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UNIVERSIDADE DO RIO GRANDE DO NORTEFEDERAL

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE TECNOLOGIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENGENHARIA ELÉTRICA

Estudo da topologia de redes de conexãofuncional no córtex sensorial primário e

hipocampo durante o sono de ondas lentas

Edson Anibal de Macedo Reis Batista

Orientador: Prof. Dr. José Alfredo Ferreira Costa

Dissertação de Mestrado apresentada aoPrograma de Pós-Graduação em Engenha-ria Elétrica da UFRN (área de concentração:Engenharia de Computação) como parte dosrequisitos para obtenção do título de Mestreem Ciências.

Natal, RN, Maio de 2013

UFRN / Biblioteca Central Zila MamedeCatalogação da Publicação na Fonte

Batista, Edson Anibal de Macedo Reis. Estudo da topologia de redes de conexão funcional no córtex sensorial primário e hipocampo durante o sono de ondas lentas. / Edson Anibal de Macedo Reis Batista. – Natal, RN, 2013. 92 f.: il.

Orientador: Prof. Dr. José Alfredo Ferreira Costa.

Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Tecnologia. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica.

1. Redes cerebrais – Engenharia Elétrica - Dissertação. 2. Análise topológica de redes - Dissertação. 3. Mineração de grafos variantes no tempo (TVG) - Dissertação. 4. Sono de ondas lentas (SWS) – Dissertação. 5. Tolerância à falha – Dissertação. I. Costa, José Alfredo Ferreira. II. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. III. Título.

RN/UF/BCZM CDU 612.82:621.3

Estudo da topologia de redes de conexãofuncional no cór tex sensor ial pr imár io e

hipocampo durante o sono de ondas lentas

Edson Anibal de Macedo Reis Batista

Dissertação de Mestrado aprovada em 30 de Julho de 2013 pela banca examinadora com-posta pelos seguintes membros:

Quando estes macacosesqueceram-se da natureza e

voltaram-se ao artificial, fruto desua curiosidade e razão, decretaramo fim do domínio da natureza sobre

sua sorte. Eis então o Homem e anecessidade de encontrar um

significado para todas as coisas.Sorte sua, Homem, seu domínio nãoestá completo, a natureza ainda põe

um fim à sua dor.

Agradecimentos

Ao meu orientador, professor José Alfredo Ferreira Costa, sou grato pela orientação eentusiasmo pelo qual abraçou este trabalho.

Ao professor Nivaldo Antonio Portela de Vasconcelos sinceros agradecimentos pela opor-tunidade a mim confiada, pela orientação, incentivo e principalmente por sua amizade.

Ao professor Sidarta Ribeiro pela confiança em ceder os dados que analisamos.

Aos colegas do container do Instituto do Cérebro, pelas críticas e sugestões.

Aos demais colegas de pós-graduação, pelo apoio durante as disciplinas.

À minha família pelo apoio durante esta jornada.

À CAPES, pelo apoio financeiro.

Resumo

A análise da topologia de redes é uma poderosa ferramenta no estudo de sistemascomplexos tal como as redes cerebrais. Este trabalho procura descrever as mudanças natopologia de redes de conexão funcional em neurônios do córtex sensorial e do hipocampodurante o sono de ondas lentas (SWS) em animais expostos à novidade. O sono de on-das lentas é um importante estado do sono onde há reverberação de padrões de atividadeelétrica ocorridos na vigília, tendo com isso papel fundamental na consolidação de me-mória. Apesar de sua importância ainda não há estudos que caracterizam a dinâmica datopologia de redes de conexão funcional durante este estado. Tampouco há estudos quedescrevem as modificações topológicas que a exposição à novidade traz a essas redes.Observamos que várias propriedades topológicas são modificadas após a exposição à no-vidade e que tais modificações se mantêm por um longo período de tempo. A maior partedas propriedades modificadas pela exposição à novidade está relacionada à tolerância àfalha.

Palavras-chave: Análise topológica de redes, mineração de grafos variantes no tempo(TVG), sono de ondas lentas (SWS), tolerância à falha.

Abstract

Complex network analysis is a powerful tool into research of complex systems likebrain networks. This work aims to describe the topological changes in neural functionalconnectivity networks of neocortex and hippocampus during slow-wave sleep (SWS) inanimals submited to a novel experience exposure. Slow-wave sleep is an important sleepstage where occurs reverberations of electrical activities patterns of wakeness, playinga fundamental role in memory consolidation. Although its importance there’s a lack ofstudies that characterize the topological dynamical of functional connectivity networksduring that sleep stage. There’s no studies that describe the topological modificationsthat novel exposure leads to this networks. We have observed that several topologicalproperties have been modified after novel exposure and this modification remains for along time. Major part of this changes in topological properties by novel exposure arerelated to fault tolerance.

Keywords: Complex network analysis, time varying graph mine (TVG), Slow-wavesleep (SWS), Fault tolerance.

Sumário

Sumário i

Lista de Figuras iii

Lista de Tabelas ix

1 Introdução 11.1 Apresentação do problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2 Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Lista de Símbolos e Abreviaturas 1

2 Fundamentação Teórica 52.1 Sistema Sensorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.1.1 Córtex somatossensorial de ratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.1.2 Córtex visual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.1.3 Hipocampo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Eletrofisiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92.2.1 Neurônio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92.2.2 Potencial de ação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102.2.3 Matriz de micro-eletrodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3 Conectividade funcional entre neurônios . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122.4 Redes complexas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.4.1 Redes de Mundo Pequeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152.4.2 Eficiência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182.4.3 Centralidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182.4.4 Escores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192.4.5 Buracos estruturais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3 Revisão de Literatura 21

4 Materiais e Métodos 294.1 Origem dos dados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294.2 Estimativa da taxa de disparo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314.3 Obtenção dos estados comportamentais do ciclo sono-vigília . . . . . . . 324.4 Construção dos grafos variantes no tempo . . . . . . . . . . . . . . . . . 324.5 Experimento controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

i

5 Resultados e Discussão 395.1 Dinâmica da topologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395.2 Modelos Nulos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495.3 Bin Shuffle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

6 Conclusões 636.1 Conclusões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636.2 Trabalhos Futuros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

6.2.1 Conectividade funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646.2.2 Redes de Mundo Pequeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646.2.3 LFP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Referências bibliográficas 65

Lista de Figuras

1.1 Grafos representativos da matriz de conectividade efetiva de uma redeneural de 42 células. O primeiro grafo representa o SWS pré-experimento,o grafo central representa o momento do experimento (RUN) durante avigília, o terceiro grafo representa o SWS pós-experimento. Os pontospretos no perímetro do círculo (nós) representam os neurônios. As linhasque interligam os pontos (arestas) representam as correlações positivasentre os pares de neurônios, com a cor refletindo a magnitude dessa cor-relação [vermelho, alta correlação (0.2); azul, baixa correlação (0.002)].As linhas grossas indicam que os pares de neurônios estiveram correlaci-onados tanto na vigília (RUN) quanto no SWS PRÉ ou no SWS PÓS. Épossível observar que a maioria dos pares altamente correlacionados queaparecem durante a vigília (RUN), também aparecem no SWS PÓS, masnão no SWS PRÉ. Adaptado de [Wilson & McNaughton 1994]. . . . . . . 2

2.1 Cérebro de rato: áreas corticais e bulbo olfatório. Adaptado de [Puche2003]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.2 Sistema somatosensorial do rato. (a) Caminhos neurais das vibrissas aocórtex; (b) Cada vibrissa está associada à uma área específica no córtex.(adaptado de [Petersen 2007]). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.3 Subdiviões do córtex de rato. 17, córtex visual primário. 18a e 18b, res-pectivamente área lateral e medial do córtex extra-estriado. S1, córtexsomatossensorial primário. A1, córtex auditivo primário. RS, córtex re-trosplenial. Adaptado de [Coogan & Burkhalter 1993]. . . . . . . . . . . 7

2.4 Localização do hipocampo no cérebro de um rato. Adaptado de [Kandelet al. 2012]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.5 Predição da localização espacial do animal através da taxa de disparo dascélulas de lugar. Adaptado de [Kandel et al. 2012]. . . . . . . . . . . . . 8

2.6 Partes básicas de um neurônio. Adaptado de [Kandel et al. 2012]. . . . . 92.7 Potencial de Ação de um neurônio piramidal do hipocampo em CA1.

Adaptado de [Bean 2007] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102.8 Ilustração de um implante de micro-eletrodo intracelular e extracelular.

Adaptado de [Silver 2010] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112.9 Matriz de micro-eletrodos. (a) Implante de uma matriz de micro-eletrodos

no cérebro de um rato. (b) Ilustração do implante de duas matrizes demicro-eletrodos em regiões distintas do cérebro. (c) Imagem real de umamatriz de micro-eletrodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

iii

2.10 Comparativo entre correlação e métodos baseados em modelos na infe-rência da conexão funcional entre neurônios. (a) e (d) conexão real entreos neurônios. (b) e (e) estimativa das conexões usando correlograma cru-zado. (c) e (f) estimativa das conexões usando método baseado em mo-delo de máxima verossimilhança. Em (b), (e), (c) e (f) fixando-se o tremde disparos do neurônio da coluna, mede-se a influência do neurônio dalinha variando-se o tempo. Adaptado de [Stevenson et al. 2008]. . . . . . 13

2.11 Modelos Lineares Generalizados para estimar os disparos de um determi-nado neurônio. O modelo proposto leva em consideração tanto a atividaderecente do neurônio a ser estimado, quanto dos demais neurônios e tam-bém as variáveis externas (movimento do braço). Adaptado de [Stevensonet al. 2008]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.12 Redes de mundo pequeno estão entre a ordem e a aleatoriedade. (A) Par-tindo de uma rede perfeitamente regular, onde todos os nós tem o mesmonúmero de arestas, e aumentando a probabilidade, p, de uma determinadaaresta ser reconectada a dois nós quaisquer, haverá um intervalo de valo-res de p onde o fenômeno mundo pequeno acontece. (B) Este fenômenoé caracterizado por um rápido decréscimo no comprimento do caminhocaracterístico L(P), por isso a escala logarítmica é usada no eixo y, cau-sado pela introdução de conexões de longa distância (atalhos), enquantoo coeficiente de agrupamento C(p) mantém-se elevado para valores dep << 1. Adaptado de [Watts & Strogatz 1998]. . . . . . . . . . . . . . . 16

2.13 Representação de uma rede complexa usando grafos. Os nós são repre-sentados por padrões circulares e as arestas por linhas que interligam osnós. (A) O comprimento do caminho entre dois nós, em amarelo, é de-finido como o número mínimo de arestas percorridas de um nó ao outro,ou seja, a distância em arestas, entre dois nós. O comprimento do cami-nho característico L(p) é a média das distâncias entre todos os pares denós. (B) O coeficiente de agrupamento C(p) é a fração dos vizinhos deum nó que também são vizinhos entre si (em amarelo). (C) O grau k deum nó é o número de nós conectados a ele. Um hub é um nó cujo graué muito maior que o grau médio. O grau médio da rede é 3.3, portantoos nós com grau 6 são os nós hub (em amarelo). Adaptado de [Bassett &Bullmore 2006]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.1 Tríade social. (a) Os eventos A está com B, e A está com C são inde-pendentes. (b) Se as conexões entre A-B e A-C são fortes então a pro-babilidade de B-C aumenta e os eventos A-B e A-C tornam-se menosindependentes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.2 Buracos estruturais podem ocorrer entre indivíduos e/ou entre comunida-des de uma rede. Em uma rede esparsa, onde há pouca conexão entreindivíduos, as conexões que interligam os buracos estruturais garantemeficiência na transmissão de informação ao passo que a não redundânciaminimiza o custo em manter tais conexões (A). Uma maior densidade deconexão implica numa maior eficiência na troca de informação, ao passoque a redundância nas interligações entre buracos estruturais não aumentaa eficiência do fluxo de informação (B) e (C). As ligações não redundantesentre buracos estruturais são mais econômicas. Adaptado de [Burt 1995] . 22

3.3 Topologia das redes cerebrais minimiza o custo metabólico de fiação en-quanto maximiza a integração entre áreas. Redes construídas visandoapenas a minimização do custo de fiação terão uma topologia em gradepois os vizinhos topológicos também são os vizinhos espaciais (imagemesquerda). Essa topologia não facilita a integração entre diferentes áreas.Uma topologia aleatória irá maximizar a integração entre áreas, porém aum alto custo de fiação (imagem direita). A topologia de mundo pequenodas redes cerebrais (imagem central) facilita a integração entre áreas aomesmo tempo que minimiza o custo de fiação devido a existência de al-gumas poucas conexões de longo alcançe. Adaptado de [Bullmore &Sporns 2012]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.4 Construção de redes de conectividade cerebral. As redes de conectividadeestrutural, em geral, advém de técnicas de histologia (traçador de vias),ou neuroimagem (MRI de difusão). As redes de conectividade funcional,em geral, advém de técnicas de neuroimagem (fMRI) ou neurofisiologia(EEG, MEG). Essas redes são representadas por matrizes de adjacências.Com o objetivo de simplificar a análise as redes são binarizadas, ou seja,os pesos de cada aresta serão desconsiderados, a rede é então transfor-mada numa rede não ponderada e simétrica. Adaptado de [Rubinov &Sporns 2010]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.5 Dados de fMRI foram particionados em N=112 diferentes estruturas cor-ticais que constituem os nós da rede. A correlação de pearson entre aatividade média em cada região nos dá as arestas da rede. Adaptado de[Bassett et al. 2011]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.6 Flexibilidade e aprendizagem. O experimento consistiu em três sessões deuma tarefa de aprendizagem motora. (A) Há um aumento da flexibilidadenas primeiras sessões, seguido por um decréscimo nas sessões finais. (B)Predição da aprendizagem a partir da correlação entre a flexibilidade me-dida na sessão 1 e a aprendizagem da sessão 2, e entre a flexibilidade nasessão 2 e a aprendizagem na sessão 3. (C) Regiões cerebrais onde a fle-xibilidade da sessão 1 predisse a aprendizagem da sessão 2. (D) Regiõescerebrais onde a flexibilidade da sessão 2 predisse a aprendizagem da ses-são 3. Nas figuras (C) e (D) as cores indicam o coeficiente de correlaçãode postos de Spearman, r, entre flexibilidade e aprendizagem. Adaptadode [Bassett et al. 2011]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.1 Visão geral do experimento. O animal implantado é colocado em umacaixa inicialmente vazia durante o período de pré-exposição (a). Após2h inicia-se o período de exposição (b) onde 4 objetos completamentenovos para o animal são colocados na caixa por 20min e o animal podeos explorar livremente. Em seguida, no período de pós-exposição (c), osobjetos são retirados e o animal continua na caixa por um período de 3h.Adaptado de [Ribeiro et al. 2007]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.2 Sistema de seleção e registro: (a) Animal implantado ligado ao sistema.(b) Visão geral do sistema. (c) Identificação dos disparos de cada neurôniobaseada na forma de onda do sinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.3 Trem de disparos: cada linha horizontal representa um neurônio, cadabarra vertical representa um disparo neuronal ao longo do tempo. Astaxas de disparo de cada neurônio de (a) e (b) são iguais, porém seu ISI édiferente. Adaptado de [Dayan & Abbott 2005] . . . . . . . . . . . . . . 32

4.4 Quantização da força de conexão. (a) Inicialmente a força de conexão édada pelo coeficiente de correlação de Pearson entre cada par de neurô-nios. (b) A força de conexão é então substituída pelo seu módulo, afim deobter apenas valores positivos. (c) Finalmente é feita uma quantização dosvalores de força de conexão, usando o algoritmo k-means, com k=3. Ogrupo dos menores valores tem suas arestas excluídas do grafo. O grupodos maiores valores tem a força de conexão de suas arestas substituída por2, significando forte conexão. Já o grupo dos valores intermediários tema força de conexão de suas arestas substituída por 1, significando conexãofraca. Dessa forma temos um grafo quantizado no qual os limiares que de-finem as forças de conexão se modificam dinamicamente de acordo coma atividade instantânea da rede. Esta quantização só é considerada válidacaso o teste de Mann-Whitney indique que há diferença significativa entreos três grupos (α = 0.02). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

4.5 Obtenção das propriedades topológicas da rede. (a) A partir do trem dedisparo de cada neurônio move-se sem sobreposição uma janela de 1s. (b)A conexão funcional é então estimada como explicado na figura 4.4. (c)A base de dados a ser utilizada neste trabalho é então construída atravésda extração de várias propriedades da topologia de tais redes. . . . . . . . 35

4.6 Bin Shuffle: A ordem dos bins, de cada trem de disparo individualmente,é trocada aleatoriamente para cada janela de 1s. Isso destrói a ordem tem-poral da atividade neural, dessincronizando os neurônios, porém man-tém a taxa de disparo global de cada neurônio. Adaptado de [Louie &Wilson 2001]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4.7 Dados surrogados. Para cada uma das inúmeras redes de conexão funcio-nal obtidas a partir dos dados reais (a), foram geradas dez redes aleatórias(b). As propriedades da topologia dessas dez redes foram então extraídase a mediana de cada um dos dez valores foi calculada (c). De forma que amediana desses dez valores, para cada uma das propriedades topológicas,representa o comportamento daquela propriedade para o grafo aleatórioassociado ao grafo real. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5.1 Taxa de disparo por área. Pontos são a mediana da taxa (bins de 20ms) em 10 minutosde sws. Barras verticais são o desvio padrão. A linha vertical vermelha separa osmomentos de pré e pós exposição. Linha horizontal azul evidencia a diferença(Mann-Whitney, α≤ 0.05) entre pré e pós. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5.2 Curvas representativas para a propriedade número de comunidades. Cadaponto representa a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minu-tos durante o sono SWS. A linha vertical vermelha separa os momentosde PRÉ e PÓS exposição à novidade. Caso exista diferença significativaentre estes momentos uma linha horizontal azul é exibida na mediana dospontos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.3 Curvas representativas para a propriedade centralidade de intermediaçãode nó. Cada ponto representa a mediana da propriedade em um intervalode 10 minutos durante o sono SWS. A linha vertical vermelha separa osmomentos de PRÉ e PÓS exposição à novidade. Caso exista diferençasignificativa entre estes momentos uma linha horizontal azul é exibida namediana dos pontos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

5.4 Curvas representativas para a propriedade restrição. Cada ponto repre-senta a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutos duranteo sono SWS. A linha vertical vermelha separa os momentos de PRÉ ePÓS exposição à novidade. Caso exista diferença significativa entre estesmomentos uma linha horizontal azul é exibida na mediana dos pontos. . . 44

5.5 Curvas representativas para a propriedade número de arestas. Cada pontorepresenta a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutos du-rante o sono SWS. A linha vertical vermelha separa os momentos de PRÉe PÓS exposição à novidade. Caso exista diferença significativa entreestes momentos uma linha horizontal azul é exibida na mediana dos pontos. 45

Lista de Tabelas

3.1 Parâmetros topológicos, em redes de conectividade anatômica, que defi-nem as redes de pequeno mundo para dados de conectividade anatômicado córtex visual e do córtex inteiro de macaco, como também do córtex degato. L, C, λ e γ mostram que essas redes são de mundo pequeno [Hilgetaget al. 2000]. Eglobal e Elocal medidos para os mesmos dados em outroestudo [Latora & Marchiori 2003], corroborando a característica mundopequeno de tais redes. Adaptado de [Bullmore & Sporns 2012] . . . . . . 24

5.1 Quantidade de neurônios por área. O número de neurônios não é uniformementedistribuído por área. A maior parte dos animais possui uma quantidade conside-ravelmente maior de neurônios localizados no hipocampo, HP, (GE9-GE17). Jáuma pequena parcela possui a maior parte dos neurônios está localizada ou nocórtex somatossensorial primário, S1, ou no córtex visual primário, V1, (GE1-GE5). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.2 Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos dados reais. A letra M significa quehouve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. Aseta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ paraPÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuiçãode PRÉ para PÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5.3 Continuação da tabela 5.2 para as demais propriedades topológicas. Aletra M significa que houve diferença significa na mediana dos valores(Mann-Whitney, α ≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreuno desvio padrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houve umaumento de PRÉ para PÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa quehouve uma diminuição de PRÉ para PÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

5.4 Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos modelos nulos. A letra M significa quehouve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. Aseta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ paraPÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuiçãode PRÉ para PÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

ix

5.5 Continuação da tabela 5.4. A letra M significa que houve diferença sig-nifica na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤ 0.05). A letra D sig-nifica que a diferença ocorreu no desvio padrão. A seta apontando paracima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A seta apon-tando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuição de PRÉ paraPÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

5.6 Dados Reais ∩ Modelos Nulos. O símbolo 5 marca as propriedadesque apresentaram diferença significa (Mann-Whitney, α≤ 0.05) tanto nosdados reais quanto nos modelos nulos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5.7 Continuação da tabela 5.6. O símbolo 5 marca as propriedades que apre-sentaram diferença significa (Mann-Whitney, α ≤ 0.05) tanto nos dadosreais quanto nos modelos nulos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

5.8 Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos dados de Bin Shuffle. A letra M significaque houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney,α≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. Aseta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ paraPÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuiçãode PRÉ para PÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

5.9 Continuação da tabela 5.8. A letra M significa que houve diferença sig-nifica na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤ 0.05). A letra D sig-nifica que a diferença ocorreu no desvio padrão. A seta apontando paracima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A seta apon-tando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuição de PRÉ paraPÓS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

5.10 Dados Reais ∩ Bin Shuffle. O símbolo 5 marca as propriedades queapresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS (Mann-Whitney, α≤ 0.05) tanto nos dados reais quanto nos dados de Bin Shuffle. 57

5.11 Continuação da tabela 5.10. O símbolo 5 marca as propriedades queapresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS (Mann-Whitney, α≤ 0.05) tanto nos dados reais quanto nos dados de Bin Shuffle. 58

5.12 Dados Reais \ Bin Shuffle. O símbolo 5 marca as propriedades queapresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS (Mann-Whitney, α≤ 0.05) nos dados reais mas não nos dados de Bin Shuffle. . . 59

5.13 Continuação da tabela 5.12. O símbolo 5 marca as propriedades queapresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS (Mann-Whitney, α≤ 0.05) nos dados reais mas não nos dados de Bin Shuffle. . . 60

Capítulo 1

Introdução

Assim como ocorre em diversas áreas do conhecimento [Foster 2001], os estudos emneurociência envolvem a análise de bases de dados de volume e complexidade cada vezmaiores [Stevenson & Körding 2010]. Em neurociência uma importante fonte de grandevolume dos dados e da complexidade de questões e análises advém do registro da ativi-dade eletrofisiológica de populações de neurônios [Hirase et al. 2001, Kim et al. 2007,Logothetis 1995, Nicolelis 2008, Nicolelis & Chapin 1994, Nicolelis et al. 1995, Nicole-lis et al. 2003, Wilson & McNaughton 1994]. Esta técnica, de uma maneira geral, utilizaimplantes de matrizes de microeletrodos para monitorar a atividade elétrica extracelularde uma população de neurônios, tendo como principal dado resultante uma sequência deinstantes de tempo nos quais cada neurônio efetuou um potencial de ação (disparo). Umtrem de disparos de um neurônio ni é o conjunto de disparos coletados num determinadointervalo de tempo onde ocorreram k potenciais de ação, ni = [t1, ..., tk]. Após o registro daatividade elétrica de N neurônios tem-se uma lista de trens de disparos, Pj = [n1, ...,nN ].Uma outra informação importante que pode ser registrada através de matrizes de mi-croeletrodos são os potenciais de campo local (LFP) [Buzsáki & Draguhn 2004], quecorrespondem ao sinal do potencial elétrico sk(t) captado no eletrodo k no tempo t.

Uma questão central na neurociência é como o comportamento do indivíduo emergedas interações entre neurônios [Strogatz 2001]. Em todos os vertebrados superiores, in-cluindo os humanos, sucessões espontâneas de estados cerebrais globais alternam-se entreos estados de sono e vigília, o que define o ciclo sono-vigília. Apesar da onipresença destefenômeno em todos os vertebrados superiores, os fatores associados às transições entreestes estados cerebrais continuam pouco entendidos [Gervasoni et al. 2004]. Em 2004,Gervasoni e colaboradores desenvolveram um método que identifica tais transições base-ado nas características espectrais do LFP [Gervasoni et al. 2004]. Tal método permite adetecção automática dos estados comportamentais do ciclo sono-vigília em animais comimplantes de microeletrodos. As oscilações de LFP podem ser vistas como um resultadogeral das atividades de populações neuronais nas quais algumas unidades tornam-se maissincronizadas que outras em um dado momento no tempo.

2 CAPÍTULO 1. INTRODUÇÃO

1.1 Apresentação do problemaO sono desempenha papel fundamental na consolidação de novas memórias, que é o

processo que transforma memórias ainda instáveis em representações de longa duraçãomais estáveis [Ribeiro et al. 2007, Diekelmann & Born 2010]. Esse processo envolvea constante reativação (Figura 1.1), no sono de ondas lentas (SWS), dos circuitos neu-rais utilizados durante a aquisição destas memórias [Wilson & McNaughton 1994, Lee &Wilson 2002, Ribeiro et al. 2007, Diekelmann & Born 2010], e posterior migração da in-formação mnemônica do hipocampo para o neocórtex [Pavlides & Winson 1989, Ribeiroet al. 2007].

PRÉ RUN PÓS

Figura 1.1: Grafos representativos da matriz de conectividade efetiva de uma rede neuralde 42 células. O primeiro grafo representa o SWS pré-experimento, o grafo central re-presenta o momento do experimento (RUN) durante a vigília, o terceiro grafo representao SWS pós-experimento. Os pontos pretos no perímetro do círculo (nós) representamos neurônios. As linhas que interligam os pontos (arestas) representam as correlaçõespositivas entre os pares de neurônios, com a cor refletindo a magnitude dessa correlação[vermelho, alta correlação (0.2); azul, baixa correlação (0.002)]. As linhas grossas indi-cam que os pares de neurônios estiveram correlacionados tanto na vigília (RUN) quantono SWS PRÉ ou no SWS PÓS. É possível observar que a maioria dos pares altamentecorrelacionados que aparecem durante a vigília (RUN), também aparecem no SWS PÓS,mas não no SWS PRÉ. Adaptado de [Wilson & McNaughton 1994].

Devido à natureza do sinal do LFP, que não é formado pela atividade de um úniconeurônio mas sim pela soma das atividades elétricas de várias unidades neuronais, suaanálise isolada não permite entender como as redes complexas de interação neural se rela-cionam com o sono de ondas lentas (SWS). Para tanto é necessária a análise em conjuntodo registro das atividades eletrofisiológicas extracelulares de populações de neurôniosatravés do implante de matrizes de microeletrodos.

Estas redes de interação neural, formadas pela sincronização das atividades de al-gumas unidades neurais, podem ser parcialmente medidas pela correlação das taxas dedisparo entre cada par de neurônios. Usando os neurônios como os nós e o coeficientede correlação como o peso das arestas, é possível definir um grafo que representa tal in-teração num intervalo de tempo, levando o problema do espaço de taxa de disparo parao espaço de grafos. Neste novo espaço algumas interações podem ser mais facilmenteobservadas pela medição de várias propriedades de grafos. Essa abordagem leva o pro-blema do espaço de grafos para o espaço de propriedades de grafos, e é conhecida como

1.2. OBJETIVOS 3

mineração de grafos ou análise de redes complexas [Washio & Motoda 2003, Chakrabarti& Faloutsos 2006]. O conceito de grafo foi proposto a mais de 300 anos pelo matemáticoLeonhard Euler. Porém apenas recentemente foram realizados estudos de grafos onde adimensão temporal das arestas é explorada [Tang et al. 2010]. A análise de redes comple-xas tem sido utilizada em vários estudos de diferentes áreas, tais como classificação depsicoses [Mota et al. 2012], predição de complexos proteicos [Li et al. 2005], análise derede de consumidores [Domingos & Richardson 2001], e mineração de fragmentos mo-leculares [Nijssen & Kok 2004], entre outros. Estes estudos mostram que, em suas redescorrespondentes, existe informação relevante sobre os respectivos processos subjacentes.

Este trabalho descreve as mudanças na topologia de redes de conectividade funcionaldurante o sono de ondas lentas (SWS) em ratos que foram expostos à novidade. Taismudanças podem estar relacionadas à consolidação da informação mnemônica referenteà novidade a qual os animais foram expostos.

1.2 ObjetivosO objetivo geral deste trabalho é verificar se a topologia das redes de conectividade

funcional do neocórtex e hipocampo, durante o sono de ondas lentas (SWS), é alteradadevido à exposição à novidade ocorrida na vigília, e se essa alteração mantem-se estáveldurante sucessivas entradas no SWS pós-exposição.

O objetivo específico deste trabalho é descrever que mudanças a topologia das redesde conexão funcional do neocórtex e hipocampo sofrem durante as sucessivas entradas noSWS após a exposição à novidade, e que fatores influenciam estas mudanças. Dentre osfatores que verificaremos sua influência está a taxa de disparo dos neurônios, e o númerode conexões da rede. Para tanto foram aplicadas métricas de topologia de redes complexasao longo das várias horas de registro eletrofisiológico, estudando então a dinâmica datopologia destes grafos variantes no tempo (TVG).

4 CAPÍTULO 1. INTRODUÇÃO

Capítulo 2

Fundamentação Teórica

2.1 Sistema SensorialA adaptação dos animais, de uma forma geral, requer o processamento constante de

informações recebidas do meio. A detecção das alterações do meio através do sistemasensorial permite a regulação e o controle das atividades do indivíduo. Dentro da evo-lução geral dos sistemas sensoriais, os mamíferos adquiriram a capacidade de qualificare quantificar os parâmetros do estímulo em termos de qual é a natureza do estímulo, oquanto ele atua e onde ele está sendo aplicado [Oliveira et al. 2002]. O sistema sensorialcodifica um determinado estímulo sob quatro aspectos: modalidade, intensidade, locali-zação e duração. A modalidade sensorial é o tipo do fenômeno físico que pode ser sentido(pressão, temperatura, tato, som, etc). Já a intensidade indica o quanto o estímulo atua. Alocalização indica onde o estímulo atua, e a duração indica por quanto tempo o estímuloatua [Oliveira et al. 2002].

O córtex cerebral é um elemento anatômico e funcional onde acontece a maior parteda interpretação, organização e armazenamento das informações sensoriais. Para cadamodalidade sensorial tem-se uma área do córtex especializada em seu processamento[Kandel et al. 2012].

Figura 2.1: Cérebro de rato: áreas corticais e bulbo olfatório. Adaptado de [Puche 2003].

Na Figura 2.1 pode-se observar o cérebro de um rato e suas áreas corticais espe-cializadas que possuem diferentes papéis no processamento da informação sensorial esão denominadas áreas sensoriais primárias, secundárias e terciárias, dependendo da suaproximadade sináptica das vias sensoriais periféricas, que são responsáveis por captar etransportar o estímulo até o cérebro.

6 CAPÍTULO 2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

Na seção 2.1.1 o córtex somatossensorial será apresentado. A seção 2.1.2 apresentaráo córtex visual. Já o hipocampo será introduzido na seção 2.1.3.

2.1.1 Córtex somatossensorial de ratosO rato é um animal cujo tato é bastante desenvolvido. Acostumado a viver em um am-

biente de pouca luminosidade e espaço físico limitado, ele conta principalmente com umconjunto de vibrissas, localizado próximo ao focinho (Figuras 2.2.a e 2.2.b), para navegarem busca de comida e proteção. Através das vibrissas o animal recebe a informação táctilde maneira bastante precisa, podendo fazer a discriminação fina de textura e localizaçãode objetos [Petersen 2007].

Figura 2.2: Sistema somatosensorial do rato. (a) Caminhos neurais das vibrissas aocórtex; (b) Cada vibrissa está associada à uma área específica no córtex. (adaptado de[Petersen 2007]).

Durante o processo de exploração do ambiente, há um intenso processamento senso-rial táctil, feito pelo córtex somatossensorial, e o processamento motor, responsável pelamovimentação das vibrissas. Na figura 2.2.a pode ser observado o caminho que a infor-mação sensorial percorre das vibrissas até o córtex somatosensorial, bem como o caminhoque a informação motora percorre do córtex motor até as vibrissas. A figura 2.2.b mostraque cada vibrissa está associada individualmente à uma região anatômica específica docórtex somatossensorial do rato denominada barril [Woolsey & Van der Loos 1970]. Já afigura 2.2.c é uma fotografia do córtex somatossensorial detalhando os barris.

2.1.2 Córtex visualO córtex visual é uma área específica do cérebro de vários animais especializada no

processamento da visão. A percepção visual emerge da codificação de várias proprie-dades óticas (cor, contraste, orientação, forma, movimento) e posterior integração dessainformação em diferentes áreas do córtex visual hierarquicamente organizadas [Coogan& Burkhalter 1993]. Dentre as diferentes áreas especializadas do córtex visual, encontra-se o córtex visual primário (V1) e as demais áreas V2, V3, V4 e V5. O córtex visualprimário é também chamado de córtex estriado e corresponde à área 17 de Broadmann(Figura 2.3 ). Ele é a primeira área do cérebro dos mamíferos onde a informação visual

2.1. SISTEMA SENSORIAL 7

chega e é então enviada para diferentes áreas do córtex visual [Malach 1989, Coogan &Burkhalter 1993].

Figura 2.3: Subdiviões do córtex de rato. 17, córtex visual primário. 18a e 18b, res-pectivamente área lateral e medial do córtex extra-estriado. S1, córtex somatossensorialprimário. A1, córtex auditivo primário. RS, córtex retrosplenial. Adaptado de [Coogan& Burkhalter 1993].

2.1.3 Hipocampo

O hipocampo é um dos mais complexos componentes do cérebro humano e de outrosmamíferos. Ele é um importante componente do sistema límbico, e desempenha papelimportante na consolidação de memória de longo prazo [Lombroso 2004] e na navegaçãoespacial. Assim como o córtex cerebral, com o qual está intimamente associado, ele éuma estrutura pareada, com metades espelhadas no lado direito e esquerdo do cérebro.


Figura 2.4: Localização do hipocampo no cérebro de um rato. Adaptado de [Kandelet al. 2012].

Nos roedores (Figura 2.4), o hipocampo tem sido extensivamente estudado como partedo sistema cerebral responsável pela memória espacial e navegação. Muitos neurônios dohipocampo de ratos e camundongos respondem de forma característica quando o animalpassa por uma região específica do ambiente. Tais células são chamadas de células delugar (place cells). Uma vez que seja encontrada uma célula de lugar, é possível saberqual a região do espaço o animal se encontra observando a taxa de disparo de tal célula(Figura 2.5).

Figura 2.5: Predição da localização espacial do animal através da taxa de disparo dascélulas de lugar. Adaptado de [Kandel et al. 2012].

2.2. ELETROFISIOLOGIA 9

2.2 Eletrofisiologia

No sistema nervoso a informação é transportada no interior e entre os neurônios pormeio de sinais elétricos e químicos. Os sinais elétricos são particularmente importantes natransmissão da informação cobrindo rapidamente longas distâncias [Kandel et al. 2012].Na seção 2.2.1 será descrito o neurônio, a principal célula do cérebro. Já na seção 2.2.2 ossinais elétricos associados à transmissão da informação no cérebro serão melhor descritos.Na seção 2.2.3 será detalhada a abordagem utilizada para efetuar o registro da atividadeelétrica extracelular de populações de neurônios.

2.2.1 Neurônio

O neurônio é a célula do sistema nervoso responsável pelo processamento de infor-mação. É considerada a unidade básica da estrutura do cérebro e do sistema nervoso. Emtermos gerais, o neurônio é constituído pelas seguintes partes: corpo celular, dendritos eo axônio (Figura 2.6).

DendritosSoma

(corpo celular)

Núcleo

Dendritos

Axônio

Nodos de Ranvier

Bainha de Mielina

Terminais Axonais

Figura 2.6: Partes básicas de um neurônio. Adaptado de [Kandel et al. 2012].

A membrana exterior de um neurônio forma vários ramos chamados de dendritos, quesão os responsáveis por coletar os sinais elétricos vindos de outras células neuronais, euma estrutura chamada de axônio que envia os sinais elétricos, resultado do processa-mento feito pelo neurônio, às demais células interligadas a ele. O espaço entre o dendritode um neurônio e o axônio de outro é chamado de sinapse. O impulso nervoso é trans-portado através das sinapses por uma variedade de substâncias químicas chamadas deneurotransmissores.

Os impulsos recebidos pelas sinapses dos dendritos geram correntes elétricas (de na-tureza excitatória ou inibitória; cada uma em um sentido diferente) que percorrem o corpoda célula até uma zona conhecida como zona de disparo, que fica na parte inicial do axô-nio. O valor da diferença de potencial formada na membrana celular irá determinar se oneurônio deve disparar, conduzindo a informação aos demais neurônios, ou não.


2.2.2 Potencial de ação

Quando um neurônio dispara, ele gera um pulso elétrico de amplitude aproximada de100mV e duração em torno de 1 a 2ms. Esses pulsos elétricos são chamados de potencialde ação ou disparos (spikes), e mantém sua forma de onda inalterada enquanto percorre ointerior do axônio.

Sempre existe uma diferença de potencial entre o interior e o exterior de uma célulaneural, isso é causado pela distribuição desigual dos íons nos dois lados da membrana, epela permeabilidade da membrana a esses íons. A diferença de potencial de um neurônioinativo é de aproximadamente -70mV sendo o interior mais negativo que o meio externo.Quando a membrana do neurônio é despolarizada além de um limiar de aproximada-mente -55mV, ocorre então o disparo e o pulso elétrico, de aproximadamente 40mV, étransmitido para as demais células ligadas ao seu axônio. Após o disparo a diferença depotencial no interior da membrana cai, durante um período de tempo conhecido comoperíodo refratário, para um valor ainda mais negativo que na situação de equilíbrio, vol-tando novamente ao valor inicial (Figura 2.7).

Figura 2.7: Potencial de Ação de um neurônio piramidal do hipocampo em CA1. Adap-tado de [Bean 2007] .

O período refratário é dividido em período refratário absoluto, no qual é impossívelhaver um novo potencial de ação já que os canais de sódio ainda estão inativos, e períodorefratário relativo, no qual somente estímulos mais fortes (supralimiares) conseguem evo-car um novo potencial de ação. O efeito geral do período refratário é o da limitação dafrequência dos potenciais de ação, e a unidirecionalidade de sua propagação ao longo doaxônio.

2.2.3 Matriz de micro-eletrodos

No final dos anos 1940 foram desenvolvidas técnicas para o registro do potencial elé-trico da membrana celular [Kandel et al. 2012]. Estas técnicas permitiam obter medidasprecisas tanto do potentical de repouso quanto do potencial de ação da célula. Elas fa-ziam uso de micropipetas de vidro, preenchidas por uma solução salina, que atuavamcomo eletrodos (figura 2.8). Estes micro-eletrodos eram então colocados em ambos os

2.2. ELETROFISIOLOGIA 11

lados da membrana celular. Fios inseridos no final da pipeta eram ligados a um ampli-ficador e posteriormente a um osciloscópio que mostrava a amplitude do potencial damembrana em volts. Uma vez que o diâmetro da ponta de um micro-eletrodo é muitopequeno, ele pode ser inserido no interior da célula com relativamente poucos danos àmembrana celular [Kandel et al. 2012].

Figura 2.8: Ilustração de um implante de micro-eletrodo intracelular e extracelular. Adap-tado de [Silver 2010]

Registros intracelulares são, em geral, feitos in vitro, como em experimentos comfatias de tecido neural. Existem também registros extracelulares, onde eletrodo está pró-ximo da célula mas não penetra sua membrana (figura 2.8). Estes são, em geral, feitos invivo, especialmente em experimentos que envolvem o comportamendo do animal.

Figura 2.9: Matriz de micro-eletrodos. (a) Implante de uma matriz de micro-eletrodos nocérebro de um rato. (b) Ilustração do implante de duas matrizes de micro-eletrodos emregiões distintas do cérebro. (c) Imagem real de uma matriz de micro-eletrodos.

A abordagem atual para o registro extracelular de grandes populações de neurôniossurgiu em meados de 1980 [Nicolelis & Lebedev 2009]. Ela faz uso intensivo de matrizesde micro-eletrodos que são implantadas em regiões específicas do cérebro.

Na figura 2.9.c pode ser observada uma matriz de micro-eletrodos de 35µm. Já na


figura 2.9.a e 2.9.b pode-se ver o implante de uma matriz de micro-eletrodos no cérebrode um rato.

2.3 Conectividade funcional entre neurônios

Uma das questões chave na pesquisa em neurociências é o entendimento de como asredes de neurônios interagem para codificar informação. Essas interações ocorrem emdiferentes escalas temporais e espaciais [Stevenson & Körding 2010]. De uma maneirageral os neurônios não disparam de forma independente uns dos outros, exibindo padrõesde disparos correlacionados [Perkel et al. 1967]. Isto se dá por diferentes fatores [Perkelet al. 1967, Stevenson et al. 2008] (I) Os neurônios podem interagir monossinapticamenteou polissinapticamente. (II) Eles podem codificar propriedades similares do ambiente oudo movimento planejado. (III) Eles podem receber a mesma entrada de outros neurôniosnão registrados do sistema nervoso.

Em muitos casos, por exemplo em registros eletrofisiológicos usando matrizes demicro-eletrodos, não é possível determinar as conexões anatômicas existentes entre osneurônios. Neste caso podemos apenas inferir as conexões funcionais baseado em medi-das que estimam os disparos neuronais a partir dos disparos dos demais neurônios (Figura2.10). Se um determinado neurônio influencia o comportamento de outro, seja aumen-tando ou diminuindo a probabilidade de disparos, diz-se que há uma conexão funcionalentre eles.

Uma das formas mais simples de inferir conexão funcional é através de medidas decorrelação para caracterizar as interações entre os neurônios [Brown et al. 2004, Dayan& Abbott 2005, Kass et al. 2005, Bassett et al. 2011]. Estas medidas são usadas em cor-relogramas cruzados [Perkel et al. 1967] e joint peri-stimulus time histograms [Gersteins& Perkel 1962], por exemplo. A principal desvantagem dos métodos baseados em corre-lação é que os mesmos só inferem as relações lineares entre os neurônios. Outras abor-dagens mais modernas fazem uso das componentes principais da matriz de contagemde disparos neuronais 1 [Nicolelis et al. 1995, Peyrache et al. 2009, Lopes-Dos-Santoset al. 2011]. Porém tais métodos não permitem detalhar a topologia das redes de conexãofuncional, informando apenas a existência de assembléias entre os neurônios envolvidos.Uma alternativa mais recente são os métodos baseados em modelos de máxima verossi-milhança [Paninski et al. 2004, Okatan et al. 2005]. Estes métodos permitem não apenasa identificação das assembléia neuronais, mas também como se dá a interação entre osneurônios dessas assembléias, possibilitando assim a construção dos grafos de conexãofuncional (Figura 2.10).

1É um erro comum achar que essas componentes principais são da matriz de correlação. Na verdadeestes são os autovetores da matriz de covariância e componentes principais da matriz de contagem.

2.3. CONECTIVIDADE FUNCIONAL ENTRE NEURÔNIOS 13

Figura 2.10: Comparativo entre correlação e métodos baseados em modelos na inferênciada conexão funcional entre neurônios. (a) e (d) conexão real entre os neurônios. (b) e (e)estimativa das conexões usando correlograma cruzado. (c) e (f) estimativa das conexõesusando método baseado em modelo de máxima verossimilhança. Em (b), (e), (c) e (f)fixando-se o trem de disparos do neurônio da coluna, mede-se a influência do neurônio dalinha variando-se o tempo. Adaptado de [Stevenson et al. 2008].

Na figura 2.10 pode-se ver um comparativo entre a estimativa da conexão funcionalentre neurônios utilizando-se de uma medida de correlação linear (correlação de Pear-son) e um método baseado em modelos de máxima verossimilhança (GLM). Em 2.10.a e2.10.d temos a conexão real e o trem de disparos associado a cada neurônio. Em 2.10.bpercebe-se uma leve correlação entre A e C (painel amarelo) o que poderia levar a umafalsa estimativa de conexão. O mesmo resultado indesejado ocorre em 2.10.e entre C e B(painel amarelo). Já em 2.10.c e 2.10.f fazendo-se uso de métodos baseados em modelosas falsas conexões estimadas são descartadas do processo uma vez que, ao contrário dosmétodos baseados em correlação linear que avaliam par-a-par as variáveis envolvidas, nosmétodos baseados em modelos de máxima verossimilhança todas as variáveis são levadasem consideração ao mesmo tempo.

Os métodos baseados em modelos de máxima verossimilhança definem o conceito demodelo gerador. É assumido que os sinais observados são gerados por um ou mais proces-sos que podem estar potencialmente escondidos (não observados diretamente). No casodos neurônios, os disparos de cada neurônio são influenciados pela atividade recente de al-guma variável externa (estímulo ou movimento), a atividade recente do próprio neurônio,e a atividade recente dos demais neurônios (figura 2.11). Para estimar as conectividadesfuncionais os parâmetros do modelo são ajustados de forma a maximizar a probabilidadede se obter o sinal registrado dado os parâmetros em questão (máxima verossimilhança).


Figura 2.11: Modelos Lineares Generalizados para estimar os disparos de um determi-nado neurônio. O modelo proposto leva em consideração tanto a atividade recente doneurônio a ser estimado, quanto dos demais neurônios e também as variáveis externas(movimento do braço). Adaptado de [Stevenson et al. 2008].

Na figura 2.11 os disparos neurais foram modelados usando modelos lineares genera-lizados (GLM). Neste caso o modelo contém a atividade recente do neurônio, dos demaisneurônios e dos estímulos externos (movimento do controle mecânico). Estes parâmetrospassam então por uma função não linear (função de ligação) da família das exponenciais,para que finalmente todos os parâmetros possam ser estimados maximizando o logaritmoda função de verossimilhança [Stevenson et al. 2008].

Um pressuposto importante dos métodos baseados em modelos é que as variáveisexplicativas devem ser independentes e as observações da variável resposta não devemser explicadas pelo passado da própria variável. Estes pressupostos não são verdadeirospara os dados que estamos analisando, uma vez que em redes de conexão funcional aatividade elétrica de um neurônio não é totalmente independente da atividade dos demaisneurônios nas regiões corticais aqui estudadas. Sendo assim, neste trabalho optamos porinferir a conectividade funcional usando a correlação de Pearson.

2.4 Redes complexas

Redes complexas são modelos de sistemas naturais que levam em consideração a in-terconexão entre cada unidade do sistema, formando assim grafos cujas propriedades to-pológicas, ao contrário do que é encontrado na teoria clássica de grafos, não são triviais[Albert & Barabási 2002]. A teoria clássica de grafos iniciou-se em 1736 pelo matemático

2.4. REDES COMPLEXAS 15

suíço Leonhard Paul Euler ao tentar resolver o problema das sete pontes de Königsberg.Somente dois séculos depois, por volta de 1950, o estudo das redes complexas deu-seinício quando sociólogos tentavam caracterizar os fenômenos que ocorrem durante a in-teração de populações humanas [Granovetter 1973].

Na seção 2.4.1 será definida um tipo de rede complexa conhecida como rede de mundopequeno. As seções 2.4.2, 2.4.3, 2.4.4, e 2.4.5 concentram-se em definir algumas propri-edades importantes da topologia de tais redes.

2.4.1 Redes de Mundo Pequeno

Mundo pequeno é uma topologia de rede caracterizada pela presença de aglomera-dos, densamente conectados, que são interligados por algumas poucas conexões de longoalcance.

Seja N o conjunto de todos os nós da rede, e n a quantidade de nós existentes. L oconjunto de todas as arestas da rede, e l a quantidade de arestas existentes. (i, j) a arestaque interliga os nós i e j (para i, j ∈ N). ai j o estado da conexão entre i e j: quando aconexão (i, j) existe, ai j = 1, caso contrário ai j = 0. ti o número de arestas que existementre os vizinhos de um nó i. Essa topologia é alcançada quando, partindo de um grafointeiramente regular, onde todos os nós possuem o mesmo grau k, ou seja, o mesmonúmero de arestas:

ki = ∑j∈N

ai j. (2.1)

Aumenta-se gradativamente a probabilidade p de que uma aresta seja reconectada a doisnós quaisquer do mesmo grafo (Figura 2.12.a). O caminho mínimo entre dois nós é defi-nido como di j = ∑auv∈gi↔ j auv, onde gi↔ j é a distância geodésica entre i e j. A distânciageodésica entre dois nós em um grafo é definida como sendo o número de arestas em umcaminho mínimo que os conectam.

Para caracterizar a rede de mundo pequeno duas propriedades de sua topologia sãofundamentais, o comprimento do caminho característico L(p) (average shortest pathlength), que é a média do número de arestas no caminho mínimo entre cada par de nó(Figura 2.13.a):

L =1n ∑

i∈NLi =

1n ∑

i∈N

∑ j∈N, j 6=i di j

n−1. (2.2)

E o coeficiente de agrupamento C(p) (cluster coefficient), que é a média do númerode vizinhos de um determinado nó que também são vizinhos entre sí, para todos os nós(Figura 2.13.b):

C =1n ∑

i∈NCi =

1n ∑

i∈N

2tiki(ki−1)

. (2.3)

Na equação 2.2, di j é a distância geodésica entre os nós i e j. Já na equação 2.3, ti éo número de arestas que atualmente existem entre os ki vizinhos do nó i, e ki(ki−1) é onúmero total de arestas possíveis entre aqueles nós [Albert & Barabási 2002].

Entre a regularidade, p = 0, e a completa aleatoriedade, p = 1, existe um intervalo devalores de p onde a rede apresenta C(p)>>Caleatoriedade e uma redução abrupta de L(p)


causada por algumas poucas conexões que interligam os diferentes aglomerados (Figura2.12.b). Nestas condições, onde há uma alta densidade de nós interconectados e umbaixo comprimento do caminho característico, a rede é chamada de mundo pequeno, emanalogia ao fenômeno de mesmo nome apontado por Stanley Milgram [Milgram 1967].

Figura 2.12: Redes de mundo pequeno estão entre a ordem e a aleatoriedade. (A) Par-tindo de uma rede perfeitamente regular, onde todos os nós tem o mesmo número dearestas, e aumentando a probabilidade, p, de uma determinada aresta ser reconectada adois nós quaisquer, haverá um intervalo de valores de p onde o fenômeno mundo pequenoacontece. (B) Este fenômeno é caracterizado por um rápido decréscimo no comprimentodo caminho característico L(P), por isso a escala logarítmica é usada no eixo y, cau-sado pela introdução de conexões de longa distância (atalhos), enquanto o coeficiente deagrupamento C(p) mantém-se elevado para valores de p << 1. Adaptado de [Watts &Strogatz 1998].


Figura 2.13: Representação de uma rede complexa usando grafos. Os nós são repre-sentados por padrões circulares e as arestas por linhas que interligam os nós. (A) Ocomprimento do caminho entre dois nós, em amarelo, é definido como o número mínimode arestas percorridas de um nó ao outro, ou seja, a distância em arestas, entre dois nós.O comprimento do caminho característico L(p) é a média das distâncias entre todos ospares de nós. (B) O coeficiente de agrupamento C(p) é a fração dos vizinhos de um nóque também são vizinhos entre si (em amarelo). (C) O grau k de um nó é o número denós conectados a ele. Um hub é um nó cujo grau é muito maior que o grau médio. O graumédio da rede é 3.3, portanto os nós com grau 6 são os nós hub (em amarelo). Adaptadode [Bassett & Bullmore 2006].

Afim de avaliar o quão distante da aleatoriedade está a rede estudada é necessáriocomparar os valores dos atributos dela extraídos com os valores dos atributos extraídosde modelos nulos, que são redes aleatórias contruídas de forma a ter o mesmo número denós, arestas e distribuição do grau da rede de interesse [Humphries et al. 2006, Bullmore& Bassett 2011]. Em um grafo aleatório o comprimento do caminho característico é emgeral curto,

Laleatorio ∼ ln N/ln([K/N]−1), (2.4)

e o coeficiente de agrupamento assume valores pequenos [Albert & Barabási 2002],

Caleatorio ∼ (K/N)/N. (2.5)

Para redes de mundo pequeno, por definição [Bassett & Bullmore 2006], temos que

λ = L/Laleatorio ≈ 1 (2.6)

eγ =C/Caleatorio > 1. (2.7)


A partir disso, uma medida do quão mundo pequeno é a rede pode ser definida como

S =γ

λ. (2.8)

Redes mundo pequeno apresentam S > 1 [Humphries et al. 2006].

2.4.2 Eficiência

Eficiência E é um conjunto de medidas do quão eficiente o fluxo de informação per-corre a rede [Latora & Marchiori 2001]. Essas medidas são análogas a L e C, com avantagem de admitir a existência de nós completamente desconectados na rede.

A eficiência global de transmissão de informação é definida como:

Eglobal =1n ∑

i∈NEi =

1n ∑

i∈N

∑ j∈N, j 6=i d−1i j

n−1(2.9)

Onde N é o conjunto de todos os nós da rede, n é a quantidade de nós, Ei é a eficiência donó i. Já a eficiência local é definida como:

Elocal =1n ∑

i∈NElocal,i =

1n ∑

i∈N

∑ j,h∈N, j 6=i ai jaih[d jh(Ni)]−1

ki(ki−1)(2.10)

2.4.3 Centralidade

Centralidade é uma classe de medidas que avaliam a importância de um dado nóou uma determinada aresta na rede [Freeman 1977]. Podemos destacar a centralidadede intermediação (betweenness centrality) e a centralidade de proximidade (closenesscentrality) como sendo duas grandes abordagens na determinação do grau de importânciade um determinado nó ou uma determinada aresta.

A centralidade de intermediação de nó (node betweenness centrality) é definidacomo sendo a quantidade de caminhos mínimos, entre todos os pares de nós, que passampelo nó em questão [Freeman 1977, Freeman & Smith 1978]. É uma medida da influênciade um nó sobre o fluxo de informação entre os demais nós de uma comunidade [Girvan& Newman 2002].

A centralidade de intermediação de aresta (edge betweenness centrality) é definidacomo sendo o número de caminhos mínimos, entre todos os pares de nós, que passampela aresta em questão [Girvan & Newman 2002]. A centralidade de intermediação dearesta se preocupa com as arestas que são menos centrais com relação a uma comunidade.Ou seja as arestas que são mais ’intermediadoras’ entre duas comunidades [Girvan &Newman 2002].

A partir da determinação das arestas com a maior centralidade de intermediação épossível encontrar o número de comunidades (number of community) através da re-moção de tais arestas. O número de comunidades será o número de redes desconec-tadas após a remoção das arestas com maior centralidade de intermediação [Girvan &


Newman 2002, O’Madadhain et al. 2003]. Uma vez determinadas as comunidades exis-tentes na rede é possível mensurar o diâmetro do agrupamento (cluster diameter) cal-culando o diâmetro de cada comunidade. O diâmetro é definido como sendo a distânciamáxima sobre todos os pares de nós no caminho mínimo (shortest path).

A centralidade de proximidade (closeness centrality) é definida como sendo o in-verso da soma das distâncias geodésicas entre todos os pares de nós [Freeman & Smith1978]. É uma medida que indica o quão central é um nó para uma determinada comuni-dade em termos de proximidade.

Componentes fracas (weak components) formam o maior subgrafo no qual todos ospares de nós podem ser acessados a partir de qualquer nó do subgrafo [Shiloach 1980].

2.4.4 EscoresO grau de importância de um determinado nó pode ser medido por diferentes esco-

res ou pontuações. A voltagem considera o grafo como uma malha elétrica de resisto-res e pontua um nó de acordo com uma solução aproximada das equações de Kichorff[Newman & Girvan 2004, Wu & Huberman 2004].

Já o baricentro pontua o nó de acordo com a soma das distâncias para todos os outrosnós [O’Madadhain et al. 2003].

2.4.5 Buracos estruturaisA partir da ideia dos buracos estruturais e suas respectivas conexões não redundantes

[Burt 1995] algumas propriedades de redes podem ser extraídas. O tamanho efetivo(effective size) é definido como sendo a diferença entre o tamanho da rede e a quantidadede conexões redundantes:

ESi = ∑j[1−∑

qpiqm jq],q 6= i, j (2.11)

Onde piq é proporção da energia de i investida no relacionamento com q. Já m jq éi-ésima interação com o nó q dividido pelo j-ésimo relacionamento mais forte entre todosos nós.

A restrição (constraint) é uma medida que quantifica o grau de importância das cone-xões entre um indivíduo e seus parceiros dado que os mesmos também estão conectadosuns com os outros. Se os parceiros de um indivíduo também são parceiros de todos osparceiros desse indivíduo então o indivíduo em questão tem sua liberdade restrita. Poroutro lado, se os parceiros de um determinado indivíduo não possuem outras alternati-vas na vizinhança desse indivíduo então estes não podem restringir o comportamento doindivíduo em questão.

CTi j = pi j−∑q

piqmq j,q 6= i, j (2.12)

Onde pi j é a proporção da energia de i investida no relacionamento com j. Já piq é aproporção da energia de i investida no relacionamento com q, que é uma constante 1/N


onde N é o tamanho da rede. O nó j restringe i na medida que i investiu em j e possuipoucos buracos estruturais.

Neste sentido a restrição agregada (aggregated constraint) é o somatório de todas asrestrições da rede.

CTagregada = ∑N

CTi j (2.13)

Onde N é o número de conexões de um determinado nó.A eficiência estrutural é definida como sendo a razão entre o tamanho efetivo e o

grau do nó em questão. É uma medida que nos diz o quão eficiênte é a rede em termosde gasto de energia para manter conexões com diferentes agrupamentos. Uma rede ondehá muitas conexões para um mesmo agrupamento é menos eficiênte pois há um gastoenergético para manter essas conexões redundantes. Essa energia poderia ser aplicadapara manter conexões com novos agrupamentos ainda não conectados, o que tornaria arede mais eficiênte. A eficiência estrutural aumenta quando o número de conexões nãoredundantes cresce com o número de nós da rede.

A hierarquia é o grau no qual a restrição agregada de um nó está concentrada norelacionamento de um único contato.

Hierarquia =

∑i(CTi j

CTagregada/N) ln(

CTi j

CTagregada/N)

N ln(N)(2.14)

A hierarquia é zero quando todos os relacionamentos do nó tem a mesma restrição. Elaserá 1 quando todas as restrições estiverem concentradas em um único relacionamento.

Capítulo 3

Revisão de Literatura

Neste capítulo será apresentada uma revisão da literatura que trata dos principais con-ceitos utilizados neste trabalho.

Em 1973 Granovetter propos que se um indivíduo A se relaciona com B e com C eeste relacionamento é forte, então há uma grande probabilidade de B vir a se relacionardiretamente com C no futuro [Granovetter 1973]. Além disso, o fato de B se relacionarcom C torna os relacionamentos entre A e B, e A e C menos independentes (Figura 3.1).Formando uma tríade de conexão social entre indivíduos que seria um bloco básico naformação das redes sociais.

Figura 3.1: Tríade social. (a) Os eventos A está com B, e A está com C são independentes.(b) Se as conexões entre A-B e A-C são fortes então a probabilidade de B-C aumenta e oseventos A-B e A-C tornam-se menos independentes.

Essa premissa básica permite o surgimento de comunidades (aglomerados) onde cadaindivíduo está fortemente conectado aos demais membros da sua comunidade. Algunsindivíduos conectam-se a outras comunidades através de conexões fracas. Granovetter(1973) foca-se “na força das conexões fracas“ mostrando o quão elas são importan-tes pois permitem o fluxo de informação por entre diferentes comunidades de uma rede[Granovetter 1973]. Para Granovetter (1973) as conexões fortes são pouco informativaspois são redundantes e portanto são menos importantes para um indivíduo que procura porrecursos ou informação. As conexões fracas, que interligam círculos sociais diferentes,desempenham papel fundamental na manutenção de toda a rede, uma vez que permitema troca de recursos, informação, ideias, e influências entre diferentes comunidades.

Em 1992 Ronald Burt observa que diferentes comunidades de uma rede podem serinterligadas por várias conexões fracas. Neste caso há uma redundância nas conexões

22 CAPÍTULO 3. REVISÃO DE LITERATURA

entre estas comunidades de forma que a informação flui com facilidade entre elas, nãohavendo necessidade de se investir em novas rotas de acesso. Porém existem casos ondenão há redundância na conexão entre comunidades. Tais redes tornam-se intimamentedependentes de tais conexões não redundantes que passam a atuar como intermediadorasde recursos e informação, formando o que foi chamado buracos estruturais [Burt 1995].A partir de tal observação Burt (1992) cria um modelo de competição social onde a im-portância de um indivíduo não está na força de sua conexão (seja ela forte ou fraca) massim na quantidade de buracos estruturais que ele interliga (Figura 3.2).

Conexões não redundantes que interligam buracos estruturais são mais econômicasuma vez que a informação já flui com facilidade dentro de uma mesma comunidade.Apenas uma única conexão entre duas comunidades distintas garante a mesma eficiênciaque várias conexões redundantes entre tais comunidades. Sendo assim, em termos decusto de manutenção de tais conexões, as conexões não redundantes garantem uma boasolução de compromisso entre fluxo de informação e custo de conexão (Figura 3.2).

Figura 3.2: Buracos estruturais podem ocorrer entre indivíduos e/ou entre comunidadesde uma rede. Em uma rede esparsa, onde há pouca conexão entre indivíduos, as conexõesque interligam os buracos estruturais garantem eficiência na transmissão de informação aopasso que a não redundância minimiza o custo em manter tais conexões (A). Uma maiordensidade de conexão implica numa maior eficiência na troca de informação, ao passoque a redundância nas interligações entre buracos estruturais não aumenta a eficiência dofluxo de informação (B) e (C). As ligações não redundantes entre buracos estruturais sãomais econômicas. Adaptado de [Burt 1995]

Em 1998 Watts e Strogatz, em um dos artigos mais citados da história de uma dasrevistas mais importantes da atualidade: Nature, propuseram a existência de uma topo-logia de redes denominada redes de mundo pequeno (small-worlds networks) [Watts &Strogatz 1998]. Duas medidas da topologia da rede foram propostas com o intuito de ca-racterizar uma uma rede mundo pequeno, o comprimento do caminho característico L(p)(Equação 2.2), e o coeficiente de agrupamento C(p) (Equação 2.3). Redes de mundopequeno são caracterizadas por um alto coeficiente de agrupamento e um baixo compri-mento do caminho característico (Figura 2.12.a). Uma das vantagens desse tipo de topo-logia é manutenção da relação de compromisso entre a facilidade do fluxo de informaçãopela rede [Watts & Strogatz 1998], já que L(p) é reduzido, e uma diminuição dos custosmetabólicos de fiação [Bullmore & Sporns 2012], já que C(p) é alto (Figura 3.3). Essasredes aparecem nos mais diversos sistemas complexos (Tabela 3), seja no cérebro [Bassett& Bullmore 2006], nas redes de colaboração entre atores [Watts & Strogatz 1998], na in-

23

ternet e na World Wide Web [Albert & Barabási 2002]. São portanto um fenômeno geralde redes complexas [Watts & Strogatz 1998, Albert & Barabási 2002].

Figura 3.3: Topologia das redes cerebrais minimiza o custo metabólico de fiação enquantomaximiza a integração entre áreas. Redes construídas visando apenas a minimizaçãodo custo de fiação terão uma topologia em grade pois os vizinhos topológicos tambémsão os vizinhos espaciais (imagem esquerda). Essa topologia não facilita a integraçãoentre diferentes áreas. Uma topologia aleatória irá maximizar a integração entre áreas,porém a um alto custo de fiação (imagem direita). A topologia de mundo pequeno dasredes cerebrais (imagem central) facilita a integração entre áreas ao mesmo tempo queminimiza o custo de fiação devido a existência de algumas poucas conexões de longoalcançe. Adaptado de [Bullmore & Sporns 2012].

Em 2001 Latora e Marchiori redefiniram o conceito de redes de mundo pequeno emtermos da eficiência E (Equação 2.9 e 2.10) com a quão o fluxo de informação percorrea rede [Latora & Marchiori 2001]. Uma primeira aproximação da eficiência global podeser vista como Eglobal ∼ 1/L se não houver grande diferença entre as distâncias na rede.A fundamental diferença entre Eglobal e L, é que Eglobal é a eficiência de um sistema emparalelo, onde os nós da rede trocam informação concorrentemente, enquanto 1/L é aeficiência de um sistema em série, onde apenas um único pacote de informação percorrea rede. Já a eficiência local pode ser vista como Elocal ∼ C se a maioria dos subgrafosda rede não forem esparsos [Latora & Marchiori 2001]. A eficiência local é uma medidada tolerância a falha da rede, uma vez que um alto coeficiênte de agrupamento garanteredundância das unidades de processamento. Redes de mundo pequeno são vistas comosistemas que são eficientes tanto globalmente quanto localmente.


Dados L C λ γ Eglobal ElocalCórtex visual de Macaco 1.73 0.53 1.04 1.47 – –Córtex inteiro de Macaco 2.38 0.46 1.17 3.06 0.52 0.70Córtex de Gato 1.81 0.55 1.06 1.77 0.69 0.83

Tabela 3.1: Parâmetros topológicos, em redes de conectividade anatômica, que definemas redes de pequeno mundo para dados de conectividade anatômica do córtex visual edo córtex inteiro de macaco, como também do córtex de gato. L, C, λ e γ mostram queessas redes são de mundo pequeno [Hilgetag et al. 2000]. Eglobal e Elocal medidos para osmesmos dados em outro estudo [Latora & Marchiori 2003], corroborando a característicamundo pequeno de tais redes. Adaptado de [Bullmore & Sporns 2012]

O estudo das propriedades que descrevem a topologia de redes provenientes de dadosreais é conhecido como análise de redes complexas [Strogatz 2001, Newman 2003, Ru-binov & Sporns 2010]. Ao contrário da teoria dos grafos tradicional, que estuda redesem sua maioria uniformes, aleatórias e simples, a análise de redes complexas estuda re-des da vida real de grande volume, cuja topologia é complexa [Rubinov & Sporns 2010].As redes cerebrais são um exemplo de redes complexas que compartilham uma série depropriedades, tais como mundo pequeno (Tabela 3), com outras redes biológicas e físicas[Watts & Strogatz 1998, Strogatz 2001, Rubinov & Sporns 2010].

De acordo com a técnica utilizada para fazer o mapeamento cerebral a rede represen-tará um tipo de conectividade específico. Redes de conectividade estrutural são obtidas apartir de técnicas de histologia, tal como traçador de vias, ou de neuroimagem, tal comoimagem de difusão por ressonância magnética (MRI de difusão). Já as redes de conecti-vidade funcional são obtidas a partir de técnicas de neuroimagem, tal como imageamentofuncional por ressonância magnética (fMRI), ou neurofisiologia, tais como Eletroence-falografia (EEG), Magnetoeletroencefalografia (MEG). Tais redes são representadas pormatrizes de adjacências onde cada entrada da matriz guarda a força da conexão estimadade acordo com a técnica utilizada, podendo representar o tamanho, densidade, ou coerên-cia se a conexão for estrutural, ou a magnitude das correlações ou interações causais, se aconexão for funcional (Figura 3.4).

Afim de simplificar a análise, alguns estudos usam um limiar para substituir o valor dopeso de cada entrada da matriz de adjacências por um valor binário que indica a presençaou ausência de conexão (Figura 3.4). Tais matrizes são binarizadas pois conexões fracase não significantes podem representar conexões espúrias em redes de conexão funcionalou efetiva. Essas conexões fracas tendem a obscurecer a topologia das conexões que sãorealmente significantes [Rubinov & Sporns 2010]. Outra simplificação utilizada consisteem eliminar a direcionalidade da rede, transformando a matriz de adjacências numa matrizsimétrica.

25

Figura 3.4: Construção de redes de conectividade cerebral. As redes de conectividadeestrutural, em geral, advém de técnicas de histologia (traçador de vias), ou neuroimagem(MRI de difusão). As redes de conectividade funcional, em geral, advém de técnicas deneuroimagem (fMRI) ou neurofisiologia (EEG, MEG). Essas redes são representadas pormatrizes de adjacências. Com o objetivo de simplificar a análise as redes são binarizadas,ou seja, os pesos de cada aresta serão desconsiderados, a rede é então transformada numarede não ponderada e simétrica. Adaptado de [Rubinov & Sporns 2010].

Tais simplificações não são regra geral na análise de redes complexas do cérebro. Em2011 Danielle Basset [Bassett et al. 2011] em um estudo da dinâmica de reconfiguraçãodas redes cerebrais em humanos durante a aprendizagem de uma tarefa motora, fez usode redes de conexão funcional, a partir do cálculo da correlação de pearson em dados defMRI, onde os pesos das conexões foram mantidos (Figura 3.5). Neste estudo mostrou-seque é possível predizer o aprendizado dos indivíduos a partir da propriedade flexibilidadef das redes em questão (Figura 3.6.B).


Figura 3.5: Dados de fMRI foram particionados em N=112 diferentes estruturas corticaisque constituem os nós da rede. A correlação de pearson entre a atividade média em cadaregião nos dá as arestas da rede. Adaptado de [Bassett et al. 2011].

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Figura 3.6: Flexibilidade e aprendizagem. O experimento consistiu em três sessões deuma tarefa de aprendizagem motora. (A) Há um aumento da flexibilidade nas primeirassessões, seguido por um decréscimo nas sessões finais. (B) Predição da aprendizagem apartir da correlação entre a flexibilidade medida na sessão 1 e a aprendizagem da sessão2, e entre a flexibilidade na sessão 2 e a aprendizagem na sessão 3. (C) Regiões cerebraisonde a flexibilidade da sessão 1 predisse a aprendizagem da sessão 2. (D) Regiões cere-brais onde a flexibilidade da sessão 2 predisse a aprendizagem da sessão 3. Nas figuras(C) e (D) as cores indicam o coeficiente de correlação de postos de Spearman, r, entreflexibilidade e aprendizagem. Adaptado de [Bassett et al. 2011].

Capítulo 4

Materiais e Métodos

Neste capítulo apresentaremos a metodologia adotada na solução do problema. Naseção 4.1 é detalhada a origem dos dados analisados neste trabalho. Na seção 4.2 é ex-plicada como a taxa dos disparos neurais é estimada. A seção 4.3 trata sobre como foramidentificados os estados comportamentais do ciclo sono-vigília. Na seção 4.4 é descritocomo são construídos os grafos variantes no tempo e extraídas suas propriedades topoló-gicas. Já na seção 4.5 os experimentos controle realizados neste trabalho são explicados.

4.1 Origem dos dados

O experimento que deu origem aos dados [Ribeiro et al. 2007] foi realizado no labo-ratório do Professor Miguel Nicolelis, no Departamento de Neurobiologia da Duke Uni-versity. Ratos da linhagem Long Evans criados em um ambiente controlado, sem contatocom objetos geometricamente complexos, foram submetidos a uma cirurgia de implantede três matrizes de micro-eletrodos (35µm) no hipocampo (HP), córtex somestésico pri-mário (S1) e córtex visual primário (V1).

O protocolo experimental consistiu em colocar o rato no interior de uma caixa inicial-mente vazia e na total ausência de luz visível (Figura 4.1), onde então inicia-se o registroda atividade elétrica dos neurônios, juntamente com o registro em vídeo do comporta-mento do animal. O animal permanece por um período de pré-exposição de 2 horas, semcontato com nenhum objeto. Ao término desse período, inicia-se o período de 20 minutosde exposição, onde são colocados 4 objetos relativamente complexos na caixa: uma bola,uma escova, uma haste pontiaguda e um cilindro contendo comida. Durante esse períodoo animal caminha livremente pela caixa explorando tatilmente os objetos. Após os 20minutos de exposição, todos os objetos são retirados da caixa e o animal permanece emseu interior por um período de pós-exposição de 3h. Em todos esses momentos o animalpodia se mover livremente pela caixa.

30 CAPÍTULO 4. MATERIAIS E MÉTODOS

Pré-EXP (2 h) Exposição (20 min) Pós-EXP (3 h)

(a) (b) (c)

SWS

REM

Vigília

SWS

REM

Vigília

Figura 4.1: Visão geral do experimento. O animal implantado é colocado em uma caixainicialmente vazia durante o período de pré-exposição (a). Após 2h inicia-se o períodode exposição (b) onde 4 objetos completamente novos para o animal são colocados nacaixa por 20min e o animal pode os explorar livremente. Em seguida, no período de pós-exposição (c), os objetos são retirados e o animal continua na caixa por um período de 3h.Adaptado de [Ribeiro et al. 2007].

Durante o experimento tem-se o registro da atividade elétrica neuronal, feito atravésde uma matriz de micro-eletrodos, e processado pelo mecanismo de seleção e registro.Cada eletrodo pode registrar a atividade elétrica de até 4 neurônios ao mesmo tempo,sendo papel do mecanismo de seleção e registro identificar e separar cada disparo neuronal(Figura 4.2). Como resultado final do processamento feito pelo mecanismo de seleção eregistro temos um conjunto de timestamps onde cada disparo neuronal ocorreu.

4.2. ESTIMATIVA DA TAXA DE DISPARO 31

Figura 4.2: Sistema de seleção e registro: (a) Animal implantado ligado ao sistema. (b)Visão geral do sistema. (c) Identificação dos disparos de cada neurônio baseada na formade onda do sinal.

4.2 Estimativa da taxa de disparo

A maneira como a informação sensorial é codificada entre os neurônios ainda é objetode estudo da neurociência [Dayan & Abbott 2005, Hung et al. 2005, Vasconcelos et al.2009]. Uma das possibilidades é que a informação seja codificada através da taxa dosdisparos neuronais. De fato, como mostrado por [Nicolelis & Lebedev 2009], é possívelencontrar informação suficiente para predizer o movimento dos membros superiores demacacos utilizando a taxa de disparo de um conjunto de neurônios.

Existem pelo menos duas formas de se avaliar a taxa dos disparos neuronais [Dayan& Abbott 2005] (Figura 4.3): Uma é a simples contagem do número de disparos, dentrode uma janela (bin) de tamanho específico, ocorridos ao longo do tempo (spike counting),a outra é a medida do intervalo entre cada disparo (interspike interval, ISI).


Figura 4.3: Trem de disparos: cada linha horizontal representa um neurônio, cada barravertical representa um disparo neuronal ao longo do tempo. As taxas de disparo de cadaneurônio de (a) e (b) são iguais, porém seu ISI é diferente. Adaptado de [Dayan &Abbott 2005]

A contagem do número de disparos neuronais é feita dividindo-se o espaço amostralem janelas (bins) de tamanho específico. Ou seja, os intervalos de contato são divididosem bins e posteriormente o número de disparos que ocorrem dentro de cada um dos binsé contado. Como pode ser observado na Figura 4.3, a contagem do número de disparosdesconsidera a estrutura temporal presente no trem de spikes e, portanto, é menos acurada.Por outro lado, a contagem de disparos garante que o vetor de contagem terá o mesmotamanho para cada neurônio, pois nos bins onde o neurônio não disparou seu valor serázero. O mesmo já não ocorre com o ISI. Os vetores de ISI podem ter tamanhos diferentespara cada neurônio.

Neste trabalho, a contagem de disparos, em bins de 20ms, foi a abordagem utilizadapara estimar a taxa de disparos.

4.3 Obtenção dos estados comportamentais do ciclo sono-vigília

Os estados do ciclo de sono-vigília são detectados automaticamente de forma off-line,no trabalho que deu origem aos dados [Ribeiro et al. 2007], por um algoritmo espec-tral quantitativo [Gervasoni et al. 2004] para classificação dos estados comportamentaisbaseado nos potenciais de campo local (LFP) do córtex e hipocampo. Afim de acessaro estado comportamental do animal uma janela de 1s move-se sem sobreposição sobretodo o sinal do LFP, e em cada janela o algoritmo espectral quantitativo é utilizado paraestimar tais estados. Isso significa que existe uma marcação do estado comportamentaldo animal para cada janela de 1 segundo durante todo o experimento. Tal marcação édenotada hipnograma.

4.4 Construção dos grafos variantes no tempoUma janela de 1s é movida sem sobreposição por todo o trem de disparos (Figura

4.5.a) e em cada uma dessas janelas o coeficiente de correlação de Pearson, entre a taxade disparo de cada par de neurônios, é calculado (Figura 4.5.b). O tamanho da janela foi

4.4. CONSTRUÇÃO DOS GRAFOS VARIANTES NO TEMPO 33

escolhido como sendo 1s para coincidir com o tempo onde cada estado comportamentaldo ciclo do sono-vigília foi estimado, como explicado na seção 4.3. Dessa forma é fácilsaber qual o estado comportamental associado à cada rede de conexão funcional. Nestetrabalho apenas o sono de ondas lentas (SWS) foi estudado, as redes de outros estadoscomportamentais foram então descartadas.

Denote Gt = (V,Et) um conjunto de vértices (neurônios) e arestas (coeficiente de cor-relação) onde tais vértices foram calculados, durante o sono de ondas lentas (SWS), numintervalo de tempo t. Denote G′t = (V, |E|) um grafo obtido a partir de Gt onde os valoresde cada aresta foram substituídos pelo valor de seu módulo. Denote G′′t = (V,Q(|Et |))uma versão quantizada de G′t onde os valores de cada aresta foram quantizados pelo algo-ritmo K-means com k=3 (Figura 4.4.c).

No processo de quantização (Figura 4.4.c), os valores das arestas que pertencem aogrupo das arestas de menor peso são substituídos por 0. Estas arestas são posteriormenteexcluídas do grafo. Os valores das arestas que pertencem ao grupo das arestas de valo-res intermediários são substituídos por 1, significando uma fraca força de conexão. Jáos valores das arestas que pertencem ao grupo de arestas de maior peso são substituídospor 2, significando uma forte força de conexão. De forma que Q(|Et |) assume apenas osvalores 0, 1 ou 2. Para garantir a significância estatística de tal quantização, o teste deMann-Whitney é realizado entre os valores de cada um dos três agrupamentos. Apenasgrafos cuja quantização gerou partições com diferença significativa entre a distribuiçãode seus valores (α ≤ 0.02) serão considerados neste trabalho. Essa estratégia contorna oproblema de encontrar o limiar de quantização mais adequado, uma vez que tal quantiza-ção é feita dinamicamente conforme a distribuição dos valores dos pesos para cada janelade tempo diferente. Essa é uma contribuição notável deste trabalho, já que propomos umamaneira de contornar o problema dos limiares arbitrários que definem a força de conexãoem grafos variantes no tempo.


Figura 4.4: Quantização da força de conexão. (a) Inicialmente a força de conexão é dadapelo coeficiente de correlação de Pearson entre cada par de neurônios. (b) A força deconexão é então substituída pelo seu módulo, afim de obter apenas valores positivos. (c)Finalmente é feita uma quantização dos valores de força de conexão, usando o algoritmok-means, com k=3. O grupo dos menores valores tem suas arestas excluídas do grafo.O grupo dos maiores valores tem a força de conexão de suas arestas substituída por 2,significando forte conexão. Já o grupo dos valores intermediários tem a força de conexãode suas arestas substituída por 1, significando conexão fraca. Dessa forma temos umgrafo quantizado no qual os limiares que definem as forças de conexão se modificamdinamicamente de acordo com a atividade instantânea da rede. Esta quantização só éconsiderada válida caso o teste de Mann-Whitney indique que há diferença significativaentre os três grupos (α = 0.02).

Para cada grafo G′′t são extraídas 16 propriedades topológicas (Figura 4.5.c): grau,coeficiente de agrupamento, número de comunidades, centralidade de intermediação denó, centralidade de intermediação de aresta, componente fraca, número de componentesfracas, baricentro, centralidade de proximidade, restrição, tamanho efetivo, eficiência es-trutural, hierarquia, comprimento do caminho característico, diâmetro de agrupamento, e

4.5. EXPERIMENTO CONTROLE 35

número de arestas.

Figura 4.5: Obtenção das propriedades topológicas da rede. (a) A partir do trem de disparode cada neurônio move-se sem sobreposição uma janela de 1s. (b) A conexão funcionalé então estimada como explicado na figura 4.4. (c) A base de dados a ser utilizada nestetrabalho é então construída através da extração de várias propriedades da topologia de taisredes.

A dinâmica da topologia das redes de conexão funcional foi estudada observando ocomportamento de cada uma das propriedades topológicas durante todo o experimento nosono de ondas lentas (SWS). Todo o estudo foi feito observando a mediana e o desvio pa-drão das propriedades estudadas em janelas de 10 minutos de SWS não necessariamentecontínuos. Lembrando que cada rede é construída através da correlação da atividade depares de neurônios em 1 segundo (ver seção 4.4). Se fosse possível registrar 10 minu-tos ininterruptos de SWS teríamos 600 redes por janela. Como nem todo intervalo de10 minutos contém apenas SWS, é possível que algumas janelas contenham poucas ounenhuma amostra de SWS. Para lidar com este problema foi definido um número mínimode 10 amostras para que a janela seja considerada válida. Afim de verificar se houvediferença significa entre os momentos de PRÉ e PÓS exposição à novidade, o teste deMann-Whitney (α ≤ 0.05) foi realizado nos valores da mediana e desvio padrão de cadajanela de 10 minutos.

4.5 Experimento controleNa análise de dados feita nesse trabalho o experimento controle consistiu em alterar,

de forma controlada, os dados analisados e verificar o impacto de tais alterações nos


resultados anteriormente encontrados. Estes dados alterados são ditos dados surrogados.

Uma forma de surrogar os dados neste trabalho foi permutar, para cada neurônio in-dividualmente, de forma aleatória a ordem dos bins no vetor de contagem de disparos(figura 4.6). Tal abordagem é denominada bin shuffle [Louie & Wilson 2001]. Isso ga-rante que a taxa de disparo global de cada célula é mantida ao passo que a sincronizaçãoentre células é destruída. Dessa forma podemos verificar a influência da taxa de disparonas propriedades topológicas. O bin shuffle foi feito dez vezes para cada grafo real de1s. Então para cada propriedade topológica a mediana dos valores nas dez rodadas foicalculada e estudada (Figura 4.7).

Figura 4.6: Bin Shuffle: A ordem dos bins, de cada trem de disparo individualmente, étrocada aleatoriamente para cada janela de 1s. Isso destrói a ordem temporal da atividadeneural, dessincronizando os neurônios, porém mantém a taxa de disparo global de cadaneurônio. Adaptado de [Louie & Wilson 2001].

Uma outra forma de surrogar os dados consistiu na criação de modelos nulos. Osmodelos nulos aqui usados, Erdös-Rényi models [ErdÅs & Rényi 1960], são grafos ale-atórios com o mesmo número de nós e probabilidade de conexão de arestas dos grafosreais. Assim, para cada grafo real a probabilidade de conexão das arestas foi calculada,e grafos aleatórios com o mesmo número de nós e probabilidade de conexão de arestaforam construídos e suas propriedades topológicas extraídas. Dessa forma podemos veri-ficar influência do número de arestas nas propriedades topológicas. Para cada grafo realforam construídos dez modelos nulos do tipo Erdös-Rényi e a mediana dos valores daspropriedades topológicas nas dez rodadas foi estudada (Figura 4.7).

4.5. EXPERIMENTO CONTROLE 37

Figura 4.7: Dados surrogados. Para cada uma das inúmeras redes de conexão funcionalobtidas a partir dos dados reais (a), foram geradas dez redes aleatórias (b). As proprieda-des da topologia dessas dez redes foram então extraídas e a mediana de cada um dos dezvalores foi calculada (c). De forma que a mediana desses dez valores, para cada uma daspropriedades topológicas, representa o comportamento daquela propriedade para o grafoaleatório associado ao grafo real.

Capítulo 5

Resultados e Discussão

Este capítulo apresenta os resultados deste trabalho e suas discussões. A seção 5.1mostra como se dá a dinâmica das propriedades topológicas ao longo de todo o experi-mento. Na seção 5.2 os resultados da análise com os modelos nulos é mostrado. Já aseção 5.3 mostra os resultados da análise com o bin shuffle.

5.1 Dinâmica da topologiaForam estudados 8 animais contendo diferentes números de neurônios registrados em

três diferentes áreas: hipocampo (HP); córtex somatossensorial primário (S1); e córtexvisual primário (V1). Em grande parte dos animais a maior parte dos neurônios registra-dos encontra-se em HP, porém ainda com uma quantidade considerável nas demais áreas.Em uma pequena parcela dos animais não há uma predominância do hipocampo, tendo asdemais áreas um número maior ou igual de neurônios registrados (Tabela 5.1).

Animal HP S1 V1 TotalGE1 14 42 0 56GE4 4 13 28 45GE5 13 16 22 51GE9 42 33 20 95

GE12 58 23 27 108GE14 34 25 23 82GE15 39 27 37 103GE17 45 39 42 126

Tabela 5.1: Quantidade de neurônios por área. O número de neurônios não é uniformementedistribuído por área. A maior parte dos animais possui uma quantidade consideravelmente maiorde neurônios localizados no hipocampo, HP, (GE9-GE17). Já uma pequena parcela possui a maiorparte dos neurônios está localizada ou no córtex somatossensorial primário, S1, ou no córtex visualprimário, V1, (GE1-GE5).

A figura 5.1 mostra a mediana da taxa de disparo (bin size de 20ms), em intervalosde 10 minutos, para cada uma das áreas estudadas em todos os animais. Nessa figuracada ponto representa a mediana da taxa de disparo em seu respectivo intervalo de 10

40 CAPÍTULO 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

minutos durante as várias entradas no SWS. Dessa forma podemos observar o comporta-mento mediano da taxa de disparo ao longo do tempo. Os momentos de pré-exposição epós-exposição à novidade estão separados por uma linha vertical vermelha. Quando hádiferença significativa (Mann-Whitney, α ≤ 0.05) entre estes momentos uma linha hori-zontal azul é mostrada na mediana dos pontos juntamente com seu p-valor. Nessa figuranota-se que a taxa de disparo para a maioria dos animais varia em torno de 5Hz, e éno córtex somatossensorial primário (S1) onde ela é modificada na pós-exposição paraa maior parte dos animais (GE1, GE4, GE5, GE14, GE15, GE17). É possível observarque a taxa de disparo é modificada para alguns poucos animais tanto no hipocampo (GE1,GE5, GE9) quanto no córtex visual primário (GE14, GE15, GE17).

Da figura 5.2 até a figura 5.5 é possível observar alguns exemplos representativosda análise realizada para algumas propriedades topológicas. Cada ponto nessas figurasrepresenta a mediana dos valores da propriedade topológica em questão em janelas de10min. Como cada grafo é construído usando janelas de 1s de SWS podemos ter váriosgrafos dentro das janelas de 10min. Dessa forma podemos observar o comportamentomediano das propriedades topológicas ao longo de todo o experimento. Os momentos depré-exposição e pós-exposição à novidade são separados por uma linha vertical vermelha.Se houver diferença significativa (Mann-Whitney, α≤ 0.05), entre estes momentos, umalinha horizontal azul é mostrada na mediana dos pontos juntamente com seu p-valor.Nestas figuras podemos notar que várias propriedades da topologia de redes sofrerammodificação na pós-exposição à novidade para vários animais.

5.1. DINÂMICA DA TOPOLOGIA 41

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

HP S1 V1

GE1

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE4

GE5

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE9

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE12

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE14

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE15

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

GE17

Taxa

de

disp

aro

(Hz)

Janela de 10 min Janela de 10 min Janela de 10 min

0 5 10 15 20

0

10

20

0 5 10 15 20

5

10P-valor: 0.0006 P-valor: 0.0283

0 5 10 15 20

5

10

15

0 5 10 15 20

2

4

6

8

0 5 10 15 20

2

4

6

8P-valor: 0.0001

0 5 10 15

10

20

30

0 5 10 15

5

10

15

0 5 10 15

5

10

15P-valor: 0.0086 P-valor: 0.0389

0 5 10 15 20 25 30

5

10

15

20

0 5 10 15 20 25 30

5

10

15

20

0 5 10 15 20 25 30

0

5

10

15P-valor: 0.0023

0 10 20 30 40

5

10

15

20

0 10 20 30 40

5

10

15

0 10 20 30 40

5

10

15

0 5 10 15 20 25

0

5

10

0 5 10 15 20 25

5

10

15

0 5 10 15 20 25

0

5

10

15P-valor: 0.0336 P-valor: 0.0250

0 5 10 15 20 25

4

6

8

10

0 5 10 15 20 25

5

10

15

0 5 10 15 20 25

5

10

15P-valor: 0.0281 P-valor: 0.0455

0 5 10 15 20 25

5

10

15

0 5 10 15 20 25

0

10

20

30

0 5 10 15 20 25

2

4

6

8P-valor: 0.0045 P-valor: 0.0136

Figura 5.1: Taxa de disparo por área. Pontos são a mediana da taxa (bins de 20ms) em 10 minutos desws. Barras verticais são o desvio padrão. A linha vertical vermelha separa os momentos de pré epós exposição. Linha horizontal azul evidencia a diferença (Mann-Whitney, α≤ 0.05) entre pré e pós.


Número de comunidades

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1910

11

12

13

14

GE1P-valor: 0.016

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 184

6

8

10

12

GE4P-valor: 0.0001

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 124

6

8

10

12

GE5P-valor: 0.0303

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 250

10

20

30

40

50

GE9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11121314151617181920212223242526272829303110

15

20

25

30

35

GE12P-valor: 0.0167

Med

iana

Med

iana

GE14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2014

16

18

20

Med

iana

GE15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 205

10

15

20

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2315

20

25

30

35

40

GE17P-valor: 0.0477

Med

iana

Med

iana

Janela de 10 min Janela de 10 min




Figura 5.2: Curvas representativas para a propriedade número de comunidades. Cadaponto representa a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutos durante osono SWS. A linha vertical vermelha separa os momentos de PRÉ e PÓS exposição ànovidade. Caso exista diferença significativa entre estes momentos uma linha horizontalazul é exibida na mediana dos pontos.


Centralidade de Intermediação de Nó

Med

iana

GE1

P-valor: 0.0007

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1910

12

14

16

18

GE4

P-valor: 0.0001

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1810

15

20

25

Med

iana

Janela de 10min Janela de 10min

GE5

P-valor: 0.0479

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1210

15

20

25

30

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 250

10

20

30

40

50

GE9

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11121314151617181920212223242526272829303120

30

40

50

GE12

P-valor: 0.0432

Med

iana

GE14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2020

25

30

35

40

Janela de 10minJanela de 10min

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2030

40

50

60

70

GE15

P-valor: 0.0482

Janela de 10min

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2320

30

40

50

60

GE17

Janela de 10min

Med

iana

Figura 5.3: Curvas representativas para a propriedade centralidade de intermediação denó. Cada ponto representa a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutosdurante o sono SWS. A linha vertical vermelha separa os momentos de PRÉ e PÓS ex-posição à novidade. Caso exista diferença significativa entre estes momentos uma linhahorizontal azul é exibida na mediana dos pontos.


Restrição

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0.29

0.3

0.31

0.32

0.33

GE1

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 180.37

0.38

0.39

0.4

0.41

GE4

P-valor: 0.0244

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120.36

0.38

0.4

0.42

0.44

0.46

GE5

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 250.10

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

GE9

P-valor: 0.0323

Janela de 10min

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112131415161718192021222324252627282930310.1

0.15

0.2

0.25

GE12

P-valor: 0.0322

Med

iana

Janela de 10min1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

0.27

0.28

0.29

0.3

0.31

GE14

Janela de 10min

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200.2

0.22

0.24

0.26

GE15

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

0.16

0.18

0.2

0.22

0.24

GE17

P-valor: 0.0083

Janela de 10min

Med

iana

Figura 5.4: Curvas representativas para a propriedade restrição. Cada ponto representaa mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutos durante o sono SWS. A li-nha vertical vermelha separa os momentos de PRÉ e PÓS exposição à novidade. Casoexista diferença significativa entre estes momentos uma linha horizontal azul é exibida namediana dos pontos.


Número de Arestas

Med

iana

GE1

P-valor: 0.0002

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19100

110

120

130

140

150

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1860

70

80

90

100

GE4

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1275

80

85

90

95

P-valor: 0.0479

GE5

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 250

200

400

600

800

GE9

Janela de 10min

Med

iana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111213141516171819202122232425262728293031200

400

600

800

1000

P-valor: 0.0034

GE12

Med

iana

Janela de 10min1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

160

170

180

190

200

210

Janela de 10min

Med

iana

GE14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20250

300

350

400

450

500

GE15

Med

iana

Janela de 10min

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23300

400

500

600

700

800

P-valor: 0.0110

GE17

Janela de 10min

Med

iana

Figura 5.5: Curvas representativas para a propriedade número de arestas. Cada pontorepresenta a mediana da propriedade em um intervalo de 10 minutos durante o sono SWS.A linha vertical vermelha separa os momentos de PRÉ e PÓS exposição à novidade. Casoexista diferença significativa entre estes momentos uma linha horizontal azul é exibida namediana dos pontos.

Uma melhor forma de notar essas mudanças nas propriedades topológicas é obser-


vando as tabelas 5.2 e 5.3 que sumarizam os resultados encontrados nos dados reais. Essastabelas mostram se houve um acréscimo (↑) ou decréscimo (↓) na mediana (M) e no desviopadrão (D) dos valores das propriedades topológicas entre os momentos de pré-exposiçãoe pós-exposição à novidade. Podemos observar que a mudança nas propriedades estárelacionada à mudança no número de arestas que ocorreu na pós-exposição (GE4, GE5,GE12, GE17), pois poucas são as propriedades que são modificadas nos animais onde onúmero de arestas manteve-se significantemente iguais. O aumento do número de arestasnão ocorreu de forma aleatória, ele tornou as comunidades mais intraconectadas e inter-conectadas. Isso pode ser notado ao observarmos que o número de comunidades tendeu acair na maior parte dos animais afetados (GE4, GE5, GE12), porém os nós de cada comu-nidade tornaram-se mais centrais (a centralidade de intermediação de nó sofre elevaçãopara os animais GE4, GE5, GE12), o que indica uma maior intraconexão entre eles. Ape-sar disso a restrição da rede diminuiu, isso significa que houve um aumento no número deconexões que interligam diferentes comunidades. Apesar das propriedades topológicasdo animal GE17 sofrerem modificações no sentido contrário aos demais animais (quandoos valores de uma determinada propriedade se elevam para GE17, eles caem para os de-mais animais) a relação entre o número de arestas e estas propriedades continua existindo.Bem como a relação entre o número de comunidades e a centralidade de intermediaçãode nós.

5.1.D

INÂ

MIC

AD

ATO

POL

OG

IA47

Tabela 5.2: Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos dados reais. A letra M significaque houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. Aseta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuiçãode PRÉ para PÓS.

Animal Grau Coeficiente deagrupamento

Número decomunidades

Centralidade deintermediação

de nó


de aresta

Componentefraca

Número decomponentes

fracas

Baricentro

GE1 D ↓ M ↓ M ↑ D ↑ M ↓GE4 M ↑ D ↑ M ↑ D ↓ M ↓ M ↑ D ↑ D ↑ M ↓ M ↓ D ↓GE5 D ↓ M ↓ M ↑ D ↑ M ↑ D ↑ M ↓ M ↓ D ↓GE9 D ↓ M ↓ D ↓

GE12 M ↑ D ↑ M ↑ M ↓ M ↑ M ↓ D ↑ M ↓GE14 D ↓GE15 M ↑ D ↑GE17 M ↓ D ↓ M ↓ M ↑

48C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.3: Continuação da tabela 5.2 para as demais propriedades topológicas. A letra M significa que houve diferença significa na mediana dosvalores (Mann-Whitney, α≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houveum aumento de PRÉ para PÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuição de PRÉ para PÓS.

Animal Centralidade deproximidade

Restrição Tamanhoefetivo

Eficiênciaestrutural

Hierarquia Comprimentodo caminho

característico

Diâmetro deagrupamento

Número dearestas

GE1 M ↑ D ↑GE4 M ↑ D ↓ M ↓ D ↓ M ↑ D ↑ D ↓ D ↓ M ↑ D ↓ D ↑ M ↑GE5 D ↓ D ↓ M ↑ D ↓ D ↓ D ↓ D ↑ M ↑GE9 M ↓ M ↓

GE12 M ↓ M ↑ D ↑ D ↓ M ↑ M ↑GE14 M ↑GE15GE17 M ↓ M ↑ D ↑ M ↓ D ↓ D ↑ D ↓ M ↓ M ↓

5.2. MODELOS NULOS 49

É interessante notar que as propriedades topológicas que sofreram modificação napós-exposição à novidade mantiveram-se modificadas por um longo período de tempodurante as várias entradas no sono de ondas lentas (Figuras 5.2, 5.3, 5.4, e 5.5). Asmudanças sofridas pelas redes de conexão funcional tornaram-as mais intraconectadase interconectadas, além de diminuir o número de assembléias (comunidades) na pós-exposição. Isso sugere que a rede está concentrando esforços para reverberar um númerolimitado de padrões. Nossos resultados corroboram a hipótese de que no SWS é feita aseleção dos padrões que devem ser consolidados em memórias de longa duração [Ribeiroet al. 2007].

O fato das comunidades tornarem-se mais intraconectadas garante maior robustez con-tra eventuais desconexões de unidades neurais da assembléia. Isso é bastante util uma vezque o SWS é constantemente interrompido para dar lugar a outros estados do ciclo sono-vigília. A maior interconexão das comunidades além de garantir robustez contra eventuaisdisrupturas (tolerância à falha), sugere que a codificação da informação mnemônica se dápela interação entre diferentes assembléias e não meramente entre unidades neurais.

5.2 Modelos NulosAfim de verificar a influência do aumento do número de arestas nas mudanças obser-

vadas na topologia das redes, foram gerados 10 modelos nulos do tipo Erdös-Rényi paracada grafo de 1s. Em seguida a mediana das propriedades das 10 redes foi estudada (Fi-gura 4.7). As tabelas 5.4 e 5.5 mostram o comportamento da mediana das propriedadestopológicas destas redes. Nessas tabelas podemos verificar se houve um acréscimo (↑)ou decréscimo (↓) na mediana (M) e no desvio padrão (D) dos valores das propriedadestopológicas entre os momentos de pré-exposição e pós-exposição à novidade.

Podemos observar, nos modelos nulos, que os animais onde o número de arestas sofreumudança significativa no PRÉ-PÓS (GE4, GE12, GE17) são os que obtiveram maiornúmero de propriedade topológicas modificando-se durante este período. Este resultadocorrobora o que foi observado nos dados reais (Tabelas 5.2 e 5.3) onde os animais commaior número de propriedades modificando-se são os que sofreram mudança no númerode arestas (GE4, GE5, GE12, GE17).

As tabelas 5.6 e 5.7 marcam com um 5 as propriedades que sofreram mudançassignificas tanto nos dados reais quanto nos modelos nulos. Nelas é possível observarque apenas os animais GE4, GE5, GE12 e GE17 tiveram suas propriedades topológicasalteradas nestas duas situações. Estes resultados sugerem que as alterações na topologiadas redes nos dados reais foram influenciadas pela mudança no número de arestas queocorreu durante a pós-exposição à novidade.

50C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.4: Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos modelos nulos. A letra Msignifica que houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α ≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desviopadrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve umadiminuição de PRÉ para PÓS.




de nó


de aresta

Componentefraca


fracas

Baricentro

GE1GE4 M ↑ D ↑ M ↓ M ↓ D ↓ M ↓ D ↓ M ↑ M ↑ M ↑GE5 D ↑ M ↓ D ↓ M ↓ D ↓ M ↑GE9 M ↓ D ↓ D ↑GE12 M ↑ D ↑ M ↑ D ↓ M ↓ D ↓ M ↑ D ↑GE14GE15 D ↓GE17 D ↓ D ↑ M ↑ M ↑ D ↑ M ↑ D ↑ M ↓ D ↑ M ↑ D ↓

5.2.M

OD

EL

OS

NU

LO

S51

Tabela 5.5: Continuação da tabela 5.4. A letra M significa que houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α≤ 0.05). A letraD significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A setaapontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuição de PRÉ para PÓS.





característico


Número dearestas

GE1GE4 M ↑ M ↓ D ↓ M ↑ D ↑ D ↓ D ↓ M ↑ D ↓ M ↑ D ↓ M ↑GE5 M ↑ D ↓ D ↓ M ↓ M ↑ D ↓GE9 D ↑ D ↓ D ↓

GE12 M ↑ D ↑ M ↓ D ↓ M ↑ D ↑ M ↓ D ↓ M ↑ D ↓ M ↑ D ↓ M ↑GE14GE15GE17 M ↓ D ↓ M ↑ D ↑ M ↓ D ↓ D ↑ M ↓ D ↑ M ↓ M ↓ D ↑ M ↓

52C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.6: Dados Reais ∩ Modelos Nulos. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa (Mann-Whitney, α ≤ 0.05)tanto nos dados reais quanto nos modelos nulos.




de nó


de aresta

Componentefraca


fracas

Baricentro

GE1GE4 5 5 5 5 5 5

GE5 5 5 5 5

GE9GE12 5 5 5 5

GE14GE15GE17 5 5 5

5.2.M

OD

EL

OS

NU

LO

S53

Tabela 5.7: Continuação da tabela 5.6. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa (Mann-Whitney, α ≤ 0.05) tantonos dados reais quanto nos modelos nulos.





característico


Número dearestas

GE1GE4 5 5 5 5 5 5 5 5

GE5 5 5 5 5 5

GE9 5

GE12 5 5 5 5 5

GE14GE15GE17 5 5 5 5 5 5 5


Nas tabelas 5.6 e 5.7 observamos que as mudanças que ocorreram nos dados reaise modelos nulos se deram nos animais GE4, GE5, GE12 e GE17. Animais estes quesofreram mudança no número de arestas nos dados reais. O único animal que sofreumudança significativa no número de arestas nos dados reais mas não sofreu nos modelosnulos (GE5), foi o que nos dados reais a maior parte das propriedades topológicas so-frendo mudança se deu apenas no desvio padrão (que indica uma tendência à mudança).Isso é um forte indício de que as mudanças nas propriedades topológicas se deram pelasnovas conexões feitas durante o PÓS e não por apenas uma reconfiguração das arestas jáexistentes.

5.3 Bin ShuffleAfim de verificar a influência da taxa de disparo nas propriedades da topologia da rede

foi feito o bin shuffle dez vezes para cada grafo real de 1s, e a mediana dos valores foientão estudada (Figura 4.7). As tabelas 5.8 e 5.9 sumarizam os resultados encontrados nobin shuffle. É possível verificar nessas tabelas se houve um acréscimo (↑) ou decréscimo(↓) na mediana (M) e no desvio padrão (D) dos valores das propriedades topológicas entreos momentos de pré-exposição e pós-exposição à novidade.

As tabelas 5.10 e 5.11 mostram as propriedades que sofreram modificação PRÉ-PÓStanto nos dados reais quanto no bin shuffle. Nelas um 5 marca as propriedades quesofreram modificação em ambas as situações. Já as tabelas 5.12 e 5.13 mostram as pro-priedades que sofreram modificação PRÉ-PÓS nos dados reais porém não sofreram nobin shuffle. Um 5 marca as propriedades que sofreram modificação apenas nos dadosreais, não sofrendo modificação no bin shuffle.

É possível observar, comparando as tabelas 5.3 e 5.9, que para apenas dois animais(GE4 e GE5) o número de arestas sofreu o mesmo tipo de alteração tanto nos dados reaisquanto no bin shuffle, pois ambos apresentaram uma elevação nos valores da médiana(M ↑) na referida propriedade.

Observando as tabelas 5.10 e 5.11 vemos que muitas propriedades sofreram modifi-cação mesmo que o número de arestas não tenha mudado, por exemplo as propriedadesnúmero de comunidades, componente fraca, número de componentes fracas, tamanho efe-tivo, eficiência estrutural, e comprimento do caminho característico, para o animal GE12.Bem como as propriedades coeficiente de agrupamento, número de comunidades, cen-tralidade de proximidade, eficiência estrutural, e comprimento do caminho característico,para o animal GE17.

As tabelas 5.12 e 5.13 sugerem que mudanças na taxa de disparo podem alterar a topo-logia das redes de conexão funcional mesmo que o número de arestas não tenha mudado,pois poucas são as propriedades que sofreram modificação, para um número expressivode animais, nos dados reais mas não no bin shuffle. Por exemplo, observando essas duastabelas vemos que o animal GE4 tem apenas uma única propriedade (coeficiente de agru-pamento) que sofreu modificação nos dados reais mas não no bin shuffle. Já os animais,nessas mesmas tabelas, que apresentam mais propriedades modificando-se apenas nos da-dos reais e não no bin shuffle (GE12 e GE17) sofreram modificação no número de arestas.

5.3.B

INSH

UFFL

E55

Tabela 5.8: Diferença nas propriedades topológicas entre pré-exposição (PRÉ) e pós-exposição à novidade (PÓS), nos dados de Bin Shuffle. A letraM significa que houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α≤ 0.05). A letra D significa que a diferença ocorreu no desviopadrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A seta apontando para baixo, ↓, significa que houve umadiminuição de PRÉ para PÓS.




de nó


de aresta

Componentefraca


fracas

Baricentro

GE1 D ↓ D ↓ D ↑ M ↑ D ↑ D ↑ M ↓GE4 D ↑ M ↓ M ↑ D ↑ M ↑ D ↑ D ↑ M ↓ M ↓ D ↓GE5 M ↓ M ↑ D ↑ M ↑ D ↑ D ↑ M ↓ M ↓ D ↓GE9 D ↓

GE12 M ↓ D ↑ M ↓GE14 D ↓ M ↑GE15 M ↓ D ↓ D ↓ M ↑ D ↑ M ↓GE17 D ↑ M ↑ M ↓ D ↓ M ↑ M ↑ D ↑

56C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.9: Continuação da tabela 5.8. A letra M significa que houve diferença significa na mediana dos valores (Mann-Whitney, α≤ 0.05). A letraD significa que a diferença ocorreu no desvio padrão. A seta apontando para cima, ↑, significa que houve um aumento de PRÉ para PÓS. A setaapontando para baixo, ↓, significa que houve uma diminuição de PRÉ para PÓS.





característico


Número dearestas

GE1 M ↑ M ↑ D ↑GE4 M ↓ D ↓ D ↓ M ↑ D ↑ M ↑ D ↓ D ↓ M ↓ D ↓ D ↑ M ↑GE5 D ↓ D ↓ M ↑ D ↓ D ↓ D ↓ D ↑ M ↑GE9 D ↓

GE12 M ↑ D ↓ D ↓GE14 M ↑GE15 M ↓ M ↑ D ↓ M ↑ D ↑ D ↑GE17 D ↑ M ↓ D ↑ D ↑ D ↓

5.3.B

INSH

UFFL

E57

Tabela 5.10: Dados Reais ∩ Bin Shuffle. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS(Mann-Whitney, α≤ 0.05) tanto nos dados reais quanto nos dados de Bin Shuffle.




de nó


de aresta

Componentefraca


fracas

Baricentro

GE1 5 5 5

GE4 5 5 5 5 5 5

GE5 5 5 5 5 5 5

GE9 5

GE12 5 5 5

GE14 5

GE15 5

GE17 5 5

58C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.11: Continuação da tabela 5.10. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS(Mann-Whitney, α≤ 0.05) tanto nos dados reais quanto nos dados de Bin Shuffle.





característico


Número dearestas

GE1 5 5

GE4 5 5 5 5 5 5 5 5

GE5 5 5 5 5 5 5 5

GE9GE12 5 5 5

GE14 5

GE15GE17 5 5 5

5.3.B

INSH

UFFL

E59

Tabela 5.12: Dados Reais \ Bin Shuffle. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS(Mann-Whitney, α≤ 0.05) nos dados reais mas não nos dados de Bin Shuffle.




de nó


de aresta

Componentefraca


fracas

Baricentro

GE1 5 5

GE4 5

GE5 5

GE9 5

GE12 5 5 5 5

GE14GE15GE17 5

60C

APÍT

UL

O5.

RE

SULTA

DO

SE

DISC

USSÃ

OTabela 5.13: Continuação da tabela 5.12. O símbolo 5 marca as propriedades que apresentaram diferença significa entre os momentos PRÉ e PÓS(Mann-Whitney, α≤ 0.05) nos dados reais mas não nos dados de Bin Shuffle.





característico


Número dearestas

GE1GE4GE5GE9 5 5

GE12 5 5

GE14GE15GE17 5 5 5 5

5.3. BIN SHUFFLE 61

As propriedades que sofreram influência da taxa de disparo independente da modifi-cação no número de arestas estão relacionadas ao número de comunidades existentes narede. Se observarmos a propriedade centralidade de intermediação de aresta, que está re-lacionada à arestas intermediadoras entre duas comunidades, veremos que nos dados reaisela sofreu pouca modificação. Porém tanto nos modelos nulos quanto no bin shuffle essapropriedade é modificada para a maior parte dos animais. A diferença é que nos modelosnulos essa modificação parece seguir a tendência de queda que vemos nos dados reais,enquanto que no bin shuffle a propriedade sofre uma elevação de seu valor para váriosanimais. Se juntamente com essa propriedade observarmos o número de comunidadesveremos que há uma queda em seu valor para vários animais tanto nos dados reais quantono bin shuffle. Isso ocorre no bin shuffle inclusive para os animais GE4, GE5, GE12 eGE17 que estão associados à modificação no número de arestas nos dados reais.

Apesar de não termos observado uma relação direta entre taxa de disparo (no bin shuf-fle) e o número de arestas (nos modelos nulos), podemos perceber a relação entre a taxade disparo e o número de comunidades existentes na rede. Para a maioria dos animaisquando a taxa de disparo aumenta no PÓS, o número de comunidades diminui (Figura5.1, Tabelas 5.2 e 5.8). Se observarmos o animal GE17, que teve uma diminuição de suataxa de disparo no PÓS, veremos que houve uma elevação no número de comunidades.Esses resultados sugerem que a taxa de disparo no SWS é regulada pelo número de as-sembléias na rede. Muitas assembléias levam a um descréscimo na taxa de disparo, epoucas assembléias elevam a mesma.

Se o aumento na taxa de disparo está associado a um acréscimo na correlação entre asunidades neurais [de la Rocha et al. 2007], este acréscimo não proporcionou uma elevaçãona quantidade de arestas nas redes aqui estudadas. Sabe-se que durante o SWS há umadepressão generalizada da atividade sináptica do neocórtex (downscaling) que visa le-var os pesos sinápticos a um nível basal (homeostase sináptica) [Tononi & Cirelli 2003].Estariam as assembléias desempenhando um papel no equilíbrio homeostático? ou seudecréscimo seria apenas epifenômeno de uma reconfiguração das conexões neurais, faci-litada pelo aumento da taxa de disparo, tornando as redes mais intraconectadas e interco-nectadas?

Capítulo 6

Conclusões

Este capítulo apresenta na seção 6.1 nossas conclusões sobre os resultados relatadosno capítulo anterior. A seção 6.2 se dedica aos trabalhos futuros que poderão ser realiza-dos e as perspectivas desse projeto.

6.1 Conclusões

Diante do que foi discutido no capítulo anterior a principal conclusão deste trabalho éque a topologia das redes de conectividade funcional do neocórtex e hipocampo, durante osono de ondas lentas (SWS), é alterada devido à exposição à novidade ocorrida na vigília.Tal alteração mantem-se estável por um longo período de tempo durante as sucessivasentradas no SWS pós-exposição. Este resultado está coerente com o objetivo geral destetrabalho e nos guia no sentido de indagar se essa alteração topológica das redes de conexãofuncional do neocórtex e hipocampo, que ocorre já nos primeiros ciclos do sono de ondaslentas, é precursora das alterações estruturais que ocorrerão na formação da memória delongo prazo, principalmente se levarmos em conta que a memória de curto prazo migra,durante o sono, do hipocampo para o neocórtex [Ribeiro et al. 2007].

Com relação aos objetivos específicos deste trabalho nós concluímos que as mudan-ças na topologia estão relacionadas ao número de arestas que sofreram alteração na pós-exposição. O aumento no número de arestas tornou as comunidades mais intraconectadase interconectadas. Porém é notório que a taxa de disparo sozinha é um fator que podeinfluenciar mudanças no número de comunidades da rede, independente de haver ou nãouma mudança no número de arestas.

A propriedade centralidade de intermediação de arestas, apesar de sofrer modifica-ções, em muitos animais, tanto nos modelos nulos quanto no binshuffle, pouco se alterounos dados reais. Essa propriedade está relacionada à arestas intermediadoras entre co-munidades. Isso sugere que nos dados reais a rede tende a preservar a interação entre asdiferentes comunidades, o que indica que na formação de memória a unidade fundamen-tal não é o neurônio, interagindo isoladamente com seus vizinhos, mas sim as assembléiasneurais que interagem entre si. Isso teria a vantagem de garantir tolerância à falha já quea morte ou desconexão eventual de algum neurônio não degradaria a informação armaze-nada em memória.

64 CAPÍTULO 6. CONCLUSÕES

6.2 Trabalhos FuturosNessa seção discutiremos análises que poderão ser realizadas neste trabalho no futuro.

Na subseção 6.2.1 discutiremos a importância de se utilizar uma melhor métrica parainferir as conectividades funcionais. Na subseção 6.2.2 abordaremos a questão das redesde mundo pequeno. Já na subseção 6.2.3 chamaremos a atenção para uma possível relaçãoentre as bandas de frequência do LFP e os atributos topológicos das redes de conexãofuncional.

6.2.1 Conectividade funcionalNeste trabalho inferimos a conectividade funcional entre os neurônios usando a corre-

lação de Pearson. É possível que neurônios independentes, mas que possuam a influênciade um terceiro neurônio em comum, sejam erroneamente interligados pois essa é uma mé-trica aplicada par-a-par, não levando em conta todas as variáveis aleatórias de uma únicavez. Verificaremos então a possibilidade de utilizar métodos baseados em modelos demáxima verossimilhança tais como os modelos lineares generalizados (GLM) para lidarcom esse problema.

Um outro ponto negativo com relação à correlação de Pearson é a sua impossibilidadede detectar relações não-lineares existentes nos dados. Para contornar esse problemapodemos fazer uso do Maximal Information Coefficient (MIC) [Reshef et al. 2011].

6.2.2 Redes de Mundo PequenoAs propriedades que caracterizam redes de mundo pequeno (coeficiênte de agrupa-

mento, caminho característico, eficiência local e global) que foram extraídas de cada grafodevem ser estudadas para que a dinâmica do quão mundo pequeno a rede se torna ao longodo experimento seja avaliada. Observaremos se há diferença nestas propriedades se com-parados os momentos de pré-exposição e pós-exposição à novidade.

6.2.3 LFPÉ interessante verificar se há correlação entre a força de conexão entre diferentes áreas

e alguma potência específica do LFP, ou se alguma banda de frequência possui influênciana topologia das redes de conexão funcional. Para isso utilizaremos as mesmas métricasescolhidas na seção 6.2.1 na tentativa de correlacionar os rítmos do LFP com a topologiados grafos variantes no tempo (TVG).

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