Erros do Sistema Imune - Farmácia UNISA 2008 específicas para a doença Variantes polimórficas...
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1900 - Paul Ehrlich
“horror autotoxicus “
Reações imunológicas “tóxicas” contra o
self
Macfarland Burnet 1950 – hipótese da
seleção clonal
Erros do Sistema Imune
Conceito
Autoimunidade é uma resposta imune
específica contra um antígeno ou uma série
de antígenos próprios
Doença Autoimune é uma síndrome
provocada por lesão tissular ou alteração
funcional desencadeadas por uma resposta
autoimune
O Espectro das doenças humanas
Genético Ambiente
Osteogênese
ImperfeitaOsteoporose Doenças
Infecciosas
DAI
Maturação de clones não específicos
aos antígenos próprios
Órgãos linfóides primários
Tolerância central eliminação de linfócitos específicos
para os antígenos próprios presentes nos órgãos
linfóides primários
Tolerância periférica eliminação ou anergia
de linfócitos que reconhecem antígenos
próprios nos tecidos periféricos
Diversidade de anticorpos• Linfócito B (ou T) - continuação
Proliferação
Não-expressão do receptor do pré linfócito B/T: morte celular
Expressão de receptor de
antígeno pré-B/T
ProliferaçãoExpressão
de receptor de antígeno
Seleção positiva e negativa
Linfócito B/T
imaturo: expressa o receptor de
antígeno completo
Não-expressão
do receptor de antígeno :
morte celular
Forte reconhecimento
do antígeno
Seleção positiva
Seleção negativa
Fraco reconhecimento
do antígeno
Linfócito B/T
maduro
Pré-linfócito B/T : expressa apenas uma cadeia do
receptor de antígeno
Pró-linfócito
B/T
Escape de Clones auto reativos
Tolerância Central
APCTCR
CD28
Naïve
T cell
B7
B7-CD28
B7-CTLA-4
CTLA-4
Proliferação
diferenciação
(anergia)
Knockout para CTLA-4 resulta em Doença Autoimune
(coração, pâncreas …)
Linfócitos B –Auto-AnticorposFisiológico x Doença
Falha na seleção negativa
Eliminar auto-antígenos
degradados e células
senescentes
Anérgicos e liberam Ig no plasma
após sua morte.
A seleção dirigida pelo antígeno
próprio - vantagem ao sistema
imune - Ac precursores contra
invasor
Genes - Regiões variáveis dos
anticorpos específicas para a doença
Variantes polimórficas aumentam a
suscetibilidade a doenças auto imunes
Mimetismo antigênica
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
X
Doenças sistêmicas ou não-órgão específicas
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
X
Doenças sistêmicas ou não-órgão específicas
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
Tireoidite de Hashimoto
Doença de Graves
Miastenia Gravis
Anemia Perniciosa
Diabetes Melito tipo I
Tecido Normal (400x )
1-células foliculares = Tg / íon iodeto > TPO
iodeto oxidado + tirosina (MIT, DIT) : TRIIODOTIRONINA (T3) e TIROXINA (T4)
2-células parafoliculares ou tipo C – Calcitonina
3-colóide
Tiroidite de HashimotoTiróide normal
Etiologia: HLA-DR5 e DR8
95% mulheres (20- 40 anos)
2/3 Eutireoideos – 1/3 Hipotireoideos
Bócio difuso(2/3) ou nodular(1/3)
Anti- TPO 90% dos casos.
Anti-TG 50% dos casos
Tratamento : reposição hormonal
97%
Tiroidite de HashimotoHakura Hashimoto - 1912
Hipertireoidismo (80 a 85%)
Oftalmopatia
5x mais comum em mulheres > 20 anos
Bócio difuso
Aumento de T3, T4 e redução do TSH
TRAb +
Doença de Graves
Robert Graves - 1835
Miastenia Gravis
•Mulheres 20 e 40 anos
•Fadiga miastênica
•Músculos mais susceptíveis: face e nervos craniano
•Ptose palpebral e diplopia - precoce
•50% dos casos músculos oculares
•Crise miastênica
100%
Miastenia GravisPode surgir após evento estressante - como infecção e anestesia
Anticolinesterase (Piridostigmina)
Prednisona (corticóide), a azatioprina (Imuran®, Imunen®) e a ciclosporina
(Sandimmun ®, Cyclosporin ®)
Timectomia
Plasmaferese
Reações auto-imunes dirigidas contra as células parietais gástricas e seus produtos
Deficiência de vitamina B12 (Eritropoese, metabolismo dos a.a. e ácidos nucléicos)
Anticorpos - anti-IF
Pacientes podem desenvolver pólipos gástricos e neoplasia gástrica
Injeções subcutâneas ou intramusculares de vitaminas B12 durante 1 a 2 semanas
Anemia Perniciosa
Diabetes Melito Tipo I
Hiperglicemia
Etiologia: HLA-DR3/DR4 - Concordância entre gêmeos monozigóticos - 50% ou
menos
Anticorpos x Peptídeo de Albumina Bovina– anti p69 - DM1 de início recente (100%)
em relação aos controles não-diabéticos (3,8%)
Auto-anticorpos : Células das ilhotas (ICA), Insulina (IAA), Descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD 65) e tirosina fosfatase (IA 2)
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
X
Doenças sistêmicas ou não-órgão específicas
O Espectro das doenças autoimunológicas
Doenças autoimunes sistêmicas ou não-órgão
específicas
Artrite Reumatóide
LES - Lúpus Eritematoso sistêmico
Esclerodermia
Artrite Reumatóide
Linfócitos B das membranas sinoviais produzem – IgManti-IgG
L. sinoviais = neutrófilos, macrófagos ativados , LTh-1 ecélulas dendríticas
Inflamação crônica das articulações sinoviais com destruiçãoprogressiva de estruturas cartilaginosas e ósseas - vasculite enódulos subcutâneos em 25%
Mycoplasma, Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteusmirabilis
HLA-DR4 e HLA DR1
Fatores hormonais - 3:1 em mulheres entre 35 a 50 anos
Marcador: fator reumatóide : risco AR
Artrite Reumatóide
•Doença crônica e sistêmica
•Eritema Malar
•Fatores genéticos
HLA DR3, deficiência de C2 e C4
•Fatores hormonais
Mulher/Homem =10:1 entre 20 e 60
anos)
•Fatores ambientais
Uv-B
Drogas :procainamida, hidralazina,
clorpromazina, isoniazinas, practolol e
metildopamina.
LES – Lupus Eritematoso Sistêmico
Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares
DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos
Complexos-imune - depositam nos glomérulos renais, articulações, pele e
vasos sangüíneos
Esclerodermia é uma doença do tecido conjuntivo (vasos sanguíneos e colágeno)
Mulher/homem 4:1
Esclerodermia cutânea limitada (CREST - cálcio depositado na pele e em todo o corpo,
fenômeno de Raynaud, disfunção do esófago, esclerodactilia (lesões da pele dos
dedos) e telangiectasia (veias em forma de aranha)
Esclerodermia Sistêmica Progressiva (ESP - órgãos internos)
espessamento e inchaço das pontas dos dedosPouca expressividade, limitação da abertura bocal
e aparecimento de sulcos peribocais abundantes.
FAN ou ANA
Anticorpos Antinucleares - IFI
Doenças Reumáticas Auto-Imunes.
lúpus eritematoso sistêmico (LES)
Esclerodermia (ESP)
Esclerodermia – Variante de (CREST)
Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares
DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos
Doenças Reumáticas Auto-Imunes, lúpus eritematoso sistêmico (LES), Esclerodermia
Sistêmica Progressiva e Esclerodermia – Variante CREST
FAN ou ANA - Anticorpos anti
constituintes nucleares
Auto-antigenos detectáveis Carcinoma epidermóide humano(HEp-2)
A. E. Moore, L. Sabachewsky, and H. W. Toolan (Cancer Res. 15: 598, 1955)
AUTO-ANTICORPOS ASSOCIADOS AO LES
AUTO-ANTICORPO FREQUÊNCIA
Antinucleossomo 70%
Anti-DNA nativo 60%
Anti-Sm 20%
Anti-proteína P ribossomal
(RNP)
15%
Misto tipo nuclear / nucleolar
Auto-anticorpos anti-topoisomerases
(Scl-70)
75% - ESP (órgãos
internos) - 17x fibrose
pulmonar
•Raro – CREST -
Cutânea Limitada