Fabiana de Luccas dos Santos Orientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa

Fabiana de Luccas dos SantosOrientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa

Brasília , 29 de novembro de 2012www.paulomargotto.com.br

ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA

SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)

http://www.paulomargotto.com.br/

Introdução Hipoglicemia no período neonatal – diversas

causas.

Se os episódios são recorrentes e de difícil manejo, estender as hipóteses diagnósticas.

HiperinsulinismoCongênito;Associado a síndromes e doenças metabólicas, etc.

Causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica

Hiperinsulinismo congênito (modo de herança):ABCC8 (autossômico recessivo e dominante)KCNJ11 (autossômico recessivo e dominante)GLUD1 (dominante)GCK (dominante)HADH (recessivo)HNF4A (dominante)SLC16A1 (induzido pelo exercício) (dominante)

Secundário a (usualmente transitório):Diabetes mellitus materno (gestacional e insulino-dependente)Restrição do crescimento intra-uterinoAsfixia perinatalIsoimunização Rh

Condições metabólicas:Desordens congênitas da glicosilação (CDG), tipo 1 a/b/dTirosinemia tipo 1

Associado a síndromes:Beckwith- WiedemannSotoKabukiUsherTimothyCostelloTrissomia do 13Turner mosaicSíndrome de hipoventilação central

Outras causas:Síndrome dumpingInsulinoma (esporádico ou associado a MEN tipo 1)Mutações no gene do receptor da insulinaHH factícia (Munchausen por procuração)

Introdução A principal causa de hipoglicemia recorrente no

período neonatal e infância é a hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância (HHPI).

Nível de insulina inapropriadamente alto, que não responde a variações da glicemia. A insulina é secretada mesmo em vigência de hipoglicemia.

Potenciais danos neurológicos, exigindo urgência no diagnóstico e manejo da doença.

Introdução Inicialmente descrita em 1937, recebe várias

denominaçõesHiperinsulismo congênito, nesidioblastose, HHPI.

Desordem genética: formas hereditárias e esporádicas.

Variabilidade clínicaInício dos sintomas;Tipo de lesões;Alteração genética determinante.

Introdução 3 casos de pacientes em seguimento

ambulatorial no HMIB e HCB.

Alertar ao pediatra sobre o diagnóstico precoce e tratamento adequado.

Normatização da conduta- redução da mortalidade.

Caso 1 Sexo masculino, natural do Paraná, sem

intercorrências perinatais.

Aos 4 meses iniciou com crises convulsivas.

Internado para investigação no Paraná. Foi observado hipoglicemia e hipotonia generalizada.

Caso 1 Iniciada infusão de altas taxas de glicose (TIG):

resposta insatisfatória.

Teste do glucagon: glicemia sérica de 12,5 mg% insulina paradoxalmente aumentada 65,31 uU/mlcortisol e GH consumidosresposta inadequada ao glucagon.

Caso 1 Tratamento: prednisolona e somatotropina (Paraná).

Brasília: prednisolona.

Aos 7 anos recorrência das convulsões. Apresentava atraso do DNPM, em uso de prednisolona e com Síndrome de Cushing.

Reiniciado GH, com redução do corticosteróide.

Iniciou seguimento no HMIB. Solicitado diazóxido à SES-DF.

Caso 1 Liberação do diazóxido: 6 anos após o

início do seguimento em Brasília.

Atualmente com 18 anos, em seguimento ambulatorial e em uso de diazóxido 100 mg/dia, com bom controle glicêmico, atraso do DNPM e baixa estatura.

Caso 2 Sexo feminino, mãe apresentou DMG,

parto cesariana (DCP- GIG)

Iniciou com crises convulsivas nas primeiras horas de vida associado a hipoglicemia refratária e hepatomegalia.

Internada no HMIB aos 50 dias

Caso 2 Transferida para UCIP em uso de

hidrocortisona, glucagon, adrenalina e TIG alta.

Ecocardiograma (1 mês de vida):hipertrofia septal assimétrica sem sinais de

obstrução da via de saída do VE.

Caso 2 Internação prolongada, com manejo

adequado da hipoglicemia com prednisolona e somatotropina.

Alta aos 6 meses, aguardando diazóxido, o qual foi liberado aos 11 meses.

Caso 2 Fornecimento interrompido aos 22 meses.

Manteve níveis glicêmicos adequados.

Atualmente com 4 anos, em acompanhamento em nosso serviço, sem medicações para HHPI, com leve atraso do DNPM.

Caso 3 Sexo feminino, sem intercorrências

perinatais, GIG.

Crises convulsivas e hipoglicemia de difícil manejo nas primeiras 24h de vida.

Dieta, hidrocortisona e altas TIGs.

Caso 3 Com 1 mês de vida:

Acompanhamento com endocrinologia pediátrica;Iniciado octreotide IV (5 mcg/Kg/dia)

Bom controle glicêmicoSolicitado diazóxido;Iniciado somatotropina (0,35 UI/Kg/dia) e

prednisolona (2 mg/Kg/dia);Alta aos 2 meses de vida.

Caso 3 Aos 5 meses iniciado diazóxido.

1 ano e 5 meses: apresentava bom controle glicêmico, suspensa a medicação.

Atualmente com 3 anos, em seguimento ambulatorial, sem medicações e com DNPM adequado.

Discussão Glicose:

Principal fonte de energia do organismo;Essencial ao metabolismo cerebral.

Organismo dispõe de complexo mecanismo para manutenção da normoglicemia.

Liberação da insulinaAtiva a glicogênese

-Inibe gliconeogênese;-Estimula consumo de glicose pelas células;- Estimula síntese de lipídeos e proteínas;- Inibe lipólise ( ác graxos livres e corpos cetônicos).

Redução da glicemia

Células beta

Discussão Hiperinsulinismo:

Doença heterogênea clínica, genética e histologicamente;

Alterações pancreáticas focais ou difusas;

Incidência:População geral: 1/ 30.000-50.000 nascidos vivos;Populações com elevada consanguineidade: 1/ 2.500 nascidos vivos;Brasil: poucos dados.

Discussão Genes frequentemente envolvidos:

ABCC8: ATP- binding cassete subfamília C membro 8- SUR 1;KCNJ 11: retificador intrínseco do canal de potássio subfamília

J 11 membros- KIR 6.2;GLUD 1: glutamato desidrogenase 1;GCK: glucoquinase;HADH: hidroxiacil-coenzima A desidrogenase;HNF4A: fator nuclear do hepatócito 4A;SLC16A1: soluto transportador subfamília 16, membro 1.

Discussão

K+ Ca+²

CÉLULA β

SUR

Célula beta pancreática

Canal de potássio- 4 canais retificadores de K+ (KIR 6.2)- 4 receptores 1 da sulfoniluréia (SUR -1)

Canal de cálcio

Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.

K+

K+

Ca+²

Ca+²

↑ GLICOSE ↑ ATP/ADP

CÉLULA β

SUR

INSULINA

GlucoquinaseG6P

Célula beta pancreática


Forma genética Gene Cromossomo Herança Quadro clínico Tratamento

KATP- HI ABCC8 (KIR6.2)

KCNJ11 (SUR 1)

11p5 AR: Difuso

Dissomia parental: doença focal

Hipoglicemia severa; não responsivo à terapia clínica

Pancreatectomia ou terapia “conservadora” com octreotide e alimentações frequentes

Dominante

KATP- HI

ABCC8

KCNJ11

11p5 AD Hipoglicemia discreta; responsivo ao diazóxido

Diazóxido

GDH-HI

(HI/HA)

GLUD-1

Glutamato desidrogenase

10q AD Hipoglicemias de jejum e pós-prandial; menos severa que KATP- HI; sensível à proteína; hiperamonemia assintomática

Diazóxido

GK-HI GCK

Glucoquinase

7p AD Fenótipo variável: pode variar de fácil tratamento com terapia clínica a muito difícil controle

Diazóxido; pancreatectomia

SCHAD-HI HADH

Mecanismo desconhecido

4q AR Hipoglicemia discreta a severa; perfil anormal de acilcarnitina

Diazóxido

MCT1 (EIHI) SLC16A1

Transportador piruvato/ lactato

1p AD Hipoglicemia induzida pelo exercício, especialmente anaeróbico

Ingestão de carboidratos durante o exercício; exercícios limitados

Quadro clínico Manifestações iniciam principalmente no

período neonatal e primeiro ano de vida.

Quadro clínico variável:Hipoglicemia (< 50 mg/dl);Convulsões; Sucção débil;Hipotonia;Palidez;Letargia/ irritabilidade

Quadro clínico Hiperinsulinismo:

Cardiomiopatia hipertrófica;Hepatomegalia.

Instalação após jejum ou atividade física;

Hipoglicemia habitualmente não corrigida pela alimentação VO, necessitando de glicose IV em altas taxas.

Diagnóstico Coletar exames no momento da hipoglicemia:

Glicemia Cetonemia Ácidos graxos livres Amônia (avaliar síndrome HI/ HA) Insulina Peptídeo C Cortisol Hormônio do crescimento Hidroxibutirilcarnitina 3- hidroxiglutarato urinário

Diagnóstico Glasser et al., 1999 propuseram os seguintes

critérios diagnósticos:1) Glicemias < 48 mg/dl;2) Níveis de insulina não suprimidos durante a hipoglicemia;3) Corpos cetônicos e ác. graxos inapropriadamente baixos;4) da glicemia > 30 mg/dl após glucagon 0,03 mg/Kg;5) Necessidade de TIG > 15 mg/Kg/min para manutenção

da normoglicemia;6) Ausência de cetonúria.

Diagnóstico Após o estabelecimento do diagnóstico

laboratorial, testes genéticos podem ser realizados;Brasil.

Exames de imagemÚteis na diferenciação entre doença focal e

difusa;Determinante na escolha da terapêutica.

Discussão Resultados parcialmente satisfatórios:

Coleta trans-hepática de sangue venoso portal para dosagem de insulina;

Estimulação arterial seletiva com cálcio.

18F- DOPA PET scanIlhotas convertem L-DOPA em dopamina. A captação é

> nas células com alto índice de secreção de insulina;Diferenciação entre lesão focal e difusa;Sensibilidade 88-94% e especificidade 100%.

Tratamento Neonatos com QC grave:

Acesso venoso central;TIG alta 10-15 mg/ Kg/min

Se acesso não disponível:○ Glucagon SC ou IM (0,5-1 mg) Glucagon:

- Disponibiliza estoques hepáticos de glicogênio;- Estimula:-- gliconeogênese;-- cetogênese;-- lipólise.

Tratamento Somatostatina (EV 0,5 µg/Kg/h) ou seu análogo

octreotide (5-20 µg/Kg/dia) auxiliam no manejo temporário da doença.

K+

Ca+²

↑ ATP/ADP

CÉLULA β

SUR

INSULINAGK G6P


Tratamento Pilar do tratamento clínico: diazóxido (5-20

mg/Kg/dia). Mantém os canais KATP abertos, evitando a despolarização.

K+

K+

Ca+²

Ca+²

↑ ATP/ADP

CÉLULA β

SUR

INSULINAGK G6P

O diazóxido é, em princípio, efetivo em todas as formas, exceto nas formas causadas devido disfunção dos canais de KATP.

Efeitos adversos:- Hirsutismo- Retenção hídrica- Efeitos hematólógicos

Tratamento Corticosteróides:

gliconeogênese

Nifedipina (0,5-2 mg/Kg/dia) K

+Ca+²

↑ ATP/ADP

CÉLULA β

SUR

INSULINAGK G6P


Tratamento Cirúrgico

Lesão focal:○ Excisão da lesão

Lesão difusa e falha terapêutica:○ Pancreatectomia quase total

Diagnóstico estabelecido de HHPI

Responsivo ao diazóxido Não responsivo ao diazóxido

Avaliar tolerância ao jejum e variações

Acompanhamento:-Requer análise genética com base no fenótipo-Considerar retirada do diazóxido intra-hospitalar quando dose < 5 mg/Kg/dia- Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento

Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.

Diagnóstico estabelecido de HHPI

Não responsivo ao diazóxido

Análise genética dos genes ABCC8 KCNJ11

Doença difusa geneticamente confirmada

Sim Não



Não Sim

18F-DOPA PET scan

Doença focal

Remoção da lesão focal

Acompanhamento:- Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento neuropsicomotor

Doença difusa



Não Sim

- Dieta hipercalórica/ porções frequentes- Terapia com octreotide- Pancreatectomia quase total

Acompanhamento:- Aconselhamento genético- Crescimento e DNPM

- Após pancreatectomia quase total:- Manejo do diabetes mellitus- Função exócrina pancreática

Doença difusa


Discussão Ampla rede de apoio Monitorar

Controle glicêmico rigoroso;Crescimento; Desenvolvimento neurológico;Rever pacientes a cada 1-2 anos.

Pediatra:Atenção ao diagnóstico;Manejo adequado modifica o prognóstico e melhora a

qualidade de vida.

Discussão No Brasil:

O diagnóstico complementar é deficitários e de difícil acesso;

O tratamento ainda não está normatizado.

É necessário:Padronizar condutas (redução da

morbimortalidade);Melhorar a qualidade de vida dos pacientes e

familiares.

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