

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