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Existe papel para Quimioprevenção no Câncer de Próstata?
Gustavo Franco Carvalhal Doutor em Urologia pela USP
Professor da PG em Medicina e Ciências da Saúde, FMPUCRS
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Epidemiologia: U.S.
Câncer de próstata (CaP) Problema de Saúde Pública Tumor maligno mais comum no homem (1:6) Dx e Tx associados a morbidades e a alterações da Qol
seer.cancer.gov/csr/1975_2008 (Acessado Março 2012)
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epidemiologia
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Epidemiologia: brasil
No Brasil, variações regionais Classicamente, incidência intermediária
casos / 100.000 habitantes; (19-36 Norte; 68-102 Sul-Sudeste)
www.inca.gov.br/estimativa/2012 (Acessado Março 2012)
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Epidemiologia: Brasil
Faria, E. F., Carvalhal, G. F., Vieira, R. A. et al.: Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology, 76: 1052, 2010)
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quimioprevenção
Uso de agentes químicos para suprimir ou reverter a carcinogênese, impedindo o desenvolvimento do câncer 1. Quimioprevenção Primária Previne a doença em indivíduos não acometidos 2. Quimioprevenção Secundária Previne a progressão da doença em indivíduos já acometidos
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quimioprevenção
Epitélio normal
Lesões pré-malignas
Câncer localizado
Câncer localmente avançado
Câncer metastático
Câncer hormônio refratário
Primária
Secundária
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Quimioprevenção ideal
Custo-eficaz Segura
Ausência de complicações
Melhorar a qualidade de vida dos pacientes
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
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Modelos de sucesso em quimioprevenção
Aterosclerose (estatinas reduzindo IAM) Osteoporose (estrógenos, bifosfonatos, reduzem risco de fraturas) Odontologia (fluor evitando a destruição bacteriana do enamel e as cáries) Tamoxifeno e Raloxifeno reduzem incidência de Ca de mama com receptor estrogênico*
* Kinsinger, L. S., Harris, R., Woolf, S. H. et al.: Chemoprevention of breast cancer: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 137: 59, 2002
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O Quê Realmente favorece o câncer de próstata?
Atividade androgênica intraprostática Níveis de IGF-1
Balanço oxidativo
Interação Cálcio / Vitamina D
Hipóteses da Teoria Unificadora do Dr Gann:
Gann, P. H.: Risk factors for prostate cancer. Rev Urol, 4 Suppl 5: S3, 2002
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Manipulação hormonal
T convertida em DHT (maior afinidade pelo receptor androgênico) no citoplasma pela 5-α reductase
Deficiência de 5-α reductase: genitália ambígua, menor risco de HBP e de câncer de próstata
Diferenças raciais (AA, japoneses) de andrógenos e risco de CaP
Andrógenos são importantes:
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
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Manipulação hormonal
Polimorfismos genéticos associados a risco aumentado de CaP (AR, CYP17, CYP3A4, SRD5A)
Pode-se manipular o ambiente androgênico de várias maneiras (estrógenos, agonistas do LHRH, antiandrogênicos, inibidores das enzimas adrenais, inibidores da 5-α reductase, antiandrogênicos e antiestrogênios naturais)
Andrógenos são importantes:
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
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Manipulação hormonal
Reduziram progressão dos sintomas de HBP (34% e 66%, respectivamente) e as chances de retenção urinária No estudo PLESS, observou-se tendência a um menor risco de PCa (p=0,7, NS)
PLESS e MTOPS:
Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I. et al.: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998
McConnell, J. D., Roehrborn, C. G., Bautista, O. M. et al.: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med, 349: 2387, 2003
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finasterida
18.000 homens PSA<3.0 ng/ml, TR normal
Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo
PSA e TR anuais
Bx se indicado
Bx mandatória aos 7 anos
PCPT
Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
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finasterida
24% redução do PCa 17% aumento de tumores de alto grau
Düvidas quanto à seleçnao de clones andrógeno-resistentes
PCPT
Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
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dutasterida
Inibe ambas 5α-reductases (1 e 2) 8.000 homens PSA 2 - 10 ng/ml, biópsia prévia negativa
Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo
Dutasterida 0,5 mg 1xdia vs placebo
Bx aos 2 e 4 anos
REDUCE
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
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dutasterida
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
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dutasterida
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
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Resolução do f.d.a.
200 homens tratados, há redução de 3 diagósticos de homens com Gleason 6, para um aumento de 1 diagnódstico de tumores 8-10
Após o ajuste das biópsias “ por demanda” e de “final do estúdo” , houve redução de somente 14% das biópsias “por demanda” e um aumento de 2,3 vezes nas chances de se encontrar Gleason >8
Finasterida e dutasterida
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
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dutasterida
O’Brien, D.C., et al. AUA 2011.
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dutasterida
Homens em vigilância ativa usaram em um estudo prospectivo, randomizado 0,5 mg de dutasterida, ou placebo
Bx 18 meses e 3 anos
38% dos homens em finasterida progrediram, vs 48% dos em placebo
Queixas sexuais em 24% vs. 15%
Pode ser alternativa útil na observação ativa
REDEEM
Fleshner, N. E., Lucia, M. S., Egerdie, B. et al.: Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2012
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antioxidantes
Dano oxidativo pode decorrer das espécies reativas de oxigIenio, podendo acarretar mutações celulares.
Selenium e Vitamina E teriam ação antioxidante, sendo investigados em estudos clínicos há alguns anos.
Antioxidantes são importantes:
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
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Select trial
Hipótese sobre Selenium a partir de grande estudo sobre tumores cutâneos não-melanoma (Nutrition Prevention of Cancer Trial – NPTC) Redução de 2/3 da incidência de CaP.
Hipótese sobre a Vitamina E (tocoferol) sugerida por estudo amplo de prevenção de câncer de pulmão (ATBC Trial), com 32% de redução da incidência de CaP e 41% de redução da mortalidade por CaP
Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:
Duffield-Lilicco AJ, et al. BJU Int, 91, 2003. Virtamo J et al. JAMA, 290, 2003.
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Select trial
Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:
;
Elemento presente em grãos, peixes, ovos, derivados do leite Homens randomizados em vit E + selenium; vit E + placebo; selenium + placebo e selenium + selenium
Lippman SM, et al. Designing the selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT). J Natl Cancer Inst, 2005
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Select trial
Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
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Select trial
Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
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antioxidantes
9 estudos randomizados, com 165.000 homens Vitaminas C, E, Selenium e beta-caroteno
Sem evidência que ação preventiva dos antioxidantes
Meta-análise:
Nutrition and Cancer 62; pp 719-27E 63, 2010
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licopenos
Carotenóides vermelho-alaranjados encontrados em tomates, frutas vermelhas e vegetais
Potente atividade sntioxidante
Meta-análise de 11 estudos de caso-controle e 10 coortes: parece haver efeito modesto e restrito a doses altas de ingesta.
Etminan M, et al. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cacner: a meta-analysis of observatioal studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 13, 2004.
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Vinho tinto
Resveratrol (uvas vermelhas) e o prolips (da colméia das abelhas) apresentam ação antitumoral em linhagens de cultura de células de CaP;
Dados sugerem redução de 6% no risco de CaP para cada copo semanal de vinho tinto
Scifo C, et al. Resveratrol and prolips as necrosis or apoptosis inducers in human prostate carcinoma cells. Oncol Res, 14, 2004. Marieke-Schoonen W, et al. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in middle-aged men. Int J Cancer, 113, 2005.
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pomegranato
Suco de pomegranato inbe linhagens PCa in vitro, parece retardar a progressão do PSA após a terapia definitiva (estudos em andamento).
NCI Clinical trials, 2010
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Chá verde
Baixa prevalência de CaP em homens orientais. Pode induzir apoptose em linhagens de CaP.
Hussain T, et al. Green tea constituent eppigallocatechin-3-gallate selectively inhibit COX-2 ... , Int J Cancer, 113, 2005
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soja
Contém isoflavonas Ação provável sobre IGF-1 induzindo apoptose
Estudos em andamento
Ornish DM, et al. Dietary trial in prostate cancer: early experience and implications for clinical trial design. Urology 57, 2001.
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estatinas
Pilotos de aviação comercial entre 1992 e 2001; 15 homens foram tratados para hipercolesterolemia vs 85 com perfil lipídico normal; PSA do grupo tratado caiu 41,6%, o PSA do controle aumentou 38%
Cyrus-David MS, et al. The effect of statins on serum PSA levels in a cohort of airline pilots. J Urol, 173, 2005.
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estatinas
23.320 homens 38% < chance de CaP entre usuários de estatinas
Dose-dependente, mais eficaz na redução do risco de tumores de baixo risco
Murtola, T. J., Tammela, T. L., Maattanen, L. et al.: Prostate cancer and PSA among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial. Int J Cancer, 127: 1650, 2010
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Vitamina d
CaP mais comum em regiões com pouco sol Melanina da pele bloqueia a ativação da vit D Laticínios ricos em cálcio reduzem os níveis séricos da vit D
Peixe é alimento rico em vit D.
Vit D tem atividade antiproliferativa
Uso limitado pela hipercalcenia
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inflamação
Crônica ou recorrente, pode gerar dano oxidativo
Nelson, WG et al, N Eng J Med, 2003. Nelson WG, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol 172, 2004.
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inflamação
70.144 homens no estudo da ACS Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort
Uso a longo prazo, regular, de aspirina e NSAIDs: decréscimo da incidência de CaP
Jacobs EJ, et al. A large cohort study of aspirin and other NSAID and prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst, 97, 2005.
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Conclusões
Assunto “quente” em CaP: relevância médica e econômica
Envolve um mercado milionário de produtos da indústria farmacêutica e alimentar
Não há base sólida na literatura para recomendações definitivas
Estatinas, antioxidantes, inibidores da 5-α reductase são potencias abordagens