Farmacologia clínica do Sistema Nervoso central: Antipsicóticose Lítio

Farmacologia clínica do Sistema Nervoso central: Antipsicóticos e Lítio

Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques JuniorFarmacêutico Clínico-Industrial

Doutor em Biotecnologia

Jequié

2015

Agente Antipsicótico

• Antipsicótico ou neuroléptico

– Fármacos usados para tratar esquizofrenia e outras psicoses e estados de agitação

• História

– Usados a mais de 50 anos

– Primeiros representantes

• Clorpromazina (ainda usado)

• Reserpina


• Natureza da psicose e esquizofrenia

– Psicose

• Variedade de distúrbios mentais

• Esquizofrenia é um tipo de psicose– Pensamento acentuado

– Patogenia desconhecida

– Hipótese genética

– Anormalidade da função da dopamina

– Doença muito complexa


• Farmacologia básica

– Tipos químicos

• Derivados da fenotiazina– Alifáticos

» Clorpromazina

– Piperidina

» Tioridazina

» Mais seletivos

» Mais potentes



– Tipos químicos

• Derivados do tioxanteno– Tioxanteno

– Menos potentes

• Derivados da butirofenona– Haloperidol

– Intenso efeito extrapiramidal

• Estrutura mistas– Olanzapina

– Quetiapina

– Risperidona

– outros


• Farmacologia básica– Farmacocinética

• Biodisponibilidade oral– De 25% (Clorpromazina) a 65% (haloperidol)

• Lipossolubilidade– Alta

• Ligação à proteínas plasmáticas– 92 a 99%

• Alto volume de distribuição

• Alta afinidade aos receptores– Ação mais longa que a estimada pela meia-vida

• Recidiva após a suspensão do uso pode levar até 6 semanas para acontecer


• Farmacologia básica– Farmacocinética

• Altamente metabolizados

• Não formam metabólitos ativos importantes– Tioridazina é um pro - fármaco

– Efeitos farmacológicos• Bloqueio de uma ampla gama de receptores

– Adrenoreceptor

– Receptores muscarínicos

– Receptores histamínicos H1

– Receptores de serotonina

– Receptores da dopamina



• Efeitos farmacológicos

– Sistemas dopaminérgicos

» Mesolímbica-mesocortical (Comportamento)

» Nigroestriatal (movimento voluntário)

» Tuberoinfudibular (inibe a secreção de prolactina)

» Medula-periventricular (nervo motor vago)

» Incerto-hipotalâmica




– Sistemas dopaminérgicos

» Fármacos antipsicóticos como antagonistas da dopamina

» Bloqueiam a dopamina no sistema mesolímbico e mesocortical

» Bloqueio da dopamina em outros sistemas dopaminérgicos causam os efeitos colaterais




– Receptores da dopamina e seus efeitos

» 5 receptores da dopamina (D1, D2, D3, D4 e D5)

» D1 acoplados a proteína Gs

» D5 aumenta cAMP, é encontrado no hipocampo hipotálamo (Gs)

» D2 acoplado a proteína Gi (pré e pós sináptico)

» D3 acoplado a proteína Gi (cortex frontal, medula e mesencéfalo)

» D4 acoplado a proteína Gi


• Efeito farmacológico

– Receptor dopaminérgico

• A ativação do receptor D2 aumenta atividade motora e alteração de comportamento em ratos

• Agonista D2 agrava a esquizofrenia

• Fármacos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina e aripiprazol) não tem afinidade muito alta pelo D2



– Receptor serotoninérgico

• Fármacos atípicos tem alta afinidade pelo receptor 5-HT2A

Quadro 29.1


• Efeito farmacológico– Diferenças entre fármacos antipsicóticos

• A maioria dos fármacos antipsicóticos são tão potentes em inibir receptores serotoninérgicos como em inibir o D2.

• São capazes de inibir o alfa 2

• Antipisicóticos atípicos tem ação seletiva para o sistema mesolímbico

– Menos efeitos extrapiramidais

• Efeito extrapiramidal associado a alta seletividade para o D2



– Efeitos psicológicos

• Efeitos subjetivos não psicóticos– Sonolência

– Inquietação

– Efeitos autonômicos

– Ações diferentes de medicamentos hipnóticos

– Efeitos eletroencefalográficos

• usar em doses suficientes que não causem crises conculsivas


• Efeito farmacológico– Efeitos endócrinos

• Aumento da conversão periférica de andrógenos em estrógenos

• Homens– Redução da libido

– Ginecomastia

• Mulheres– Aumento da libido

– Amenorréia-galactorréia

– Testes de gravidez falso-positivo



– Efeitos cardiovasculares

• Hipotensão ortostática

• Taquicardia em repouso

• Arritimias


• Farmacologia clínica

– Indicações psiquiátricas

• Indicação primária– Esquizofrenia

• Indicações secundárias– Transtornos esquizoafetivos

– Transtorno bipolar grave associado a outros agentes

– Mania

– Erroneamente tem sido utilizado em transtornos de ansiedade associado a distúrbios emocionais



– Indicações não psiquiátricas

• Antiemético– Com exceção da tioridazina

– Bloqueio da zona de gatilho na região quimiorreceptora (D2)

– Bloqueio do receptor H1

» Prometazina

» Ação anti histamínica

» Alívio do prurido


• Farmacologia clínica – Escolha do fármaco

• Efeitos adversos

• Eficácia

• Setor público muito usado 2 agentes– Clorpromazina

– Haloperidol

• Fármacos antigos, devido ao baixo custo, foram usados de forma indiscriminada

– Ação não seletiva causa muitos efeitos colaterais

• Olanzapina,, risperidona e clozapina tem efeito superior ao haloperidol


• Farmacologia clínica – Escolha do fármaco

• Evitar o uso de fármacos de baixa potência– Clorpromazina

– Tioridazina

• Clozapina é usado quando o paciente não responde a outros fármacos convencionais

– Risco de agranulocitose e convulsão

• Risperidona em dose abaixo de 6mg/dia é usado com segurança

• Olanzapina e quetiapina são os mais seguros



– Dosagem usuais

• Faixa de dosagem

ampla


• Farmacologia clínica – Preparações parenterais

• Alta biodisponibilidade

• Dosagens menores que as orais

• Decanoato de haloperidol é o fármaco mais usado

– Esquema posológico• Dose diária específica para cada pessoa

• Uso 1 vez a noite é o alvo a ser alcançado



– Combinações de fármacos

• Confundem a avaliação da eficácia dos fármacos

• A depressão pode ser tratada com ADT ou ISRS

• Lítio de ácido valpróico podem ser associados

• Ansiolíticos podem ser úteis no tratamento de ansiedade não tratada por antipsicóticos



– Reações adversas

• Algumas podem ser previsíveis outras não – Reações alérgicas

– Reações idiossincrásicos

• Efeitos comportamentais– Pseudodepressão

– Doses mais altas

• Efeitos neurológicos– Síndrome de parkinsonismo

» Autolimitante (3 a 4 meses)

– Reações distônicas agudas


• Farmacologia clínica – Reações adversas

• Efeitos neurológicos– Discinesia tardia

» Movimentos involuntários lentos (coroatetóides)

» Causada por deficiência colinérgica

» Curso variável, e autolimitado

» Eliminar fármacos antiparkisonianos e anticolinérgicos (ADT)

» Introdução de diazepam com doses de 30 a 40mg por dia

– Convulsões

» Pacientes tratados com clozapina



– Reações adversas

• Efeitos no Sistema Nervoso Autonômico

– Efeitos antimuscarínicos

» Retenção urinária

» Hipotensão ortostática

» Problemas com a ejaculação

• Efeitos metabólicos e endócrinos

– Ganho ponderal de peso

– Hiperglicemia

– Aumento da resistência à insulina

– Hiperprolactinemia e amnorréia em mulheres

– Perda da libido em homens impotência e infertilidade



• Reações tóxicas ou alérgicas– Agranulocistose

» Necessidade de hemogramas completos semanais nos 6 primeiros meses, após esse período, fazer de 3 em 3 meses

» 1 a 2% dos pacientes tratados desenvolve essa reação

» Potencialmente fatal

» Reversível com a descontinuação do uso do fármaco



• Complicações oculares– Clorpromazina acentua o envelhecimento da córnea

e do cristalino

– Causa ritinite pigmentar

– Doses máximas de 800mg/dia

• Toxicidade cardíaca– Tioridazina em doses acima de 300mg/dia causam

arritmias

• Síndrome neuroléptica maligna– Efeitos extrapiramidais graves


• Farmacologia clínica – Interações medicamentosas

• Uso concomitante de anticolinérgicos e fármacos com ação sedativa

• Nenhuma interação relatada foi de grande importância clínica

– Overdoses• Raramente fatais• A sonolência pode evoluir para um coma• Excitabilidade neuronal pode evoluir para uma

convulsão• Pupilas mióticas• Hipotermia e hipotensão• Arritmias cardíacas

Lítio e outros estabilizantes do humor

• Carbolítio é freqüentemente chamado defármaco antimaníaco ou estabilizante dohumor– Ação de evitar oscilações no humor

(transtorno maníaco-depressivo).

• Carbamazepina e valproato também sãousados para esse fim

• Dos atípicos, a onlazapina está sendopesquisada como potencial agenteestabilizante do humor


• Natureza do transtorno afetivo bipolar– Distúrbio grave

– Ataques cíclicos de mania, e sintoma de esquizofrenia paranóide• Diferenciar transtorno bipolar de esquizofrenia

– O aumento da atividade de catecolamina exacerbam a mania

– A diminuição da atividade de dopamina e norepinefrina aliviam a mania

– Mudança abrupta no comportamento tem causa incerta.


• Farmacologia básica do lítio

– Farmacocinética

Quadro 29.5



– Farmacodinâmica

• Mecanismo obscuro

• Hipóteses– Efeito nos eletrólitos transporte iônico

– Defeito em neurotransmissores e sua liberação

– Efeito dos segundos mensageiros e enzimas intracelular que medeiam a ação do transmissor



– Farmacodinâmica

Farmacologia clínica do Sistema Nervoso central: Antipsicóticose Lítio

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