Existem vantagens com o uso de análogos de insulina? Anna Gabriela Fuks 2 0 Simpósio da SBD –...
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Existem vantagens com o Existem vantagens com o uso de análogos de insulina?uso de análogos de insulina?
Anna Gabriela FuksAnna Gabriela Fuks
20 Simpósio da SBD – Rio de Janeiro
Tipos de InsulinaTipos de Insulina Análogos de ação Ultra-rápidaAnálogos de ação Ultra-rápidaLispro (HumalogLispro (Humalog®))Aspart (Novorapid Aspart (Novorapid ®))Glulisina (ApidraGlulisina (Apidra®) )
Análogos de ação prolongadaAnálogos de ação prolongadaGlargina (Lantus Glargina (Lantus ®) ) Detemir (Levemir Detemir (Levemir ®))
Pré-misturasPré-misturasNPLNPL+ Lispro 75/25 e 50/50 (Humalog Mix+ Lispro 75/25 e 50/50 (Humalog Mix®)
NPLNPL+ Aspart 70/30 (Novomix+ Aspart 70/30 (Novomix® )
Quando utilizá-los?Quando utilizá-los?
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
HbA1c 7%
Diagnóstico
Alteração de estilo de vida e metformina
Não Sima
HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaNão Sima
HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima
Adicionar insulina basalc −
mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia −
mais barato
Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia
a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia
é preferível, baseada em eficácia e custo.
Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona
Adicionar insulina basal ou intensificarc
Adicionar glitazonab
Intensificar insulinac
Adicionar insulina basal
Adicionar sulfoniluréiab
Iniciando Insulina em DM2Iniciando Insulina em DM2
O médico deve pensar nesta opção!O médico deve pensar nesta opção!
Clinical Inertia: Failure to Advance Clinical Inertia: Failure to Advance Therapy When RequiredTherapy When Required
0
20
40
60
80
100
Diet Sulfonylurea Metformin
Percentage of Subjects advancing when HbA1C >8%
% A
ge
of
Su
bje
cts
Combination
66.6%
35.3%
44.6%
18.6%
1Brown et al. The Burden of Treatment Failure in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27. 1535-1540, 2004
At Insulin Initiation, the average patient had:• 5 years with HbA1C >8%
• 10 years with HbA1C >7%
Iniciando Insulina em DM2Iniciando Insulina em DM2
O médico deve pensar nesta opção!O médico deve pensar nesta opção!
Convencer o paciente a iniciar a insulinização, Convencer o paciente a iniciar a insulinização, mostrando a importância do tratamentomostrando a importância do tratamento
Diabetes Care. 2004 May 1; 27(5):1218-1224
Insulin adherence among patients with type 2 diabetes was 62-64%
Iniciando Insulina em DM2Iniciando Insulina em DM2
O médico deve pensar nesta opção!O médico deve pensar nesta opção!
Convencer o paciente a iniciar a insulinizaçãoConvencer o paciente a iniciar a insulinização
Selecionar o tipo e o sistema de aplicação da Selecionar o tipo e o sistema de aplicação da insulinainsulina
Simplificar o esquema inicialSimplificar o esquema inicial
Simplificar o protocolo de ajuste de dosesSimplificar o protocolo de ajuste de doses
Manter (quando indicado) o hipoglicemiante oralManter (quando indicado) o hipoglicemiante oral
Riddle MC. J Clin Endocrinol Metab. February 2008, 93(2):372–374
Chen HS et al. Diabetes Care 31:1927–1932, 2008
Insulinas BasaisInsulinas Basais
Perfil de ação: NPHPerfil de ação: NPHN
ível p
lasm
áti
co d
e
insu
lina NPH*
Tempo (h)2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240
Perfil de ação instável Perfil de ação instável (melhor com várias injeções diárias)(melhor com várias injeções diárias)
Duas ou mais injeções diárias para cobrir 24hDuas ou mais injeções diárias para cobrir 24h
Apresenta pico de açãoApresenta pico de ação
Significativa variação intra e interindividual Significativa variação intra e interindividual
Causa hipoglicemias Causa hipoglicemias
Adaptado de Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:21428
Perfil de ação: DetemirPerfil de ação: Detemir
Tempo (h)
Nív
el p
lasm
áti
co d
e in
sulin
a
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240
Detemir* 0,2UI/kg 2x/d
Perfil de ação estável Perfil de ação estável
Duas injeções diárias para cobrir 24h Duas injeções diárias para cobrir 24h
Apresenta pico de ação dose dependenteApresenta pico de ação dose dependente
Baixa variação intra-individual Baixa variação intra-individual
Maior dose em relação à NPH e glargina** Maior dose em relação à NPH e glargina**
* *K. Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269–1274, 2006 Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408 – 416
* Adaptado de Plank J, et al. Diabetes Care 2005;28:1107–12.
Perfil de ação: GlarginaPerfil de ação: GlarginaN
ível
pla
smát
ico
de in
sulin
a
Tempo (h)
Glargina*, 1x/d
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240
Perfil de ação estávelPerfil de ação estável
Sem pico de açãoSem pico de ação
Aplicada 1x / diaAplicada 1x / dia
Baixa variação intra e interindividualBaixa variação intra e interindividual
* Adaptado de Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:21428.
Insulinas Pré-prandiaisInsulinas Pré-prandiais
Análogos de ação ultra-rápidaAnálogos de ação ultra-rápida
Insulina Regular Insulinas Ultra-rápidas
Início de ação (min)Início de ação (min) 30 - 6030 - 60 5 – 155 – 15
Pico (horas)Pico (horas) 2 - 32 - 3 0,5 – 20,5 – 2
Duração (horas)Duração (horas) 5 - 8 5 - 8 4 - 64 - 6
Diabetes Care. 2003;26:2027-31Diabetes Care. 1997;20;152-5
Análogos de ação ultra-rápidaAnálogos de ação ultra-rápida
Sem diferença importante entre os três Sem diferença importante entre os três (Lispro, aspart, glulisina)(Lispro, aspart, glulisina)
Maior flexibilidade no horário de aplicaçãoMaior flexibilidade no horário de aplicação
Melhor absorção (menor variação intra-Melhor absorção (menor variação intra-individual)individual)
Pico de açãoPico de ação
N Engl J Med 2005;352:174-83
Perfil de ação das insulinas humanas Perfil de ação das insulinas humanas e análogose análogos
Adaptado de Hirsch IB. N Engl J Med 2005;352:174-83
Efe
ito
gli
cêm
ico
rel
ativ
o
Horas
Glargina
Detemir
Regular
NPH
Lispro, aspart,
glulisina
Figura 1. Curva esquemática do tempo de ação das preparações de insulina
Existem vantagens com o uso Existem vantagens com o uso de análogos de insulina?de análogos de insulina?
...perguntas importantes...perguntas importantes
Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
...perguntas importantes...perguntas importantes
Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Reduzem o risco de complicações Reduzem o risco de complicações crônicas?crônicas?
...perguntas importantes...perguntas importantes
Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Reduzem o risco de complicações Reduzem o risco de complicações crônicas?crônicas?
Diminuem a incidência de hipoglicemia?Diminuem a incidência de hipoglicemia?
...perguntas importantes...perguntas importantes
Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Reduzem o risco de complicações Reduzem o risco de complicações crônicas?crônicas?
Diminuem a incidência de hipoglicemia?Diminuem a incidência de hipoglicemia?
Custo dos análogos?Custo dos análogos?
...perguntas importantes...perguntas importantes
Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Reduz o risco de complicações crônicas?Reduz o risco de complicações crônicas?
Diminui a incidência de hipoglicemia?Diminui a incidência de hipoglicemia?
Custo dos análogos?Custo dos análogos?
Segurança a longo prazo?Segurança a longo prazo?
Insulina regular x Análogos de Insulina regular x Análogos de ação ultra-rápidaação ultra-rápida
Melhor controle da glicemia pós-prandial Melhor controle da glicemia pós-prandial com análogos (HbA1c ?)com análogos (HbA1c ?)
Hipoglicemia (menor duração)Hipoglicemia (menor duração)
Diabetes Care 31 (Suppl. 2):S131–S135, 2008Diabetes Care. 1997;20;152-5
Diabetes Care 27:2363–2368, 2004
“ “ The Treat-to-Target Trial “The Treat-to-Target Trial “Glargina vs NPH (HGO)Glargina vs NPH (HGO)
Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080―6.
Glargina Glargina (n = 367)(n = 367)
NPH NPH (n (n
= 389)= 389) PP
HbA1c HbA1c ≤≤7% (%)7% (%) 5858 5757
Sem hipoglicemia noturna (%)Sem hipoglicemia noturna (%) 3333 2727 <0.05<0.05
Glicemia de Jejum Glicemia de Jejum ≤100 mg/dL (%)≤100 mg/dL (%) 3636 3434
Sem hipoglicemia noturna (%)Sem hipoglicemia noturna (%) 2222 1616 <0.03<0.03
Dose média (unidades/dia)Dose média (unidades/dia) 47,247,2 41,841,8 <0.005<0.005
* A eficácia das insulinas Glargina e NPH foi semelhante (HbA1c)
Metanálise de Insulina Glargina vs NPHMetanálise de Insulina Glargina vs NPH
Rosenstock J et al .Diabetes Care 28:950–955, 2005
1.4
0.7
2.6
1.7
P=0,0442
P=0,0231
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Hipoglicemia grave Hipoglicemia noturna graveHipoglicemia noturna grave
% P
ac
ien
tes
Insulina Glargina
NPH
Redução de 59%
Redução de 46%
Insulina glargina:Insulina glargina:Tratando para a meta de A1C Tratando para a meta de A1C 7%7%
Porcellati F, et al. Diabet Med 2004;21:1213-20.Gerstein H, et al. Diabet Med 2006;23:736-42. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.
Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR.Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 125-OR.Bergenstal R, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 441-P.Rosenstock j et al. Diabetes Care; published online Oct 12, 2007
DM1-basal bolus
DM2-glargina + HGO
DM2-basal bolus
12 meses(n= 61)
p<0.05 vs NPH
24 sem(n=206) p=0.0007 vs
tratamento conv
24 sem(n=367)
p=NS vs NPH
44 sem(n=174)
p=NS vs 3x lispro
24 sem(n= 120 )
24 sem(n=273)
5
6
7
8
Porcellati INSIGHT TTT APOLLO LANMET 2 Glargina +glulisina
HbA 1
c (%
)
6,60
1x/d
ia
6,961
x/d
ia6,96
1x/d
ia
6,96
1x/d
ia
6,80
1x/d
ia
6,60
1x/d
ia
6,80
1x/d
ia
Glargina +lispro
24 sem(n=374)
NPH vs Glargina(DM2) NPH vs Glargina(DM2)
Eficácia, medida pela HbA1c, semelhanteEficácia, medida pela HbA1c, semelhante
Menor incidência de hipoglicemia, Menor incidência de hipoglicemia, principalmente noturnaprincipalmente noturna
Menor ganho de pesoMenor ganho de peso
Diabetes Care 28:950 –955, 2005Diabetes Care 24:631– 636, 2001Diabetes Care 26:3080-6, 2003
“ “ The Treat-to-Target Trial “The Treat-to-Target Trial “Detemir Detemir vsvs NPH NPH
Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269 –1274, 2006
Eficácia semelhante
Menor incidência de hipoglicemia (geral e noturna)
Menor ganho de peso
Insulina detemir:Insulina detemir:Tratando para a meta de A1C Tratando para a meta de A1C 7%7%
Hermansen K, et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74.Rosenstock J, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 555-P.Liebl A et als, ADA 2006, abstract # 1990 PO
* Meta de A1C < 7% não foi atingida
5
6
7
8
Hb
A %
1c
DM2-Detemir+ HGO
DM2- Detemir+ Bolus
Hermansen Rosenstock
6,80
2x/d
7,20*
1 o
u 2
x/d
1x/
d
7,40*
P Tsimikas Liebl
1 o
u 2
x/d
6,9
1 o
u 2
x/d
7,6*
4T
Philis-Tisimikas A et als. Clin Therapeutics, 28. 2006Rury R. Holman, et als. Published at www.nejm.org October, 2007
Glargina vs detemir associadas a ADO no Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2controle do DM2
Estudo aberto, paralelo de 52 semanas em 582 pacientes Estudo aberto, paralelo de 52 semanas em 582 pacientes DM2 virgens de tratamento com insulinaDM2 virgens de tratamento com insulina
Meta de glicemia = 108mg/dLMeta de glicemia = 108mg/dL
Dose inicial de 12UI, uma vez à noiteDose inicial de 12UI, uma vez à noite
A insulina detemir poderia ser utilizada duas vezes ao dia A insulina detemir poderia ser utilizada duas vezes ao dia caso a glicemia pré-jantar >126mg/dL ou se hipoglicemias caso a glicemia pré-jantar >126mg/dL ou se hipoglicemias noturnas impedissem a meta de GJ<108mg/dLnoturnas impedissem a meta de GJ<108mg/dL
Rosenstock et al. Diabetologia 2008
Glargina vs detemirGlargina vs detemir
Glargina Glargina DetemirDetemir
A1C finalA1C final 7,1%7,1% 7,2%7,2%
GJ final*GJ final* 126 mg/dl126 mg/dl 128 mg/dL128 mg/dL
Pacientes que atingiram A1C < 7%*Pacientes que atingiram A1C < 7%* 52%52% 52%52%
Pacientes que atingiram A1C < 7% sem Pacientes que atingiram A1C < 7% sem hipoglicemia*hipoglicemia*
35%35% 34%34%
Risco de hipo noturna*Risco de hipo noturna* 1,051,05 0,940,94
% pacientes que usaram detemir 2x/d% pacientes que usaram detemir 2x/d 55%55%
Ganho de pesoGanho de peso 3,9 kg3,9 kg 3,0 kg3,0 kg
1x/d = 2,25 kg1x/d = 2,25 kg
2x/d = 3,7 kg2x/d = 3,7 kg
*P = NS
Glargina vs detemir associadas a ADO no Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2controle do DM2
Glargina Glargina DetemirDetemir
Incidência de hipoglicemiasIncidência de hipoglicemias 6,2 pac/ano6,2 pac/ano 5,2 pac/ano5,2 pac/ano
Incidência de hipoglicemias Incidência de hipoglicemias noturnasnoturnas
1,3 pac/ano1,3 pac/ano 1,3 pac/ano1,3 pac/ano
Dose de insulina na 52ª Dose de insulina na 52ª semanasemana
0,40UI/kg0,40UI/kg 1x/d = 0,43UI/kg1x/d = 0,43UI/kg
2x/d = 0,85UI/kg2x/d = 0,85UI/kg
Rosenstock et al. Diabetologia 2008
Glargina vs detemir associadas a ADO no Glargina vs detemir associadas a ADO no controle do DM2controle do DM2
““A não-inferioridade da insulina detemir foi A não-inferioridade da insulina detemir foi demonstrada com doses mais altas demonstrada com doses mais altas
(principalmente nos pacientes com duas (principalmente nos pacientes com duas doses diárias), e o ganho de peso foi um doses diárias), e o ganho de peso foi um pouco reduzido com a insulina detemir pouco reduzido com a insulina detemir
uma vez ao dia”uma vez ao dia”
Glargina e Detemir x NPH Glargina e Detemir x NPH
Análogo NPH P valor
26% (Detemir) 16% 0,003
33,2% (Glargina) 26% < 0,05
% de pacientes que atingiram o alvo da Ha1c sem apresentar hipoglicemia nos estudos Treat to Target (análogos x NPH)
Hermansen et al. Diabetes Care 29:1269 –1274, 2006
Riddle et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003
1. Avaliar o risco de hipoglicemia
2. A titulação da insulina é fundamental para atingir metas de controle glicêmico
3. Orientar quanto a importância da auto-monitorização
4.Forma e horário de aplicação (estilo de vida do paciente)
5.Custo do tratamento
NPH x Glargina x DetemirNPH x Glargina x DetemirQual delas utilizar?Qual delas utilizar?
Análogos na GestaçãoAnálogos na Gestação Uso em mulheres em idade fértil / falta de planejamento Uso em mulheres em idade fértil / falta de planejamento
para engravidar / malformações congênitaspara engravidar / malformações congênitas
Aspart e Lispro estão aprovadas para uso em gestantesAspart e Lispro estão aprovadas para uso em gestantes
Análogos de ação lenta: existe uma grande experiência Análogos de ação lenta: existe uma grande experiência com a utilização e bons resultados, mas ainda faltam com a utilização e bons resultados, mas ainda faltam RCTs RCTs para serem aprovados para uso na gestação para serem aprovados para uso na gestação
Análogos vs Insulina HumanaAnálogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Semelhante à NPHSemelhante à NPH
Análogos vs Insulina HumanaAnálogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Semelhante à NPHSemelhante à NPHReduz o risco de complicações crônicas?Reduz o risco de complicações crônicas?
????
Análogos vs Insulina HumanaAnálogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Semelhante à NPHSemelhante à NPHReduzem o risco de complicações Reduzem o risco de complicações
crônicas?crônicas?
????Diminuem a incidência de hipoglicemia?Diminuem a incidência de hipoglicemia?
Sim (NPH)Sim (NPH)
Análogos vs Insulina HumanaAnálogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Semelhante à NPHSemelhante à NPHReduzem o risco de complicações crônicas?Reduzem o risco de complicações crônicas?
????Diminuem a incidência de hipoglicemia?Diminuem a incidência de hipoglicemia?
Sim (NPH)Sim (NPH)Custo dos análogos?Custo dos análogos?
????
Análogos vs Insulina HumanaAnálogos vs Insulina Humana Impacto na redução da Hba1c?Impacto na redução da Hba1c?
Semelhante à NPHSemelhante à NPHReduzem o risco de complicações crônicas?Reduzem o risco de complicações crônicas?
????Diminuem a incidência de hipoglicemia?Diminuem a incidência de hipoglicemia?
Sim (NPH)Sim (NPH)Custo dos análogos?Custo dos análogos?
????Segurança a longo prazoSegurança a longo prazo
????
ObrigadaObrigada
[email protected]@yahoo.com.br
The Treat to Target Trial Titulação de insulinaTitulação de insulina
Mean of self-monitored FPG Mean of self-monitored FPG values from preceding 2 daysvalues from preceding 2 days
Increase in Increase in insulin dosage (IU/day)insulin dosage (IU/day)
180 mg/dl180 mg/dl 88
>140–180 mg/dl>140–180 mg/dl 66
>120–140 mg/dl>120–140 mg/dl 44
>100–120 mg/dl>100–120 mg/dl 22
Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26(11):3080–6.
Start with 10 IU/day bedtime basal insulin dose and adjust weekly in addition to current oral therapy
Smaller dose reductions allowed in the event that FPG drops below3.0 mmol/L (56 mg/dl) or of a severe hypoglycaemic episode