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Factores de risco para Acidentes Vasculares Cerebrais

3ª edição (2 de Janeiro de 2011)

Factores de risco definitivos e não modificáveis � Idade � Sexo � Raça � Origem geográfica � Baixo peso ao nascer � Factores genéticos Factores de risco modificáveis bem documentados � Hipertensão arterial (HTA) � Tabagismo � Diabetes Mellitus (DM) � Dislipidémia � Fibrilhação Auricular (FA) � Estenose Carotídea � AIT ou AVC prévio � Doença de Células Falciformes � Álcool � Obesidade e distribuição abdominal da gordura corporal � Sedentarismo � Nutrição e Dieta � Terapia hormonal de substituição (THS) Factores de risco potencialmente modificáveis menos bem documentados � Síndrome metabólica � Contraceptivos orais � Gravidez � Drogas de abuso � Síndrome da Apneia de Sono � Enxaqueca � Hiperhomocisteinémia ou hiperhomocistinémia � Lipoproteína(a), razão Apo B/Apo A1 e lipoproteína associada à fosfolipase A2 � Outras alterações hematológicas com risco potencial de AVC � Outras cardiopatias e embolismo aórtico � Outras arteriopatias � Inflamação e infecção Grupo de trabalho:

Carla Ferreira carla.m.c.ferreira@gmail.com Braga Fernando Pita fernandopita@gmail.com Cascais Ivone Ferreira ferivone@gmail.com Viana do Castelo Miguel Rodrigues mig.rodrigues@netcabo.pt Setúbal Vítor Tedim Cruz vtedimcruz@netc.pt Stª Maria da Feira

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Factores de risco para Acidentes Vasculares Cerebrais

1. Introdução

Será pela promoção de saúde e pelo conhecimento dos Factores de Risco Vascular

(FRV) para o Acidente Vascular Cerebral (AVC), pela sua divulgação e

subsequente reconhecimento pela população em geral, pela sua prevenção,

detecção e intervenção terapêutica precoce, que podemos, a longo prazo, diminuir

a incidência do AVC, principal causa de morte e morbilidade em Portugal.

Este trabalho corresponde à actualização do documento sobre Factores de Risco

Vascular para o Acidente Vascular Cerebral.

A primeira versão foi editada em 1995 e disponibilizada na página de Internet do Grupo

de Estudos de Doença Cérebro-Vascular da Sociedade Portuguesa de Neurologia

A segunda versão (mantendo a actual o mesmo grupo de autores) foi editada em

Outubro de 2006, e disponibilizada no site da Sociedade Portuguesa do AVC.

1.1 Definições:

Factor de risco

Risco é a probabilidade de um evento ocorrer.1 Em epidemiologia, é habitualmente

usado para designar a probabilidade de um resultado (outcome) na sequência de uma

exposição.1 Termos como factor de risco, factor de risco modificável, indicador de

risco, determinante de doença e marcador de risco, são utilizados de forma intermutável

e com definições pouco precisas. A definição mais comum de factor de risco, constante

no Dicionário de Epidemiologia, é a seguinte: 1

«Aspecto do comportamento ou estilo de vida, exposição ambiental, característica inata

ou hereditária pessoal ou populacional que, pelas evidências epidemiológicas, se sabe

estar relacionado com um estado de saúde considerado importante para ser prevenido»

3

A referida definição continua listando alguns dos significados atribuíveis ao termo

factor de risco:

- Marcador de risco: um atributo ou exposição que se associa a uma probabilidade

aumentada de doença, mas que não é necessariamente um factor causal.

- Determinante: um atributo ou exposição que aumenta a probabilidade de ocorrência

de doença ou outro resultado de saúde (outcome)

- Factor de risco modificável: determinante que pode ser modificado por intervenção,

reduzindo a probabilidade de doença.

Na presente revisão o termo factor de risco será usado na forma mais alargada, evitando

controvérsias por vezes irresolúveis sobre os diferentes significados do termo.

O risco pode traduzir de forma quantitativa diferentes medidas de associação: 2,3

- Risco absoluto: probabilidade de ocorrência de um evento numa população. É igual à

incidência de uma doença, ou seja, a taxa à qual os indivíduos sem uma doença

desenvolvem essa doença num determinado período de tempo, calculado como: número

de novos casos duma doença num período de tempo / população em risco de

desenvolver essa doença num período de tempo.

- Risco relativo: medida da associação entre uma exposição a um factor e o risco de um

determinado resultado de saúde, calculado como: taxa de incidência de uma doença

entre os expostos / taxa de incidência de uma doença entre os não expostos.

- Risco atribuível na população (RAP): expresso em percentagem, é a proporção de uma

doença que é devida a um determinado factor de risco (risco atribuível) x 100. O risco

atribuível (AR) calcula-se da seguinte forma:

sendo P a prevalência da doença e R o risco relativo da doença, associado ao factor de risco.

Para demonstração da existência de um factor de risco, é fundamental a execução de

estudos de coorte ou de caso controlo, desenhados de forma rigorosa e cuidadosamente

seleccionados, para a demonstração da associação estatística em causa.

4

No entanto, apenas um ensaio clínico randomizado ou uma meta-análise de ensaios

clínicos tem a capacidade para determinar se a modificação de um factor de risco

(intervenção terapêutica) tem implicações clínicas significativas num resultado de

saúde.4 A bibliografia médica apresenta vários exemplos em que a modificação de um

factor de risco vascular bem documentado (como a hiperhomocisteinémia) não se

reflecte numa diminuição de risco de AVC.5

Diversos níveis de prevenção de doença têm sido apresentados, sendo que o “Center for

Disease Control and Prevention” propôs um esquema de classificação em 3 níveis, para

a prevenção e controlo de doença coronária e vascular cerebral:6

- Promoção de saúde: estratégias desenhadas para uma população inteira,

independentemente do seu estado de saúde ou dos seus factores de risco. O objectivo é

prevenir o desenvolvimento de factores de risco e reduzir os níveis médios de risco da

população.

- Prevenção primária: estratégias direccionadas para indivíduos sem patologia coronária

ou AVC, mas com um ou mais factores de risco importantes e estabelecidos para estas

patologias. Pretende-se prevenir um primeiro evento coronário ou vascular cerebral.

- Prevenção secundária: estratégias direccionadas para pessoas com doença coronária,

equivalente coronário (como diabetes) ou AVC estabelecidos. O objectivo é evitar

eventos recorrentes, ou as suas complicações, e evitar morte prematura.

Na presente revisão serão focadas ambas as formas de prevenção, quando relevante. No

entanto, deve ser considerado que a redução relativa de risco (RRR) é quase constante

para os diversos riscos de base em intervenções não cirúrgicas destinadas a diminuir a

progressão de uma doença.7 Logo em prevenção secundária as mesmas estratégias

utilizáveis na prevenção primária garantem maiores reduções absolutas de risco, sendo

mais custo-efectivas, 8 mesmo que não necessariamente mais eficazes.

5

1.2 Prevalência e incidência do AVC em Portugal

A prevalência de AVC em Portugal foi estimada no concelho de Coimbra em 8% para

indivíduos com mais de 50 anos, (sexo masculino: 10,2%, sexo feminino: 6,6%). 9

Quanto à incidência, calculada a partir do primeiro evento vascular cerebral na vida de

um indivíduo, foi estimada por estudos de base populacional em duas áreas geográficas

no Norte de Portugal (1999-2000): a incidência nas áreas rurais (por 100.000 habitantes)

foi de 202 (IC 95%, 169 a 234) e nas áreas urbanas foi de 173 (IC 95%, 153 a 192),

após ajustamento para idade e sexo para a população padrão Europeia.10

No concelho de Torres Vedras (2000), a mesma estimativa (por 100.000 habitantes) foi

de 217 (IC 95%, 178 a 257). 11 Em ambos os casos a taxa de incidência de AVC é

superior no sexo masculino.

A mortalidade para um primeiro AVC foi de 16,9% aos 28 dias, subindo para 30,1% ao

fim de 12 meses.10

No estudo realizado no Norte de Portugal a incidência dos Acidentes Isquémicos

Transitórios (AIT) foi de 67 casos por 100.000 habitantes nas zonas rurais e 40 casos

por 100.000 habitantes nas zonas urbanas, após ajustamento para idade e sexo para a

população padrão Europeia. 12 No mesmo estudo, a taxa de ocorrência de AVC após

AIT foi de 12,8% aos 7 dias para o total da população estudada e de 20,6% ao fim de 4

meses.

1.3 Quais os principais Factores de Risco Vascular modificáveis para AVC?

Principais FRV biologicamente plausíveis, consistentes entre os estudos e

independentes de outros factores, 13 que têm uma associação forte e causal com o AVC:

� Na doença ateromatosa – hipertensão arterial (HTA), hipercolesterolémia,

tabagismo, estenose carotídea e diabetes mellitus (DM).

� No embolismo cardíaco – fibrilhação auricular (FA) e doença valvular.

� No AVC hemorrágico o peso específico da HTA é muito importante, seguido

pelo álcool,14 angiopatia amilóide no idoso, uso de anticoagulantes, drogas de

6

abuso vasoactivas (como a cocaína), malformações vasculares (MAV) e

hemorragias em lesões tumorais subjacentes.

� Na hemorragia subaracnoideia não traumática, frequentemente consequente a

rotura de aneurisma arterial, o factor de risco modificável que se destaca é o

tabagismo, seguido pela HTA e pelo álcool.15

Em termos globais (Mundiais) cinco factores de risco são responsáveis por mais de

80% do risco global (isquémico e hemorrágico) de AVC16:

Variável Prevalência controlo Prevalência caso OR (IC 99%) RAP (IC 99%)

HTA 32% 56% 2,6 (2,3-3,1) 35% (30–39)

Tabagismo 24% 36% 2,1 (1,7–2,5) 19% (15–23)

Distribuição abdominal da gordura 33% 41% 1,6 (1,4–2,0) 26% (19–36)

Dieta não saudável 30% 35% 1,4 (1,1–1,6) 19% (11–30)

Ausência de actividade física regular 8% 12% 1,4 (1,1–2,0) 28% (14–48)

Com a adição de outros cinco factores de risco, o risco atribuível na população (RAP)

aumenta para 90%16:

Variável Prevalência controlo Prevalência caso OR (IC 99%) RAP (IC 99%)

Diabetes Mellitus 12% 19% 1,4 (1,1–1,7) 5% (3–9)

Consumo excessivo de Álcool 11% 16% 1,5 (1,2–1,9) 4% (1–14)

Depressão

e Stress Psicossocial

14%

15%

20%

20%

1,4 (1,1–1,7)

1,3 (1,1–1,6)

5% (3–10)

5% (2–10)

Causas Cardíacas* 5% 12% 2,4 (1,8–3,2) 7% (5–9)

Razão Apo B/ Apo A1 33% 47% 1,9 (1,5–2,4) 25% (16–37)

* Causas cardíacas – Fibrilhação ou flutter auricular, enfarte do miocárdio prévio, valvulopatia reumatismal ou prótese valvular.

Factores de risco vascular e risco aditivo

A determinação em cada doente do perfil de risco é extremamente importante na

planificação da intervenção terapêutica. Os riscos são aditivos, há uma sobreposição

sinergística ou complementar na actuação dos diversos FRV na formação de trombose

arterial. Por exemplo, nos doentes diabéticos é tão importante o controlo da glicémia

quanto o controlo rigoroso da tensão arterial e dos níveis de colesterol.17

Foram propostos vários modelos de estratificação de risco de AVC, aplicáveis às

populações estudadas. Baseiam-se em estimativas, partindo dos FRV individuais e

tentando detectar os doentes de alto risco, nos quais será maior o ganho da aplicação de

7

medidas preventivas. Não há no entanto em uso um modelo de predição/estratificação

de risco de AVC devidamente validado e globalmente aceite.18

Doença Vascular e factores de risco como um contínuo:

a) Os FRV actuam antes e após a ocorrência do AVC, sendo um contínuo a

intervenção terapêutica em termos de prevenção primária e secundária.

b) Os FRV mantêm-se importantes e determinando risco vascular a longo prazo, ao

longo de dezenas de anos.19

c) A doença ateromatosa é uma doença sistémica, exercendo os factores de risco

efeito nos diversos leitos vasculares, condicionando compromisso cardíaco,

arterial periférico e cerebral. Não há assim compartimentos estanques, qualquer

intervenção preventiva visa benefícios globais.

d) Não há uma dicotomia estanque tipo “este valor não faz mal, este valor mais

uma décima é um risco”. Existe um contínuo de risco: Uma pequena redução

dos níveis médios de TA ou Colesterol na população, pode acarretar um enorme

ganho na diminuição de incidência do AVC e isso poderá ser feito

progressivamente com simples medidas dietéticas e de manutenção de

actividade física:

A promoção de saúde, com adopção de um estilo de vida saudável:

� Não fumar

� Manter actividade física

� Dieta saudável

� Moderar consumo etanólico

� Peso óptimo

pode, em termos populacionais, reduzir em 70 a 80% para os homens e em até

80% para as mulheres o risco de primeiro AVC 20

Referências:

1. Last JM. A dictionary of epidemiology. New York, Oxford University Press 2001. 2. Everitt B. The Cambridge dictionary of statistics in the medical sciences. Cambridge ; New York, Cambridge University Press 1995. 3. Whisnant JP. Modeling of risk factors for ischemic stroke. The Willis Lecture. Stroke 1997;28:1840-1844. 4. Carneiro AV. Types of clinical studies. Introduction. Rev Port Cardiol 2005;24(6):897-903.

8

5. Toole JF, Malinow MR et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-575. 6. Mensah GA, Dietz WH et a. Prevention and control of coronary heart disease and stroke--nomenclature for prevention approaches in public health: a statement for public health practice from the Centers for Disease Control and Prevention. Am J Prev Med 2005;29(5 Suppl 1):152-7. 7. McAlister FA. Commentary: relative treatment effects are consistent across the spectrum of underlying risks...usually. Int J Epidemiol 2002;31(1):76-7. 8. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: scientific review. Jama 2002;288(11):1388-95. 9. Goncalves AF, Cardoso SM. [The prevalence of cerebrovascular stroke in Coimbra]. Acta Med Port 1997;10(8-9):543-50. 10. Correia M, Silva MR, Matos I, et al. Prospective community-based study of stroke in Northern Portugal: incidence and case fatality in rural and urban populations. Stroke 2004;35(9):2048-53. 11. Rodrigues M, Noronha MM, Vieira-Dias M, et al. Stroke incidence and case fatality in Portugal: POP-BASIS 2000 Study. Final results. In: 11th European Stroke Conference; 2002; Geneva; 2002. p. 47. 12. Correia M, Silva MR, Magalhaes R, Guimaraes L, Silva MC. Transient ischemic attacks in rural and urban northern Portugal: incidence and short-term prognosis. Stroke 2006;37(1):50-5. 13. Hankey GJ. Potential New Risk Factors for Ischemic Stroke. What Is Their Potential? Stroke. 2006;37:2181-2188 14. Ariesen MJ, Claus SP, Rinkel GJE, Algra A. Risk factors for intracerebral haemorrhage in the general population. A systematic review. Stroke 2003;34:2060-2066. 15. Feigin VL et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage. An updated systematic review of epidemiological studies. Stroke 2005;36:2773-2780 16. O’Donnel MJ et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010;376:112-23 17. Goldstein LB, .et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. Stroke published online Dec 6, 2010; DOI: 10.1161/STR.0b013e3181fcb238. 18. Elkind MSV. Implications of stroke prevention trials. Neurology 2005;65:17–21 19. Harmsen P. et al. Long-Term Risk Factors for Stroke Stroke 2006;37:1663-1667 20. Chiuve SE et al Primary prevention of stroke by healthy lifestyle. Circulantion 2008;118:947-954

9

2. Factores de risco definitivos e não modificáveis

Idade.

Os efeitos cumulativos do envelhecimento, associados ao aumento do número de

factores de risco com a idade e ao seu carácter progressivo acrescem substancialmente o

risco de enfarte e hemorragia cerebral. Estima-se que em cada 10 anos depois dos 55

anos, o risco de AVC duplique1. Por outro lado, da combinação entre idade e perfil de

factores de risco associados, resultam grandes diferenças nos tipos de AVC, quando se

comparam pessoas abaixo dos 50 anos, entre os 50 e os 80 anos e com mais de 80 anos2.

Sexo.

Em geral os homens apresentam maior incidência de AVC do que a mulher, para a

mesma idade. A idade média do primeiro AVC no homem é 68,6 anos, enquanto na

mulher é 72,9 anos e a incidência de AVC no homem é 33% mais elevada, embora

existam grandes variações entre escalões etários e populações. Entre os 35 e os 44 anos

as mulheres têm maior incidência de AVC, provavelmente relacionada com a gravidez e

o uso de contraceptivos orais. O AVC tende a ter efeitos mais graves nas mulheres, com

uma fatalidade de 24,7% aos 30 dias contra 19,7% nos homens. 1,3,4

Raça.

Existe uma maior incidência de todos os tipos de AVC na raça negra e nos hispano-

americanos5,6,7. São difíceis de diferenciar factores como a maior prevalência de

hipertensão, obesidade, diabetes e diferenças no acesso aos cuidados, medicação e

educação para a saúde8. Também as diferenças de hábitos nutricionais entre populações

de diferentes raças e localização geográfica podem contribuir para esta diferença9.

Origem geográfica.

A população portuguesa em geral apresenta uma maior incidência de AVC do que

algumas populações europeias1,10. É possível que a diferença de incidência de AVCs

entre populações não seja totalmente explicada pela prevalência de factores de risco

vascular importantes como a hipertensão, diabetes, dislipidemia, tabagismo, fibrilhação

auricular e acidente isquémico transitório.10,11

10

Baixo peso ao nascer.

O Risco de AVC antes dos 50 anos de idade é duas vezes superior nas pessoas com peso

à nascença inferior a 2500 g.12

Factores genéticos.

A existência de história familiar nos pais e irmãos está associada a um maior risco de

AVC. Isto pode acontecer pela transmissão mendeliana (único gene) de doenças

hereditárias raras ou pela transmissão de factores poligénicos como a facilidade de

desenvolver determinados factores de risco vascular (e.g. hipertensão, diabetes,

dislipidemia) ou a susceptibilidade aos seus efeitos.12,13

Doenças monogénicas associadas a AVC afectam sobretudo pessoas mais novas, são

raras, associam-se a um risco muito elevado de AVC e têm diagnóstico molecular.

Incluem nomeadamente o CADASIL (arteriopatia autossómica dominante com enfartes

subcorticais e leucoencefalopatia), doença de Fabry, doenças do colagénio,

neurofibromatose, drepanocitose, coagulopatias e MELAS (encefalopatia mitocondrial

com acidose láctica e episódios tipo AVC).14

Referências

1. Correia M, Silva MR, Matos I, et al. Prospective community-based study of stroke in Northern Portugal: incidence and case fatality in rural and urban populations. Stroke 2004;35(9):2048-53. 2. Lee M, Huang WY, Weng HH, Lee JD, Lee TH. First-ever ischemic stroke in very old Asians: Clinical features, stroke subtypes, risk factors and outcome. Eur Neurol 2007;58:44-8. 3. Sacco RL et al. Stroke Incidence among White, Black, and Hispanic Residents of an Urban Community: The Northern Manhattan Stroke Study Am. J. Epidemiol 1998;147:259 – 268 4. Appelros P, Stegmayr B, Terént A. Sex differences in stroke epidemiology: a systematic review. Stroke. 2009;40(4):1082-90. 5. Giles WH et al. Determinants of black-white differences in the risk of cerebral infarction.. Arch Intern Med 1995;155:1319 - 1324 6. Sheinart KF et al. Stroke Recurrence Is More Frequent in Blacks and Hispanics. Neuroepidemiology 1998;17:188-198 7. White H, Boden-Albala B, Wang C, Elkind MS, Rundek T, Wright CB, et al. Ischemic stroke subtype incidence among whites, blacks, and Hispanics. Circulation 2005;111:1327-31. 8. Gillum RF. Risk Factors for Stroke in Blacks: A Critical Review. Am. J. Epidemiol 1999;150:1266 - 1274. 9. Nahab F, Le A, Judd S, Frankel MR, Ard J, Newby PK, Howard VJ. Racial and geographic differences in fish consumption: The REGARDS Study. Neurology. 2010 Dec 22. [Epub ahead of print]. 10. Rodrigues M, Noronha MM, Vieira-Dias M, et al. Stroke incidence and case fatality in Portugal: POP-BASIS 2000 Study. Final results. In: 11th European Stroke Conference; 2002; Geneva; 2002. p. 47. 11. El Saed A et al. Geographic variations in stroke incidence and mortality among older populations in four US communities. Stroke 2006;37:1975-1979 12. Goldstein LB et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2010 Dec 6. [Epub ahead of print]. 13. Hankey GJ. Potential New Risk Factors for Ischemic Stroke. What Is Their Potential? Stroke. 2006;37:2181-2188 14. Majersik, JJ et al. Single-Gene Stroke Disorders. Semin Neurol 2006; 26:33-48

11

3. Factores de risco modificáveis bem documentados

3.1 Hipertensão arterial (HTA)

A classificação da tensão arterial (TA) é baseada na média de duas medições

correctamente realizadas em duas ou mais visitas. Define-se TA normal quando os

valores são de TA sistólica (TAS) <120 mmHg e TA diastólica (TAD) <80 mmHg e

HTA quando TAS ≥140 mmHg ou TAD ≥90 mmHg. Indivíduos com valores

intermédios, denominados pré-hipertensos, têm duas vezes maior probabilidade de

desenvolver HTA.1

A HTA é o FRV mais importante e relevante, sendo forte a associação para todos os

tipos de AVC.2 Tem uma prevalência elevada que aumenta com a idade (de 20% aos 50

anos para 60% aos 90 anos), com riscos relativo de 4,4 e atribuível de 40% nos doentes

com 50 anos2,3 Em Portugal os dados apontam para uma prevalência de 42,1%.4

A associação é forte para todas as formas de HTA – TAS, TAD, TAS isolada. O risco

de AVC duplica com cada aumento de 7,5 mmHg de TAD no ocidente5, mas a HTA

sistólica é um FRV ainda maior do que HTA diastólica.6

A HTA ligeira /moderada, agora denominada HTA estádio 1 (TAS 140-159 mmHg ou

TAD 90-99 mmHg) tem uma prevalência superior à HTA estádio 2 (TAS ≥160 mmHg

ou TAD ≥100 mmHg),1 o que faz com que o risco atribuível à HTA estádio 1 seja

superior ao da HTA estádio 2, apesar de esta ter um risco relativo mais elevado.5

Em 2010, o estudo INTERSTROKE3 confirmou que a HTA é também o factor de risco

para AVC mais importante nos países em desenvolvimento.

O tratamento da HTA reduz o risco de AVC em 38%,2 sendo que o benefício se atinge

rapidamente em três anos.6 Inclusive nos muito idosos está demonstrado um efeito

positivo, sugerindo que não existe um limiar de idade acima do qual não se deva tratar a

HTA.7 Este efeito é contínuo em todo o âmbito de HTA e por cada 3 mmHg de descida

há uma redução de risco de 20%.6

Embora continue o debate sobre eficácias relativas, diuréticos, B-bloqueadores, IECAS,

ARA, antagonistas do cálcio, todos demonstraram reduzir o risco de AVC2.

12

3.2 Tabagismo

O Tabagismo, depois da HTA, é a segunda causa, em termos mundiais, de mortalidade

atribuível a factores de risco modificáveis,8 é um factor de risco major independente

para AVC isquémico, dobrando o risco nos fumadores relativamente aos não

fumadores. O efeito sobre o AVC hemorrágico é inconclusivo2.

Pode contribuir com até 12 a 14% das mortes por AVC.2

Pode potenciar, por efeito sinérgico deletério, o efeito de outros FRV para AVC, como

o uso concomitante de contraceptivos orais.2

Os mecanismos de aumento de risco incluem efeito pró-trombótico, alterações

hemodinâmicas e promoção da doença ateromatosa com estenose arterial.2,9

Estudo de observação demonstrou que o risco aumenta com o número de cigarros

fumados, diminui após a sua interrupção e é reduzido a metade dois anos após a

interrupção, independentemente do número de cigarros fumados e da idade do

fumador.10

O tabagismo passivo (exposição ambiental ao fumo de tabaco) tem uma elevada

prevalência na população em geral e aumenta também o risco de doença vascular.9 Deve

ser equacionado na avaliação global de risco do doente.

Em Portugal, o Inquérito Nacional de Saúde (INS) 1998/99 refere que a prevalência

autoreportada de tabagismo entre os indivíduos com mais de 15 anos é de 19%, sendo

de 29,3% no sexo masculino e 7,9% no sexo feminino.11

3.3 Diabetes Mellitus

De acordo com as definições da OMS, adoptadas pela “International Diabetes

Federation”, considera-se como glicemia em jejum normal, valores <110mg/dl.

Diabético é o doente que apresenta valores ≥126 mg/dl em jejum, em duas ocasiões

diferentes, ou glicemia não em jejum ≥200 mg/dl numa ocasião, confirmada por um

valor em jejum ≥126 mg/dl.12

A prevalência de DM tem vindo a aumentar, acompanhando o rápido crescimento de

obesidade na população. As projecções sugerem que o número total de pessoas com

DM suba de 171 milhões no ano 2000 para 366 milhões em 203013. Os valores actuais

apontam para uma prevalência da ordem dos 10,7%.2 Em Portugal, segundo a

Sociedade Portuguesa de Diabetologia, rondará os 4%.

13

Os doentes diabéticos têm uma maior susceptibilidade à aterosclerose e uma maior

prevalência de factores de risco aterogéneos como HTA (que ronda os 60%) e

dislipidemia.2

Estudos caso-controlo e de coorte confirmaram que DM é um FRV independente para

AVC isquémico, com um risco relativo que varia entre 1,8 e 6 e com um risco atribuível

de 5 a 27%.2,3

Pré diabetes, definida como glicose em jejum de 110 a 126 mg/dl, tem uma prevalência

na população de 2,8% e em múltiplos estudos o risco relativo para AVC isquémico

varia de 1,5 a 2,1. 13

A exposição crónica a concentrações elevadas de glicose, medida pela hemoglobina

A1c, pode ser um factor de risco independente para AVC isquémico em doentes com e

sem DM. 13

O risco de AVC em doentes com DM, pode ser diminuído com tratamento intensivo da

HTA e dislipidemia. O mesmo não acontece com o controlo rigoroso da glicemia,

embora este previna outras complicações. 2

3.4 Dislipidémia

O colesterol total elevado e o colesterol da HDL baixo são factores de risco para AVC

isquémico, bem documentados e modificáveis, em ambos os sexos incluindo pessoas

idosas.2,14,39,40,41 A probabilidade dos doentes com colesterol total >240mg/dl terem um

AVC isquémico é superior ao dobro da probabilidade dos doentes com colesterol total

<240mg/dl.

Estudos populacionais prévios que não encontraram associação entre o nível do

colesterol e a taxa de AVC, não separavam os doentes por tipo de AVC (isquémico

versus hemorrágico). 14

Ensaios randomizados demonstraram que o tratamento com estatinas reduz o risco de

AVC. Como exemplo, o estudo SPARCL demonstrou que a terapêutica com estatina

após AVC isquémico recente ou AIT tem uma significativa eficácia na redução de

eventos coronários (0.65 IC 95% 0.49 a 0.87; P=0.003) e uma eficácia marginal mas

também significativa na redução do AVC recorrente (0.84 IC 95% 0.66 a 0.94; P=0.03),

apesar de um pequeno aumento não significativo, do AVC hemorrágico.15

14

Uma meta-análise de mais de 90.000 doentes incluídos em estudos de estatinas mostrou

que quanto maior a redução no colesterol da LDL maior a redução no risco de AVC

isquémico.39

A prevalência da hipercolesterolemia total em Portugal é de 63.8% para um cut-off de

190mg/dl e 56% para um cut-off de 200mg/dl.17

Alguns autores sugeriram que a associação encontrada, em estudos populacionais, entre

níveis de colesterol baixo e AVC hemorrágico poderá estar na dependência de hábitos

etílicos superiores a 30gr/semana,16 sendo a hipocolesterolémia, tal como o AVC

hemorrágico, um efeito colateral do álcool e não uma causa de AVC hemorrágico. 16

Com os achados do SPARCL, contudo, esta questão permanece por clarificar.

O papel dos triglicerídeos como factor de risco para AVC encontra-se menos bem

documentado18 sendo a sua elevação componente da síndrome metabólica.

Estudos recentes ligaram independentemente, níveis de triglicerídeos elevados (sem ser

em jejum) com AVC isquémico e AVC aterotromboembólico de grandes artérias.39,42,43

3.5 Fibrilhação Auricular

A fibrilhação auricular (FA), persistente ou paroxística, é um factor de risco bem

documentado e modificável de AVC isquémico cardioembólico. Associa-se a um

aumento de risco de AVC de 4 a 5 vezes, após ajustamento para outros FRV.3,19,39

A FA persistente ocorre em doentes com doença cardiovascular, nomeadamente na

doença cardíaca reumática, na valvulopatia mitral não reumática, na cardiopatia

hipertensiva, na doença pulmonar crónica, na tireotoxicose, na comunicação inter-

auricular (CIA) e noutras anomalias cardíacas.20

A avaliação sistemática do pulso nas consultas de rotina seguida de um ECG de 12

derivações nos doentes com pulso irregular resultou num aumento de 60% na detecção

de FA2

A prevalência da FA aumenta com a idade (sendo de 1% na população geral, 5% nos

indivíduos com mais de 65 anos e 10% nos indivíduos com mais de 75 anos.3,14,21

Na população portuguesa a prevalência é de 2.5% em indivíduos com 40 ou mais anos,

sendo de 6.6% no grupo dos 70-79 anos e de 10.4% nos grupos com 80 ou mais anos 44

15

A FA é um potente factor de risco de AVC, aumentando:3,21

� a incidência (responsável por cerca de ¼ dos AVC em doentes > 80)

� a gravidade ( enfartes maiores e incapacitantes)

� a recidiva

� a mortalidade.

O risco atribuível na população é de 1.5% dos 50-59 anos, 2.8% dos 60-69 anos, 9.9%

dos 70-79 anos e 23.5% dos 80-89 anos.2

A estratificação do risco de AVC em doentes com FA não valvular pela CHADS2 está

validada e considera 5 preditores independentes de risco de AVC:

� insuficiência cardíaca congestiva (ICC) CHF

� hipertensão arterial (HTA) Hypertension

� idade ≥75 anos Age

� diabetes mellitus Diabetes

� AIT/AVC prévio Stroke or TIA

valendo 1 ponto a idade, a ICC, a HTA e a diabetes e 2 pontos o antecedente de AVC

ou AIT

Os doentes com 0, 1, 2, 3 e ≥ 4 pontos apresentavam uma taxa de AVC de 1.0 , 1.5 , 2.5

, 5.5 e > 7%/ano respectivamente.3

Nos doentes com FA a hipocoagulação oral, com varfarina visando um INR de 2 a 3,

reduz a taxa de AVC isquémico em cerca de 70% e a Aspirina (325 mg/dia) em cerca

de 21%, em comparação com o placebo.19 Adicionalmente a hipocoagulação reduz a

severidade e a mortalidade dos AVC não evitados2.

Para doentes com FA que têm AIT ou AVC apesar de bem hipocoagulados, não há

dados que indiquem que aumentar a intensidade da hipocoagulação faculte protecção

adicional contra eventos isquémicos.

A varfarina também é claramente superior à associação do Clopidogrel com a Aspirina

(ACTIVE W). 2

Ponderando o benefício/risco não há diferença entre AAS e AAS + Clopidogrel em

doentes que não podem ser hipocoagulados (ACTIVE A). 2

Não há evidência de que associar varfarina com antiagregante reduza o risco de AVC

comparado com varfarina isoladamente e há clara evidência de que aumenta o risco

hemorrágico (SPORTIF). 2

Aguarda-se a aprovação dos inibidores directos da Trombina (ex. Dabigatrano) que

oferecem uma potencial alternativa à Varfarina.2

16

3.6 Estenose Carotídea

A estenose carotídea ateromatosa, assintomática e sintomática (existente após AVC,

AIT, ou amaurose fugax do território vascular comprometido), é um factor de risco

modificável. Duplica na população (≈2x) o risco de AVC isquémico independentemente

de outros FRV.2

É uma situação clínica comum, calculando-se que entre 2 a 8% da população tenha uma

estenose carotídea assintomática significativa.2

Em doentes com estenoses moderadas a severas é estimado um risco atribuível na

população de até 10 a 20%,23 com um risco anual de AVC de 8,8% na estenose

sintomática.22. O risco anual de AVC poderá no entanto ser significativamente mais

baixo, inferior a 1%, em doentes com estenose carotídea assintomática submetidos a

terapêutica médica intensiva.45

O risco/benefício de procedimento de revascularização, sendo marginal na estenose

assintomática, é inquestionável na sintomática (entre 70 a 99%),2,9,14,22,23 calculando-se

uma redução de risco relativo de AVC de 44% (21-60%).22 Entre 60 e 95% o risco

aumenta com a gravidade da estenose, diminuindo de novo em valores de estenose

superiores a 95% até à oclusão.3 Nos doentes sintomáticos a eficácia dos procedimentos

de revascularização é superior com a proximidade temporal da execução do

procedimento relativamente à ocorrência do evento.9

O papel da doença ateromatosa extracraniana vertebrobasilar e das estenoses

intracranianas como factores de risco para AVC encontra-se menos bem

documentado,9 tal como o valor preditor independente, relativamente ao AVC, da

espessura intima-média como marcador de doença ateromatosa.2

17

3.7 Acidente Isquémico Transitório (AIT) ou Acidente Vascular Cerebral (AVC)

prévio

O risco de ocorrência de AVC encontra-se substancialmente aumentado após um AVC

prévio ou um AIT (com quem compartilha os mecanismos fisiopatológicos)2.

Também a ocorrência de doença coronária, enfarte agudo do miocárdio ou doença

arterial periférica, enquanto marcadores de doença ateromatosa, são preditores de AVC,

mas mais frequentemente as recorrências atingem o mesmo leito vascular.24

O risco de recorrência a curto prazo de AVC é muito alto (até 19,5% aos 90 dias) e o

seu impacto é mais devastador com o dobro da mortalidade (41% versus 22%). O risco

diminui ao longo do tempo, estabilizando nos 5% por ano, após o primeiro ano.23

O AIT é uma janela de oportunidade num doente que se mantém integro.

Indica um elevado risco de AVC, sendo o risco maior da sua ocorrência no período

próximo (até 12.8%, IC 95% 7.3 a 18.3) aos 7 dias.25

Obriga à investigação etiológica urgente para intervenção terapêutica em tempo útil.

A intervenção diagnóstica e terapêutica precoce pode proporcionar uma redução do

risco de AVC em até 80%.46 Clinicamente o instrumento de estratificação de risco (de

AVC após AIT) validado mais utilizado é o score ABCD2, consiste47:

Idade – Age ≥ 60 anos 1 ponto

T.A. – Blood pressure ≥ 140/90 1 ponto

Clínica Parésia unilateral 1 ponto

Alt. da fala sem parésia 1 ponto

Duração ≥ 60’ 2 pontos

10-59’ 1 ponto

Diabetes 1 ponto

Propondo-se a seguinte conduta consoante o score:

� 0-3 (baixo risco de AVC – 1% às 48 horas) – consulta de AIT

� 4-5 (risco intermédio de AVC– 4,1% às 48 horas) – internamento para

investigação e eventual trombólíse ou consulta de AIT (se resposta imediata)

� 6-7 (alto risco de AVC – 8,1% às 48 horas) - internamento para investigação e

eventual trombólíse

18

3.8 Doença de Células Falciformes

Esta entidade compreende os doentes com mutações em dois alelos da beta-globina,

sendo pelo menos uma delas a mutação que origina a Hemoglobina S (HbS). Em mais

de metade dos casos são homozigóticos para a HbS (Anemia de Células Falciformes) e

os restantes são heterozigóticos de HbS com outros tipos de hemoglobinopatias

afectando a beta-globina (beta-talassémias, HbC, persistência de Hb fetal, HbE, HbD,

Los Angeles, HbO árabe, HbG-Filadélfia).26

A prevalência da Doença de Células Falciformes está estimada em 0,25% nas

populações Afro-americanas.9 As crianças com esta doença têm um risco relativo de

AVC isquémico de até 410 vezes, quando comparadas com crianças sem esta patologia.

O risco de AVC é maior na primeira década de vida, com 11% dos doentes a sofrer um

AVC até aos 20 anos e 24% até aos 45 anos. A prevalência de enfartes silenciosos

nestas crianças pode chegar aos 35%. Dois terços dos doentes têm uma recorrência de

AVC, geralmente 2 a 3 anos depois do primeiro evento.27

O estudo STOP demonstrou que crianças e adolescentes entre 2 e 16 anos, com Anemia

de Células Falciformes ou associação da heterozigotia para Doença de Células

Falciformes e beta-talassémia major, com velocidade média de fluxo na artéria cerebral

média > 200 cm/s medida por Doppler transcraniano (DTC) e sem AVC prévio, tinham

uma redução relativa de risco de AVC isquémico de 91% (p<0,002) com transfusões

frequentes.28 Pode também ser utilizada uma velocidade de pico sistólico de 250 cm/s

como limiar.2 Um estudo subsequente (STOP II) pretendia averiguar a segurança da

suspensão das transfusões após 30 meses de terapêutica. Este estudo foi interrompido

prematuramente quando se demonstraram maus resultados (aumento da velocidade

média de fluxo na artéria cerebral média e eventos vasculares recorrentes) no grupo de

doentes que suspendeu as transfusões.48

Um estudo subsequente nos EUA demonstrou que, em crianças com Anemia de Células

Falciformes ou Doença de Células Falciformes associada Beta-talassémia major,

seguidas até a um máximo de 20 anos de idade, o uso de DTC aumentou

significativamente desde o estudo STOP, mas as crianças residindo mais longe dos

centros que oferecem este exame eram sistematicamente subavaliadas. Foi também

demonstrado na mesma coorte que após a implementação do rastreio sistemático com

DTC, apenas 1 criança que recusou programa de transfusão crónico teve AVC (taxa

19

anual de AVC 0,19 por 100 pessoas-ano) enquanto na fase pré rastreio ocorreram 4

AVCs nestas crianças (taxa anual de AVC 0,44 por 100 pessoas-ano).49

Demonstrou-se igualmente que o uso de hidroxiureia na Doença de Células Falciformes

também diminui as velocidades de fluxo nas artérias cerebrais média, podendo ser uma

alternativa às transfusões crónicas.50 Estão em curso estudos para verificar se é seguro

passar os doentes do programa de transfusões para hidroxiureia e o transplante de

medula óssea é promissor.3 No entanto o uso de hidroxiureia sem monitorização por

DTC pode não garantir uma diminuição de risco de AVC.51 Por outro lado o seguimento

de crianças com Doença de Células Falciformes e já com pelo menos um episódio de

AVC demonstrou que o programa de transfusões crónicas como prevenção secundária

de AVC parece pouco eficaz, com 17,5% a ter um AVC sintomático recorrente e 27,5%

a apresentar novas lesões vasculares assintomáticas, justificando-se investigação de

novas terapêuticas.52 Justifica-se também a investigação da capacidade de outros

exames, além do doppler transcraniano, para prever melhor o risco de AVC nesta

população.2

Assim aconselha-se que crianças com anemia de células falciformes sejam examinados

com doppler transcraniano a partir dos 2 anos. Apesar de o intervalo entre avaliações

não estar estabelecido, é razoável que as crianças mais jovens e as que tenham

velocidades no doppler transcraniano perto do limiar sejam rastreados com mais

frequência para detectar o desenvolvimento de alterações que motivem intervenção.2

3.9 Álcool

A relação entre o consumo de álcool e o risco de AVC (todos os tipos) tem sido difícil

de estabelecer pelas diferentes definições e metodologias dos estudos, mas a relação

parece não ser linear.29

O consumo moderado (1 a 30 bebidas por mês) será protector para o AVC

isquémico.2,3,30 Quando comparado com abstinência, o consumo de >6 bebidas (1

bebida = 12 g) por dia apresentou um risco relativo de 1,64 (IC 95%, 1,39 a 1,93) e o de

1 bebida por mês a 2 bebidas por dia o de 0,68 (IC 95%, 0,47 a 0,98).30

O tipo de bebida alcoólica pode influenciar o risco, sendo este efeito protector mais

consistentemente encontrado para vinho e em menor grau para a cerveja, do que para

outras bebidas.2

20

Para o AVC hemorrágico já não se verifica essa relação em J, aumentando o risco de

AVC com o consumo de álcool.3

3.10 Obesidade e distribuição abdominal da gordura corporal.

O excesso de peso está associado, de forma proporcional, a um maior risco de AVC,

para além de se associar também a hipertensão, diabetes e dislipidémia. Os indivíduos

com um índice de massa corporal (IMC - peso em kg / dividido pelo quadrado da altura

em metros) superior a 25 são considerados com excesso de peso. O risco relativo de um

IMC >30 é de 1,8 a 2,4.22 A distribuição de gordura abdominal (perímetro da cintura >

102 cm no homem ou > 88 cm na mulher) também está associada a maior risco de AVC

(RR 2,33 IC 95% 1,25 a 4,37).3,9,14 Os marcadores de distribuição abdominal de gordura

apresentam uma relação forte com o risco de AVC e AIT independente de outros

factores de risco vascular (perímetro abdominal OR 4.25 IC 95% 2,65 a 6,84; relação

perímetro-altura OR 4.67, IC 95% 2,82 a 7,73). 53

3.11 Sedentarismo.

Define-se sedentarismo como menos de 4 horas por semana de caminhada, ciclismo ou

jardinagem ligeira. A actividade física é benéfica na prevenção do AVC e na correcção

de muitos dos factores de risco vascular (hipertensão, diabetes, dislipidémia).9 Os

indivíduos com actividade física moderada têm um risco relativo de AVC de 0,87 (IC

95% 0,79 a 0,95). Aqueles com muita actividade física (mais de 3h semanais de corrida,

natação, jardinagem pesada ou actividade desportiva) têm um risco relativo de 0,79 (IC

95% 0,69 a 0,91) de ter um AVC.31,32 Tem-se tornado claro, que qualquer tipo e

quantidade de actividade física é benéfica e que esse benefício é proporcional à

quantidade de exercício efectuado.54

3.12 Nutrição e Dieta.

Podem influenciar o risco de AVC por vários mecanismos, nomeadamente pela redução

de alguns factores de risco vascular importantes como a hipertensão, diabetes e

dislipidémia.

21

Frutas e vegetais. O risco de AVC pode baixar cerca de 11% por cada porção diária

adicional de frutas na dieta (RR 0,89 IC95% 0,85 a 0,93), 31 5% por cada porção de

fruta e vegetais (RR 0,95 IC 95% 0,92 a 0,97) e 3% por cada porção de vegetais (RR

0,97 IC 95% 0,92 a 1,02).31,33

Minerais. O consumo de dietas pobres em sódio e ricas em potássio, magnésio ou

cálcio (produtos lácteos pobres em gordura) tem um efeito protector para o AVC.34

Gorduras. Existe benefício para a prevenção do AVC do consumo de dietas pobres em

gorduras saturadas, gorduras trans (hidrogenadas naturais e industriais) e colesterol. O

consumo privilegiado de gorduras poli-insaturadas, não hidrogenadas e ácidos gordos

tipo ómega-3 é protector.

A ingestão de gorduras animais saturadas e monoinsaturadas abaixo de 20 g por dia

pode aumentar o risco de hemorragia intracerebral.34

Outros elementos da dieta. Existe benefício para a prevenção do AVC do consumo de

cereais integrais e fibras. O consumo semanal de peixe também diminui o risco (RR

0,66 IC 95% 0,51 a 0,87).

O consumo de flavonóides em geral e nomeadamente do chocolate, cacau e chá (preto e

verde) é protector, reduzindo a prevalência de AVC nas populações (OR 0,56 IC 95%

0,36 a 0,89, para mais de 150g de chá por mês).35,36 O consumo de alimentos ricos em

antocianidinas (flavonóides dos mirtilos, framboesas e vinho tinto) associa-se a uma

redução do risco de doença cerebrovascular ( RR 0.91, IC 95% 0.83 a 0.99). Os

alimentos individuais, ricos em flavonóides, que demonstraram diminuição de risco de

AVC foram: farelo, maçãs, peras, vinho tinto e o chocolate.55,56

O consumo moderado de álcool (< 12g/dia) reduz o risco de AVC isquémico (RR 0,8

IC 95% 0,67 a 0,96).31 (ver 3.9).

As dietas devem ser pobres em sódio e gorduras saturadas. Os padrões dietéticos ricos

em vegetais, legumes, fruta, peixe, cereais, azeite e produtos lácteos pobres em gordura

reduzem o risco de AVC.19,34,35

22

3.13 Terapia hormonal de substituição (THS)

Dados de estudos de observação sugeriam que o uso de THS estava associado a uma

diminuição de risco de AVC. Na realidade está associada a um aumento de risco.2,38

Um estudo observacional recente confirmou aumento de risco de AVC com THS por

via oral ou transdérmica de dose elevada, mas não por via transdérmica com baixa

dose.57

O uso de raloxifeno e tibolona também aumenta o risco de AVC. 2.

Referências: 1. Chobanian AV, Bakris JL, Black HR, et al. The JNC7 report on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 2003;289:2560-2572 2. Goldstein LB, .et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. Stroke published online Dec 6, 2010; DOI: 10.1161/STR.0b013e3181fcb238 3. O’Donnel MJ et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010;376:112-23 4. Espiga Macedo. Estudo da prevalência, tratamento e controlo da HTA em Portugal. Eurotrials, Boletim Informativo nº 19, Dezembro 2005. www.eurotrials.com 5. Hankey GJ. Stroke: Your questions answered. Churchill Livingstone. 2002:133-156 6. Ezekowitz JA, Strauss S, Majundar SL. Stroke: strategies for primary prevention.Am Fam Physician 2003;68:2379-86 7. Andrawes WF, Bussy C, Belmin J. Prevention of cardiovascular events in elderly people. Drugs Aging 2005;22:859-876 8. Ezzati M et al. Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Risk Factors in Lopez AD et al ed. Global Burden of Disease and Risk Factors. WHO© 2006. http://files.dcp2.org/pdf/GBD/GBD04.pdf , pág 248 acedido em 6/9/2006 9. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement from the AHA/ASASC. Stroke 2006;37(2):577-617. 10. Hofman A, Mayeux R. Investigating Neurological Disease: Epidemiology for clinical neurology. Cambridge University Press 2001 pág. 140 11. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge. Inquérito Nacional de Saúde 1998/99. Lisboa: INSA; 2001. 12. Home P et al. International Diabetes Federation: Clinical Guidelines Task Force. www.idf.org acedido em 6/9/2006 13. Kissela B, Air E. Diabetes: Impact on Stroke risk and post-stroke recovery. Sem Neurol 2006;26:100-107 14. Flemming KD, MD, Brown RD, Secondary Prevention Strategies in Ischemic Stroke. Mayo Clin Proc. 2004;79:1330-1340 15. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. NEJM 2006;355:549-59. 16. Song SY et al. Blood pressure, haemorrhagic stroke, and ischaemic stroke: the Korean national prospective occupational cohort study. BMJ;328:324-325 17. Costa J et al. Incidência e Prevalência da Hipercolesterolémia Em Portugal. Rev Port Cardiol 2003;22:683-702 18. Tanne D, Choudhury SR, Okayama A, et al. Blood lipids and first-ever ischemic stroke/transient ischemic attack in the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Registry: high triglycerides constitute an independent risk factor. Circulation. 2001;2892–2897. 19. Leys et al. Recommendations for Stroke Management: Prevention. Cerebrovasc Dis 2004;17(s.2):15-29 20. Mark E. Josephson, Peter Zimetbaum. Atrial Fibrillation: Harrison’s Principles of Internal Medicine ; 16th Edition : pag.1345 21. Ferro JM. Brain embolism: Answers to practical questions. J. Neurol 2003;250: 139-147

23

22. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: scientific review. Jama 2002;288(11):1388-95. 23. Sanossian N, Ovbiagle B. Multimodality Stroke Prevention. The Neurologist 2006;12:14-31 24. Vickrey BG et al. Occurrence of secondary ischemic events among persons with atherosclerotic vascular disease. Stroke 2002;33:901-906 25. Correia M. et al. Transient Ischemic Attacks in Rural and Urban Northern Portugal: Incidence and Short-Term Prognosis. Stroke. 2006;37:50-55 26. Stuart MJ, Nagel RL. Sickle-cell disease. Lancet 2004;364: 1343-60 27. Switzer JA, Hess DC, et al. Pathophysiology and treatment of stroke in sickle-cell disease: present and future. Lancet Neurol 2006;5:501-12 28. Adams R.J, McKie VC, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. NEJM 1998;339:5-11 29. Goldstein LB. Is there a causal relationship between the amount of alcohol consumption and stroke risk? Stroke 2006;37:1-2 30. Elkind MS, Sciarra R, Boden-Albala B. Moderate alcohol consumption reduces risk of ischemic stroke. The NOMAS. Stroke 2006;37:13-192 31. Hankey, GJ. Potential new risk factors for ischemic stroke: what is their potential? Stroke 2006;37(8): 2181-8. 32. Wendel-Vos GCW et al. Physical activity and stroke. A meta-analysis of observational data. Int J Epidemiol 2004;33:787–98 33. Dauchet L, Amouyel P, Dallongeville J. Fruit and vegetable consumption and risk of stroke: a meta-analysis of cohort studies Neurology 2005;65:1193–1197 34. Ding EL, Mozaffarian D. Optimal Dietary Habits for the Prevention of Stroke. Sem in Neurology, 2006;26:11-23 35. Chen Z, , Li Y, Zhao LC, Zhou BF, Yang J, Wang ZW, Guo M, Wu YF. A study on the association between tea consumption and stroke. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2004;25(8):666-70. 36. Ding EL et al. Chocolate and Prevention of Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Nutrition & Metabolism 2006, 3:2 (1-12) 37. Franco OH et al. The Polymeal: a more natural, safer, and probably tastier (than the Polypill) strategy to reduce cardiovascular disease by more than 75%. BMJ 2004;329:1447-1450 38. Brass L. Hormone replacemente therapy and stroke. Stroke 2004;35:2644 – 2647 39. Furie KL et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke published online Oct 21, 2010; DOI: 10.1161/STR.0b013e3181f7d043 40. Zieman JS and Ouyang P. Statins for the primary prevention in older adults. Ann Intern Med 2010 April 20; 2: 41 41. Spatz EC et al. From Here to JUPITER / CLINICAL PERSPECTIVE. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:1 41-48, 42. Sandeep Bansal, MD; Julie E. Buring, ScD; Nader Rifai, PhD; Samia Mora, MD, MHS; Frank M. Sacks, MD; Paul M Ridker, MD, MPH . Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women. JAMA. 2007;298:309-316. 43. Jacob J. Freiberg, MD; Anne Tybjærg-Hansen, MD, DMSc; Jan Skov Jensen, MD, DMSc; Børge G. Nordestgaard, MD, DMSc Nonfasting Triglycerides and Risk of Ischemic Stroke in the General Population. JAMA. 2008;300(18):2142-2152. 44. Daniel Bonhorst et al. Prevalência de fibrilhação auricular na população portuguesa com 40 ou mais anos. Estudo FAMA Rev Port Cardiol 2010; 29 (03): 331-350 45. Marquardt L et al. Low Risk of Ipsilateral Stroke in Patients With Asymptomatic Carotid Stenosis on Best Medical Treatment. Stroke. 2010;41:e11 46. Rothwell PM.et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007;370:1432- 1442 47. Johnston SC et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. The Lancet;369:283-292 48. Adams, R. J. and D. Brambilla. Discontinuing prophylactic transfusions used to prevent stroke in sickle cell disease. N Engl J Med 2005; 353(26): 2769-2778. 49. Armstrong-Wells, J., B. Grimes, et al. Utilization of TCD screening for primary stroke prevention in children with sickle cell disease. Neurology 2009; 72(15): 1316-1321. 50. Kratovil, T., D. Bulas, et al. Hydroxyurea therapy lowers TCD velocities in children with sickle cell disease. Pediatr Blood Cancer 2006; 47(7): 894-900.

24

51. Suliman, H., Y. Wali, et al. Hydroxyurea or chronic exchange transfusions in patients with sickle cell disease: role of transcranial Doppler ultrasound in stroke prophylaxis. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31(1): 42-44. 52. Hulbert, M. L., R. C. McKinstry, et al. Silent cerebral infarcts occur despite regular blood transfusion therapy after first stroke in children with sickle cell disease. Blood 2010. 53. Winter Y et al. Contribution of obesity and abdominal fat mass to risk of stroke and transient ischemic attacks. Stroke. 2008 Dec;39(12):3145-51. 54. Carnethon MR. Physical Activity and Cardiovascular Disease: How Much is Enough? Am J Lifestyle Med. 2009 Jul;3(1 Suppl):44S-49S 55. Mink PJ et al. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: a prospective study in postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2007 Mar;85(3):895-909. 56. Corti R, et al. Cocoa and cardiovascular health. Circulation. 2009 Mar 17;119(10):1433-41. 57. Renoux C Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010; 340:c2519

25

4. Factores de risco potencialmente modificáveis menos bem documentados

4.1 Síndrome metabólica

A terminologia síndrome metabólica refere-se à conjunção de uma série de factores de

risco de doença cardiovascular, cuja fisiopatologia subjacente se supõe relacionada com

resistência à insulina.1

Existem várias definições da síndrome metabólica tais como a do “National Cholesterol

Education Program – NCEP – ATP III”. Mais do que 3 dos seguintes:2

1) Distribuição abdominal da gordura com circunferência da cintura >102 cm no

homem e 88 cm na mulher

2) Triglicerídeos >150 mg/dl

3) HDL colesterol < 40 mg/dl no homem e 50 mg/dl na mulher

4) TA ≥130/ ≥85 mmHg;

5) Glicose em jejum ≥110 mg/dl.

Também a OMS e a “International Diabetes Federation” propuseram critérios de

diagnóstico.3

A prevalência da síndrome metabólica é de 23,7% nos EUA, sendo um forte preditor de

doença coronária, doença cardiovascular e mortalidade. Pode estar associada a um

maior risco de AVC nas mulheres.2,32 A associação ao AVC é um importante problema

de saúde pública.2,4, De salientar, no entanto, que os dados encontrados não revelam que

o risco comportado pela síndrome metabólica seja superior ao da soma dos seus

componente 1,2.

4.2 Contraceptivos Hormonais

As estimativas de incidência de AVC em mulheres jovens variam de 0,9 a 10 por

100.000.2 O uso de contraceptivos orais está associado a um risco relativo de 2,1 (IC

95%, 1,5 a 3,1)5 com risco atribuível de 19% nas mulheres entre os 22 e os 44 anos. De

qualquer forma, esse risco é mínimo em termos globais, menor do que a taxa de

mortalidade por gravidez nos Estados Unidos.2 Em alguns grupos de mulheres tais

como, idade superior a 35 anos, fumadoras, com HTA, com DM, obesas, com

enxaqueca com aura, presença de trombofilias como o Factor V Leiden e a homozigotia

677T da MTHFR, o risco relativo de AVC com o uso de contraceptivos orais aumenta.5

26

Nesta data, não existem ainda dados comparativos entre contracepção hormonal por via

oral e transdérmica ou de libertação vaginal.2

4.3 Gravidez

Estudos de registos hospitalares demonstram que a gravidez triplica o risco de se ter um

AVC. A incidência de AVC está aumentada principalmente no período periparto e

puerpério e é de 34,2 por 100 000 partos (IC 95%, 33,3 a 35,1). Há a considerar factores

de risco para AVC na gravidez (como enxaqueca com aura, trombofilia, doença

cardíaca, HTA, trombocitopenia, idade acima 35 anos) e complicações da gravidez

(eclampsia, pré-eclampsia severa, hemorragia pós parto, alterações electrolíticas,

infecção).6

4.4 Drogas de abuso

Estudos caso-controlo têm identificado aumento da incidência de AVC em

consumidores de drogas como heroína, cocaína, anfetaminas, PCP, LSD (AVC

isquémico e hemorrágico) e marijuana (AVC isquémico).7 Num estudo o risco

aumentou 6,5 vezes (IC 95%, 3,1 a 13,6) em todas as idades, com um risco relativo de

11,2 (IC 95%, 3,2 a 42,5) em doentes com menos de 35 anos.2 Os mecanismos

envolvidos incluem vasospasmo, embolia cardíaca, dissecção, vasculite, arterite séptica

e rotura de MAV por aumento brusco de TA.8 A maior parte dos AVC ocorrem nas

primeiras 3 horas após o consumo. 8

4.5 Síndrome da Apneia de Sono

A síndrome da apneia de sono é muito frequente, atingindo até 2% a 4% dos adultos de

meia idade.2,9

Na poligrafia de sono, define-se apneia como a paragem de fluxo de ar pelo nariz e boca

por um período de pelo menos 10 segundos e hipopneia como uma redução superior a

30%, relativamente ao estado basal, também por um período de 10 segundos,

condicionando uma desaturação de pelo menos 4% de O2.9 O Índice de

Apneia/Hipopneia (IA) quantifica o número de episódios por hora, considerando-se

anormal um IA superior a 5/hora.10

27

Estudos epidemiológicos sugerem que a roncopatia enquanto marcador de apneia do

sono é um factor de risco independente (da idade, HTA, doença coronária e obesidade)

para AVC.2,9

Estudos com registo poligráfico de sono dão-nos um risco relativo de AVC de 1,58 (IC

95%, 1,02 a 2,46).11 Um estudo comunitário recente demonstrou que em homens com

apneia de sono moderada a grave o risco de AVC triplica. Nas mulheres o aumento de

risco só se verificou para formas graves de apneia de sono.12

Os mecanismos subjacentes ao aumento de risco de AVC são multifactoriais, incluíndo

HTA, alteração da hemodinâmica cerebral com compromisso da autoregulação,

embolismo paradoxal via foramen ovale permeável (FOP), arritmias cardíacas,

hipercoagulabilidade e aterogénese.2,9

4.6 Enxaqueca

A enxaqueca é uma doença benigna e comum, afecta cerca de 12% da população

mundial, atinge as mulheres com aproximadamente o dobro da frequência dos homens,

é paroxística e recorrente. Pode ser precedida ou acompanhada por fenómenos de

disfunção neurológica (aura).13

Embora o risco absoluto, seja pequeno, 18 por 100.000, a enxaqueca tem sido

consistentemente associada a AVC na mulher jovem. O risco atribuído associando

enxaqueca em geral a AVC é de 2,16 (IC 95%, 1,89 a 2,48).14 O risco é maior na

enxaqueca com aura, principalmente se associada ao tabagismo e ao uso de anovulatório

oral (RR 34,4; IC 95%, 32,7 a 36,1).13

Outros parâmetros que aumentam o risco de AVC são uma frequência de cefaleia

superior a 12 crises por ano e um inicio recente, inferior a um ano. Não foi no entanto

demonstrada associação entre a severidade das crises e o AVC.2

Raramente a enxaqueca faz parte dos sintomas de uma entidade nosológica que causa

AVC, como o CADASIL ou o MELAS. Pode levantar problemas de diagnóstico

diferencial com AVC ou AIT, como acontece na enxaqueca hemiplégica familiar ou na

aura sem cefaleia. Pode, pelo contrário, ocorrer na fase aguda de um AVC.13

Fisiopatologicamente, os mecanismos de aumento de risco de AVC nos doentes com

enxaqueca passam pela diminuição da perfusão cerebral por vasoespasmo e outras

alterações hemodinâmicas (principalmente na circulação posterior), aumento de

28

agregação plaquetária e embolismo paradoxal (em doentes com FOP, que tem uma

prevalência aumentada em doentes com enxaqueca com aura). 2,13

4.7 Hiperhomocisteinémia ou hiperhomocistinémia

O aumento de homocist(e)ína sérica total altera a função endotelial, aumenta o “stress”

oxidativo no endotélio vascular e promove a inflamação e a hipercoagulabilidade,

motivo pelo qual existe plausibilidade biológica para o incluir como factor de risco

vascular.15

Não existe um valor que sirva de ponto de corte para definir o aumento sérico de

homocisteína. Os estudos observacionais utilizam definições operacionais, comparando

quartis ou outros percentis. O ensaio clínico randomizado VISP utilizou como ponte de

corte o último quartil da população Norte Americana com AVC, sendo esse valor 9,5

µmol/L para os homens e 8,5 µmol/L para as mulheres.16

Em 6 estudos prospectivos que estudaram a relação entre homocisteína sérica total e

AVC isquémico, 3 mostraram associações significativas (estimativas de risco de 1,8, 2,5

e 4,7), enquanto outros 3 não mostraram esta associação.15 Para mais, estudos de

associação genética que analisaram o genótipo da enzima MTHFR demonstraram que o

genótipo TT produz um aumento dos níveis séricos de homocisteína e um maior risco

de AVC (OR=1,26; IC 95%, 1,14 a 1,40) que o genótipo CC.17

A redução moderada dos níveis de homocisteína sérica total em indivíduos com

hiperhomocisteinémia e AVC isquémico recente não diminuiu, no entanto, o risco de

eventos vasculares em geral e de AVC isquémico em particular. 16

O estudo VITATOPS, mais recente, demonstrou que o uso de vitaminas do grupo B na

prevenção secundária de AVC permite uma diminuição média dos níveis de

homocisteína de 3,8 µmol/L ainda que o uso destas vitaminas versus placebo não se

tenha associado a uma redução significativa da ocorrência de AVC, enfarte de

miocárdio ou morte vascular (respectivamente 15% e 17% para vitaminas e placebo,

p=0,05).33

O papel do uso de algumas vitaminas (ácido fólico, vit. B12, vit. B6) sobre as doenças

cardíacas e cerebrais vasculares é mal compreendido: Apesar da redução dos níveis de

homocisteína, a suplementação vitamínica não exerce efeitos significativos sobre risco

vascular. Por outro lado, apesar de alguns hipolipemiantes aumentarem os níveis de

homocisteína em pacientes diabéticos, não há provas de que esse aumento atenue os

29

efeitos benéficos desses tratamentos sobre o risco vascular. Devido a estas incertezas e

apesar de ser um factor de risco vascular comprovado, os dados disponíveis colocam

dúvidas sobre a avaliação de rotina e tratamento dos níveis elevados homocisteína para

prevenir doenças vasculares.34

4.8 Lipoproteína(a), razão Apo B/Apo A1 e lipoproteína associada à fosfolipase A2

A lipoproteina(a) [Lp(a)] é um complexo lipoproteico, com propriedades

proaterogénicas e protrombóticas, facilitando o depósito de colesterol na parede da

artéria e inibindo a activação do plasminogéneo.2

É um preditor independente de AVC18, nomeadamente se relacionado com doença

aterotrombótica de grandes vasos e o seu nível é associado com a severidade da

estenose carotidea e das grandes artérias intracraneanas 2.

Considerável evidência sugere que valores altos de Lp(a) aumentam o risco de AVC

isquémico, sendo referidos uma prevalência de 20% nos homens com mais de 65 anos,

um risco atribuível na população de 6.8% (IC 95%, 1.3-12.4) e um risco relativo para

AVC de 1.22 (IC 95%, 1.04-1.43)2

Os níveis elevados de Lp(a) podem ser reduzidos em 25% com niacina. No entanto a

sua efectividade não está bem estabelecida e são necessários estudos para determinar se

a redução da Lp(a) reduz o risco de AVC.2

Na última década tem sido estudada a razão Apo B/Apo A1, considerando que a Apo B

reflecte as lipoproteinas aterogénicas e a ApoA1 reflecte a HDL.

A concentração plasmática de Apo B foi referida como o melhor preditor lipídico de

doença coronária e em 286 doentes com AIT, previamente avaliados e seguidos durante

10 anos, a elevação da razão Apo B/Apo A1 foi um factor de risco de AVC

subsequente.17

A razão Apo B/Apo A1 elevada é um preditor independente de AVC isquémico mesmo

em indivíduos idosos(>70 anos)35

No estudo Interstroke36 a razão Apo B/Apo A1 integra o grupo de factores de risco

significantes de AVC com um OR 1.89 (IC 99% 1.49-2.4) e um risco atribuível na

população de 24.9%, (IC 99% 15.7-37.1)

30

A lipoproteína associada à fosfolipase A2 (Lp-PLA2) é uma lipase da serina,

independente do cálcio, associada à LDL.

Níveis plasmáticos elevados de Lp-PLA2 associam-se a um aumento de risco de eventos

cardiovasculares e de AVC isquémico, independentemente de outros factores de risco.2

Os níveis da Lp-PLA2 podem ser reduzidos com estatinas, fenofibrato e ß-bloqueantes.

No entanto não há estudos demonstrando que a redução dos níveis da Lp-PLA2 reduz o

risco de AVC isquémico.2

4.9 Outras alterações hematológicas com risco potencial de AVC

Para além da doença de células falciformes (ver 3.8), cabem nesta categoria a

alteração do volume celular total, as alterações da coagulação, e as alterações da

fibrinólise. Está calculado que corresponda a cerca de 1% do total das causas de AVC

em registos populacionais e hospitalares e a cerca de 2 a 6% dos AVCs em doentes com

menos de 50 anos.19

Alterações do volume celular total

A Policitémia Vera (PV) tem um elevado risco de eventos trombóticos, calculado em

cerca de 41% na história destes indivíduos. Aproximadamente 70% dos eventos

trombóticos no momento do diagnóstico de PV são AVC ou AIT.20 Quanto à

policitémia secundária, é questionável o seu valor como factor de risco independente

para eventos trombóticos de qualquer tipo.19

A trombocitose, quer na forma de trombocitémia essencial ou associada a síndromas

mieloproliferativas, associa-se com frequência a complicações vasculares,

nomeadamente AVC isquémico e trombose venosa cerebral. A trombocitose secundária

não parece ser um factor de risco independente para doença vascular cerebral.19

Alterações da coagulação

Dos principais estados de hipercoagulabilidade (ou trombofilia) congénitos ou

adquiridos, apenas a presença de anticorpos anti-fosfolípidos parece ter relação com

trombose na vertente arterial.2

31

Anticorpos antifosfolípidos

Os anticorpos antifosfolípidos são auto-anticorpos adquiridos dirigidos contra os

fosfolipídos ou contra o complexo fosfolipído-proteína. A síndrome antifosfolípido

(SAF) é uma doença auto-imune sistémica caracterizada por níveis elevados de

anticorpos antifosfolípidos em associação com pelo menos um episódio clínico de

trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão ou

morbilidade na gravidez (morte fetal inexplicável, parto prematuro devido a (pré)-

eclâmpsia, insuficiência placentária ou abortos espontâneos inexplicáveis de repetição).

De acordo com os critérios de consenso internacionais os achados laboratoriais devem

estar presentes em duas ou mais ocasiões com, pelo menos, 12 semanas de intervalo. A

fisiopatologia do estado pró-trombótico na SAF, que está associado a um aumento do

risco de recorrência venosa e eventos tromboembólicos arteriais, é ainda debatida, mas

pensa-se que resulte principalmente da activação de células endoteliais e plaquetas por

anticorpos antifosfolípidos.37

A prevalência de anticorpos anticardiolipina é de até 19,7% no homem e de até 17,6%

na mulher.21 O risco relativo de AVC não é significativo no homem e é significativo na

mulher (RR=1,9; IC 95% 1,1 a 3,5), resultando num risco atribuível na população

feminina de 14%.2

Deficiência de proteína C

A proteína C é uma proteína vitamina K-dependente, que circula no sangue na forma

inactiva. A proteína C activada (PCA) inibe a formação de coágulos por degradação

proteolítica dos factores V e VIII activados. A deficiência hereditária de proteína C, que

se estima existir em 0,2 a 0,5% da população em geral, resulta num estado de

hipercoagulabilidade e associa-se a um risco aumentado de eventos trombóticos

venosos. Muitas mutações diferentes foram identificadas no gene que codifica a

proteína C, resultando em vários tipos de deficiência. A maioria dos doentes tem uma

deficiência heterozigótica de proteína C, com um nível de proteína C de cerca de 50%

do normal. Em adultos, não se provou existir associação entre a deficiência desta

proteína e eventos cerebrais arteriais, ainda que nas crianças com um primeiro AVC e

deficiência de proteína C parece haver um risco aumentado de AVC recorrente.37

32

Deficiência de proteína S

A proteína S, também uma proteína vitamina K-dependente, é um co-factor no processo

de inactivação proteolítica do factor Va e VIIIa pela PCA e exerce um efeito inibidor na

cascata de coagulação. Várias mutações têm sido descritas na deficiência hereditária de

proteína S. Os raros casos relatados com homozigotia ou heterozigotia composta da

deficiência de proteína S apresentam uma doença trombótica grave na criança. A

deficiência de proteína S heterozigótica é a mais frequente e associa-se a um risco

elevado de tromboembolismo venoso. Não parece haver relação entre a deficiência de

proteína S heterozigótica e eventos arteriais em qualquer idade.37

Deficiência de antitrombina (anteriormente designada antitrombina III)

A antitrombina é um inibidor da protease da serina, que inactiva a trombina bem como

outras enzimas da coagulação, incluindo factores X, IX, XI e XII activados. Funciona

assim como um anticoagulante natural. Foram identificadas várias mutações no gene da

antitrombina que podem causar a sua deficiência. O padrão de hereditariedade é

geralmente autossómico dominante. A deficiência de antitrombina resulta num estado

de hipercoagulabilidade e associa-se a um risco aumentado de tromboembolismo

venoso. No entanto não existem provas substanciais da associação entre a deficiência de

antitrombina e o risco de eventos isquémicos arteriais, incluindo acidente vascular

cerebral.37

Factor V de Leiden (FVL)

A mutação do FVL (1691 G>A) é uma mutação comum do gene que codifica o factor V

da coagulação, resultando na resistência à degradação do factor Va pela PCA. A

resistência à PCA, devido à mutação do FVL ou causada por outros factores genéticos

ou adquiridos, é o factor de risco independente mais conhecido para trombose venosa.

Estima-se que o risco de trombose venosa seja 5 a 7 vezes superior em portadores

heterozigóticos e 50 a 100 vezes em homozigóticos. Não foi encontrada qualquer

associação significativa e consistente entre a mutação do FVL e o risco de acidente

vascular cerebral arterial isquémico em adultos.37

Mutação G20210A da protrombina

A mutação G20210A na região 3' não traduzida do gene da protrombina resulta em

níveis plasmáticos elevados de protrombina (Factor II), precursora da trombina.

33

Indivíduos portadores desta mutação, em especial indivíduos homozigóticos, têm até

três vezes maior risco de trombose venosa. A associação entre a mutação G20210A da

protrombina e o risco de acidente vascular cerebral isquémico foi avaliada

prospectivamente. Enquanto numa metanálise de 10 estudos a estimativa não foi

estatisticamente significativa, uma metanálise maior de 19 estudos caso-controlo

mostrou uma associação modesta, mas estatisticamente significativa.37

Proteína Z

A proteína Z é uma glicoproteína vitamina K-dependente que funciona como co-factor

na inibição do factor X activado, através de um inibidor da protease proteína Z-

dependente. Estudos fisiopatológicos sugerem que a proteína Z pode exercer um efeito

anticoagulante bem como pró-coagulante. Os resultados de vários estudos de caso-

controlo não suportam a teoria de associação entre níveis de proteína Z e trombose

venosa. Vários estudos de caso-controlo examinaram a associação entre níveis de

proteína Z e acidente vascular cerebral, com resultados contraditórios. Em alguns

estudos, baixos níveis plasmáticos de proteína Z associaram-se a risco aumentado de

AVC isquémico, enquanto outros grupos encontraram um aumento do risco de acidente

vascular cerebral com níveis elevados de proteína Z, ou nenhuma relação. No estudo

prospectivo ARIC, de grandes dimensões, não houve associação estatisticamente

significativa entre os níveis de proteína Z e acidente vascular cerebral.37

Trombofilia e embolia paradoxal

No entanto, os vários estados de hipercoagulabilidade determinados geneticamente

(nomeadamente factor V de Leiden e mutação 20210 da protrombina) parecem ser mais

frequentes em doentes com AVC e Foramen Ovale Patente (FOP), comparado com

doentes com AVC sem FOP. Este facto sugere um risco aumentado de AVC quando

ambas as condições estão presentes em comparação com cada uma delas isolada,2

assumindo-se que a hipercoagulabilidade predispõe ao embolismo paradoxal através do

FOP.22,37

Em doentes com AVC ou AIT e uma causa de trombofilia hereditária identificada

devem ser investigadas de forma completa as hipóteses alternativas para a etiologia do

evento isquémico arterial, sendo essencial uma avaliação para determinar a presença de

trombose venosa profunda com eventual embolismo paradoxal.23

34

Alterações da fibrinólise

A disfibrinogenémia é a única alteração da fibrinólise que se considera como tendo uma

relação provável com AVC isquémico. A deficiência de plasminogénio, a deficiência do

activador do plasminogénio, a deficiência de factor XII e a deficiência de pré-calicraína

são consideradas como de relação duvidosa com AVC isquémico.19

Quanto aos níveis séricos de fibrinogénio, uma análise combinada de 3 estudos

prospectivos demonstrou que níveis acima da mediana aumentam ligeiramente o risco

relativo de AVC isquémico (HR=1,21; IC 95%, 1,01 a 1,44, após ajuste para variáveis

confundidoras). Esse aumento de risco é mais forte para os AVC não lacunares. A

associação entre níveis crescentes de fibrinogénio e AVC isquémico é linear.24

Outros factores de risco emergentes

Existem dúvidas sobre a existência de risco aumentado de AVC em alterações da

hemostase como o aumento dos níveis do factor de Von Willebrand (pela diminuição

dos níveis séricos de uma metaloprotease), o activador do inibidor do plasminogénio-1

(PAI-1), activador do plasminogénio tissular, factores V, VII, e VIII, D-dímeros,

fibrinopéptido A e fragmentos 1 e 2 da protrombina.17, 37

A maioria dos indivíduos com uma alteração única da coagulação não desenvolve

eventos trombóticos. Em muitos casos de trombose venosa, está envolvido mais de um

factor predisponente, por exemplo, uma trombofilia hereditária em combinação com

outro factor de risco, tais como cirurgia, gravidez, traumatismo ou imobilização. Para

muitas das alterações da coagulação o risco de acidente vascular cerebral isquémico

arterial, se existe, é modesto. No entanto, alguns estudos indicam que distúrbios da

coagulação que, individualmente, têm pouca ou nenhuma influência, se associam a um

risco aumentado de AVC em coexistência com outro factores de risco.37

4.10 Outras cardiopatias e embolismo aórtico

Para além da fibrilhação auricular, outras doenças cardíacas ou do arco aórtico podem

ser causas de embolia cerebral, podendo o cardioembolismo ser responsável por até

40% dos AVC’s criptogénicos.2

As cardiopatias embolígenas podem ser estratificadas como sendo de elevado risco ou

de risco baixo ou incerto:25

35

Auricular

Alto risco Baixo risco ou risco incerto

Fibrilhação auricular Foramen ovale patente

Flutter auricular mantido Aneurisma do septo auricular

Doença do nódulo sinusal Contraste espontâneo da aurícula

Trombo auricular esquerdo

Trombo do apêndice auricular esquerdo

Mixoma auricular esquerdo

Valvular

Alto risco Baixo risco ou risco incerto

Estenose mitral Calcificação do anel mitral

Prótese valvular Prolapso da válvula mitral

Endocardite infecciosa Estenose aórtica calcificada

Endocardite não-infecciosa Fibroelastoma

Excrescências gigantes de Lambl

Ventricular

Alto risco Baixo risco ou risco incerto

Trombo ventricular esquerdo Cardiomiopatia hipertrófica subaórtica

Mixoma ventricular esquerdo Insuficiência cardíaca congestiva

Enfarte de miocárdio anterior recente Segmento da parede ventricular acinético

Cardiomiopatia dilatada ou discinético

O AVC pode também ocorrer como complicação de procedimentos como o

cateterismo, colocação de pacemaker ou cirurgia coronária.2

Algumas características do evento isquémico permitem suspeitar de Cardioembolismo.

É o caso da ocorrência de: 25

� alteração inicial da consciência

� défice neurológico súbito de intensidade máxima no início

� defeito de campo visual

� inatenção ou extinção

� afasia

� regressão rápida dos sintomas.

36

outras características ainda são a identificação por exames de imagem de:

� lesões isquémicas sequenciais ou simultâneas em diferentes territórios

� ocorrência de transformação hemorrágica

assim como demonstração por ultrassonografia ou angiografia de:

� oclusão da carótida por trombo móvel

� recanalização precoce de um vaso intracraniano ocluído

� microembolismo em ambas as artérias cerebrais médias.

Algumas das cardiopatias embolígenas de risco incerto são alvo de polémica. É o caso

do foramen ovale patente (FOP), presente em cerca de um terço de todos os indivíduos e

que pode ser encontrado em até 40% dos doentes com AVC isquémico abaixo dos 55

anos de idade.26

Continua por determinar qual a importância do Foramen Ovale Patente associado ou

não a aneurisma do septo inter-auricular como causa de AVC, sobretudo nos jovens e

em doentes com AVC criptogénico. Os dados são controversos mas pensa-se que o

risco, a existir, será seguramente baixo.27, 28

Para aceitar que o FOP é causa de AVC, tem que se admitir a possibilidade de

embolismo paradoxal. Para tal, é necessário não encontrar outra fonte de embolismo

arterial ou cardíaca, demonstrar shunt direito-esquerdo, demonstrar trombose venosa

profunda ou embolia pulmonar e documentar episódio de manobra de Valsalva

imediatamente antes do AVC.25

Quanto ao arco aórtico, estudos quer de autópsia quer com ecocardiograma

transesofágico mostraram que uma placa de ateroma com protusão no lúmen >4-5 mm é

3 a 9 vezes mais comum em doentes com AVC, que em indivíduos saudáveis. O risco

relativo de AVC recorrente e outros eventos isquémicos associado a placa >4-5 mm está

estimado entre 1,6 e 4,3x.2,25

4.11 Outras arteriopatias.

Cabem nesta categoria as doenças associadas a risco de dissecção arterial como a

displasia fibromuscular, défice de alfa1-antitripsina, síndromo de Ehler-Danlos,

síndromo de Marfan, pseudoxantoma elástico e outras doenças hereditárias do

colagénio.29 Também a existência de níveis elevados de homocisteína associados a

37

défice de folatos e mutações no gene da MTHFR (677TT), se associam a um maior

risco de dissecção arterial (OR 7,9; IC 95% 1.66 a 35). 38, 39

Também podem ser incluídas nesta categoria arteriopatias hereditárias não

ateroscleróticas e de pequenos vasos como o CADASIL, CARASIL, HERNS

(hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy and stroke), a angiopatia

hereditária com aneurismas, nefropatia e caimbras e as arteriopatias associadas a

mutações no gene COL4A1.30,40,41

4.12 Inflamação e infecção

Marcadores de inflamação.

Um valor de leucócitos no quartil mais elevado está associado a AVC isquémico

recorrente (RR 1,42; IC 95%, 1,25 a 1,63). A contagem de monócitos pode estar

associada a maior risco de formação de placas carotídeas. A proteína C reactiva de

elevada sensibilidade está associada a maior risco de AVC isquémico e AIT (RR 1,25;

IC 95%, 1,0 a 1,54).17

Infecções e arteriosclerose.

Encontram-se associados a AVC isquémico – doença periodôntica (OR 2,11 IC95% 1,3

a 3,42), infecção por Clamidia pneumonia (OR 4,51 IC95% 1,44 a 14,06), infecção

respiratória aguda <3 dias, (RR 3,19 IC95% 2,81 a 3,62), bronquite crónica,

Helicobacter pylori, HIV, herpes e citomegalovirus. Provavelmente através de

mecanismos de activação inflamatória que favorecem a criação e activação de placas

ateroscleróticas e com possível risco cumulativo entre eles.2,31,42

Doenças infecciosas e AVC.

São factores de risco conhecido para AVC isquémico as endocardites fúngicas ou

bacterianas, as meningites da base e as doenças infecciosas como a sífilis, tuberculose,

cisticercose, leptospirose, malária, trypanosomíase. A varicela pode ser factor de risco

para AVC pela vasculite do herpes zooster31 e, nas crianças, por poder causar uma

arteriopatia estenosante nas artérias do Polígono de Willis. 43

38

Referências: 1. Kahn,R, Buse J, Ferrannini E, et al. The metabolic syndrome : time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and The European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005; 48:1684-1699 2. 2. Goldstein LB, .et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. Stroke published online Dec 6, 2010; DOI: 10.1161/STR.0b013e3181fcb238 3. Lawlor, DA, Davey Smith G, Ebrahim S. Does the International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more stronger than older definitions? Findings from the Brithis Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2006;49:41-48 4. Benson RT. Journal of Watch Neurology 2006;8:42 5. Bushnell C. Oestrogen and stroke in women: assessment of risk. Lancet Neurol 2005;4:743-51 6. James AH, Bushnell CD, Jamison MG,. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and puerperium. Obstet Gynecol 2005;106:509-16 7. Neiman J. Haapaniemi HM, Hillbom M. Neurological complications of drug abuse: pathophysiological complications. European Journal of Neurology 2000;7:596-606 8. Enevoldson TP. Recreational drugs and their neurological consequences. JNPP 2004;75:9-15 9. Yaggi H, Mohsenin V. Obstructive sleep apnoea and stroke. Lancet Neurol 2004; 3: 333–42 10. Atalaia A., Paiva T. Hipertensão arterial e síndromo de apneia do sono. Revista da FML 1999;4(S1):23-28 11. Shahar E. et al. Sleepdisordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 19–25 12. Redline S et al. Obstructive Sleep Apnea–Hypopnea and Incident Stroke: The Sleep Heart Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med.2010;182:269-277 13. Bousser MG et al. Relation between migraine and stroke. Lancet Neurol 2005;4:533–42 14. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005 15. Kelly PJ, Kistler JP et al. Inflammation, homocysteine, and vitamin B6 status after ischemic stroke. Stroke 2004; 35:12-5 16. Toole JF, Malinow MR, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-75 17. Hankey GJ. Potential new risk factors for ischemic stroke: what is their potential? Stroke 2006;37:2181-8 18. Sanossian N, Ovbiagle B. Multimodality Stroke Prevention. The Neurologist 2006;12:14-31 19. Hart RG, Kanter MC. Hematologic disorders and ischemic stroke. A selective review. Stroke 1990;21:1111-21 20. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann Intern Med 1995;123:656-64 21. Janardhan V, Wolf PA et al. Anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham cohort and offspring study. Stroke 2004;35:736-41. 22. Wu LA, Malouf JF, et al. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: current understanding and management options. Arch Intern Med 2004;164: 950-6. 23. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement from the AHA/ASASC. Stroke 2006;37:577-617. 24. Rothwell, Howard et al. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 2004;35:2300-5. 25. Ferro, JM Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol 2003;2:177-88. 26. Ferro JM. Brain embolism: Answers to practical questions. J. Neurol 2003;250: 139-147 27. Di Tullio M et al. Patent Foramen Ovale and the Risk of Ischemic Stroke in a Multiethnic Population. J Am Coll Cardiol 2007;49:797–802 28. Petty GW et al. Population-Based Study of the Relationship Between Patent Foramen Ovale and Cerebrovascular Ischemic Events. Mayo Clinic Proceedings 2006;81:602-608 29. Rubinstein SM et al. A Systematic Review of the Risk Factors for Cervical Artery Dissection. Stroke 2005;36:1575-80 30. Majersik, JJ et al. Single-Gene Stroke Disorders. Semin Neurol 2006; 26:33-48 31. Elkind MS, Cole JW. Do common infections cause stroke? Semin Neurol. 2006 Feb;26:88-99 32. Boden.Albala B, Sacco RL et al.Methabolic syndrome and ischemic stroke risk. Northern Manhatan Stroke Study. Stroke. 2008;39:30

39

33. The VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010; 9(9): 855-865. 34. Di Minno, M. N., E. Tremoli, et al. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Thromb Haemost 2010; 103(5): 942-961 35. Kostapanos MS, et al. Apolipoprotein B-to-A1 ratio as a predictor of acute ischemic nonembolic stroke in elderly subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 Nov-Dec;19(6):497-502.. 36. Martin J O´Donnell, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries ( the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010 July 10: 376; 112-23 37. de Lau, L. M., F. W. Leebeek, et al. A review of hereditary and acquired coagulation disorders in the aetiology of ischaemic stroke. Int J Stroke 2010; 5(5): 385-394 38. Arauz A, Hoyos L, Cantú C, Jara A, Martínez L, García I, Fernández Mde L, Alonso E. Mild hyperhomocysteinemia and low folate concentrations as risk factors for cervical arterial dissection. Cerebrovasc Dis. 2007;24(2-3):210-4. 39. Debette S, Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors, diagnosis, and outcome. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):668-78. 40. Meschia JF. New Information on the Genetics of Stroke. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010 Nov 9. [Epub ahead of print] 41. Lanfranconi S, Markus HS. COL4A1 mutations as a monogenic cause of cerebral small vessel disease: a systematic review. Stroke. 2010 41(8):e513-8. 42. Grau AJ, Urbanek C, Palm F. Common infections and the risk of stroke. Nat Rev Neurol. 2010: 6(12):681-94. 43. Braun KPJ et al.The Course and Outcome of Unilateral Intracranial Arteriopathy in 79 Children With Ischaemic Stroke. Brain. 2009;132:544-557