ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA PEDIDO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO

DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES

Polianna Alves de Castro*

Izabela Chinchilla**

Resumo: O estudo de estabilidade de medicamentos é um parâmetro imprescindível para avaliar o

comportamento do produto em determinado espaço de tempo, frente a condições ambientais a que possa ser

submetido, desde a fabricação até o término de validade.

Este estudo fundamenta-se não só apenas no cumprimento de exigências legais, mas, igualmente na preocupação

com o bem estar do paciente para o qual o medicamento se destina, uma vez que, a degradação do produto

instável pode levar a formação de compostos tóxicos, perda de atividade, o que pode conduzir a uma falha

terapêutica, resultando em morte.

No Brasil, os estudos de estabilidade devem ser realizados segundo o Guia para Realização de Estudos de

Estabilidade, publicada na Resolução – RE n°01, de 29 de julho de 2005. O presente trabalho visa avaliar o

estudo de estabilidade de comprimidos conforme preconizado na legislação brasileira.

Palavras-chave: Estudo de Estabilidade, Medicamentos.

STABILITY STUDY FOR APPLICATION OF REGISTRATION AND POST-REGISTRATION OF

GENERIC AND SIMILAR MECIDICINES

Abstract: The stability study of medicines is an essential parameter to evaluate product behavior in a

given period of time, compared to the environmental conditions to which it may be subjected, from

manufacturing to the end of validity. This study is based not just to fulfill legal requirements, but also regards to

patient wellbeing, for whom the product is intended, since, product degradation can lead to a formation of toxic

compounds, activity loss, which may lead to a therapeutic failure, resulting in death. In Brazil, the stability study

should be conducted according to Stability Study Guideline, published in resolution – RE nº 01, of July 29,

2005. This study aims to evaluate the stability study of tablets as recommended by Brazilian Legislation.

Keywords: Stability Study, Medicines.

___________________________________________

* Farmacêutica e Bioquímica pela Universidade Paulista –

UNIP

E-mail: castro.polianna@hotmail.com

__________________________________________

** Orientadora - Especialista em Vigilância Sanitária e

Epidemiologica – UNAERP Ribeirão Preto

Professora de pós- graduação no Instituto de Estudos

Farmacêuticos

E-mail: fernanda.junges@saude.gov.br

1.0 INTRODUÇÃO

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a

capacidade do produto farmacêutico manter suas propriedades químicas, físicas,

microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo

de validade (WHO, 1996).

Segundo a RE nº. 01, de 2005 a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de

fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio

produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes

farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e

propriedades dos materiais de embalagem.

O estudo acelerado é projetado para aumentar a velocidade de degradação química

e/ou alterações físicas no produto farmacêutico pela utilização de condições drásticas de

armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e estimar o prazo de

validade nas condições normais de armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996).

Conforme a definição da RE nº. 01, de 2005 o estudo de estabilidade de longa duração

é aquele projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e

microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de

validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de

validade e recomendar as condições de armazenamento.

Em outras palavras, pode-se dizer que os resultados obtidos do estudo acelerado

somados aos resultados preliminares do estudo de longa duração são usados para avaliação

dos efeitos físicos e químicos obtidos no produto farmacêutico quando o mesmo é exposto em

condições fora das estabelecidas no rótulo. Também se pode dizer que o estudo de longa

duração confirma o prognóstico dado pelo estudo acelerado.

No Brasil, o estudo de estabilidade de longa duração é realizado à temperatura de 30ºC

± 2ºC e umidade de 75%UR ± 5%UR e o estudo de estabilidade acelerado à 40ºC ± 2ºC e

75%UR ± 5%UR.

O estudo de estabilidade de acompanhamento é aquele realizado para verificar que o

medicamento mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de

acordo com os dados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. O estudo de

acompanhamento só deverá ser realizado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa

duração, não havendo nenhum tipo de alteração do produto, como por exemplo, alteração de

processo de produção, material de embalagem primária, etc.

CINÉTICA QUÍMICA

A determinação da estabilidade e do prazo de validade de fármacos e medicamentos

baseia-se na cinética de reação, isto é, no estudo da velocidade de degradação e do modo

como essa velocidade é influenciada pela concentração dos reagentes, excipientes e outras

substâncias químicas que possam estar presentes e por fatores como pressão, luz, umidade e

temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA et al, 1990).

De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reações de degradação em produtos

farmacêuticos ocorrem com velocidade definida e são de natureza química, portanto ao

considerar a estabilidade química de um produto farmacêutico, é preciso conhecer a ordem e a

velocidade de reação. A expressão da velocidade da reação é uma descrição da concentração

do fármaco com relação ao tempo. Em geral, as reações de degradação de produtos

farmacêuticos são de ordem zero e de primeira ordem e, mais raramente, de segunda ordem.

As reações de ordem zero ocorrem quando a degradação do fármaco independe da

concentração de reagentes e é constante em relação ao tempo. Neste caso, diz-se que a

velocidade é de ordem zero. As reações de primeira ordem ocorrem quando a degradação do

fármaco é diretamente proporcional à concentração remanescente em relação ao tempo. As

reações de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reação é proporcional a dois

reagentes.

Algumas reações de degradação obedecem a uma cinética de pseudo primeira ordem

ou de ordem zero aparente. Uma reação de pseudo primeira ordem ocorre quando dois ou

mais reagentes estão envolvidos na reação, entretanto, a concentração de um dos reagentes é

muito mais elevada. Uma reação pode ser considerada como de ordem zero aparente quando,

se de primeira ordem, transcorrer em solução saturada, como pode ser observado em

suspensões. Neste caso, à medida que o fármaco se decompõe na solução, mais fármaco é

liberado das partículas suspensas, de modo que a concentração permanece constante.

Reações de degradação de produtos farmacêuticos que seguem uma cinética superior a

de segunda ordem são raras e complexas.

Quando a degradação ocorre com passos intermediários, com reações paralelas ou

reversíveis, tem-se uma cinética complexa. Neste caso, a degradação de uma substância pode

ter vários passos intermediários ou seguir mais de um caminho, como a degradação da

vitamina A, que sofre hidrólise e isomerização. (NUDELMAN, 1975).

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E

MEDICAMENTOS

A estabilidade de um fármaco e de um medicamento (forma farmacêutica) pode ser

afetada por vários fatores. Alguns fatores que exercem grande influência na estabilidade dos

produtos farmacêuticos são a temperatura, umidade, luz, gases atmosféricos, embalagem,

entre outros.

TEMPERATURA

A temperatura é o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na

degradação de produtos farmacêuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a velocidade de

degradação química aumenta com o aumento da temperatura e não existe um

acondicionamento capaz de protegê-los dos efeitos do calor (KOMMANDABOYANA e

RHODES, 1999). A influência da temperatura pode ser reduzida pela correta seleção da forma

de armazenamento: em temperatura ambiente, sob refrigeração ou congelamento.

UMIDADE

A umidade é outro fator ambiental que exerce grande influência na estabilidade de

produtos farmacêuticos. Não só os fármacos higroscópicos são sensivelmente degradados pela

umidade relativa (UR) do ar, mas também fármacos não higroscópicos sofrem fenômenos de

alteração, principalmente quando a umidade é associada aos efeitos da temperatura.

A umidade pode promover reações de hidrólise e afetar a cinética de degradação de

fármacos com ácido ascórbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de ranitidina. A umidade

também exerce influência na estabilidade de medicamentos sólidos ou semi-sólidos. A

influência deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela utilização de embalagens

impermeáveis ou pela adição de saches com dessecante ao recipiente de acondicionamento.

LUZ

A luz é outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode

fornecer a energia necessária para desencadear reações de degradação tais como oxidação e

redução, rearranjo de anéis, polimerização, rupturas de ligações, isomerizações e

racemizações e promover a instabilidade farmacêutica. A utilização de embalagens âmbar,

resistentes à luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre produtos farmacêuticos.

Diversas reações ativadas pela luz têm velocidade constante e de ordem zero e no

processo fotoquímico é essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida pela molécula

em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes radiações que um

determinado sistema possa absorver – Lei de Grottuss-Draper (EV, 1997; LACHMAN et al,

2001; NUDELMAN, 1975).

GASES ATMOSFÉRICOS

Dentre os gases atmosféricos, o oxigênio é o que tem maior participação nos processos

de degradação química de fármacos. A degradação química promovida pela oxidação pode ser

reduzida pela remoção do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por

seu preenchimento total com o produto ou pela substituição do oxigênio por nitrogênio

(FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003).

MATERIAL DE EMBALAGEM

Outros fatores que podem influenciar na estabilidade de um medicamento são os

componentes da embalagem primária do produto.

Segundo o Lachman, embalagens defeituosas podem comprometer a estabilidade da

maioria dos medicamentos. Consequentemente é essencial que a escolha dos materiais de

embalagem, para um determinado produto, possa ser feita exclusivamente após uma avaliação

adequada da influência desses materiais sobre a estabilidade do produto e sobre a eficácia do

recipiente em proteger o medicamento durante o armazenamento prolongado sob condições

ambientais variáveis de temperatura, umidade e luz. Os materiais usados mais frequentemente

como componentes de recipientes para preparações farmacêuticas são o vidro, o plástico, o

metal e a borracha.

PRINCÍPIOS E DIRETRÍZES PARA O ESTUDO DE ESTABILIDADE

Além da comprovação do prazo de validade do produto, o estudo de estabilidade de

um produto é de fundamental importância para a complementação da documentação exigida

pelos órgãos reguladores (ANVISA, FDA, etc.) durante a petição de vários processos, como

por exemplo, pedido de registro de medicamento (genérico, similar ou inovador), alterações

pós-registro, entre outros.

No Brasil, a ANVISA publicou a RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005, a qual se trata de

um guia para a realização de estudos de estabilidade. É através deste guia que temos as

diretrizes para o estudo de estabilidade.

Vale ressaltar que o estudo de estabilidade faz parte do Desenvolvimento

Farmacotécnico, uma vez que, tal estabilidade é realizada desde o piloto de bancada para a

definição da formulação a ser registrada, passando pelo lote-piloto e após o deferimento junto

à ANVISA, a indústria farmacêutica terá o direito de produzir o medicamento em escala

industrial para a comercialização. Em outras palavras, o estudo de estabilidade é realizado

desde o desenvolvimento do medicamento até possíveis confirmações do prazo de validade ou

durante alguma alteração do produto após o registro do mesmo.

Segundo a ANVISA o Teste de Estabilidade é o conjunto de testes projetados para

obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de

validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas

(BRASIL, 2005).

O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por

um estudo de estabilidade de longa duração com os parâmetros definidos em tabela abaixo.

Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se

aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de

estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do

estudo de longa duração, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo (RE nº. 01, de

29/07/2005).

Forma

Farmacêutica

Condição

de armazenamento

Embalagem Temperatura e

umidade

Acelerado

Temperatura e

umidade Longa

Duração

Sólido 15°C -30°C Semi-

permeável

40ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

30ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

Sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 30ºC 2ºC

Semi-sólido 15°C -30°C Semi-

permeável

40ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

30ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

Semi-sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 30ºC 2ºC

Líquidos 15°C -30°C Semi-

permeável

40ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

30ºC 2ºC / 75%

UR

5% UR

Líquidos 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 30ºC 2ºC

Gases 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 30ºC 2ºC

Todas as

formas

farmacêuticas

2°C - 8°C Impermeável 25ºC 2ºC 5ºC 3ºC

Todas as

formas

farmacêuticas

2°C - 8°C Semi-

permeável

25ºC 2ºC / 60 %

UR

5% UR

5ºC 3ºC

Todas as

formas

farmacêuticas

-20 °C Todas -20ºC 5ºC -20ºC 5ºC

Tabela 3 – Condições para Estudo de Estabilidade (Fonte: ANVISA, JUL/2005)

Através da tabela acima, pode-se entender que os parâmetros de temperatura e

umidade a serem utilizados durante o estudo de estabilidade dependem da forma

farmacêutica, da condição de armazenamento e da embalagem do medicamento. Por exemplo,

para um medicamento sólido que é armazenado a um temperatura de 15ºC a 30ºC e que tenha

uma embalagem semi-permeável os parâmetros de temperatura e umidade utilizadas durante o

estudo de estabilidade de Longa Duração é 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR.

Para obter sempre estes parâmetros durante o estudo de estabilidade a indústria

farmacêutica deverá obter uma câmara climática, a qual deverá ser qualificada.

O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de

estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de

complementação de informações ao processo. A presença da documentação no processo é

necessária para a renovação do registro (RE nº. 01, de 29/07/2005).

Após o deferimento do registro do medicamento, o estudo de estabilidade deverá ser

continuado até o prazo de validade do produto (24 meses) para a confirmação junto à

ANVISA como forma de complementação do processo, sendo necessário para o processo de

renovação do registro. Em outras palavras, o prazo de validade do produto somente será

comprovado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, comprovando

assim a inalteração química ou física do produto.

Segundo a descrição da RE nº 01, de 29 de Julho de 2005:

“Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma

farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou

justificativa técnica de ausência:

Descrição do produto com respectiva especificação da

embalagem primária

Número do lote para cada lote envolvido no estudo

Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados

Aparência

Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.

Data de início do estudo

Teor do princípio ativo e método analítico correspondente

Quantificação de produtos de degradação e método analítico

correspondente

Limites microbianos

Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as

seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:

Dissolução

Dureza

Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve

acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de

ausência:

pH

Sedimentação pós agitação em suspensões

Claridade em soluções

Perda de peso em produtos de base aquosa (BRASIL, 2005)”.

Para qualquer processo junto à ANVISA, a qual exige a apresentação de estudos de

estabilidade, deverão ser enviados todos os resultados dos parâmetros e informações descritas

acima ou a justificativa técnica de ausência, dependendo da forma farmacêutica do produto a

ser protocolizado.

Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de

estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou

igual a 5,0% do valor da análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso

as variações de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado,

o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses (RE nº. 01,

de 29/07/2005).

Em outras palavras, a indústria farmacêutica deverá enviar o relatório de estabilidade

acelerado ou de longa duração de 12 meses para o prazo de validade provisório. Vale ressaltar

que o doseamento (teor da substância ativa) não poderá ultrapassar uma variação de 5,0 % em

relação ao resultado inicial (liberação do lote) do estudo, ou seja, se o resultado de teor de

liberação de um lote foi de 100,0 %, os resultados de estabilidade não poderão ultrapassar o

limite de 5,0 %, podendo variar até o resultado de 95,0 %. Caso os resultados de estabilidade

apresentem uma variação entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo

de validade será reduzido pela metade. Abaixo será apresentado um relatório de estudo de

estabilidade que não apresentou variação do teor maior que 5,0 % em relação ao resultado de

liberação do lote.

Para a obtenção do prazo de validade definitivo, os resultados de doseamento dos

princípios ativos deverão cumprir as especificações durante o período de estudo do produto,

independentemente se o prazo de validade do produto seja de 24 meses, 36 meses, 48 meses e

assim sucessivamente.

Quando se tratar de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deverão ser

apresentadas informações iniciais e finais para a comprovação da estabilidade do produto

após a reconstituição, devendo ser utilizado o diluente menos estável, caso tenha mais de um

diluente para o medicamento.

Para a seleção de lotes para os processos de registro ou pós registro, deverão ser

utilizados um ou três lotes, conforme a legislação exigida para a petição a ser protocolizada.

Lembrando que os lotes a serem testados deverão ser representativos do processo de

fabricação tanto em escala piloto quanto em escala industrial.

Após a realização do estudo de estabilidade de Longa Duração, caso o medicamento

apresente-se aprovado para tal estudo, deverá ser realizado o estudo de estabilidade de

acompanhamento, o qual deverá ser respeitado os seguintes critérios para a amostragem do

produto, conforme descrito na RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005:

“(a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.

(b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.

(“c) Para produtos com diferente concentrações e formulações

proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele

que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano (BRASIL,

2005)”.

Para a realização do estudo de estabilidade de acompanhamento o produto não poderá

sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, sendo

que se houver alguma alteração deverá ser realizado um novo estudo de estabilidade.

Para a freqüência dos testes de estabilidade a RE nº.01, de 29 de Julho de 2005,

apresenta o seguinte:

“Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de

produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando

aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses

comparativo ao momento zero.

Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para

doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução

(quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas,

apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao

momento zero.

Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados

todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório

que deve ser disponibilizado no momento da inspeção (BRASIL,

2005)”.

Para as demais análises não citadas acima, como os testes de esterilidade e pirogênio,

dureza, poderão ser realizados no primeiro e no último mês do estudo de longa duração. Caso

a indústria queira aumentar o prazo de validade do produto, todos os testes deverão também

ser realizados durante o último mês do prazo de validade de interesse.

OBJETIVO GERAL

Discutir o estudo de estabilidade, conforme preconizado na Resolução nº 01, de 09 de

julho de 2005. (ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária).

OBJETIVO ESPECÍFICO

Mostrar todos os caminhos a serem seguidos durante o estudo de estabilidade de

comprimidos para que o mesmo tenha um prazo de validade que comprove sua qualidade,

desde a produção até a ingestão concomitante do paciente.

Apresentar etapas cruciais como técnica de fabricação, fabricante de matéria-prima e

as análises durante as frequências do estudo são apresentadas para que se avaliem as

interferências de fatores intrínsecos e extrínsecos durante a estabilidade do produto.

Avaliar também a forma em que o produto é analisado, bem como todos os métodos

analíticos adotados para o produto não deixando de ter reprodutibilidade, exatidão,

especificidade/seletividade, linearidade e robustez das análises realizadas durante o estudo.

O conteúdo estudado no produto para a detecção de possíveis falhas ou desvios

durante o processo de produção, escolha do fabricante de matéria-prima, formulação e

métodos analíticos adotados para o produto.

MATERIAIS E MÉTODOS

Para realização do estudo estabilidade, as amostras de Gabapentina 40 mg

comprimido, Dipirona sódica 500 mg comprimido e Loratadina 10 mg comprimido foram

armazenadas em câmaras climáticas, devidamente qualificadas, sob as seguintes condições de

temperatura e umidade: estudo acelerado (40ºC ± 2ºC / 75% ± 5% UR) e estudo de longa

duração e acompanhamento (30ºC ± 2º C/75% ± 5% UR).

Em cada tempo de análise, preconizado pela RE nº 01/2005, foram realizados os

testes de dureza, dissolução, teor e aspecto. Para a determinação de teor dos apontados

produtos, aplicaram-se métodos farmacopêicos e, na sua ausência, metodologias devidamente

validadas de acordo com RE 899/2003.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Através dos princípios e diretrizes descritos anteriormente, pode-se ter como exemplos

as seguintes situações durante o estudo de estabilidade de medicamentos.

Resultado 1:

Relatório de Estabilidade Longa Duração

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primária: 24 meses

Fabricante: 01/2007

Aparência:

Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses

Ensaio Especificação 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 25/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 25/01/2009

Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo

Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * * * * * 5.08 Kp

Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 99.65% 97.48% 96.25% 95.41% 96.39% 96.16%

Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 100.89% 99.87% 99.51% 100.89% 98.49% 98.32%

Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 26/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 26/01/2009

* Não se aplica

Relatório de Estabilidade Acelerado

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primária: 24 meses

Fabricante: 01/2007

Aparência:

Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses

Ensaio Ativo/Espec. 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007

Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo

Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * 4.99 Kp

Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 96.24% 95.16%

Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 99.48% 97.89%

Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007

* Não se aplica

Umidade: 75% UR ± 5%

Lt Ativo: 125489635 Data de Fabricação:

Comprimido circular de cor branca Tamanho do lote: 150.000 comprimidos

Condição: Temperatura 40°C ± 2° C

Data de Fabricação:

Comprimido circular de cor branca

Bayer Química Lt Ativo: 125489635

Tamanho do lote: 150.000 comprimidos

PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:

Bayer Química

Condição: Temperatura 30°C ± 2° C

Dipirona Sódica 500mg comprimido

049871

Tempo de Estudo:

PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:

Equipamento: Planetária

Umidade: 75% UR ± 5%

Equipamento: Planetária

Tempo de Estudo:

049871

Dipirona Sódica 500mg comprimido

Este estudo de estabilidade trata-se de um medicamento da forma farmacêutica

comprimido simples, onde todos os resultados apresentam-se de acordo com as

especificações. Não houve nenhuma alteração ou variação nos resultados de teor

(doseamento) acima de 5% quando comparados ao resultado de liberação (inicial) tanto no

estudo Acelerado (6 meses) quanto no estudo de Longa Duração (24 meses), conforme

preconizado na RE nº.01, de 29/07/2005.

Resultado 2:

Relatório de Estabilidade Longa Duração

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primária: 24 meses

Fabricante: 05/2007

Aparência:

Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses

Ensaio Especificação 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 15/11/2008 15/05/2009

Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo

Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * * * * * 4.86 Kp

Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 101.48% 100.69% 100.25% 98.65% 100.49% 99.31%

Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 102.21% 102.78% 101.32% 100.89% 99.24% 98.76%

Substâncias

RelacionadasAbsorbância < 0.20 0.0938 0.1147 0.1055 0.1609 0.1497 0.0843 0.1279

Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 16/11/2008 16/05/2009

* Não se aplica

Relatório de Estabilidade Acelerado

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primária: 24 meses

Fabricante: 05/2007

Aparência:

Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses

Ensaio Ativo/Espec. 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007

Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo

Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * 4.92 Kp

Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 98.65% 94.24%

Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 99.12% 96.24%

Substâncias

RelacionadasAbsorbância < 0.20 0.0938 0.1561 0.1803

Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007

* Não se aplica

Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5%

Equipamento: Leito Fluidizado

Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5%

PVC Branco e Alumínio 0.025mm

Lt Ativo: 147858510 Data de Fabricação:

Comprimido circular de cor branca com vinco Tamanho do lote: 200.000 comprimidos

Data de Fabricação:

Comprimido circular de cor branca com vinco

Globe Química Lt Ativo: 147858510

Tamanho do lote: 200.000 comprimidos

Gabapentina 40mg comprimido

03254

Tempo de Estudo:

PVC Branco e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:

Equipamento: Leito Fluidizado

Validade Efetiva:

Globe Química

Tempo de Estudo:

03254

Gabapentina 40mg comprimido

O estudo de estabilidade acima mostra que o resultado de teor (doseamento) durante a

análise de seis meses do estudo acelerado apresentou uma variação maior que 5% quando

comparado ao resultado inicial, ou seja, neste caso, se o estudo de longa duração não estivesse

concluído, o prazo de validade provisório do produto seria reduzido pela metade (12 meses).

Sendo assim, optou-se pela avaliação do produto durante os 24 meses e observou-se que o

teor permaneceu dentro da faixa especificada (90,0% a 110%) com variações menores que

5%, logo, o prazo de validade de 24 meses foi comprovado.

Resultado 3:

Relatório de Estabilidade de Acompanhamento

O estudo apresentado acima aborda um estudo de acompanhamento, onde os testes

foram realizados anualmente à fabricação do medicamento. Os resultados apresentaram-se

satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações quando comparados ao resultado inicial

(liberação do lote), confirmando assim a boa estabilidade do produto.

3.0 CONCLUSÃO

Com o vasto crescimento do mercado farmacêutico mundial, as indústrias

farmacêuticas visam grandes lucros e retornos à cerca de seus investimentos. Quando se fala

em investimentos, logo se pensa em aumento do capital disponível para o desenvolvimento de

medicamentos novos, genéricos e similares, ou seja, há um aumento do portfólio da empresa

para que haja uma maior competitividade no mercado.

Através dos investimentos disponibilizados para o desenvolvimento de medicamentos

há sempre uma preocupação em torno da eficácia, segurança e toxicidade a serem lançados no

mercado.

O lançamento dos medicamentos no mercado depende de vários testes exigidos pelos

órgãos regulamentadores, como ANVISA, FDA, entre outros. Um dos itens exigidos por tais

órgãos é o estudo de estabilidade de medicamentos, o qual deverá ser realizado com o

objetivo de comprovar o prazo de validade do produto farmacêutico.

Durante o estudo de estabilidade de medicamentos genéricos e similares há uma série

de evidências durante a etapa de desenvolvimento do produto, as quais devem ser avaliadas

para que o medicamento seja eficaz e seguro.

Existem várias avaliações em torno do estudo de estabilidade, entre elas, pode-se dizer

que os parâmetros utilizados para os testes de estabilidade, o fabricante utilizado para o

produto (Se é qualificado ou não), o processo de produção adotado para o medicamento, bem

como todos os equipamentos a serem utilizados durante esta etapa do produto, o material de

embalagem a ser utilizado, entre outros são de fundamental importância para a conclusão de

um estudo de estabilidade.

Através das diversas legislações preconizadas para os processos de registro e pós-

registro, pode-se conduzir um estudo de estabilidade e fotoestabilidade de maneira correta,

evitando exigências e questionamentos do órgão regulamentador.

Para uma boa avaliação da estabilidade de um medicamento devem-se cumprir todos

os itens preconizados nas legislações, ou seja, seguir todos os parâmetros exigidos e

publicados para o produto pretendido, procurando sempre respeitar as datas, frequências dos

testes, metodologia adotada e também seguir todo o protocolo de qualificação de

fornecedores/fabricantes, de equipamentos para a estabilidade, validação de processo, entre

outros.

O estudo de estabilidade mostra como o produto reage às condições de temperatura e

umidade que é exposto. Em outras palavras, qualquer alteração nos parâmetros analisados

durante o estudo, como o aspecto, teor, dissolução, substâncias relacionadas, produtos de

degradação, dureza, contagem microbiológica, esterilidade, pirogênios, etc. pode evidenciar

que o produto é estável ou não-estável durante o prazo de validade proposto.

Através deste trabalho, conclui-se que durante o pedido de registro ou pós-registro de

um medicamento o estudo de estabilidade é de fundamental importância para a avaliação do

produto às condições estabelecidas nas legislações publicadas no país que se tem interesse de

comercializar.

Portanto para a correta execução do estudo de estabilidade de um medicamento é

necessário seguir todos os itens preconizados na legislação pertinente ao processo que se

pretende protocolizar junto aos órgãos regulamentadores (ANVISA, FDA, etc.) e através da

comprovação da estabilidade do medicamento (novo, genérico ou similar) será comprovado à

eficácia e segurança do mesmo quando administrado pelo paciente.

REFERÊNCIAS

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02/03/2007. Definições utilizadas para registro de medicamento genérico. Diário Oficial da

União, Brasília, DOU 05/03/07.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17 de

02/03/2007. Dispõe sobre o registro de Medicamento Similar e dá outras providências. Diário

Oficial da União, Brasília, DOU 05/03/07.

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Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Brasília:

Diário Oficial da União, 1999.

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comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá outras

providências. Brasília: Diário Oficial da União, 1973.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de

2010. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da

União, Brasília, DOU 16/04/10.

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Genérico. Diário Oficial da União, Brasília, DOU de 11/02/1999.

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