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Pfister e Armstrong Parasites & Vectors (2016) 9:436 DOI 10.1186/s13071-016-1719-7 Parasites & Vectors Ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemicamente: uma revisão da eficácia contra carrapatos e pulgas em cães Kurt Pfister 1* e Rob Armstrong 2 Resumo A eficácia acaricida (carrapato) e inseticida (pulga) dos produtos ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemi- camente em cães são comparadas com base na permetrina e no fluralaner devido a representatividade das moléculas. Os resultados revisados dos estudos de eficácia contra carrapatos e pulgas dessas moléculas geralmente mostram resultados bons a excelentes. Tanto os tratamentos distribuídos externamente quanto os distribuídos sistemicamente têm benefícios e deficiências na prevenção potencial da transmissão de patógenos por esses vetores artrópodes. Quatro propriedades gerais são consideradas como relacionadas ao objetivo de fornecer redução máxima no risco de transmissão de patógenos transportados pelos vetores. São elas: 1. Aderência do dono ao protocolo de tratamento recomendado; 2. Rápido início da atividade após a administração; 3. Eficácia uniforme em todas as áreas do corpo do cão tratado que estão em risco de fixação dos parasitas; 4. Manutenção da alta eficácia durante todo o intervalo de tratamento. Considerando esses quatro fatores, um acaricida distribuído sistemicamente pode oferecer uma opção que seja pelo menos tão eficaz quanto um acaricida administrado cutaneamente com relação ao objetivo geral de reduzir o risco de transmissão de patógenos por esses parasitas. Unitermos: Ectoparasiticida, acaricida, inseticida, permetrina, fluralaner, cão. *Correspondência: kpfi[email protected] 1 Parasite Consulting GmbH, Wendschatzstrasse 8, CH-3006 Berne, Suíça A lista com- pleta de informações sobre o autor está disponível no fim do artigo. © 2016 O(s) autor(es). Acesso aberto Este artigo é distribuído de acordo com os termos da Licença Internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que seja dado o crédito apropriado ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, seja fornecido um link para a licença Creative Commons e seja indicado se foram feitas alterações. A renúncia com dedicação ao domínio público da Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) aplica-se aos dados tornados disponíveis neste artigo, a menos que declarado em contrário. Retrospecto Nos últimos 25 anos, foram feitos consideráveis avanços na descoberta e desenvolvimento de produtos ectoparasiticidas para cães. Isto resultou em um aumento significativo no número de produtos disponíveis para tratar cães contra ectoparasitas ou para prevenir o desenvolvimento de populações de ectoparasitas no ambiente doméstico. Uma consequência desse desenvolvimento é o contínuo debate sobre os méritos relativos do uso de um medicamento para controle de ectoparasitas distribuído cutaneamente na superfície da pele do cão, ou um ectoparasiticida distribuído sistemicamente pela corrente sanguínea do cão. Essa discussão relacionada à distribuição do princípio ativo é independente das questões relacionadas ao modo de administração, pois os princípios ativos distribuídos sistemicamente podem ser administrados oralmente, sobre a superfície da pele, ou por injeção. Por outro lado, todos os produtos distribuídos cutaneamente disponíveis são administrados exclusivamente externamente, sobre a superfície da pele. O debate contínuo mudou recentemente com a introdução comercial dos medicamentos ectoparasiticidas da classe das isoxazolinas. Essa nova classe oferece eficácia sistêmica, prolongada e altamente específica contra múltiplos gêneros e espécies de artrópodes ectoparasitários e propicia controle altamente bem sucedido em comparação com os compostos anteriores. Existem atualmente três medicamentos nesta classe que receberam aprovação para uso em cães: fluralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA), afoxolaner (NexGard, Merial, Lyon, França) e sarolaner (Simparica, Zoetis, Florham Park, EUA). Uma notável diferença entre as três formulações comerciais de isoxazolina atualmente aprovadas é o fato de uma delas oferecer duração de atividade, após uma única dose, praticamente três vezes mais longa quando comparada com as outras duas [1–3].

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Parasites & Vectors

Ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemicamente: uma revisão da efi cácia contra carrapatos e pulgas em cãesKurt Pfi ster 1* e Rob Armstrong2

ResumoA efi cácia acaricida (carrapato) e inseticida (pulga) dos produtos ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemi-camente em cães são comparadas com base na permetrina e no fl uralaner devido a representatividade das moléculas. Os resultados revisados dos estudos de efi cácia contra carrapatos e pulgas dessas moléculas geralmente mostram resultados bons a excelentes. Tanto os tratamentos distribuídos externamente quanto os distribuídos sistemicamente têm benefícios e defi ciências na prevenção potencial da transmissão de patógenos por esses vetores artrópodes.Quatro propriedades gerais são consideradas como relacionadas ao objetivo de fornecer redução máxima no risco de transmissão de patógenos transportados pelos vetores. São elas:

1. Aderência do dono ao protocolo de tratamento recomendado;2. Rápido início da atividade após a administração;3. Efi cácia uniforme em todas as áreas do corpo do cão tratado que estão em risco de fi xação dos

parasitas;4. Manutenção da alta efi cácia durante todo o intervalo de tratamento.

Considerando esses quatro fatores, um acaricida distribuído sistemicamente pode oferecer uma opção que seja pelo menos tão efi caz quanto um acaricida administrado cutaneamente com relação ao objetivo geral de reduzir o risco de transmissão de patógenos por esses parasitas.

Unitermos: Ectoparasiticida, acaricida, inseticida, permetrina, fl uralaner, cão.

*Correspondência: kpfi [email protected] Consulting GmbH, Wendschatzstrasse 8, CH-3006 Berne, Suíça A lista com-pleta de informações sobre o autor está disponível no fi m do artigo.

© 2016 O(s) autor(es). Acesso aberto Este artigo é distribuído de acordo com os termos da Licença Internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que seja dado o crédito apropriado ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, seja fornecido um link para a licença Creative Commons e seja indicado se foram feitas alterações. A renúncia com dedicação ao domínio público da Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) aplica-se aos dados tornados disponíveis neste artigo, a menos que declarado em contrário.

Retrospecto

Nos últimos 25 anos, foram feitos consideráveis avanços na descoberta e desenvolvimento de produtos ectoparasiticidas para cães. Isto resultou em um aumento signifi cativo no número de produtos disponíveis para tratar cães contra ectoparasitas ou para prevenir o desenvolvimento de populações de ectoparasitas no ambiente doméstico. Uma consequência desse desenvolvimento é o contínuo debate sobre os méritos relativos do uso de um medicamento para controle de ectoparasitas distribuído cutaneamente na superfície da pele do cão, ou um ectoparasiticida distribuído sistemicamente pela corrente sanguínea do cão. Essa discussão relacionada à distribuição do princípio ativo é independente das questões relacionadas ao modo de administração, pois os princípios ativos distribuídos sistemicamente podem ser administrados oralmente, sobre a superfície da pele, ou por injeção. Por outro lado, todos os produtos distribuídos cutaneamente disponíveis são administrados exclusivamente externamente, sobre a superfície da pele.

O debate contínuo mudou recentemente com a introdução comercial dos medicamentos ectoparasiticidas da classe das isoxazolinas. Essa nova classe oferece efi cácia sistêmica, prolongada e altamente específi ca contra múltiplos gêneros e espécies de artrópodes ectoparasitários e propicia controle altamente bem sucedido em comparação com os compostos anteriores. Existem atualmente três medicamentos nesta classe que receberam aprovação para uso em cães: fl uralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA), afoxolaner (NexGard, Merial, Lyon, França) e sarolaner (Simparica, Zoetis, Florham Park, EUA). Uma notável diferença entre as três formulações comerciais de isoxazolina atualmente aprovadas é o fato de uma delas oferecer duração de atividade, após uma única dose, praticamente três vezes mais longa quando comparada com as outras duas [1–3].

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O objetivo desta revisão é reconsiderar o debate entre (i) a eficácia contra ectoparasitas e (ii) o controle das doenças transmitidas por eles através do uso de ectoparasiticidas distribuídos sistematicamente e cutaneamente em vista da introdução das isoxazolinas. Para concentrar a discussão, os produtos distribuídos sistemicamente e cutaneamente são comparados usando um exemplo de medicamento representativo de cada classe. O fluralaner foi escolhido para representar a classe distribuída sistemicamente e o piretroide sintético, permetrina, foi escolhido como composto de comparação selecionado para a classe de medicamentos distribuídos cutaneamente. Esta revisão dos dados publicados relacionados ao uso de ambos os ectoparasiticidas destina-se a ajudar os parasitologistas e clínicos veterinários quando considerarem suas recomendações para o controle efetivo de ectoparasitas em cães.

Retrospecto sobre os medicamentos ectoparasiticidas para cãesSabe-se há muito tempo que certas plantas, flores e raízes - ou óleos e resinas extraídos delas - têm efeitos mensuráveis contra ectoparasitas [4–9]. Tais extratos incluem as piretrinas, a rotenona e outras - e os princípios ativos purificados desses extratos têm sido comercializados como ectoparasiticidas para uso em animais domésticos. As piretrinas incluem vários ésteres inseticidas naturais derivados de extratos da planta piretro Chrysanthemum cinerariifolium e espécies de plantas correlatas. Os membros desta classe mostraram ter propriedades de “knock-down” para os artrópodes e baixa toxicidade para mamíferos. “Knock-down” significa que o tratamento leva a um declínio gradual relativamente rápido dos parasitas após estes mostrarem hiperexcitação inicial, desorientação e repelência que podem ser seguidas, a uma dose suficiente, de morte do artrópode [6, 9]. Essas propriedades levaram ao interesse em entender mais e testar essas substâncias ectoparasitárias, conduzindo à descoberta dos piretroides sintéticos. Estes incluem uma gama de compostos sintetizados desenvolvidos a partir da metade piretrina original, os quais são agora largamente utilizados em várias formulações e uma variedade de combinações com outras substâncias para o controle de ectoparasitas dos cães, outros animais domésticos e pessoas.

Em contraste com a origem vegetal das piretrinas, os medicamentos da classe da isoxazolina foram descobertos através de buscas usando “bibliotecas” de moléculas candidatas potenciais. As candidatas foram analisadas em baterias de testes de sensibilidade procurando evidência de atividade inseticida e acaricida potente baseada em modelos in vitro e in vivo padronizados. As moléculas promissoras foram então avaliadas quanto à segurança para mamíferos antes de proceder aos testes clínicos para a introdução comercial potencial. As moléculas de isoxazolina disponíveis comercialmente diferem em sua estrutura química específica, mas são todas baseadas na metade isoxazolina característica central.

Breve análise dos termos utilizados na discussão de eficácia dos ectoparasiticidasDiscussões comparativas das propriedades dos compostos antiparasitários envolvem a introdução de termos que podem às vezes causar confusão. Em se tratando dos ectoparasiticidas destinados aos animais de estimação, a fonte de referência mais comum para essas definições são as diretrizes da Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária (WAAVP) e essas diretrizes são utilizadas aqui para tentar reduzir a confusão [10]. Eficácia refere-se à resposta terapêutica real produzida por um produto contra um ectoparasita, determinada em inúmeros estudos controlados usando animais infestados. Eficácia imediata ou curativa significa o efeito terapêutico de um produto em uma população de ectoparasitas residentes dentro de 24 – 48 h após o tratamento inicial ou reinfestação. Eficácia persistente (residual) significa a atividade terapêutica prolongada de um produto, medida em dias ou semanas (normalmente em momentos mais de 48 h após o tratamento inicial).

Repelência refere-se à ação de um produto que faz com que os ectoparasitas evitem ou saiam do cão, ou deixem de se alimentar no cão, isto é, a habilidade de um composto de impedir que o parasita se fixe ou migre para o cão. Um conceito similar é o efeito “antialimentar”, que se refere à habilidade do composto de fazer com que o parasita pare de se alimentar do cão. Três conceitos adicionais que devem ser esclarecidos são a “velocidade do extermínio”, o “início da atividade” e o “início do efeito”. Velocidade do extermínio refere-se ao tempo após o tratamento em que o produto extermina uma porcentagem estabelecida da população de parasitas. A velocidade do extermínio tende a diminuir com o tempo após o tratamento e deve, portanto, ser discutida em referência à extensão de tempo decorrido após o tratamento do animal. Adicionalmente, a extensão de tempo em que o parasita é exposto ao animal tratado é importante na interpretação dos dados da velocidade do extermínio. O início da atividade refere-se ao tempo decorrido após o primeiro tratamento do animal até poder ser medido um efeito exterminador inicial contra parasitas já existentes no hospedeiro no momento do tratamento. Início do efeito refere-se ao tempo que leva para a proporção de parasitas exterminados alcançar um nível de eficácia regulamentar previamente especificado (na Europa, este é geralmente 90% para carrapatos e 95% para pulgas) durante todo o intervalo de tratamento.

Existem geralmente dois métodos de cálculo utilizados para resumir os dados de eficácia para comparação estatística dos resultados experimentais entre os grupos de animais testados. A média geométrica - um tipo de média indicando a tendência central de um conjunto de números - é definida como a enésima raiz do produto de n números, enquanto que a média aritmética é definida como a soma de n números dividida por n. A média aritmética é preferida pelas agências de registro, possivelmente em razão de o resultado calculado tender a ser mais conservador na estimativa da eficácia. A média geométrica é menos influenciada por números atípicos e, portanto, essa medida é às vezes preferida em relatórios científicos que avaliam a eficácia do ectoparasiticida.

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O número da população de parasitas tem uma tendência a aumentar substancialmente se um tratamento for ineficaz e, nesse caso, o cálculo da média geométrica é menos afetado. Os resultados dos estudos que são calculados usando a média aritmética não podem ser de forma razoável comparados aos resultados calculados usando a média geométrica - a menos que o resultado seja 100% ou 0%, quando as duas médias calculadas são as mesmas.

Ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente - usando permetrina como exemploDescrição resumida da permetrinaA permetrina, descoberta em 1973 [4], é um derivado estrutural sintético das piretrinas que ocorrem naturalmente, sendo classificada como piretroide Tipo I por não ter um grupo-ciano. Na medicina veterinária, a permetrina é amplamente usada em cães e várias espécies de animais produtores de alimento na forma de medicação administrada topicamente e distribuída cutaneamente para o controle e prevenção dos parasitas artrópodes [8, 9]. Nos cães, a permetrina é predominantemente administrada na forma de uma formulação para aplicação puntiforme [spot-on], mas tem sido também formulada em coleiras [11, 12]. A permetrina é também usada para impregnar roupas e redes para proteger as pessoas de artrópodes voadores, uma indicação particularmente valiosa para reduzir o risco de transmissão da malária em áreas tropicais e subtropicais [13].

A permetrina é pouco solúvel em água, não volátil e estável sob o efeito da luz, ar, acidez, alcalinidade e umidade. Essas propriedades contribuem para uma capacidade residual muito maior da permetrina comparada às piretrinas naturais. As propriedades lipofílicas da permetrina dão a ela uma elevada atração por tecidos contendo gordura onde ela é rapidamente metabolizada através de hidrólise enzimática, oxidação e outros processos de conjugação. Esse rápido metabolismo contribui para a segurança da permetrina em cães. No entanto, os gatos - diferentemente dos cães - têm deficiência da enzima glucuronil transferase que conjuga os metabólitos da permetrina e não conseguem metabolizar a permetrina nas doses das formulações para cães. Consequentemente, qualquer contato entre os gatos e produtos contendo permetrina, inclusive o contato com cães tratados com permetrina, deve ser evitado. Os sinais clínicos de toxicidade em gatos incluem hipersalivação, tremores musculares, espasmos, hipertermia, distúrbios da motilidade e claudicação e podem levar à morte se o gato não for rapidamente tratado [7–9].

Administração de permetrina ou formulações contendo permetrina em cãesAs formulações de permetrina para cães são usualmente misturadas com outros compostos para melhorar a atividade inseticida da combinação. Os exemplos são: indoxacarb (Activyl, MSD Animal Health, Madison, EUA); fipronil (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) e imidacloprida (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha). Algumas combinações de permetrina para cães também

contêm um Regulador de Crescimento de Insetos (RCI), por exemplo, permetrina, dinotefuran e piriproxifeno (abreviado como DPP) (Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França). Essas formulações, seja na forma de um único ativo ou uma combinação, são normalmente administradas diretamente na pele (“spot-on”) entre as omoplatas ou no dorso após afastar apropriadamente o pelo. A absorção transdérmica é limitada, menos de 2% através da pele dos mamíferos, após a administração [8, 13]. A natureza lipofílica da permetrina significa que ela é quase insolúvel em água [14] e, portanto, as formulações tópicas podem ter consistência oleosa pelo uso de solventes apropriados.

Modo de ação nos artrópodesA permetrina age após o contato e absorção no artrópode, diretamente através da cutícula externa, ou através da ingestão quando ele se alimenta do hospedeiro. As propriedades lipofílicas da permetrina levam à distribuição ao longo do sistema nervoso do artrópode. A permetrina interfere nos canais de sódio dependentes de voltagem dos neurônios, retardando o processo de ativação e inativação das portas dos canais de sódio e prolongando significativamente o influxo de íons de sódio. Isto resulta em descargas nervosas contínuas causando inquietação, descoordenação, tremor, paralisia e insuficiência respiratória e finalmente na morte do artrópode [8, 9, 15].Os piretroides são muito mais potentes para os artrópodes do que para os mamíferos (exceto os gatos) como pode ser observado comparando a diferença nas doses letais comparativas (DL50). A potência relativa da permetrina comparando sua toxicidade para insetos com sua toxicidade para ratos é aproximadamente 1400× maior [5], ressaltando desse modo o alto potencial exterminador seletivo para artrópodes. Adicionalmente, a potência dos piretroides aumenta em temperaturas mais baixas, o que contribui para a seletividade para insetos poiquilotérmicos. O metabolismo muito mais lento da permetrina pela hidrólise do éster e várias funções de oxidase nos artrópodes comparados com os mamíferos aumenta ainda mais a toxicidade seletiva para artrópodes em relação aos mamíferos, com a notável exceção do gato, conforme descrito anteriormente.

Distribuição da permetrina nos cãesA permetrina e as formulações spot-on contendo permetrina são projetadas de tal modo que os princípios ativos se espalhem cutaneamente na superfície da pele do cão por migração dependente do tecido local através da continuidade do ponto de administração até a camada de pelo ao longo do estrato córneo com o objetivo de finalmente cobrir toda a superfície corpórea. Experimentos realizados especificamente em um pequeno número de cães para demonstrar esse objetivo de cobertura sob condições laboratoriais específicas mostraram que a maioria - mas não necessariamente todas - das partes da superfície dos cães foram cobertas na mesma extensão e concentração [16, 17]. A permetrina lipofílica é detectável na camada de pelo e no estrato córneo após a aplicação, mas não consegue atravessar o estrato córneo nem a particularmente hidrofílica derme [17, 18].

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Normalmente, a permetrina é aplicada - de acordo com o peso corporal - em um ou dois pontos do dorso do cão, sendo possível sob condições normais de tratamento doméstico que regiões mais distantes do corpo não recebam a mesma cobertura que os locais mais próximos do local de aplicação. Algumas partes do corpo distantes (partes distais das patas, partes da barriga) não foram totalmente cobertas pela migração da permetrina em um estudo [16]. Um estudo experimental sobre a distribuição da permetrina no corpo após a aplicação tópica usando seis cães [17] revelou concentrações de permetrina marcadamente mais baixas e altamente variáveis no estrato córneo das patas traseiras comparadas com uma área no dorso do cão, cerca de 10 cm do local de aplicação da droga, a partir do primeiro dia após o tratamento. Além disso, algumas amostras de pelo coletadas no dia 14 e dia 28 após o tratamento das patas traseiras dos cães deste estudo mostraram valores de permetrina significativamente mais baixos do que as amostras de pelo do dorso. Adicionalmente, as concentrações gerais da permetrina diminuíram ao longo do período de estudo de 28 dias tanto no pelo como no estrato córneo das pernas traseiras comparados com o dorso. Esses achados sugerem que fatores que afetam a estrutura de revestimento e a fisiologia do cão - tal como a descamação contínua do estrato córneo, o comportamento de limpeza e os aspectos ambientais (exposição ao sol, banho e uso de xampu, natação) podem todos contribuir para um grau variado de abrasão dérmica superficial e remoção da permetrina.

Pode haver um impacto das constantes alterações do pelo e da pele (por exemplo, descamação do estrato córneo) e da atividade do cão (por exemplo, o molhar frequente das patas e membros inferiores durante a atividade ao ar livre) sobre a velocidade e extensão da migração da permetrina superficial. Desse modo, a eficácia dos produtos de permetrina administrados e distribuídos topicamente pode ser reduzida nas áreas distantes do local da aplicação. Os resultados do estudo de campo em cães de donos particulares [19] mostraram que as contagens mais altas de carrapatos imaturos (sobreviventes) no dia 28 após o tratamento com imidacloprida 10%/permetrina 50%, foram observadas nas patas. Essa observação destacou o potencial de uma taxa comparativamente maior de perda do princípio ativo em áreas como as patas. Sabe-se que o banho com xampu remove efetivamente a permetrina do pelo sendo, portanto, uma parte importante do protocolo de tratamento recomendado para os gatos expostos.

Portanto, é sensato acreditar que o banho rotineiro e o nado na vida normal de um cão doméstico influenciarão a duração do efeito da permetrina subsequentemente à aplicação tópica.

Esses tipos de efeitos podem resultar em diminuição da eficácia e podem ajudar a explicar a considerável variação nos dados publicados sobre a eficácia da permetrina, particularmente ao redor da semana 4 após o tratamento.

Eficácia da permetrina contra carrapatosO efeito exterminador de carrapatos em 24–48 h após o tratamento ou reinfestação é às vezes chamado de eficácia “imediata” ou “curativa”, embora outros termos sejam também empregados tal como o efeito “knock-down” [10, 20]. A rápida penetração cuticular e alto acúmulo de droga da permetrina no tecido dos artrópodes [13, 21] geralmente contribuem para a rápida eficácia exterminadora [22]. Portanto, a aplicação da permetrina propicia um efeito exterminador forte e imediato após a exposição inicial do artrópode.

Os produtos de permetrina ou combinados com permetrina foram comprovadamente eficazes contra várias espécies de carrapatos em cães após infestações artificiais ou naturais. Nesta revisão, múltiplos estudos da eficácia são descritos ao invés de tabulados, pois o uso de diferentes metodologias e terminologia nos estudos tornariam muito complexa a interpretação de uma tabela. Em seu lugar, uma representação gráfica simplificada é utilizada para agrupar os dados de todos os 16 estudos publicados que fornecem dados de provocação que atendem aos padrões básicos de qualidade e duração (Fig. 1; veja explicações adicionais na seção Discussão deste artigo) [16, 23–33]. A eficácia de uma formulação tópica de permetrina a 65% (Defend Exspot, MSD Animal Health, Madison, EUA) no dia 1 após o tratamento foi entre 75% (contra Dermacentor variabilis) e 100% (contra Ixodes dammini – agora renomeado Ixodes scapularis) em cães de pequeno porte (< 15 kg) usando uma “dose mais baixa” e 100% em cães mais pesados (> 15 kg) usando uma “dose mais alta” [16]. A eficácia contra Rhipicephalus sanguineus (s.l.) no dia 3 após a administração tópica do mesmo produto foi 70% (cães pequenos) e 49% (cães mais pesados) comparada a 96 e 90%, respectivamente, no dia 7 pós-tratamento. A mesma formulação de permetrina a 65% foi utilizada em dois outros estudos [23, 24] e demonstrou eficácia de 96,3% no dia 2 e > 99% no dia 7 após o tratamento quando os cães foram expostos por 2 h a Ixodes ricinus adultos. A permetrina exterminou carrapatos Dermacentor reticulatus adultos e também 100% das ninfas e larvas não alimentadas em 48 h após a administração tópica e também prejudicou o desenvolvimento embrionário dos ovos de fêmeas de carrapato adultas expostas [34, 35].

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Fig. 1: Análise resumida de todos os 16 estudos de eficácia da permetrina publicados [16, 23–33] que aten-deram aos padrões de qualidade e duração contra carrapatos (gêneros Ixodes, Rhipicephalus, Dermacen-tor e Amblyomma) em cães hígidos para ilustrar a faixa de eficácia potencial esperada no uso a campo.

Muitos estudos da eficácia foram conduzidos com combinações de permetrina e outros princípios ativos. Uma combinação de imidacloprida 10%/permetrina 50% spot-on (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) demonstrou eficácia “curativa” de 74% contra R. sanguineus (s.l.) adulto experimental e de 67% contra infestações de I. ricinus em 2 dias após o tratamento [25]. A eficácia 48 h após o tratamento da combinação tópica de DPP (dinotefuran 4,95%/permetrina 36,08%/piriproxifeno 0,44%) (Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França) foi de 57,1% e a eficácia da combinação imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K 9 Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) foi de 54,3%, contra R. sanguineus (s.l.) adulto. A eficácia 24 h após o tratamento foi de apenas 11,9% para DPP e 16,7% para imidacloprida/permetrina [26]. Considera-se que essas baixas eficácias foram associadas a carrapatos que já estavam fixados na época do tratamento e que, portanto, receberam comparativamente menos contato com o princípio ativo, pois não precisavam procurar um local de fixação. No entanto, ao redor do dia 8 após o tratamento, a eficácia de ambos os tratamentos aumentou para > 99% em 24 e 48 h após o desafio. Em um outro estudo, a mesma formulação de DPP (permetrina 36,08%, Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França) teve uma eficácia de 79,9% contra R. sanguineus (s.l.) em cães em um desafio em laboratório 48 h após a aplicação do tratamento spot-on [27].

Estudos de campo com uma formulação de imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K9 Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) verificaram que a eficácia 48 h após o tratamento foi de 93,5% contra carrapatos Amblyomma americanum adultos e 88,54% contra R. sanguineus (s.l.) adultos[28]. Os efeitos acaricidas significativos (comparados com controles não tratados) de permetrina ou combinações de permetrina spot-on foram medidos em 6 h após o

tratamento contra D. reticulatus adultos, mas não foram observadas taxas mais altas de eficácia até 24–48 h após o tratamento. Uma abordagem diferente do cálculo foi utilizada neste estudo e os dados de eficácia exatos não são especificados [36].

Uma combinação de permetrina a 50,48% e fipronil a 6,76% (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) em um desafio em laboratório teve eficácia de 94,4% e 100% contra R. sanguineus, 100% contra I. ricinus e > 99% contra D. reticulatus adultos dois dias após o tratamento[29]. Similarmente, 98% de eficácia de uma combinação de permetrina a 54,5% /fipronil a 6,1% (Effitix, Virbac, Carros, França) foi demonstrada contra infestação de I. ricinus adultos dois dias após o tratamento [30]. A contribuição da permetrina para esses resultados não pode ser quantificada dada a conhecida atividade acaricida do fipronil.

Os estudos acima mostram que a eficácia acaricida varia consideravelmente após a administração de permetrina a cães. As taxas variáveis de eficácia observadas entre as diferentes espécies de carrapatos aparentemente não estão correlacionadas à concentração de permetrina na formulação aplicada. Vários estudos também mostram que a eficácia acaricida da permetrina pode ser fraca nas primeiras 48 h após a administração e isto foi observado nos estudos tanto com formulações de uma só substância como em combinações com princípios ativos, incluindo imidacloprida ou dinotefuran/piriproxifeno.

71 42 12 8

Média

100

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80

70

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Média + 1 DPMédia - 1 DP

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Um estudo com desafio em laboratório observou 100% de eficácia contra R. sanguineus (s.l.) e D. variabilis adultos após 3 h de exposição no dia 3 após a administração de uma formulação combinada contendo permetrina 44%/ imidacloprida 8,8%. Esse estudo também relatou eficácia de apenas 88,6% contra A. americanum adulto e 92,9% contra I. scapularis adulto [31, 32]. No entanto, para esta última espécie de carrapato, foi alcançado 100% de eficácia após 24 h de exposição do carrapato, sugerindo que o contato oportuno e prolongado com permetrina é essencial para a elevada eficácia acaricida. A variedade dos desenhos de estudo, desafios com carrapato, técnicas de medição da eficácia e métodos de cálculo utilizados tornam os resumos dos resultados dos estudos difíceis e confusos. No entanto, as condições de campo sob as quais os tratamentos com permetrina foram empregados são igualmente altamente variáveis: por exemplo, as espécies de carrapatos infestantes não são em geral identificadas e a dose pode ser administrada de modo inexperiente. Portanto, um resumo geral de todos os resultados experimentais relatados ainda fornece uma indicação valiosa da faixa completa de eficácia que pode ser esperada com a administração no campo. Para preparar um resumo geral visual, a eficácia média foi calculada a partir dos 16 estudos publicados com resultados de eficácia em 4 semanas (Fig. 1). Além da eficácia média, é mostrado o limite superior e inferior de um desvio padrão acima e abaixo, indicando a faixa de eficácia potencial. A eficácia da permetrina alcança um pico entre 7 e 14 dias após o tratamento, sendo provável que uma parte dos carrapatos que infestam os cães tratados sobreviva ao tratamento com permetrina durante os momentos fora desse período de pico. Isto inclui a semana inicial após a primeira administração e o período de declínio da eficácia subsequentemente ao dia 14 após o tratamento. É muito menos provável, mas ainda possível, que os carrapatos sobrevivam durantes este período de pico. Os motivos deste padrão de eficácia são provavelmente complexos e incluem muitos fatores relacionados ao hospedeiro, ao parasita, ao ambiente e ao tratamento. Um dos fatores é a variação da eficácia contra algumas espécies de carrapatos isolados de diferentes áreas geográficas de origem do carrapato: por exemplo, um estudo relatou 92% de eficácia para uma formulação de imidacloprida/permetrina contra um isolado de D. variabilis da Califórnia, enquanto que a eficácia comparativa contra um isolado de Oklahoma da mesma espécie de carrapato foi de apenas 17,5% [37]. As diferenças nas formulações dos produtos e variações na distribuição dos princípios ativos na superfície da pele podem também contribuir para os diferentes resultados de eficácia [38]. Uma comparação da eficácia de quatro formulações diferentes de permetrina - incluindo uma combinação com imidacloprida - relatou variações discretas e não significativas [36]. Eficácia um tanto mais baixa e mais variável relatada em locais distais do corpo de cães tratados com uma combinação de imidacloprida 10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) apoia a hipótese de que a distribuição desigual ou parcialmente desigual dos princípios ativos na superfície corporal é responsável por parte da variabilidade da eficácia [19].

No entanto, pode ser necessária pesquisa adicional para entender melhor os fatores subjacentes à relatada variação na eficácia.

Eficácia de longo prazo (preventiva) contra carrapatos e infecções transmitidas por carrapatosOs padrões individuais de busca de hospedeiro, as estratégias de sobrevivência e a epidemiologia das doenças transmitidas pelos diferentes gêneros e espécies de carrapatos Ixodes fazem com que os compostos de controle de carrapatos requeiram um período de eficácia prolongado para assegurar o controle bem sucedido e sustentável desses carrapatos. O controle efetivo dos carrapatos é um pré-requisito para reduzir o risco de transmissão das associadas infecções transportadas pelo carrapato. O controle não precisa ser imediato, pois existe um período de carência entre a fixação do carrapato e a transmissão dos organismos transportados pelo carrapato [39], período durante o qual o tratamento acaricida efetivo pode prevenir a transmissão de agentes infecciosos. Adicionalmente, a transmissão de agentes infecciosos transportados pelo carrapato é mais complicada e complexa do que o simples conceito da injeção imediata de agentes infecciosos que residem nas partes bucais do carrapato. Esse assunto não será revisado neste artigo; entretanto, é possível que as infecções transmitidas pelo carrapato possam requerer uma permanência/alimentação/fixação de mais de 24–48 h para que a transmissão do patógeno seja bem sucedida [40]. Um estudo mostrou a transmissão de Ehrlichia mais rapidamente após a fixação do carrapato; no entanto, este estudo utilizou um modelo de exposição laboratorial intensa e a taxa de transmissão não aumentou ao longo das 24 h iniciais de exposição [41].

A maioria das combinações de permetrina ou associadas à permetrina têm indicações que oferecem eficácia tanto imediata como persistente contra carrapatos por aproximadamente um mês após o tratamento inicial. A duração da eficácia preventiva pode ser de 4 semanas ou, em alguns casos, 5 semanas após uma única administração tópica [16, 19, 29, 36, 42]. No entanto, algumas indicações do rótulo podem ser por menos tempo, por exemplo, a duração da eficácia de 3 semanas recomendada contra D. reticulatus para uma formulação de imidacloprida/permetrina (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) [43].

Uma única administração de permetrina (Defend Exspot, MSD Animal Health, Madison, EUA) pode resultar em eficácia entre 88 e 92% (contra R. sanguineus adulto) e 86–90% (contra I. dammini – agora I. scapularis adulto) assim como 87 e 99,5% (contra I. ricinus adulto) por um período de 28 dias [16, 23, 24].Uma única administração tópica de uma combinação de imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K9 Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) foi utilizada em estudos experimentais e as seguintes eficácias foram medidas em 48 h após a reinfestação: 97,6 – 91,5% contra R. sanguineus (s.l.) adulto e 100% – 91,6% contra I. ricinus adulto por 5 semanas; ≥ 88,8% contra R. sanguineus (s.l.) adulto, ≥ 92% contra D. variabilis adulto, > 95% contra A. americanum e ≥ 96,5% contra I. scapularis por um período de 28 dias após o tratamento [25, 32].

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Em um estudo comparativo testando DPP em comparação a uma combinação de imidacloprida/permetrina quanto à eficácia contra R. sanguineus (s.l.) adulto, os valores 24 h após o tratamento para imidacloprida 8,8%/permetrina 44% no dia 29 (91,7%) não foram significativamente diferentes daqueles da combinação de DPP (> 96%) [26].

Um estudo de campo na Itália confirmou esses resultados, com eficácia de 91,6% contra R. sanguineus (s.l.) adulto e > 98% contra um co-desafio com R. sanguineus (s.l.) adulto e imaturo juntos em 28 dias após o tratamento com uma combinação spot-on de imidacloprida 10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) [19]. No entanto, no dia 7 após o tratamento, a eficácia acaricida contra R. sanguineus (s.l.) adulto permaneceu abaixo de 90% antes de aumentar para > 90% dali em diante até o dia 28 após o tratamento.

Valores mais baixos de apenas 81,4% de eficácia contra R. sanguineus (s.l.) adulto foram detectados 30 dias após o tratamento com imidacloprida 10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) [44] e também eficácia 24 h após o tratamento de < 90% foi medida contra D. reticulatus adulto com o mesmo produto administrado topicamente ao longo de um período de estudo de 29 dias [45]. Uma única administração spot-on tópica da combinação de fipronil 6,76% /permetrina 50,48% (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) a cães sob condições laboratoriais resultou em eficácia preventiva de > 96% contra R. sanguineus (s.l.), > 99% contra I. ricinus e > 99% contra D. reticulatus em 48 h após a reinfestação por durante um período de estudo de 28 a 30 dias [29, 33]. Similarmente, a proteção contra I. ricinus em 48 h após a infestação variou entre 93% no dia 30 e 95% no dia 37 após a administração subsequente a uma única administração spot-on de uma combinação de fipronil 6,1%/permetrina 54,5% (Effitix, Virbac, Carros, França) [31].

As eficácias persistentes relatadas dos produtos de permetrina ou combinação com permetrina mostra que a permetrina tende a fornecer um considerável potencial preventivo contra infecções transmitidas por artrópodes. Contudo, a eficácia é de menos de 100% na maioria dos momentos após o tratamento. Portanto, deve-se considerar que os protocolos de tratamento com permetrina reduzem o risco de transmissão, mas não o eliminam completamente. Em uma avaliação em campo da prevenção de picadas de carrapatos em cães com uma combinação de imidacloprida 10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha), foi verificado que a aplicação do tratamento uma ou duas vezes ao mês levou a uma redução altamente significativa de 95,57% do risco de transmissão de Ehrlichia canis em uma área endêmica no sul da Itália [46]. O tratamento contínuo de cães jovens em um abrigo com R. sanguineus (s.l.) endêmico com aplicação de uma combinação de imidacloprida 10% /permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) a cada 21 ± 2 dias durante um ano, produziu uma eficácia geral de 97,9% contra os carrapatos [47]. As reduções na densidade da incidência foram: 94,6% (E. canis), 94,4% (Babesia spp.) e

81,8% (Anaplasma platys), quando os cães tratados foram comparados com cães de controle não tratados. A eficácia contra carrapatos após o tratamento em outro estudo variou entre 96,1 e 98,9% por um período de 4 semanas após a administração spot-on de imidacloprida 10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) contra R. sanguineus infectado com E. canis [48]. A transmissão de Babesia canis por carrapatos D. reticulatus foi prevenida por 28 dias após a administração spot-on de uma combinação de permetrina 54,5% - fipronil 6,1% (Effitix, Virbac, Carros, França) [49].

Outros estudos documentaram taxas de eficácia protetora similares contra Anaplasma phagocytophilum, A. platys ou Borrelia burgdorferi após a administração spot-on de permetrina ou combinações de permetrina a cães [50–52]. Em resumo, esses estudos confirmam que o tratamento com permetrina pode reduzir substancialmente, mas não eliminar, o risco de transmissão de patógenos transportados pelo carrapato.

Efeito repelente (mecanismo/potencial) e antialimentarA permetrina exerce um potente efeito repelente contra uma variedade de artrópodes, incluindo os carrapatos [23]. Esse efeito pode originar do canal quimiorreceptor de contato encontrado nas células receptoras dos pelos sensoriais (sensillum) do lado ventral do tarso dos artrópodes [53]. Portanto, a atividade repelente primária dos piretroides seria através da irritância do contato, em lugar da “repelência espacial” demonstrada para Aedes aegypti [54, 55], agora mais comumente conhecida como efeito “antialimentar”. Ainda não está claro se o efeito antialimentar em carrapatos é um processo químico que limita diretamente o comportamento alimentar ou se existe algum outro mecanismo envolvido.Os carrapatos repelidos podem sobreviver mais facilmente do que se pensava anteriormente [31], pois apenas 8,3% dos carrapatos A. americanum moribundos ou aparentemente mortos em 3 h após uma exposição de 10 min a imidacloprida/permetrina, no dia 21 após o tratamento, puderam ainda ser considerados mortos ou moribundos 24 h depois. Não obstante, os resultados de repelência relatados são conseguidos sob condições variáveis e carecem de protocolos padronizados [56]. As principais fontes de variabilidade entre os estudos são a extensão de tempo da exposição do carrapato ao animal tratado e os métodos de coleta dos carrapatos após a exposição ao tratamento [57].

Repelência (duração)Uma única administração spot-on de permetrina a 65% (Defend Exspot, MSD Animal Health, Madison, EUA) em estudos de provocação em laboratório levaram a atividades repelentes significativas contra I. ricinus adulto medidas após exposição por 2 h em 2 ou 7 dias após o tratamento e também durante um período de pelo menos 4 semanas em comparação com controles não tratados, cães tratados com fipronil ou cães tratados com selamectina [23, 24]. Embora essa formulação contenha uma concentração mais alta de permetrina, o menor volume aplicado no cão resulta em uma dose do princípio ativo equivalente à dose entregue com formulações em concentração mais baixa. Os estudos experimentais de provocação mediram um efeito similar

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ao repelente (um termo usado neste estudo para descrever um aparente efeito de rápida irritação) de 83% para um único tratamento spot-on com imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K9 Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) após uma exposição de 10 min do R. sanguineus (s.l.) 3 dias após o tratamento, que diminuiu para < 60% nos dias 7, 14, 21, 28. O efeito similar ao repelente foi entre 93 e 63% para D. variabilis; entre 86 e 68% para A. americanum; e entre 72 e 52% para I. scapularis nesses mesmos dias [31, 32].

Resultados similares foram relatados em uma pesquisa avaliando a atividade repelente de uma combinação de fipronil-permetrina (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) contra D. reticulatus, com taxas de repelência após uma exposição de 4 h de 56,5–73,5%; após 12 h de 76,3–92,9%; e após 24 h de 83,9–96,5%. Na mesma configuração experimental, a prevenção da fixação variou entre 64,1 e 79,7% em 4 h após a exposição, entre 79,1 e 94,2% em 12 h após o desafio e entre 84,2 e 99,6% em 24 h após o desafio por até 4 semanas [33].

Eficácia contra pulgasO “efeito knock-down” é a ação mais importante da permetrina contra insetos e isto é causado pela rápida penetração da permetrina através da cutícula do artrópode [21]. Isto subsequentemente causa a inibição seletiva de funções celulares específicas sem matar imediatamente o inseto. Os canais de sódio, por exemplo, podem reter seletividade para íons de sódio e condutância após a exposição aos piretroides. Como consequência, após a exposição à permetrina, as células podem funcionar normalmente em um novo estado de hiperexcitabilidade ou - com a exposição a uma dose mais alta de permetrina - a membrana da célula despolarizará e haverá um bloco de condução seguido de descargas nervosas repetitivas. Isto levará à perda da função e a uma velocidade acelerada de matança observada macroscopicamente como “knock-down” ou rápida morte do inseto [8, 16]. Esse efeito “knock-down” ou “efeito terapêutico imediato” deve ser avaliado em 24 (Agência Europeia de Medicamentos) ou 72 h (WAAVP) após o tratamento [10, 20] e a “velocidade da matança” pode também ser mais precisamente determinada ou caracterizada por contagens adicionais em 4, 8 ou 12 h após a exposição ao tratamento.

Evidentemente, o controle bem sucedido das pulgas só pode ser conseguido com eficácia “persistente” durante todo um período extenso, devido aos componentes dos estágios de vida ambiental do ciclo de vida da pulga. Relativamente poucos estudos publicados estão disponíveis sobre a eficácia persistente da permetrina contra pulgas na forma de mono-substância, mas existem vários estudos sobre as combinações de permetrina contra pulgas e alguns em outros insetos.

A eficácia pós-tratamento contra Ctenocephalides felis 72 h após a aplicação de Defend Exspot (MSD Animal Health, Madison, EUA) usando uma dose de acordo com o tamanho do cão foi de 93% para cães com menos de 15 kg e 92% para cães acima de 15 kg [16]. Foi observada eficácia adulticida

Um efeito adulticida contra C. canis de > 99% foi observado após exposição de 48 h a um tratamento tópico com dinotefuran 4,95%, permetrina 36,08% e piriproxifeno 0,44% (Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França) [58]. A mesma combinação de produtos exterminou 12,7% de C. felis nos primeiros 5 min após o tratamento tópico e a eficácia inseticida média dessa combinação foi 86% em 1 h e 95,3% em 4 h após a infestação [59]. Os cães tratados com uma combinação de fipronil e permetrina (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) mostraram eficácia de >99% em 6 e 24 h após provocações semanais por até 1 mês [60].Um resumo de cinco estudos separados relatou que um único tratamento tópico com uma combinação de fipronil 6,76% /permetrina 50,48% (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) reduziu significativamente o número de C. felis adultos entre 98,4 e 100% em 24 e 48 h após o tratamento ou após a infestação [61]. Esse nível de eficácia não pode ser atribuído apenas à permetrina na combinação e essa eficácia imediata é aparentemente maior do que a observada em outros estudos após o tratamento com combinações contendo permetrina. Mesmo neste nível de eficácia, ainda existem algumas pulgas que sobrevivem ao tratamento com medicações contendo permetrina ou combinações com permetrina.

Atividade repelente contra pulgasA repelência a pulgas, diferentemente da repelência a carrapatos, é difícil de definir e medir apropriadamente, pois as pulgas atacam e picam muito rapidamente após chegarem ao hospedeiro. As pulgas de gatos adultas começam a se alimentar quase que imediatamente assim que encontram um hospedeiro, com várias pulgas se alimentando em minutos. Em um estudo, 25–60% das pulgas se alimentaram de sangue em 5 min e em outro estudo, o volume de sangue consumido pelas pulgas foi quantificável em 5 min. A alimentação é tão rápida que o sangue parcialmente digerido pode ser defecado em apenas 2–6 min após as pulgas obterem um hospedeiro [62]. Estudos específicos sobre a atividade residual contra pulgas tanto nos EUA como na Europa verificaram que, apesar do tratamento apropriado contra as pulgas usando um medicamento contento tanto produtos inseticidas como repelentes, até 92% das pulgas que infestam picarão e consumirão pelo menos algum sangue antes de serem mortas [62, 63]. Portanto, o objetivo primário do tratamento contra pulgas é reduzir rapidamente o número de pulgas levando à eliminação da população no domicílio, em lugar de prevenir que pulgas recém-chegadas deem uma picada imediata.

Eficácia persistente contra pulgasO tratamento somente com permetrina (Defend Exspot, MSD Animal Health, Madison, EUA) obteve eficácia contra C. felis em 72 h após o tratamento de 93% para cães < 15 kg e 92% para cães > 15 kg. A eficácia para ambos os grupos de cães foi > 93% em todos os momentos durante as 4 semanas [16]. É provável que o tratamento de cães apenas com permetrina não alcance o nível de eficácia necessário para o controle persistente e efetivo das pulgas. Assim como ocorre com os estudos da eficácia em carrapatos, existem muito mais estudos que medem a eficácia persistente contra pulgas com produtos combinados com permetrina do que com produtos

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exclusivamente de permetrina. No entanto, a interpretação desses estudos em pulgas é mais complexa, pois os ingredientes combinados são incluídos por sua potente atividade inseticida ou reguladora do crescimento de insetos. Portanto, os resultados desses estudos não são resumidos aqui por ser impossível saber quanto da atividade deve ser atribuída à permetrina e não aos outros princípios ativos.

Controle de ectoparasitas através de um medicamento distribuído sistemicamente usando fluralaner como exemplo

Descrição resumida do fluralanerFluralaner é uma nova molécula da classe das isoxazolinas, desenvolvido recentemente, distribui-se sistemicamente, com atividade ectoparasiticida altamente seletiva obtida através do bloqueio do ácido-aminobenzoico (GABA) e dos canais de cloreto controlados por ligante glutamato dos artrópodes [64–67]. Ele é um antagonista não competitivo do receptor GABA, com uma alta toxicidade seletiva para os neurônios dos artrópodes em relação aos neurônios de mamíferos [67–69]. Estudos in vitro indicaram que o fluralaner exibe inibição muitas vezes melhor do canal de cloreto ligado ao GABA específico dos artrópodes do que o fipronil [65]. Em contraposição, a atividade bloqueadora do fluralaner sobre os receptores de GABA do rato foi bastante fraca e uma dose de fluralaner de mais de 5× a dose clínica oral máxima recomendada foi bem tolerada por cães [70]. O fluralaner é bem tolerado por cães jovens (≥ 8 semanas) e por cães pastores portadores de uma mutação de deleção do gene de resistência a multidrogas [70, 71]. O fluralaner não é tóxico para gatos e está comercialmente disponível em formulação tópica para uso nesta espécie.

O fluralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) é rapidamente absorvido após a administração oral e alcança concentrações plasmáticas máximas em média dentro de 24 h, sendo quantificável no plasma por até 112 dias após uma única administração oral [67]. A absorção é discretamente mais lenta após a administração tópica [72] e a curva de depleção pode ser um pouco mais longa. O fluralaner tem um volume aparente de distribuição corporal relativamente alto e baixa eliminação seguida de uma longa meia-vida de eliminação. Essas propriedades são responsáveis pela prolongada atividade deste composto contra carrapatos e pulgas após uma única dose oral [67]. A eliminação é principalmente hepática, com essencialmente nenhuma detecção da excreção através da filtração renal [67].

Administração de fluralaner a cãesO fluralaner é apresentado em tablete mastigável palatável (Bravecto Chew, MSD Animal Health, Madison, EUA) ou em solução tópica (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health, Madison, EUA), com ambas as apresentações dosadas de acordo com o peso do cão. A absorção gastrintestinal após a administração oral é suficientemente rápida que o início da atividade contra pulgas pode ser detectado em 2 h após a administração oral [67, 73].

A área sob a curva (AUC) e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) foram aumentadas em cães alimentados no momento do tratamento comparados aos cães em jejum durante o dia anterior, indicando que a administração no momento da alimentação aumenta a biodisponibilidade da formulação oral (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) [74], embora este não seja um fator que afete a biodisponibilidade sistêmica após a administração tópica. O tratamento concomitante com milbemicina - praziquantel, uma coleira de deltametrina ou doses terapêuticas de ivermectina foi bem tolerado pelos cães tratados e não levou a reações adversas ao tratamento observadas [75–77].

Mecanismo de ação do fluralanerAs isoxazolinas bloqueiam os canais de cloro dependentes de ligante tanto dos receptores de GABA como de glutamato [64, 67, 69]. Em geral, os receptores de GABA formam canais catiônicos enquanto que os receptores de glutamato formam canais aniônicos e ambos são criticamente importantes para a efetiva neurotransmissão dos invertebrados. A isoxazolina exibe uma ação inibitória única e seletiva dos canais de cloreto controlados por GABA e por glutamato dos invertebrados comparada com a atividade nos neurônios de mamíferos [65]. Os canais aniônicos (inibitórios) de glutamato são encontrados apenas nos invertebrados, portanto, esta atividade aumenta ainda mais a especificidade do fluralaner em artrópodes. No sistema de neurotransmissão dos invertebrados, cada canal de cloreto (aniônico) controlado por ligante media uma rápida transmissão sináptica inibitória através da intensificação da permeabilidade dos íons de cloreto através da membrana pós-sináptica, que subsequentemente leva à paralisia e morte das pulgas, carrapatos e outros artrópodes [65, 78].O papel potencial dos receptores de GABA como um alvo inseticida foi mostrado pela primeira vez na década de 1980 com os organoclorados dieldrin e lindano [64, 79, 80]. No entanto, esta oportunidade para a nova atividade inseticida ou acaricida não teve maior desenvolvimento até anos depois com a descoberta e introdução comercial dos fenilpirazois (p. ex., fipronil) formulados somente para administração tópica e também distribuídos cutaneamente [64]. Contudo, o fluralaner mostra uma ligação muitas vezes maior com os receptores nos canais de cloreto controlados por GABA dos artrópodes do que os fenilpirazois [65].

Modo de ação do fluralaner em cãesApós a administração oral e absorção no trato digestivo ou a administração tópica e absorção transdérmica, o fluralaner é rapidamente distribuído pelo sistema circulatório e os níveis plasmáticos máximos são em média alcançados em 24 h após a administração oral ou aproximadamente 7 dias após a administração tópica em cães. A distribuição sistêmica é quantitativamente detectável no plasma (> 10 ng/ml) por 112 dias após o tratamento subsequentemente à administração oral, refletindo, desse modo, uma longa persistência sistêmica e lento processo de eliminação no cão, ambos aparentemente independentes da dose [67, 72]. Além do mais, um alto volume de distribuição aparente do fluralaner nos tecidos e baixa taxa de eliminação [67] contribuem ainda para a disponibilidade sistêmica de longa duração do fluralaner no cão. Essa disponibilidade persistente comprovadamente

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exclusivamente de permetrina. No entanto, a interpretação desses estudos em pulgas é mais complexa, pois os ingredientes combinados são incluídos por sua potente atividade inseticida ou reguladora do crescimento de insetos. Portanto, os resultados desses estudos não são resumidos aqui por ser impossível saber quanto da atividade deve ser atribuída à permetrina e não aos outros princípios ativos.

Controle de ectoparasitas através de um medicamento distribuído sistemicamente usando fluralaner como exemplo

Descrição resumida do fluralanerFluralaner é uma nova molécula da classe das isoxazolinas, desenvolvido recentemente, distribui-se sistemicamente, com atividade ectoparasiticida altamente seletiva obtida através do bloqueio do ácido-aminobenzoico (GABA) e dos canais de cloreto controlados por ligante glutamato dos artrópodes [64–67]. Ele é um antagonista não competitivo do receptor GABA, com uma alta toxicidade seletiva para os neurônios dos artrópodes em relação aos neurônios de mamíferos [67–69]. Estudos in vitro indicaram que o fluralaner exibe inibição muitas vezes melhor do canal de cloreto ligado ao GABA específico dos artrópodes do que o fipronil [65]. Em contraposição, a atividade bloqueadora do fluralaner sobre os receptores de GABA do rato foi bastante fraca e uma dose de fluralaner de mais de 5× a dose clínica oral máxima recomendada foi bem tolerada por cães [70]. O fluralaner é bem tolerado por cães jovens (≥ 8 semanas) e por cães pastores portadores de uma mutação de deleção do gene de resistência a multidrogas [70, 71]. O fluralaner não é tóxico para gatos e está comercialmente disponível em formulação tópica para uso nesta espécie.

O fluralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) é rapidamente absorvido após a administração oral e alcança concentrações plasmáticas máximas em média dentro de 24 h, sendo quantificável no plasma por até 112 dias após uma única administração oral [67]. A absorção é discretamente mais lenta após a administração tópica [72] e a curva de depleção pode ser um pouco mais longa. O fluralaner tem um volume aparente de distribuição corporal relativamente alto e baixa eliminação seguida de uma longa meia-vida de eliminação. Essas propriedades são responsáveis pela prolongada atividade deste composto contra carrapatos e pulgas após uma única dose oral [67]. A eliminação é principalmente hepática, com essencialmente nenhuma detecção da excreção através da filtração renal [67].

Administração de fluralaner a cãesO fluralaner é apresentado em tablete mastigável palatável (Bravecto Chew, MSD Animal Health, Madison, EUA) ou em solução tópica (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health, Madison, EUA), com ambas as apresentações dosadas de acordo com o peso do cão. A absorção gastrintestinal após a administração oral é suficientemente rápida que o início da atividade contra pulgas pode ser detectado em 2 h após a administração oral [67, 73].

A área sob a curva (AUC) e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) foram aumentadas em cães alimentados no momento do tratamento comparados aos cães em jejum durante o dia anterior, indicando que a administração no momento da alimentação aumenta a biodisponibilidade da formulação oral (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) [74], embora este não seja um fator que afete a biodisponibilidade sistêmica após a administração tópica. O tratamento concomitante com milbemicina - praziquantel, uma coleira de deltametrina ou doses terapêuticas de ivermectina foi bem tolerado pelos cães tratados e não levou a reações adversas ao tratamento observadas [75–77].

Mecanismo de ação do fluralanerAs isoxazolinas bloqueiam os canais de cloro dependentes de ligante tanto dos receptores de GABA como de glutamato [64, 67, 69]. Em geral, os receptores de GABA formam canais catiônicos enquanto que os receptores de glutamato formam canais aniônicos e ambos são criticamente importantes para a efetiva neurotransmissão dos invertebrados. A isoxazolina exibe uma ação inibitória única e seletiva dos canais de cloreto controlados por GABA e por glutamato dos invertebrados comparada com a atividade nos neurônios de mamíferos [65]. Os canais aniônicos (inibitórios) de glutamato são encontrados apenas nos invertebrados, portanto, esta atividade aumenta ainda mais a especificidade do fluralaner em artrópodes. No sistema de neurotransmissão dos invertebrados, cada canal de cloreto (aniônico) controlado por ligante media uma rápida transmissão sináptica inibitória através da intensificação da permeabilidade dos íons de cloreto através da membrana pós-sináptica, que subsequentemente leva à paralisia e morte das pulgas, carrapatos e outros artrópodes [65, 78].O papel potencial dos receptores de GABA como um alvo inseticida foi mostrado pela primeira vez na década de 1980 com os organoclorados dieldrin e lindano [64, 79, 80]. No entanto, esta oportunidade para a nova atividade inseticida ou acaricida não teve maior desenvolvimento até anos depois com a descoberta e introdução comercial dos fenilpirazois (p. ex., fipronil) formulados somente para administração tópica e também distribuídos cutaneamente [64]. Contudo, o fluralaner mostra uma ligação muitas vezes maior com os receptores nos canais de cloreto controlados por GABA dos artrópodes do que os fenilpirazois [65].

Modo de ação do fluralaner em cãesApós a administração oral e absorção no trato digestivo ou a administração tópica e absorção transdérmica, o fluralaner é rapidamente distribuído pelo sistema circulatório e os níveis plasmáticos máximos são em média alcançados em 24 h após a administração oral ou aproximadamente 7 dias após a administração tópica em cães. A distribuição sistêmica é quantitativamente detectável no plasma (> 10 ng/ml) por 112 dias após o tratamento subsequentemente à administração oral, refletindo, desse modo, uma longa persistência sistêmica e lento processo de eliminação no cão, ambos aparentemente independentes da dose [67, 72]. Além do mais, um alto volume de distribuição aparente do fluralaner nos tecidos e baixa taxa de eliminação [67] contribuem ainda para a disponibilidade sistêmica de longa duração do fluralaner no cão.

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Essa disponibilidade persistente comprovadamente proporciona eficácia no extermínio de pulgas e carrapatos por pelo menos 12 semanas após uma única administração oral ou tópica [1, 81, 82].

O fluralaner proporciona um potente efeito ectoparasiticida após a ingestão pelo parasita. Portanto, a exposição ao princípio ativo ocorre quando o artrópode pica o hospedeiro e se alimenta dos fluidos e sangue do tecido subcutâneo. A forma de distribuição, sistêmica, do fluralaner explica a não existência de interferência potencial ou outro impacto negativo na eficácia pós-tratamento associado às pressões ambientais (incluindo banho, uso de xampu, sol, chuva, etc.) que pode potencialmente ocorrer com os ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente. Adicionalmente, a contaminação cruzada com outros animais domésticos não é uma preocupação. Foi comprovado que a administração tópica do fluralaner (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health, Madison, EUA) não tem sua eficácia contra pulgas e carrapatos influenciada em cães imersos em água ou lavados com xampu entre 3 e 84 dias após a administração [83]. Não existem dados publicados sobre cães imersos em água ou lavados com xampu antes de 3 dias, embora a eficácia já seja 100% contra pulgas e carrapatos (I. ricinus) no dia 3 do teste, sugerindo que o tempo de impacto provável seja bem antes deste momento [83].

Eficácia acaricida do fluralanerEficácia imediataOs resultados de eficácia imediata são importantes não somente para reduzir a preocupação dos proprietários em relação à infestação existente em seus cães, mas também para reduzir o risco de transmissão das infecções transportadas pelos carrapatos [12]. Uma série de estudos de campo e laboratoriais demonstrou que uma única dose de fluralaner administrada a cães na forma de tabletes mastigáveis é eficaz contra carrapatos Ixodes que infestam os cães, incluindo I. ricinus, I. scapularis, D. reticulatus, D. variabilis, R. sanguineus e A americanum [1, 81, 82]. Além disso, após a administração oral de fluralaner, foi demonstrada eficácia contra a paralisia do carrapato australiano Ixodes holocyclus [84]. A rápida distribuição sistêmica do fluralaner leva a uma ação direcionada para os carrapatos através dos fluidos e sangue do tecido subcutâneo. Portanto, o carrapato é exposto a uma pequena, mas muito potente dose de fluralaner na alimentação inicial e é rapidamente exterminado em um estágio inicial após a fixação [85]. Investigações usando os pesos dos carrapatos e o índice coxal como um parâmetro do crescimento do carrapato mostraram que os carrapatos I. ricinus fixados em cães tratados com fluralaner não ficaram ingurgitados.[86]. Estudos experimentais usando I. ricinus adultos mostraram atividades de extermínio dos carrapatos de 89,6% em 4 h, 97,9% em 8 h e 100% em 12 e 24 h. Usando contagens de carrapatos em 8 h após a reinfestação, a eficácia foi de 96,8% em 4 semanas e 83,5% em 8 semanas após o tratamento, enquanto que a eficácia em 12 e 24 h após a reinfestação foi de, pelo menos, 98,1% durante todo o período de 12 semanas [87]. Um estudo comparativo contra R. sanguineus e D. reticulatus após uma exposição de 24 h mediu a eficácia que declinou de 100% em 30 dias para 65,7%

em 84 dias após uma única administração oral [88, 89]. A eficácia persistente do fluralaner de 100% por 115 dias quando avaliada 72 h após o tratamento foi medida contra a paralisia do carrapato australiano I. holocyclus após uma única dose oral de pelo menos 25 mg de fluralaner [84]. Alta atividade acaricida do fluralaner foi demonstrada após 48 h de exposição de R. sanguineus (s.l.) imaturo em um estudo in vitro e através da alimentação artificial de ninfas de Ornithodorus moubata [85]. A eficácia contra carrapatos no estágio juvenil foi também observada sob condições de campo na Europa, sugerindo um espectro maior de controle dos carrapatos para o fluralaner [81]. Eficácia persistente do fluralaner contra carrapatosUma única administração oral do fluralaner protegeu os cães contra > 99% dos carrapatos europeus, incluindo o R. sanguineus (s.l.), I. ricinus, I. hexagonus, D. reticulatus adultos e ninfas e larvas de Ixodes spp. em 24 h após o tratamento e por um período de 12 semanas sob condições do campo [81, 87]. Eficácia potente similar na exterminação de carrapatos (> 98%) foi medida contra uma infestação experimental de I. ricinus adultos em um período de 12 a 24 h após o tratamento por um período de 12 semanas após uma única administração oral de fluralaner [87]. Não há nenhum outro tratamento acaricida sistêmico disponível comercialmente que ofereça essa duração da proteção [87]. A eficácia imediata e persistente na exterminação dos carrapatos é capaz de reduzir o risco de transmissão de infecções transportadas pelos carrapatos. Esse efeito protetor foi demonstrado em cães aos quais foi administrada uma única dose oral de fluralaner e foram então 100% protegidos do desafio experimental com carrapatos D. reticulatus infectados com B. canis nos dias 2, 28, 56, 70 e 84 após o tratamento. Cães expostos, mas não tratados, no estudo de 112 dias foram infectados por B. canis, o que demonstra a validade do desafio [90].

Atividade repelente de carrapatos do fluralanerO fluralaner é um agente antiparasitário distribuído sistemicamente e por definição não é repelente.

Eficácia do fluralaner contra pulgasEstudos in vitro [65] verificaram que o fluralaner é altamente eficaz contra C. felis, Lucilia cuprina e Aedes aegypti, demonstrando, portanto, seu potencial de eficácia inseticida. Estudos in vivo mediram a eficácia imediata contra pulgas detectável em 1 h após o tratamento, com uma diferença significativa dos controles em 2 h e alcançando entre 99,4 e 100% em 8, 12, 24 e 48 h após um único tratamento oral com fluralaner [73, 91]. Esses resultados de eficácia são a prova da rápida absorção e distribuição do fluralaner após a administração oral [86].

Eficácia persistente do fluralaner contra pulgasEstudos da velocidade de extermínio em cães tratados com uma única administração oral do fluralaner confirmaram a eficácia contra pulgas > 91% em 4 h após reinfestação por 8 semanas depois do tratamento inicial e eficácia ≥ 98% em 8, 12 e 24 h após reinfestação por um período de 12 semanas [73]. Concentrações sanguíneas sub-inseticidas (em um estudo in vitro) de 12,5 ng de fluralaner/ml cessou em 100% a reprodução de pulgas [86]. O trabalho experimental

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in vivo após uma única dose oral de fluralaner mediu 100% de eficácia em 48 h após o tratamento inicial e após infestações repetidas de C. felis durante 4 meses com uma redução correspondente na produção de ovos de pulga de 99,9% [91]. Todas as pulgas foram exterminadas em menos de 24 h nos cães tratados com fluralaner [73] durante um período de 12 semanas após o tratamento, o que é bem antes do início esperado da postura de ovos. Portanto, o tratamento com fluralaner evita completamente a renovação da população de pulgas através da postura de ovos no ambiente, o que foi confirmado em um ambiente doméstico simulado e sob condições experimentais [91, 92]. Um estudo de campo multicêntrico europeu [81] demonstrou eficácia no controle de pulgas em cães de donos particulares de 99,9% por 12 semanas e 97,39% dos domicílios previamente infestados por pulgas estavam livres de pulgas após esse período de 12 semanas. Um estudo de campo norte-americano em cães tratados verificou que a média geométrica da redução na contagem de pulgas foi ≥ 99,7% em 4, 8 e 12 semanas após uma única administração oral de fluralaner [93]. Em ambos esses estudos de campo, foi registrado o alívio dos sinais clínicos de dermatite alérgica associada à picada de pulga (DAPP).

Atividade repelente de pulga do fluralanerConforme discutido previamente, a atividade repelente não é considerada relevante para o controle de pulgas. O fluralaner é um agente antiparasitário distribuído sistemicamente e por definição não tem atividade repelente contra artrópodes.Discussão sobre o uso de acaricidas distribuídos sistemicamente versus cutaneamente para reduzir os riscos de transmissão de infecções transportadas por vetor.

Esta revisão apresenta os dados publicados tanto para permetrina, como um exemplo de tratamento ectoparasiticida distribuído cutaneamente com comprovada repelência, quanto para o fluralaner como um exemplo de ectoparasiticida distribuído sistemicamente. Ambas as opções para controle ectoparasiticida trazem vantagens e desvantagens para o tratamento de ectoparasitas, como pode ser observado pelos dados apresentados. Em geral, o tratamento repelente oferece o potencial de manter o animal tratado livre de ectoparasitas, ao mesmo tempo minimizando (mas nunca eliminando) os riscos associados à alimentação dos parasitas. No entanto, uma tendência para um início mais lento da eficácia, a falta de disseminação rápida e uniforme ao longo da superfície do animal, o potencial de perda na superfície da pele durante o intervalo de retratamento, a variável atividade contra diferentes espécies de carrapato e os declínios na eficácia ao longo do intervalo de tratamento, são pontos fracos potenciais para um tratamento repelente distribuído cutaneamente. Em contraposição, o tratamento distribuído sistemicamente oferece uma distribuição rápida e relativamente uniforme através da circulação sanguínea para todas as áreas do corpo, início de atividade mais rápido (embora isto possa variar, dependendo da potência das moléculas sistemicamente ativas e distribuídas consideradas) e o potencial de duração de ação mais longa (com a possível exceção dos tratamentos distribuídos cutaneamente aplicados usando uma formulação em coleira de liberação

lenta). Contudo, a pulga ou o carrapato são especificamente visados pelo tratamento distribuído sistemicamente quando eles tentam se alimentar. Portanto, não é possível, com base nas informações publicadas disponíveis, dizer conclusivamente que uma ou outra abordagem de tratamento seja superior à outra em todas as circunstâncias. Adicionalmente, existe evidência de que diferentes espécies de carrapatos Ixodes tenham sensibilidades variadas a ambos os tipos de tratamentos.

Reconhecendo que nenhum dos métodos de distribuição do tratamento pode eliminar completamente o risco de transmissão de infecções transportadas pelo carrapato sob todas as circunstâncias e além do mais, que a questão da eficácia comparativa nunca pode ser estabelecida com um único desafio experimental em laboratório, que recomendações úteis podem ser tiradas desta revisão?Em primeiro lugar, os veterinários devem continuar a ser cuidadosos em aconselhar os donos de cães com relação a ações adicionais a serem tomadas para reduzir o risco de transmissão de infecções transportadas pelo carrapato, juntamente com a administração de um acaricida eficaz. Essas ações adicionais estão além do escopo desta revisão e podem incluir atividades de redução de riscos tal como a vacinação, evitar áreas de exposição de alto risco, exame da pele, remoção de carrapatos e exame por profissional de saúde.

Em segundo lugar, os veterinários podem considerar quatro aspectos de um acaricida com o objetivo de fornecer ótima redução do risco de transmissão de doenças transportadas pelo carrapato. Esses aspectos são:

1. Aderência do dono ao protocolo de tratamento recomendado;

2. Rápido início da atividade após a administração;3. Eficácia uniforme em todas as áreas do cão tratado em

risco de fixação de parasitas; e4. Manutenção da alta eficácia durante todo o intervalo do

retratamento.

Cada um desses pontos é considerado mais detalhadamente abaixo. A aderência refere-se à obediência pelo dono do cão seguindo as instruções de aplicação prescritas para a medicação do animal de estimação. A falta de aderência é a causa mais comum da não eficácia dos tratamentos com ectoparasiticidas [94]. Os donos podem não seguir completamente as recomendações de tratamento prescritas por não estarem vendo ectoparasitas na época em que o retratamento deve ser feito; por terem preocupações relacionadas à sua própria exposição ao tratamento; por terem a preocupação de que o tratamento possa ter impacto sobre seu animal de estimação; por pensarem que o risco de nova infestação pelo ectoparasita seja baixo; por não gostarem da aparência cosmética de um local externo de aplicação do tratamento; por seu cão não gostar da sensação da aplicação do tratamento no local; ou, no caso de uma medicação oral, se o cão for sensível e regurgitar a medicação.

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Estudos que fi zeram entrevistas com os donos quanto à aderência às instruções de aplicação do tratamento distribuído cutaneamente verifi caram que os donos tendem a não seguir as instruções. Não existem pesquisas similares disponíveis ainda com relação à aderência do dono à administração de tratamentos distribuídos sistemicamente. Supõe-se que as taxas de aderência sejam equivalentes para ambas as abordagens, então conclui-se que a duração da efi cácia persistente do produto se torne um fator importante. A não aderência ocorre somente na época em que um retratamento deve ser administrado e um tratamento com uma efi cácia persistente mais longa vai requerer menos administrações. É provável que a facilidade de administração do tratamento e a aceitação do tratamento pelo cão sejam fatores adicionais que afetam a aderência do dono às recomendações de tratamento. Essas considerações podem diferir entre os animais individualmente e o veterinário pode ter esses aspectos em mente ao considerar se seleciona um tratamento administrado oralmente ou topicamente.Nem o ectoparasiticida distribuído sistemicamente, nem o distribuído cutaneamente terá uma velocidade inerentemente maior de início da atividade. No entanto, um acaricida distribuído sistemicamente terá circulação rápida no sangue - e exposição uniforme ao ectoparasita em todas as áreas do corpo. Portanto, o tratamento distribuído sistemicamente pode ser uma escolha melhor por este aspecto.A foto anexa (Fig. 2) mostra carrapatos Rhipicephalus sanguineus (s.l.) fi xados entre a almofada da pata de um cão tratado 7 dias antes com um produto combinado de permetrina no momento em que o tratamento deveria estar fornecendo o pico de efi cácia (Fig. 1) e ilustra as difi culdades de administrar um tratamento distribuído cutaneamente nas extremidades.

A efi cácia persistente é muito importante devido à necessidade de manter controle ectoparasiticida durante todo o intervalo de tratamento para reduzir o risco de transmissão de doenças transportadas por artrópodes. Um tratamento repelente ofereceria maior redução da transmissão de infecções transportadas pelo carrapato se pudesse evitar completamente que todos os artrópodes até mesmo tentassem iniciar a alimentação.

Obviamente, no caso da pulga, está claro que a rapidez da alimentação após a infestação impossibilita qualquer benefício de um tratamento repelente. No entanto, existe uma oportunidade potencial de repelir carrapatos antes da alimentação e os dados de efi cácia publicados sugerem existir um “ponto ideal” após a administração de um produto repelente ativo externamente tal como a permetrina. Esse “ponto ideal” seria o momento no qual o produto atinge sua dispersão máxima sobre a epiderme antes que processos tal como a descamação, abrasão e umedecimento ambiental tenham reduzido os níveis do princípio ativo - inicialmente muito provavelmente nas patas inferiores, axilas, rabo e áreas perianais.

Fig. 2: Pata de um cão tratado 7 dias antes com um produto combinado de permetrina mostrando múltiplos carrapatos Rhipicephalus sp. fi xados. Foto do Dr M. Canfi eld, usada com permissão.

ConclusõesNenhum tratamento acaricida atualmente disponível pode evitar completamente a transmissão de doenças transportadas pelo carrapato. Entretanto, considerando os fatores: aderência do dono, efi cácia imediata, área da proteção da superfície corporal, efi cácia persistente e aderência - um acaricida distribuído sistemicamente de longa duração pode oferecer uma opção ideal com relação

O momento exato deste “ponto ideal” provavelmente varia e não foi especifi camente medido, mas o resumo geral dos resultados de efi cácia da permetrina (Fig. 1) sugere ser aproximadamente 7–14 dias após a administração. O alto nível de efi cácia persistente observado após a administração de fl uralaner mostra que um tratamento distribuído sistemicamente pode fornecer efi cácia acaricida persistente tão forte quanto a efi cácia comparável fornecida pelo tratamento com permetrina durante o “ponto ideal”. Essa efi cácia pode evitar a transmissão de infecções transportadas por carrapatos tais como o B. canis [90]; contudo, isso pode não ser verdadeiro para todas as infecções, ou todos os acaricidas distribuídos sistemicamente.

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à redução do risco de transmissão de doenças transportadas pelo carrapato. Uma possibilidade adicional pode ser oferecer uma terapia combinada com ambos os tipos de princípio ativo – uma possibilidade que ainda precisa ser avaliada.

AbreviaçõesAUC, área sob a curva; DPP, dinotefuran, permetrina, piriproxifeno; EMA, Agência Europeia de Medicamentos; DAP, dermatite alérgica associada à picada de pulga; GABA, ácido-aminobenzoico; WAAVP, Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária

AgradecimentosOs autores gostariam de agradecer a uma pessoa – que deseja permanecer anônima – por sua cuidadosa revisão e comentários sobre o manuscrito.

FinanciamentoOs custos da preparação desta revisão foram fornecidos pela MSD Animal Health.

Disponibilidade dos dados e materiaisNão aplicável, o artigo é uma revisão dos artigos publicados.

Contribuições dos autoresAmbos os autores contribuíram igualmente para a preparação e revisão do manuscrito. Ambos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Conflito de interessesRA é funcionário da MSD Animal Health.

Permissão para a publicaçãoNão aplicável.

Aprovação ética e permissão da participaçãoNão aplicável.

Detalhes dos autores1Parasite Consulting GmbH, Wendschatzstrasse 8, CH-3006 Berne, Suíça. 2MSD Animal Health, 2 Giralda Farms, Madison, NJ 07940, EUA.

Recebido em: 2 de maio de 2016 Aceito em: 24 de julho de 2016Publicado online: 08 de agosto de 2016.

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