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ARTIGO

RESUMOEsclerose mltipla uma doena crnica queafeta o sistema nervoso, causando destruioda mielina, protena fundamental na transmissodo impulso nervoso. Embora as caractersticasclnicas sejam bem conhecidas, os aspectosetiolgicos continuam alvo de exaustivos es-tudos. Com o aprofundamento dos conheci-mentos imunopatolgicos, tm-se ampliado asperspectivas teraputicas.

UNITERMOSEsclerose mltipla, desmielinizao.

* Ps-graduanda da Disciplina de Neurologiada Escola Paulista de Medicina UNIFESP.

** Ps-graduando da Disciplina de Neurologiada Escola Paulista de Medicina UNIFESP.

OLIVEIRA, E.M.L. & SOUZA, N.A. - Esclerose Mltipla Rev. Neurocincias 6(3): 114-118, 1998

Esclerose MltiplaEnedina Maria Lobato de Oliveira*Nilton Amorim de Souza**

INTRODUO E HISTRICO

Esclerose mltipla, conhecida na literatura de lngua francesa comoesclerose em placas, uma doena que afeta o sistema nervoso, causandodestruio da mielina (desmielinizao), protena fundamental na transmissodo impulso nervoso1.

Embora as caractersticas clnicas sejam bem conhecidas, os aspectosetiolgicos constituem o alvo principal de exaustivos estudos. Os fatoresimunolgicos e genticos, a influncia ambiental, enfim, fatores que diretaou indiretamente podem contribuir para a determinao da evoluo clnicatambm tm sido objeto de pesquisas e estudos multicntricos em diversospases.

A esclerose mltipla considerada uma enfermidade inflamatria,provavelmente auto-imune1. A suscetibilidade gentica e a influnciaambiental talvez sejam responsveis pelo aparecimento dos primeiros surtos.No entanto, h ainda muitas perguntas sem respostas, especialmente quantoaos mecanismos bsicos da doena.

Medaer menciona que, j no sculo XIV, uma freira alem, Lidwina vanSchiedam, cuja doena comeou aos 16 anos, seria o caso mais antigodescrito. Poser conta a lenda de uma jovem na Islndia que, ao perdersubitamente a viso e a capacidade de falar, fez uma promessa e, sob aintercesso de Santo Thorlakr, recuperou-se gradativamente em 15 dias.

No sculo XIX, Jean Cruvellier fez uma descrio clnico-patolgica daesclerose mltipla. Coube a Charcot, em 1868, a primeira correlao deachados clnicos com a topografia das leses desmielinizantes.

As primeiras propostas em relao etiopatogenia datam do sculo XIX.Em 1884, Pierre Marie sugeriu a presena de um agente infeccioso no inciodos sintomas. Eichhorst, em 1896, chamou a esclerose mltipla de doenahereditria e transmissvel.

O diagnstico de esclerose mltipla clnico. No h exame laboratorialisolado que o comprove. Entretanto, a evoluo, especialmente dos examesde imagem, elevou o papel dos exames subsidirios.

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EPIDEMIOLOGIA

Os estudos epidemiolgicos realizados entre 1920 e1940 na Irlanda, Sua, Estados Unidos da Amrica,Canad e Itlia estabeleceram um gradiente de preva-lncia mais alta em reas temperadas2.

Estudos realizados por Kurtzke3, quarenta anosdepois, sobre a distribuio geogrfica e a incidnciapermitiram dividir o mundo e, especialmente a Europa,em trs zonas. Zonas de alta prevalncia, com ndicesacima de 30/100.000 habitantes, incluam o norte daEuropa e dos Estados Unidos da Amrica, o sul doCanad e da Austrlia e a Nova Zelndia. Zonas demdia prevalncia com taxas de 5 a 25/100.000,compreendiam o sul da Europa e dos Estados Unidos ea maior parte da Austrlia. Zonas de baixa prevalncia,com taxas inferiores a 5/100.000 habitantes, eramrepresentadas por regies da sia e da frica. Essesestudos atribuam um gradiente relacionado latitudena distribuio da esclerose mltipla3.

A partir de 1990, novos estudos tm evidenciado queessa distribuio geogrfica no to real.

O Brasil considerado um pas de baixa prevalncia.Segundo Callegaro et al.4, a estimativa da cidade de SoPaulo de aproximadamente 5/100.000 habitantes.Entretanto, os estudos na Amrica Latina apontam parataxas de prevalncia entre 4 a 12/100.000.

Em relao distribuio por raa, a esclerosemltipla mais comum em brancos, sendo consideradarara entre os orientais, negros e ndios. Entretanto,alguns trabalhos brasileiros demonstraram a presenade 30% de negros entre os doentes5.

Quanto distribuio por sexo, a esclerose mltipla mais comum nas mulheres e, levando-se em consi-derao a faixa etria, verificamos que a doena maiscomum nos adultos jovens, sendo rara antes da puber-dade e aps 60 anos.

ANATOMIA PATOLGICA

Do ponto de vista anatmico, existem caractersticasgerais bem-definidas em relao ao comprometimentoobservado na esclerose mltipla. Afeta o sistema nervosocentral, predominantemente o nervo ptico, a medulacervical, o tronco cerebral e a substncia branca periven-tricular. No conhecida a razo para tal predileo;porm, pode haver relao com a distribuio vascular,o que permitiria maior concentrao de citoquinas eclulas inflamatrias nessas regies6. As leses somultifocais com evoluo temporal diferente e variveisem tamanho.

Macroscopicamente, as placas parecem focos cinzasde tamanhos variados: desde muito pequenas, seme-lhantes cabea de alfinete, at vastas extenses,comprometendo a totalidade de um hemisfrio cerebral.

As placas antigas apresentam-se bem demarcadas,enquanto as mais novas, por causa do edema, possuemlimites imprecisos7. Existe perda axonal e reduo dosoligodendrcitos nas leses crnicas que, de modo geral,se apresentam com poucas clulas e perda abrupta demielina, mais intensa no meio da placa. Em casos delonga durao, nota-se atrofia cerebral com alargamentodos ventrculos laterais. A histopatologia da esclerosemltipla compreende a presena de processo infla-matrio e reas confluentes de desmielinizao.

Entretanto, h achados post mortem compatveis comesclerose mltipla, sem que o paciente tenha apresentadosintomas ou sinais neurolgicos durante a vida6.

A atividade inflamatria das leses pode ser definidapela associao de quatro fatores: a) quebra da barreirahemato-enceflica, caracterizada pela presena deprotenas sricas no espao extracelular; b) processoinflamatrio na parede vascular; c) expresso antignicacaracterizada pela presena de antgenos de histocom-patibilidade e molculas de adeso; d) presena demarcadores da ativao linfocitria traduzidos pelaexpresso de interleucina.

Nos estgios iniciais, a leso de esclerose mltiplacomea com uma reao imune celular mediada porclulas T, determinando inflamao e desmielinizao.Com a cronicidade do processo, existem reaes imunesespecficas que determinam leso do complexo mielina-oligodendrcito8.

QUADRO CLNICO

A esclerose mltipla pode envolver qualquer partedo sistema nervoso central, de modo que a lista desintomas e sinais pode ser infinita9.

Caracteristicamente a doena descrita como dis-seminada no tempo e no espao, o que implicacomprometimento de diversas reas do sistema nervosocentral e em pocas diferentes. Evolui na maioria doscasos com exacerbaes e remisses.

De acordo com Lublin e Reingold, a evoluo clnicada doena foi subdividida em surto-remissiva, progres-siva primria, progressiva secundria e surto-pro-gressiva10.

A forma surto-remissiva caracteriza-se por apresentarepisdios agudos de comprometimento neurolgico,com durao de 24 horas ou mais e com intervalo de,no mnimo, trinta dias entre cada surto11.

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A forma progressiva apresenta piora contnua egradual de sinais neurolgicos, presentes por seis mesesou mais. Ocasionalmente, pode ocorrer estabilizao doquadro. Quando a fase progressiva ocorre aps um incioem surtos, diz-se progressiva secundria.

A forma surto-progressiva apresenta uma combinaode exacerbaes e progresso, mas de acordo com Lublin& Reingold a forma mais difcil de ser definida10.

Os sintomas iniciais mais comuns compreendemalteraes piramidais, sensitivas e cerebelares, conhe-cidas como sinais maiores, e manifestaes visuais eesfincterianas, ditas menores12.

Os sinais piramidais englobam fraqueza, espasti-cidade, sinais de liberao piramidal (hiper-reflexia,sinal de Babinski, clnus uni ou bilateral). As alteraescerebelares podem ser divididas em comprometimentodo equilbrio e da coordenao.

Parestesias, como sintoma sensitivo, so descritascomo formigamento ou adormecimento, podemestar acompanhadas de hipoestesia superficial e profun-da em um ou mais membros.

Os principais distrbios visuais so diminuio daacuidade visual, diplopia e escotomas, quase semprereconhecidos como embaamento visual.

O comprometimento esfincteriano apresenta-se soba forma de incontinncia ou reteno urinria e fecal.Alm da alterao esfincteriana, observa-se tambm,disfuno sexual.

Embora menos comuns, existem outros sinais esintomas que podem estar presentes no incio da doena.

Sintomas paroxsticos, tais como distonias ou espas-mos tnicos, disartria e ataxia, dores paroxsticas(neuralgia do trigmeo e outras) so as queixas iniciaisdos pacientes em pequena porcentagem dos casos,estimados numa mdia de 3,8% a 17%. Sintomas rarosso as manifestaes psiquitricas.

Fadiga, que pode significar menor tolerncias atividades dirias ou ser um sintoma vago emal caracterizado, uma queixa muito comum e podeser o sintoma mais limitante. Foi relatada em at 87%dos pacientes e piora com a presena de alteraespiramidais.

Alteraes do sono podem estar presentes e altastaxas de depresso, tambm foram encontradas em at50,3% de pacientes com esclerose mltipla13.

Alteraes cognitivas podem acometer de 13% a 65%dos pacientes com esclerose mltipla. A aplicaosistemtica de testes neuropsicolgicos revela espe-cialmente alterao de memria.

A freqncia de epilepsia varia de 1% a 5% entre ospacientes com esclerose mltipla e maior que a dapopulao em geral e alguns autores mostraram compro-

metimento do crtex ou reas subcorticais em pacientescom esclerose mltipla clinicamente definida e quetinham crises generalizadas tnico-clnicas14.

Existe a possibilidade de haver diferenas raciaisdentre os quadros de esclerose mltipla15. O tipo asiticoou oriental tem maior comprometimento do nervo pticoe da medula espinhal, maior idade de incio e menornmero de leses observadas na ressonncia nuclearmagntica. Tambm so apontadas diferenas no grupode pacientes com incio dos sintomas aps 50 anos,chamado de esclerose mltipla de incio tardio. Ospacientes apresentaram comprometimento motor maisacentuado e progresso mais rpida16.

ETIOPATOGENIA

O modelo animal experimental conhecido, encefalo-mielite aguda experimental, tem uma diferena bsica:o antgeno conhecido. Entretanto, muitos aspectos dadoena puderam ser reproduzidos e estudados.

O processo inicial compreende a resposta do endo-tlio da barreira hemato-enceflica, que adquire acapacidade de expressar antgenos da classe II do MHC,permitindo a migrao de clulas T CD4+ e CD8+ parao espao perivascular17. A hiptese para a alterao depermeabilidade da barreira a capacidade de clulas Tativadas na periferia induzirem a expresso de molculasde adeso que permitem a interao com as clulasendoteliais e a migrao transbarreira.

As molculas de adeso envolvidas so ICAM-1VCAM-1 e seus respectivos receptores18,19.

O processo inflamatrio celular envolve clulas TCD4+ e CD8+ e macrfagos, dispostos em forma demanguito perivascular. Tanto a encefalomielite agudaexperimental como a esclerose mltipla apresentampadro celular semelhante.

A rede de citoquinas na esclerose mltipla foi estu-dada, sugerindo que as citoquinas associadas aoslinfcitos com fentipo TH1 (fator de necrose tumoralalfa, interleucina-2, interferon -j) promovem a doena.As citoquinas associadas ao fentipo TH2 (Tgf-b,interleucina-10 e interleucina-4) podem estar envolvidasna modulao do processo inflamatrio.

Estudos genticos evidenciaram hapltipos DR e DQque podem conferir predisposio doena, assim comoum efeito protetor, ressaltando a complexidade do traogentico envolvido20.

Os hapltipos Dw2, Dw12, Dw21 e Dw22 foramassociados doena. O hapltipo Dw2 o mais comumno norte da Europa e o que tem um papel mais definido.Os demais foram encontrados com maior freqncia

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entre japoneses e pacientes oriundos do sul da Europa21.A existncia de grupos tnicos resistentes doena

contribuiu para evidenciar a importncia dos fatoresgenticos. No entanto, a suscetibilidade esclerosemltipla no pode ser apenas explicada por deter-minantes hereditrios. A complexidade do fentiporeflete fatores ambientais ainda no-estabelecidos.

DIAGNSTICO

O diagnstico de esclerose mltipla ainda clnicoe baseia-se em dados de histria e exame fsico. Vriosesquemas foram propostos para facilitar o diagnsticoe a classificao da doena. Os mais usados so os deSchumacher et al. (1965)22 e Poser et al. (1983)12.Ambos tm como propsito a demonstrao da dis-seminao no tempo e no espao, caractersticos dessadoena. A acuidade dos vrios critrios em identificarpacientes com esclerose mltipla pode variar de 40% a87%, s vezes, com atraso de alguns anos23 (Rolak,1996). Schumacher et al. (1965)11 postularam comoessencial para o diagnstico de esclerose mltiplaclinicamente definida: a) duas leses separadas nosistema nervoso central; b) dois ataques ou surtos comdurao mnima de 24 horas, separados por um perodode, no mnimo, um ms; c) exame neurolgico alterado;d) sintomas e sinais de comprometimento da substnciabranca; e) intervalo de idade entre 10 e 50 anos; f)ausncia de qualquer outra doena que possa justificaro quadro.

Os critrios de Poser et al. (1983)12 admitem quatrotipos de situaes clnicas: A: Clinicamente definida:A1) dois surtos e evidncia clnica de duas lesesseparadas; A2) dois surtos; evidncia clnica de umaleso e paraclnica (compreendendo os achados na RNMe nos estudos eletrofisiolgicos) de outra. B: Laborato-rialmente definida: B1) dois surtos; evidncia clnicaou paraclnica de uma leso e presena de IgG eletroforese de protenas liquricas; B2) um surto;evidncia clnica de duas leses e presena de IgG; B3)um surto; evidncia clnica de uma leso e paraclnicade outra, e presena de IgG. C: Clinicamente provvel:C1) dois surtos e evidncia clnica de uma leso; C2)um surto e evidncia clnica de duas leses; C3) umsurto; evidncia clnica de uma leso e paraclnica deoutra. D: Laboratorialmente provvel: D1) dois surtos epresena de IgG.

A avaliao paraclnica composta de RNM e estudoseletrofisiolgicos (potenciais evocados) e identificam ocomprometimento neurolgico no observado no examefsico. A associao com evidncias clnicas e labora-

toriais permite o diagnstico de esclerose mltipla. Asleses so imagens periventriculares, confluentes svezes, com aspecto crespo e rugoso, maiores que 6 mm,com localizao tambm infratentorial. So chamadasplacas, que tm aspecto iso ou hipointensas nas imagensem T1 e hiperintensas em T2. As leses apresentam realceanelar aps a injeo de contraste paramagntico e isso,caracteristicamente, reflete a quebra de barreira hemato-enceflica19. Devido existncia de doenas que podemdeterminar o mesmo padro de leso RNM, tais comovasculites, sfilis, doenas desmielinizantes agudas,HTLV-1, neoplasias, Paty et al. (1988)15 e Fazekas et al.6(1988) criaram critrios para o diagnstico de esclerosemltipla do ponto de vista de imagens ressonncianuclear magntica. Fazekas et al. (1988)6 consideraramsugestivo para o diagnstico de esclerose mltipla RNMcom trs ou mais reas de sinal hiperintenso em T2 edensidade de prton, acompanhadas de dois dos seguintescritrios: a) tamanho maior ou igual a 5 mm; b) lesoinfratentorial; c) leses adjacentes aos ventrculos laterais.A avaliao do lquor permite diferenciar a esclerosemltipla de outras doenas neurolgicas. De rotina,encontra-se um processo inflamatrio linfomonocitrio.O aumento da taxa de imunoglobulinas, com distribuiooligoclonal, considerado um aspecto importante, porrefletir sntese de imunoglobulinas intratecal.

TRATAMENTO

Vrios tratamentos j foram propostos para aesclerose mltipla, nem todos eficazes. O tratamentodivide-se em curativo, profiltico, sintomtico e dereabilitao. At o momento no h profilaxia ou cura,pois os mecanismos bsicos da doena no foram aindaplenamente esclarecidos. Em uma viso multidisciplinar,o tratamento tornou-se mais complexo e englobadiversos outros profissionais, ligados a fonoaudiologia,fisioterapia, terapia ocupacional, psicologia. A tentativade encontrar um agente capaz de alterar a evoluo daesclerose mltipla, fez com que agentes imunossupres-sores clssicos fossem usados como tratamento24. Osresultados foram modestos e pouco alteraram a evoluonatural. Os resultados promissores com o uso do -interferon25,26 e do copolmero-127, nas formas surto-remisso da esclerose mltipla, e mais recentemente o-interferon tambm nas formas progressivas, abriramnovas possibilidades no tratamento. At o momento,parecem alterar a evoluo natural de uma forma maissignificativa. Na fase aguda, os pacientes tm sidotratados com corticides endovenosos sob a forma de

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pulsoterapia24, o que pode aumentar o intervalo entreos surtos. Outras tentativas de tratamento com anticorposmonoclonais, sobrecarga de antgeno endovenoso,plasmaferese, imunoglobulina endovenosa no apresen-taram resultados satisfatrios e conclusivos nos estudosclnicos e experimentais realizados.

SUMMARYMultiple sclerosisMultiple sclerosis is a chronic disease of the central nervous system thatcauses destruction of myelin, an essential protein related to the conductionof the nervous impulse. Although the clinical features are well recognized,the etiology is the aim of many rearches. With the recent studies ofimmunopathology, new therapies are being attempted.

KEY WORDSMultiple sclerosis, demyelinization.

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Endereo para correspondncia:Nilton Amorim de SouzaUniversidade Federal de So PauloEscola Paulista de Medicina Disciplina de NeurologiaRua Botucatu, 740 Vila ClementinoCEP 04023-900 So Paulo (SP)E-mail: newas@apm.org.br