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Estudos de Intervenção - I
2019
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Tipos de estudo epidemiológico
(adaptado de Almeida Filho, 2003)
Investigador Temporalidade População Tipo de estudo
Observacional Transversal Individual Estudo transversal
Agregado Estudo ecológico
Longitudinal
Individual Estudo de coorte
Estudo caso-
controle
Agregado Série temporal
(ecológico)
Experimental
(ou Intervenção)
Longitudinal
Individual Ensaio clínico
Agregado Ensaio comunitário
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Hierarquia da Evidência
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Estudos de Intervenção (Experimentais)
Ensaios (trials) Clínicos Randomizados
O investigador manipula o fator de exposição
Os indivíduos são alocados de forma aleatória:
grupo exposto
(a um fator de proteção ou tratamento)
grupo controle
(placebo ou tratamento convencional)
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O
• Objetivo:
Estimar a eficácia da vacina IIV3 em crianças de 6-
23 meses de idade vivendo em Dhaka, Bangladesh.
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Justificativa Crianças <2 anos têm maior risco de complicações severas da influenza, que
podem resultar em altas taxas de hospitalização e de mortalidade
O “Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization” da OMS
identificou crianças <2 anos como grupo prioritário para receber a vacina de
influenza sazonal
A vacina trivalente inativada de influenza (IIV3) é préqualificada pela OMS e é
indicada para crianças a partir dos 6 meses de idade
No entanto, a eficácia da IIV3 em casos de influenza confirmados
laboratorialmente nesse grupo etário foi inconsistente (3 ECRs – EUA,
Finlândia e Africa do Sul)
Apenas um ECR incluiu crianças de ambientes menos desenvolvidos (Africa
do Sul)
Nenhum ECR de IIV3 foi publicado em local tropical ou subtropical onde a
influenza tende a ser sazonal, mas também pode ser irregular ou ocorrer
durante o ano todo
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Ensaio clínico: diagrama
População
de estudo
Intervenção
em estudo
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t = 0 t = final
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População de estudo
• Eligibilidade – aplicação dos critérios de inclusão e
exclusão
• Critérios de inclusão:
– Restritos: alta validade interna
– Amplos: alta validade externa
População
de estudo
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Método - Participantes
We recruited healthy children, aged 6–23 months, from the Kamalapur
community, Bangladesh, to participate in a multiyear, parallel, double-blind randomized controlled vaccination trial (NCT01319955, www.clinicaltrials.gov).
Critérios de
eligibilidade
4081 children were enrolled
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Ensaio clínico: diagrama
População
de estudo
Intervenção
em estudo
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t = 0 t = final
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Ensaio clínico: diagrama
População
de estudo
Alocação
randomizada
Intervenção
em estudo
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t = 0 t = final
Sigilo ou
ocultamento
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Randomização
– É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de
comparação, geralmente realizada através de uma
tabela de números aleatórios.
– Garante a comparabilidade dos grupos – todos os
indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no
grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em
teste ou ao grupo controle.
– Garante a seleção não enviesada dos participantes –
não há auto-seleção nem interferência do investigador
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Randomização
• O sucesso depende de:
– Geração adequada de uma sequência imprevisível
(porém reprodutível)
– Alocação oculta - participantes e equipe não devem
saber a que tratamento a próxima pessoa será alocada
– Tamanho da amostra - caso o tamanho da amostra seja
insuficiente, os grupos podem não ficar comparáveis,
sendo necessário controlar fatores de confundimento
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Randomização – geração de
sequência imprevisível
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Randomização - Alocação oculta
• O ocultamento do processo de randomização é
importante para evitar manipulações da alocação que
podem comprometer a comparabilidade dos grupos.
• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir
ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua
randomização.
Consequências da ausência de alocação oculta
Estudos com proteção inadequada contra desvendamento
apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do
que ensaios com esquemas adequados
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Houve sigilo na randomização (alocação oculta)?
The sequential numbers were printed on opaque labels that
were placed on pre-filled vaccine syringes by the study
data management team who were not directly involved
in vaccination and post-vaccine evaluation process.
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Ensaio clínico: diagrama
População
de estudo
Alocação
randomizada
Intervenção
em estudo
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t = 0 t = final
Sigilo ou
ocultamento
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Tamanho da amostra
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Conferindo a randomização nos resultados
Selected baseline characteristics were similar between the vaccine arms
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Exposição Intervenção / Controle
• O investigador “manipula” o fator de exposição, mas....
os indivíduos são alocados de forma aleatória
• Grupo exposto (grupo tratamento)
Tratamento em estudo – medicamento, cirurgia,
psicoterapia, nova dosagem, etc
Profilaxia – vacina, atividade física
• Grupo não-exposto (ou grupo controle)
Tratamento padrão, conservador, placebo
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Intervenção
• Trivalent inactivated influenza vaccine (IIV3)
Children received two pediatric doses of vaccine, one month
apart, and were followed for one year for febrile and respiratory
illness.
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Controle
• Inactivated polio vaccine (IPV)
Children received two pediatric doses of vaccine, one month
apart, and were followed for one year for febrile and respiratory
illness.
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Desfecho
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Desfecho
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Mascaramento / Cegamento (blinding)
• A verificação do desfecho deve ser cegada (ou
mascarada), para não influenciar o indivíduo, os
profissionais examinadores, o avaliador:
– Procedimento simples (só o paciente)
– Procedimento duplo cego (paciente e equipe de
campo)
– Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo
e responsável pela análise dos dados)
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Houve cegamento?
• Os rótulos mascararam o volume da vacina em cada
seringa (Labels concealed the volume of vaccine in each syringe)
• Vacinadores não estavam envolvidos no acompanhamento
dos participantes nem em seu tratamento clínico (The
vaccinators were not involved in any level of participant follow-up or
clinical care)
Double-blind, randomized controlled trial of trivalent inactivated influenza vaccine (IIV3) versus inactivated polio vaccine (IPV)
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Ensaio clínico: diagrama
População
de estudo
Alocação
randomizada
Intervenção
em estudo
Placebo ou
Tratamento padrão
(controle)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
Desfecho
+
Desfecho
(-)
t = 0 t = final
Mascaramento
ou cegamento
Sigilo ou
ocultamento
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PLACEBO
• Técnica especial de mascaramento (cegamento)
• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica.
• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente)
• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado.
• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador
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Ameaças à validade interna
Viés de seleção
Escolha aleatória dos participantes e sigilo da randomização
(alocação oculta) evita o viés de seleção
Mas pode ocorrer perda seletiva
Viés de informação
Erro na coleta dos dados do estudo
Pode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente
nos 2 grupos de comparação, mas é minimizado se houver
mascaramento