Esteroidogenese ovariana e testicular
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Comissão de Curso 07/13 2º ano Página 1 de 18
O
Bibliografia:
Murray, R. et alt. Harper: Bioquímica, 9ª Edição Editora Lange. Cap 48: Págs.
575- 580; Cap 50: Págs. 594-601
Bioquímica do Sistema Endócrino
Síntese de Hormonas Derivadas do Colesterol
O precursor destas hormonas é o colesterol, que é, num primeiro passo,
convertido a pregnenolona. Este é o precursor directo ao nível de todas as
células das diferentes sínteses, específicas de cada tecido, de hormonas
derivadas do colesterol. É de denotar que, alguns compostos químicos
funcionam como produto final em alguns orgãos e intermediário noutros. Este é
o caso da progesterona (fig. 1), que aparece em diferentes tecidos como
intermediário, mas ao nível do corpo lúteo é o produto final, ocorrendo, por isso,
a sua secreção essencialmente neste tecido. A progesterona funciona como
intermediário de:
cortisol, produzido no cortéx da glândula supra-renal;
testosterona (androstenediona é intermediário), secretada pela
células de Leydig dos testículos, no caso do homem. No corpo
feminino a testosterona não se apresenta como produto final, sendo
transformada em estradiol, que é secretado pelos folículos ováricos.
Módulo II.III – Fisiologia Tema da Aula: Síntese das Hormonas Derivadas do Colesterol Docente: Prof. Nuno Correia Santos Data: 25/11/2008 Número da Aula Previsto: 13 Desgravador: David Cabrita Roque Corrector: Maria São Pedro www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com [email protected]
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É ainda de referir que:
O colesterol poderá não ser transformado em pregnenolona, mas sim
em calcitriol (fig. 1);
Na sintese de hormonas derivadas do colesterol, ao longo das
transformações químicas, o número de carbonos dos compostos vai
diminuindo.
Fig. 1 - Colesterol e seus derivados em diversos tecidos
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1.Esteroidogénese Supra-Renal
As hormonas esteróides supra-renais são sintetizadas a partir do
colesterol, que provém essencialmente de lipoproteínas plasmáticas. Grande
parte do colesterol que se encontra na glândula supra-renal é esterificado e
armazenado em gotículas lípidicas citoplasmáticas.
Aquando da ocorrência da estimulação pelo ACTH, vai ocorrer a
activação de uma esterase, e o colesterol que se apresentava no citoplasma irá
ser encaminhado para as mitocôndrias. A proteína StAR (steroidogenic acute
regulatory protein) é essencial para o transporte do colesterol (proveniente do
citosol) do espaço intermembranar para a matriz mitocondrial. Aí, uma enzima
de clivagem da cadeia lateral contendo citocromo P450 (P450scc), irá
converter o colesterol em pregnenolona (fig.2). A pregnenolona irá depois deixar
a mitocôndria para originar os seus diferentes produtos finais.
Fig. 2 - Conversão de Colesterol em Pregnenolona (na matriz mitocôndrial)
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A glândula supra-renal pode ser considerada (mesmo embriologicamente)
como duas glândulas separadas – a zona do córtex e a zona da medula. A
esteroidogénese ocorre ao nível do córtex supra-renal. Dentro do córtex, existem
diferenças funcionais e bioquímicas, principalmente enzimáticas, que
determinam que diferentes hormonas sejam produzidas na zona glomerulosa,
fasciculada e reticular. (fig.3)
Fig. 3 - Glândula Supra-Renal e produção hormonal diferencial
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1.1– Síntese dos Mineralocorticóides
A síntese da aldosterona (principal mineralocorticóide) ocorre na zona
glomerulosa.
A pregnenolona é convertida em progesterona pela acção de
duas enzimas do retículo endoplasmático liso – 3β-hidroxiesteroide
desidrogenase e a Δ5,4 isomerase. A zona glomerulosa não possui a enzima
P450c17, responsável pelas actividades enzimáticas de 17α-hidroxilase e 17,20-
liase.
A progesterona é então transformada em 11-
desoxicorticosterona (DOC), um
mineralocorticóide activo na
retenção de Na+, pela enzima 21-
Hidroxilase.
A 11-
desoxicorticosterona passa a
corticosterona pela acção da 11β-
hidroxilase. Esta hormona
apresenta uma actividade, ainda
que fraca, de mineralocorticóide e
actividade de glicocorticóide (é o
principal glicocorticóide em animais
que não produzem cortisol).
A corticosterona pela
acção da enzima 18-hidroxilase ou
aldosterona sintase (funciona como
hidroxilase e hidroxidesidrogenase),
que está presente unicamente na
zona glomerulosa, origina
aldosterona. Fig. 4 – Sintese de Aldosterona
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1.2– Síntese dos Glicocorticóides
A síntese do cortisol, o principal glicocorticóide humano, requer a
presença de 3 hidroxilases
(assinaladas a violeta, verde e
laranja na fig. 5) que se podem
encontrar na zona fasciculada e
reticular do córtex da glândula
supra-renal. Estas hidroxilases
actuam sequencialmente, nos
carbonos C17, C21 e C11.
Se a posição C11 for a
primeira a sofrer hidroxilação, a
acção da 17α-hidroxilase (a violeta
na fig.5) já não será possivel, e o
composto seguirá para a formação
de aldosterona.
A 17α-hidroxilase (fig.5)
encontra-se no retículo
endoplasmático liso e actua sobre a
sobre a pregnenolona, formando 17-
hidroxipregnenolona. Este
composto é, depois, transformado
em 17-hidroxiprogesterona e este
último em 11-deoxicortisol, pela enzima 21-Hidroxilase (fig. 5), uma enzima do
retículo endoplasmático liso. O 11-deoxicortisol sofre, então, acção da 11β-
hidroxilase (fig.5), na matriz mitocondrial, originando-se cortisol.
Pela acção da enzima 17,20-liase, a 17-hidroxipregnenolona poderá,
também, ser convertida a diidroepiandrosterona. Apesar de tal passagem
ocorrer só para uma pequena fracção da 17-hidroxipregnenolona disponível,
esta é a forma, que a zona reticular (e por vezes também a zona fasciculada)
Fig. 5 - Sintese de Cortisol
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Fig. 6 - Esteroidogénese Testicular: Via da esquerda – Via Δ5; Via da direita – Via Δ4
utiliza, para originar um precursor da testorena (síntese de androgénios). No
entanto esta síntese de androgénios pelo córtex supra-renal é pouco
significativa.
2. Esteroidogénese testicular
Os androgénios testiculares são sintetizados no tecido intersticial pelas
células de Leydig. O precursor imediato dos esteróides gonadais é, também, o
colesterol. Tal como acontece na glândula supra-renal, a etapa limitante da taxa
de síntese, é a transferência do colesterol para a membrana mitocondrial
interna, pela StAR. A passagem de colesterol a pregnenolona é igual nas supra-
renais e nas gônadas, porém essa reacção é agora estimulada pela LH.
Mesma proteína
Mesma proteína
via Δ5 - via da
dihidroepiandrosterona
via Δ4 - via da
progesterona
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A conversão da pregnenolona em testosterona depende das actividades
enzimáticas desempenhadas pelas 3 proteínas marcadas na fig.6 a azul,
amarelo, e rosa.
A pregnenolona pode ser convertida em progesterona pela via Δ4 (via da
progesterona) ou pela via Δ5 (via da dihidroepiandrosterona). No caso da
espécie humana, a via principal é a via Δ5.
A dihidrotestosterona (DHT) é sintetizada a partir da testosterona
nos tecidos periféricos
A testosterona é metabolizada principalmente ao nível dos tecidos
perífericos (como a próstata, a genitália externa e algumas áreas da pele) e gera
DHT (fig.7). Nestes tecidos, a DHT é a forma activa da hormona, pelo que,
nestes casos, podemos considerar a testosterona uma pró-hormona. Este
processo é realizado por uma redutase e necessita da presença de NADPH.
Fig. 7 - Passagem de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) nos tecidos periféricos
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3. Esteroidogénese Ovariana
O 17β-estradiol é o principal estrogénio ovariano. Os estrogénios são
formados pela aromatização de androgénios, num processo complexo que
envolve 3 etapas de hidroxilação, as quais dependem de O2 e NADPH. O
complexo enzimático das aromatases parece incluir uma P450
monooxigenase.
A androstenediona e a testosterona são produzidas pelas células da teca
interna, sendo, depois, convertidas pela enzima aromatase, nas células da
granulosa (fig.8), em estrona e estradiol, respectivamente. A progesterona,
precursor de todas as hormonas esteróides, é sintetizada e secretada pelo corpo
lúteo como um composto hormonal final, pois tais células não possuem as
enzimas necessárias para converter a progesterona noutras hormonas.
Fig.8 – Esteroidogénese Ovariana
Produzida e secretada pelo corpo lúteo, cujas
células não têm as enzimas necessárias para a
continuação da via.
Complexo enzimático responsável pela
síntese de estrogénios pela aromatiação de
androgénios, através de 3 hidroxilações, com
consumo de O2 e NADPH
Fig. 8 - Esteroidogénese Ovariana
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Produção Periférica de Estrogénios
A enzima aromatase também se encontra presente no tecido adiposo,
fígado e pele;
Homem – 80% do estradiol é produzido por aromatização da
testosterona;
Mulher – 50% do estradiol produzido durante a gravidez, origina-se por
aromatização de androgénios adrenais; a conversão da androstenediona em
estrona é a maior fonte de estrogénios pós-menopausa;
Estrogenização em situações fisiopatológicas:
o Obesidade: O excesso de tecido adiposo faz com que o número
de aromatases, que se encontram presentes neste tecido, esteja aumentado,
pelo que ocorre maior produção de estrogénios a nível periférico;
o Cirrose hepática: no fígado cirrótico a clearance do estrogénio
endógeno encontra-se diminuida. Isto, aliado à menor produção de SHBG
(glicoproteína transportadora de hormonas sexuais), leva a um aumento dos
níveis de estrogénio livre, o que vai permitir um maior grau de aromatização
periférica.
o Hipertiroidismo: O excesso de hormonas tiroideias estimula a
produção exagerada de SHBG pelo fígado e a conversão de androstenediona
em estrogénios e testosterona, pelo que os níveis de estrogénio se encontram
aumentados.
o Envelhecimento: a produção de estrogénios a nivel periférico
encontra-se aumentada de forma a tentar compensar a diminuição da sua
produção a nível gonadal. No entanto estes valores não são suficientes para
atingir os niveis de estrogénio pré-envelhecimento.
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4. Calcitriol
O calcitriol não é uma hormona esteróide, mas é, também, um derivado
do Colesterol. Calcitriol é o nome dado à forma activa da vitamina D encontrada
no corpo.
Fig. 9 - Produção de Calcitriol
- PELE
Pequenas quantidades de vitamina D (na realidade uma pró-hormona e
não uma vitamina), percursor da síntese de calcitriol, estão presentes em alguns
alimentos (sobre a forma de vitamina D2), mas a maior parte deste precursor é
formado na camada de Malphigi da epiderme, a partir do 7-dehidrocolesterol,
por fotólise, como se pode ver na fig.9, sob a forma de vitamina D3.
- FÍGADO
A proteína de ligação à Vitamina D, liga-se à vitamina D3 e transfere-a
para o fígado, onde esta sofre hidroxilação formando-se 25-hidroxivitamina D3.
Esta hidroxilação é catalizada pela 25-hidroxilase, uma enzima presente no
retículo endoplasmático, dependente de magnésio, NADPH, O2 e um factor
citoplasmático ainda não identificado.
Proteína de ligação
da vitamina D
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- RINS
A 25-hidroxivitamina D3 é um agonista fraco, pelo que, nos rins, sofre
hidroxilação na posição C1. Esta reacção ocorre nas mitocôndrias dos TCPs,
através de uma actividade de monooxigenase que requer NADPH, Mg2+, O2 e
três proteínas: flavoproteína (ferredoxina redutase renal), proteína com enxofre
e ferro (ferredoxina renal) e citocromo P450.
O calcitriol vai depois para os seus tecidos alvos (osso, intestino e rins).
5. Síntese de Derivados do Ácido Araquidónico
Usando a definição mais lata de hormona, há, ainda, a considerar o ácido
araquidónico e principalmente os seus metabolitos – prostaglandinas,
prostaciclinas, trombocesanos e leucotrienos.
O ácido araquidónico, um ácido gordo composto por 20 carbonos e três
ligações duplas, é obtido através da alimentação. É incluído em fosfolípidos e
disponibilizado mais tarde por “lise” desses mesmos fosfolípidos.
Através da acção da Prostaglandina Sintase (que origina o primeiro
intermediário - Prostaglandina H2), o araquidonato é convertido nos seus
produtos finais - prostaciclinas, restantes prostaglandinas e trombocesanos.
Através de uma outra reacção, catalisada pela Lipooxigenase, são
formados os leucotrienos.
Estes compostos, com acção autócrina e parácrina, têm vários efeitos,
como a estimulação da contracção do músculo liso, a biossíntese de hormonas
esteróides, a secreção de suco gástrico, resposta inflamatória, agregação
plaquetária, entre outros.
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Fig. 10 - Derivados do Ácido Araquidónico
6. Armazenamento
Algumas hormonas são armazenadas no órgão secretor. O tempo de
armazenamento é variável. A T3 e T4, é armazenada em quantidade suficiente
para semanas ou meses; a insulina, para alguns dias; as catecolaminas e a PTH
para algumas horas.
As hormonas esteróides e o calcitriol não são armazenados.
Assim, concluiu-se que as hormonas hidrófobas não são armazenadas,
exceptuando o caso da T3 e T4.
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Fig. 11 - Armazenamento e disponibilidade das diferentes classes de hormonas
7. Transporte (Já foi referido na aula anterior.)
As hormonas do Grupo I, ou seja, as hormonas esteróides, as
iodotironinas, o calcitriol e os retinóides, sendo lipofílicas, necessitam de
proteínas de transporte e têm uma semi-vida longa no plasma, pois estão
mais protegidas da degradação pelas suas proteínas de transporte.
Pelo contrário, as hormonas do Grupo II, como os polipéptidos, as
proteínas, as glicoproteínas e as catecolaminas, sendo hidrofílicas, não
necessitam de proteínas de transporte e têm uma semi-vida curta no plasma.
Proteínas Plasmáticas Envolvidas no Transporte de hormonas
Lipofílicas
Transcortina ou CBG (corticoesteroid – binding globulin) – Cortisol
SHBG (sex hormone-binding globulin) ou TEBG (testosterone-
estrogen-binding-globulin) – Testosterona, dihidrotestosterona (DHT) e
estrogénios
TBG (thyroid-binding globulin) – T4 e T3
Transtirretina; antes designada pré-albumina ou TBPA (thyroxine-
binding pre-albumin) – T4
Vitamin D binding protein – Vitamina D e seus metabolitos
Albumina – Vários ligandos, incluindo hormonas lipofílicas, bilirrubina,
ácidos-gordos livres e iões metálicos (Ca2+ , Cu2+, Zn2+).
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Ao contrário das proteínas de transporte, que existem em quantidade
elevada, a quantidade de receptores proteicos que existe na célula é diminuta.
No entanto, a afinidade destes receptores, para as hormonas transportadas por
aquelas, é muito superior, pelo que a ligação das mesmas ao receptor é
elevada, possibilitando-se assim a sua acção/função biológica.
Em termos de especificidade, os receptores membranares têm elevada
especificidade, o que possibilita uma resposta fisiológica “correcta” perante um
determinado sinal hormonal.
A saturabilidade, é uma característica que, apenas, está presente nos
receptores. Uma única proteína de transporte pode levar mais do que uma
molécula.
O processo de ligação é reversível nos dois casos, e o processo de
transdução de sinal, apenas ocorre em alguns receptores (está dependente do
tipo de hormona e de receptor).
Fig. 12 - Distinção entre a ligação aos receptores e às proteínas de transporte do plasma
8. Receptores e Sinalização Celular
Recapitulando o que já foi falado na aula passada, os receptores das
hormonas do Grupo I são intracelulares, envolvendo o seu mecanismo de acção
a formação de um complexo hormona-receptor. Antagonicamente, o receptor
para as hormonas do Grupo II, encontra-se na membrana citoplasmática e
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portanto o seu mecanismo de acção envolve segundos mensageiros e cascatas
de sinalização (o que também permite uma acção de amplificação do sinal).
As hormonas, de acordo com a localização do seu receptor (intra ou extra
celular) e tipo de segundo mensageiro, dividem-se em:
Hormonas que se ligam a receptores intracelulares;
Hormonas que se ligam a receptores da superfície celular:
o O segundo mensageiro é o cAMP;
o O segundo mensageiro é o cGMP;
o O segundo mensageiro é o cálcio, fosfatidilinositol ou diacilglicerol
(ou combinações destes);
o O segundo mensageiro é uma cinase ou fosfatase activada
sequencialmente.
8.1 Hormonas que se ligam a receptores intracelulares
Fig. 13 - Modo de acção das hormonas esteróides, que incluindo-se no Grupo I têm receptores intracelulares
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As hormonas lipofílicas do Grupo I difundem-se através da membrana
plasmática de todas as células, mas encontram os seus receptores
intracelulares específicos de alta afinidade apenas nas células-alvo. Tais
receptores podem estar localizados no citoplasma ou no núcleo dessas células.
Inicialmente, o complexo hormona-receptor passa por uma reacção de
activação.
A activação do receptor ocorre, no minímo, por dois mecanismos.
Glicocorticóides
Os glicocorticóides difundem-se através da membrana plasmática e
encontram os seus receptores no citoplasma das células-alvo. O acoplamento
do ligante com o receptor provoca a dissociação da proteína de choque
térmico 90 (hsp90), que faz parte do receptor. Esta etapa parece ser essencial
à localização nuclear subsequente do complexo receptor-ligante. O receptor
possui, também, uma sequência específica para ligação ao núcleo, que
possibilita a transferência do complexo receptor-ligante do citoplasma para o
núcleo. Uma vez no núcleo o receptor liga-se com grande afinidade a uma
sequência específica do DNA conhecida como elemento de resposta
hormonal (HRE).
O complexo ligante-receptor acoplado ao DNA, funciona como local de
ligação de alta afinidade, para uma ou mais proteínas co-activadoras. Em geral,
quando esta ligação ocorre, inicia-se uma transcrição genética acelerada.
Hormonas tiroideias e retinóides
As hormonas tiroideias e os retinóides difundem-se do líquido
extracelular, pela membrana plasmática, e dirigem-se directamente ao núcleo ou
ligam-se transientemente a proteínas do citosol antes de entrarem no núcleo (de
novo na forma livre). Neste caso, o receptor encontra-se ligado ao HRE.
Contudo, não consegue activar a transcrição do DNA, pois o seu(s) co-
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repressor(es) encontra(m)-se simultaneamente presente(s). Na verdade, o
complexo receptor/co-repressor funciona como repressor activo da transcrição
genética. A combinação do ligante com o complexo receptor/co-repressor leva à
dissociação do(s) co-repressor(es). O complexo ligante-receptor, é, assim,
capaz de se ligar, com alta afinidade, a uma ou mais proteínas co-activadoras, o
que resulta na activação da transcrição génica.
A transcrição génica selectiva (e a produção subsequente de mRNA
apropriados), mediada hormonalmente, permite alterar a quantidade proteica
celular e modificar os processos metabólicos. A acção de cada uma das
hormonas é muito específica: em geral, uma hormona actua em menos de 1%
dos genes, do mRNA ou das proteínas da célula-alvo.