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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Bioquímica I - 1º Ano
Turma: 8 Seminário Orientado 5
Outubro 2009
Joni NunesJoniJosé MiradouroJosé QuintelaJosé GarciaJosé Almeida
Aspectos bioquímicos do
P r o t e o s s o m a
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Índice Descrever o sistema do Proteossoma.
Explicar a importância bioquímica deste sistema.
Exemplos de desregulações deste sistema e possíveis
Patologias.
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Sistema do Proteossoma Complexo de proteínas capaz de degradar outras proteínas
em oligopéptidos.
Reconhece especialmente proteínas sinalizadas pela
ubiquitina.
O seu processo de degradação de proteínas implica o
consumo de ATP.
O proteossoma mais comum é o proteossoma 26S.
Uma célula humana contém à volta de 30000 proteossomas.
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Ubiquitina
Proteína constituída por 76 aminoácidos.
A sua função é a de sinalizar as proteínas
destinadas à degradação pelo
proteossoma (ubiquitinação).
Necessita de enzimas para actuar.
Afecta quase todos os processos celulares,
como o transporte transmembranar e a
reparação e transcrição do DNA.
Sistema do Proteossoma
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Via da ubiquitina-proteossoma
Engloba duas fases: a ubiquitinação (pela ubiquitina) e
a degradação (pelo proteossoma).
É das poucas vias catabólicas/proteolíticas que
necessita de energia (é endergónica/endoenergética).
Permite a obtenção de oligopéptidos de sete a nove
aminoácidos.
Sistema do Proteossoma
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Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação
Ocorre no citosol.
É repetida até o proteossoma reconhecer perfeitamente a proteína-alvo.
Ocorre em diversas etapas e necessita de energia e de três enzimas: E1 –
enzima activadora da ubiquitina, E2 – enzima conjugadora e E3 –
ubiquitina ligase.
Sistema do Proteossoma
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Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação
Activação: E1 une-se à ubiquitina pela extremidade carboxilo. Hidrólise de um ATP. Esta reacção só ocorre na presença de Mg2+
Transferência: A ubiquitina é transferida para E2 e liberta-se E1
E3 catalisa a ligação do grupo carboxilo da ubiquitina com o grupo amina de uma lisina da proteína alvo
O processo é repetido formando-se várias cadeias de ubiquitina
Sistema do Proteossoma
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A proteína poliubiquitinada é reconhecida pelo proteossoma.
A proteína é desubiquitinada por enzimas (as desubiquinases).
O proteossoma rompe as ligações peptídicas com consumo de
ATP, obtendo-se pequenos péptidos.
A alternância entre desubiquitinação e proteossoma é um
mecanismo de controlo celular.
Ao contrário da ubiquitinação, a degradação é irreversível pela
via proteossomal (apenas assegura hidrólises e não sínteses).
Via da ubiquitina-proteossoma:Degradação
Sistema do Proteossoma
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Funções do sistema proteossoma
A importância bioquímica deste sistema prende-se
essencialmente com a sua função no organismo.
Apresenta diversas funções sendo que a principal é a degradação
de proteínas inutilizadas ou que contêm erros de produção.
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
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Fornecimento de aminoácidos
Síntese de novas proteinas
Remoção do excesso de
enzimas
F.Transcrição não funcionais
Remoção de factores de transcrição
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Degradação Proteica
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Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular
Durante o ciclo celular a actividade do sistema proteossoma vai ser
evidente em 3 fases:
Transição de g1 para S
Na anafase da Mitose
Final da Mitose
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Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – G1 para S
A replicação do DNA é inibida por uma inibidor específico para a
Cinase. A degradação deste inibidor por fosforilação por parte do
sistema proteossoma-ubiquitina leva ao início desta replicação
pois possibilita a transição da fase g1 para a fase s a fase de
síntese de novos elementos (biomoléculas) que vão integrar a
nova célula.
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Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – final da Mitose
O sistema proteossoma intervem também na degradação das
proteínas que controlam a formação e desagregação do fuso
acromático.
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Invasão por um antigénio
Acção do sistema
proteossoma
Degradação dos
complexos proteicos do
antigénio
Produção de peptidos
antigénicos
Maturação de linfócitos T específicos
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Sistema Imunitário
A intervenção do proteossoma no sistema imunitário é
importante no reconhecimento dos antigénios. Este sistema tem a
capacidade de produzir péptidos antigénicos que derivam dos
antigénios e que levam à maturação de linfócitos T específicos ao
nível do complexo maior de histocompatiblidade.
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Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma
Os inibidores do proteossoma são complexos que bloqueiam a
acção dos proteossomas.
Tem sido sugerido que o proteossoma pode estar continuamente
a degradar certos factores apoptóticos. Por isso, a inibição do
proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um
potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o
tratamento do cancro.
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Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma
Bortezomib (Velcade®)
Utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e também da
insuficiência renal
Salinosporamida A
Composto produzido pela bactéria marinha Salinispora tropica, está a ser
alvo de testes clínicos para ser utilizado no tratamento de vários tipos de
cancro
Ritonavir (Norvir®)
Originalmente foi desenvolvido como inibidor de uma protease do HIV; estimula outros inibidores
do proteossoma, inibindo uma enzima hepática que os metaboliza, o citocromo P450-3A4
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Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Parkinson
Doença do movimento, mais comum em
pessoas idosas e que provoca dificuldades na
locomoção e tremuras.
Neste caso, não ocorre a degradação de
proteínas não desejadas devido a uma falha
no sistema do proteossoma, logo essas
proteínas acumulam-se no interior das
células formando-se assim corpos de Lewy.
Existem duas proteínas “chave” na doença de
Parkinson, a proteína Parkina e a proteína
UCH-L1, uma mutação em qualquer uma
destas proteínas pode resultar num mau
funcionamento do sistema do proteossoma e
consequentemente em Parkinson.
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Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa
do SNC associada a perda de memória e das
capacidades cognitivas, devido à acumulação
progressiva de plaquetas e nódulos irregulares
proteicos.
A doença de Alzheimer é exemplo de uma outra
patologia causada por acumulações de proteínas
não desejadas, neste caso a Tau hiperfosforilada.
A proteína Beta-amilóide em conjunto com a
proteína Tau, ou seja, na sua presença promove a
morte dos neurónios. Sendo este caso muito
prejudicial resultando em Alzheimer.
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http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf
http://pt.wikipedia.org/wiki/Proteassoma
http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome
http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome#Proteasome_inhibitors
http://www.minsaude.pt/portal/conteudos/enciclopedia+da+saude/doencas/doencas+degenerativas/oqueeadoencadealzheimer.htm
http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm
http://fisioterapiaportoalegre.files.wordpress.com/2008/10/alzheimer2.jpg
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http://www.nature.com/ndr/journal/v2/n8/images/ndr1159-f1.jpg
http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.228.854.139.html
http://www.rohan.sdsu.edu/~thuxford/public_html/Research_nfkb_activation.jpg
http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf
Bibliografia