O termo Leishmaniose (ou Leishmaníase) engloba um grupo de Imunologia Clínica

IMUNOLOGIA DO CÂNCER

• INTRODUÇÃO

O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em

crianças e adultos em todo o mundo, além de ser um grande problema de sa-úde. A sua letalidade deve-se ao crescimento descontrolado de células, cau-sando danos e comprometimento funcional.

Os cânceres refletem: defeitos na regulação da proliferação celular; resis-tência das células tumorais à morte por apoptose; capacidade de invadir os te-cidos do hospedeiro e evoluir para metástases à distância.

A possibilidade de erradicar os cânceres por respostas imunes específi-cas tem sido um impulso para um grande corpo de trabalho no campo da imu-nologia do tumor. Agora está claro que o sistema imune inato e adaptativo rea-gem contra muitos tumores. Explorar essas reações para destruir especifica-mente os tumores continua sendo uma meta importante dos imunologistas do ramo.

• VISÃO GERAL DA IMUNIDADE TUMORAL

Várias características dos antígenos tumorais e das respostas imunes

aos tumores são fundamentais para o entendimento da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia para câncer. Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas

Observações iniciais estabeleceram que, embora as células tumorais se-jam células próprias, os tumores provocam respostas imunes. Estudos histopa-tológicos mostram que muitos tumores são circundados por linfócitos T, células NK (natural killer) e macrófagos.

Assim, as respostas imunes aos tumores exibem predominantemente as características definidoras da imunidade adaptativa, ou seja, a especificidade, a memória e a participação de linfócitos. As respostas mais eficazes contra tumo-res, que surgem naturalmente, parecem ser mediadas principalmente por linfó-citos T.

As respostas imunes frequentemente não conseguem impedir o crescimento de tumores.

Há várias razões pelas quais a imunidade antitumoral é incapaz de erra-dicar as células cancerígenas. 1 - Muitos tumores têm mecanismos especializados para escapar das respostas imunes do hospedeiro. 2 - As células tumorais são derivadas de células hospedeiras e se assemelham a células normais em muitos aspectos. Portanto, muitos tumores tendem a ter uma baixa Introdução imunogenicidade ou serem indetectáveis. Isso ocorre porque os tumores sofreram mutações que reduziram sua capacidade de esti-mular fortes respostas imunológicas. 3 - O seu rápido crescimento e disseminação pode sobrecarregar a capacidade do sistema imunológico de controlar efetivamente o tumor, o que requer que todas as células malignas sejam eliminadas.

• ANTÍGENOS TUMORAIS

O sistema imunológico pode ser ativado para matar células tumorais e erradicar tumores.

A existência de imunidade específica contra tumores implica que os mesmos devem expressar antígenos reconhecidos como estranhos pelo hospe-deiro. Inicialmente, os antígenos tumorais eram divididos em duas categorias com base em suas origens. Eram estas: Antígenos específicos de tumor (AET): São antígenos expressos nas células tumorais, mas não nas células normais Antígenos associados à tumores (AAT): Na maioria dos casos, esses antíge-nos são constituintes celulares normais cuja expressão é aberrante e desregu-lada em tumores.

Em seguida, teve-se o conhecimento que os antígenos podiam ter várias ori-gens, o que facilitou no rastreamento e na pesquisa de terapias mais eficazes. Estas categorias são:

1) Produtos de Genes Mutados

Oncogenes e genes supressores de tumor mutados produzem proteínas que diferem das proteínas celulares normais e, portanto, podem induzir res-postas imunes. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são neces-sários para a transformação maligna ou para a manutenção do fenótipo ma-ligno.

Como os genes mutados não estão presentes nas células normais, os peptídeos codificados por eles não induzem tolerância e podem estimular as respostas das células T no hospedeiro.

Estes antígenos são extremamente diversos porque os carcinógenos po-dem levar a mutações aleatórias em qualquer gene do hospedeiro; essas proteínas mutadas podem servir como antígenos tumorais caso se liguem ao MHC do indivíduo afetado. Exemplos: a) peptídeos codificados por oncogenes mutados (Ex.: RAS e BCR-ABL); b) peptídeos codificados por genes supressores de tumor mutados (Ex.: p53). 2) Proteínas celulares não mutadas anormalmente expressas

Alguns antígenos tumorais são proteínas não mutadas, produzidas em baixos níveis nas células normais e superexpressas em células tumorais. Por exemplo: tirosinase. Ela é uma enzima envolvida na biossíntese da melanina que é expressa em melanócitos e melanomas. A explicação provável é que a tirosinase é normalmente produzida em quantidades tão pequenas e em tão poucas células que não é reconhecida pelo sistema imunológico e não induz a tolerância. Portanto, a quantidade aumentada produzida pelas células de melanoma é capaz de desencadear respostas imunes.

Antígenos de câncer de testículo são proteínas expressas em gametas e no trofoblasto e em muitos tipos de câncer, mas não em tecidos somáticos normais. Estas foram denominadas proteínas MAGE e posteriormente foram

descobertas como sendo expressas em outros tumores, incluindo melano-mas, carcinomas da bexiga, mama, pele, pulmão e próstata e alguns sarco-mas, bem como em testículos normais. 3) Antígenos de Vírus Oncogênicos

Os produtos dos vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais e provocam respostas específicas de células T que podem servir para erra-dicar os tumores. Como são originados de um patógeno, são altamente imu-nogênicos, diferente da maioria dos antígenos tumorais. Exemplos em humanos incluem: a) Vírus Epstein-Barr (EBV), associado à linfomas de células B e carcinoma nasofaríngeo; b) Papilomavírus humano (HPV), associado à carcinomas do colo uterino, orofaringe e outros locais; c) Herpesvírus do tipo 8 (HHV-8), associado ao sarcoma de Kaposi; 4) Antígenos Oncofetais

Os antígenos oncofetais são proteínas expressas em altos níveis nas cé-lulas cancerígenas e em tecidos normais durante o desenvolvimento fetal, mas não em adultos.

Acredita-se que os genes que codificam essas proteínas são silenciados durante o desenvolvimento, mas são reativados com a transformação ma-ligna. No entanto, sua expressão em adultos não se limita a tumores, po-dendo ser aumentada em tecidos e na circulação em várias condições infla-matórias, além de serem encontrados em pequenas quantidades em tecidos normais.

Não há evidências de que os antígenos oncofetais sejam importantes in-dutores ou alvos da imunidade anti-tumoral. Exemplos: a) Antígeno carcinoembrionário (CEA) b) α-fetoproteína (AFP). 5) Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteicos Alterados

A maioria dos tumores humanos expressam níveis acima do normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídios, que podem ser marcado-res diagnósticos e alvos para terapias. Alguns aspectos do fenótipo maligno dos tumores, incluindo invasão tecidual e comportamento metastático, po-dem refletir propriedades alteradas da superfície celular que resultam na síntese anormal de glicolipídios e glicoproteínas. Por causa da expressão seletiva dessas moléculas, elas são alvos importan-tes para terapias específicas, como a terapia de anticorpos. 6) Antígenos de diferenciação tecido-específicos

Os tumores podem expressar moléculas que são normalmente expres-sas apenas nas células de origem dos tumores, e não nas células de outros tecidos. Esses antígenos são chamados antígenos de diferenciação porque são específicos para linhagens particulares ou estágios de diferenciação do tumor.

Eles são alvos importantes para a imunoterapia e para a identificação do tecido de origem dos tumores. Por exemplo, anticorpos contra o CD20, uma molécula expressa por linfócitos B, tem sido amplamente utilizados para o tratamento de linfomas e leucemias do tipo B. O anti-CD20 tem nome co-mercial de Rituximabe.

• IMUNIDADE ANTI-TUMORAL

As respostas imunes adaptativas, mediadas principalmente pelas células

T, demonstraram controlar o desenvolvimento e a progressão dos tumores malignos. Tanto a resposta imune inata como a adaptativa podem ser de-tectadas em pacientes portadores de tumor, e vários mecanismos imunes podem matar as células tumorais in vitro. O desafio para os imunologistas de tumores é determinar quais desses mecanismos podem contribuir signi-ficativamente para a proteção contra tumores e como melhorá-los de ma-neira a deixá-los mais específicos para o tumor. Linfócitos T

O principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra tumores é a morte de células tumorais por linfócito T citotóxicos CD8+ (CTL). A capaci-dade dos CTL de fornecerem imunidade antitumoral eficaz é claramente ob-servada em modelos experimentais. Os CTLs podem desempenhar uma função de vigilância, reconhecendo e eliminando células potencialmente malignas que expressam peptídeos derivados de antígenos tumorais.

As respostas de células T CD8+ específicas para antígenos tumorais po-dem requerer apresentação cruzada dos antígenos tumorais por células dendríticas.

APRESENTAÇÃO CRUZADA

As células tumorais não são APCs e, portanto, não expressam moléculas co-es-timulatórias necessárias para iniciar respostas de células T; também não ex-pressam moléculas de MHC classe II fundamentais para estimular células T au-xiliares, que promovem a diferenciação de células T CD8+. APCs profissionais desempenham o papel de fornecer tanto moléculas coestimulatórias, quanto expressão de MHC I e II em sua superfície. A apresentação cruzada é o fenô-meno pelo qual antígenos derivados de células fagocitadas (como células tu-morais mortas), que seriam apresentados via MHC classe II, são processados pela via citosólica, sendo apresentados via MHC classe I, e portanto, sendo ca-pazes de estimular linfócitos T CD8+.

Os linfócitos T CD4+ podem desempenhar um papel nas respostas imu-nes antitumorais fornecendo citocinas para diferenciação de linfócitos T CD8+ virgens. Esses linfócitos T CD8 diferenciam-se em CTLs efetores e de memória. O IFN-g, secretado pelos linfócitos T, pode ativar macrófagos para matar células tumorais. Anticorpos

Hospedeiros portadores de tumor podem produzir anticorpos contra vá-rios antígenos tumorais. Por exemplo, pacientes com linfomas associados ao EBV têm anticorpos séricos contra antígenos codificados pelo EBV ex-pressos na superfície das células do linfoma.

Os anticorpos podem matar células tumorais por ativação do comple-mento ou por citotoxicidade celular dependente de anticorpos(ADCC), nas

quais macrófagos portadores do receptor Fc ou células NK medeiam a morte. Células Natural Killer (NK)

As células NK matam as células tumorais de diversos modos, especial-mente as células que reduzem a expressão de MHC de classe I e expres-sam ligantes para receptores ativadores de células NK. a) As células NK respondem à ausência de moléculas do MHC de classe I, porque o

reconhecimento de moléculas de MHC de classe I fornece sinais inibitórios para as células NK. Tal mecanismo é importante porque algumas célulastumorais perdem a expressão de moléculas de MHC de classe I, como mecanismo de evasão. Esta perda de moléculas do MHC classe I torna os tumores particular-mente bons alvos para as células NK.

b) Alguns tumores também expressam ligantes (MIC-A, MIC-B e ULB) para o re-ceptor de ativação (NKG2D) em células NK.

c) Além disso, as células NK podem ser ativadas por células tumorais revestidas (opsonizadas) por anticorpos IgG, via receptores Fc ativatórios, expressos na su-perfície destas células.

A capacidade tumoricida das células NK é aumentada por citocinas, como a IL12, produzida por macrófagos. Macrófagos

Os macrófagos são capazes de inibir ou promover o crescimento e a dis-seminação de tumores, dependendo do seu fenótipo de ativação.

Os macrófagos classicamente ativados (M1) podem matar muitas células tumorais. A sua ativação é determinada por: reconhecimento de padrões moleculares associados aos danos (DAMPs), liberados pela morte de células tumorais; e a ativação de macrófagos por IFN-γ, citocina produzida por célu-las T tumor-específicas. Entre os mecanismos que o M1 atua, destaca-se a produção de óxido nítrico (NO).

Há evidências de que, nos tumores, alguns macrófagos contribuam, para a progressão do tumor. Chamamos este fenótipo de M2, e essas células se-cretam: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); o fator de

crescimento β (TGF-β); e outros fatores solúveis que promovem a angiogê-nese tumoral.

• EVASÃO IMUNOLÓGICA

Muitos cânceres desenvolvem mecanismos que lhes permitem evitar as

respostas imunes anti-tumorais. Esses mecanismos podem ser amplamente divididos naqueles que são intrínsecos às células tumorais e aquelas que são mediadas por outras células, ou seja, extrínsecos ao tumor. Um dos principais focos da imunologia do tumor é entender os mecanismos de eva-são imunológica dos tumores, com a esperança de que as intervenções para prevenir a evasão imune aumentem a imunogenicidade dos tumores e maxi-mizem as respostas do hospedeiro.

1) Falha em produzir o antígeno tumoral

Impede que o linfócito T CD8+ reconheça o tumor. Pesquisas indicam que os tumores se tornam menos imunogênicos ao longo do tempo, o que é consistente com a seleção de células com maior capacidade de proliferação e/ou metástase.

2) Mutações em genes do MHC e demais genes do processamento antigê-nico

A expressão de MHC de classe I pode ser regulada negativamente nas células tumorais de modo que não possam não ser reconhecidos pelos CTLs. Vários tumores mostram uma síntese diminuída de moléculas de MHC de classe I ou componentes da maquinaria de processamento antigê-nico. Esses mecanismos são, presumivelmente, adaptações dos tumores que surgem em resposta às pressões de seleção da imunidade do hospe-deiro, e podem permitir que células tumorais fujam das respostas imunes mediadas por células T. Os tumores que diminuem a expressão de molécu-las de MHC classe I na sua superfície se tornam mais resistentes a morte mediada por linfócitos T CD8+ , mas tornam-se mais suscetíveis a morte mediada por células NK.

3) Secreção e expressão de proteínas imunossupressoras

Os tumores possuem mecanismos inibitórios que suprimem as respostas imunes. Existem fortes evidências experimentais e clínicas de que as res-postas das células T à alguns tumores são inibidas pelas moléculas PD-1 ou CTLA-4, duas das vias inibitórias mais bem definidas nas células T. O PD-L1, expresso em muitos tumores e células teciduais (não pertencentes ao sistema imunológico), é uma proteína da família B7 que é ligante para o receptor inibitório de células T, o PD-1. O CTLA-4 pode ser encontrado nos linfócitos T regulatórios, bloqueando a ligação do B7 das APCs com o CD28 do linfócito T, impedindo o fornecimento do sinal coestimulatório para a ati-vação do linfócito T. Atualmente, o bloqueio dessas vias - e em consequên-cia disso, a liberação da resposta imune - está sendo usado na clínica para aumentar a imunidade contra tumores.

Citocinas secretadas pelas células tumorais também podem suprimir respostas imunes antitumorais. Um exemplo destas citocinas imunossu-pressoras é o TGF-β, que é secretado em grandes quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação e funções efetoras de linfócitos e macrófagos. As células T regulatórias e os macrófagos associados ao tumor, podem pro-mover o crescimento e invasão do tumor, alterando o microambiente tumo-ral e suprimindo as respostas dos linfócitos T. Esta supressão se dá por meio da secreção de IL-10 e prostaglandina E2, o que prejudica a ativação dessas células e suas funções efetoras.

O potencial para o tratamento de pacientes com câncer por meio de abordagens imunológicas tem sido uma grande promessa para oncologistas e imunologistas. A principal razão para o interesse em uma abordagem imu-nológica é que as terapias mais atuais para o câncer dependem de drogas que matam as células em divisão ou bloqueiam a divisão celular, e esses tra-tamentos têm efeitos prejudiciais nas células normais em proliferação. Como resultado, o tratamento de cânceres causa morbidade e mortalidade significativas. As respostas imunes aos tumores podem ser específicas para antígenos tumorais e não causarão dano à maioria das células normais. Por-tanto, a imunoterapia tem o potencial de ser o tratamento mais específico do tumor que pode ser idealizado. Avanços na nossa compreensão do sis-tema imunológico e nos antígenos de desenvolvimento das células tumorais

estimularam muitas novas estratégias. A imunoterapia para tumores tem como objetivo aumentar a resposta imune do hospedeiro fraco aos tumores (imunidade ativa) ou administrar anticorpos específicos contra tumores ou células T, uma forma de imunidade passiva.

• IMUNOTERAPIA

Imunoterapia ativa

As primeiras tentativas de aumentar a imunidade antitumoral basearam-se na estimulação imunológica não específica. Mais recentemente, vacinas compostas de células tumorais mortas, antígenos tumorais ou células den-dríticas incubadas com antígenos tumorais foram administradas a pacien-tes, e estratégias para melhorar as respostas imunes contra o tumor estão sendo desenvolvidas. A) Vacinação com antígenos tumorais

A imunização de indivíduos portadores de tumor com administração de antígenos tumorais pode resultar em respostas imunes melhoradas contra o tumor. A identificação de peptídeos reconhecidos por CTLs específicos con-tra o tumor e a clonagem de genes que codificam antígenos tumor-específi-cos forneceram muitos antígenos candidatos para vacinação anti-tumoral. Para antígenos que são únicos para tumores individuais, tais como antíge-nos produzidos por mutações pontuais aleatórias em genes celulares, abor-dagens de vacinação estão agora sendo testadas. Uma abordagem que tem demonstrado algum sucesso é o uso de peptídeos longos imunogênicos que contêm alterações únicas de aminoácidos correspondentes a mutações tu-morais, juntamente com adjuvantes selecionados.

As estratégias de vacinação contra tumores empregam uma variedade de adjuvantes e vias de administração: • Moléculas proinflamatórias são usadas para aumentar o número de células dendríticas ativadas no local de vacinação. Estes adjuvantes incluem

ligantes de TLR, tais como dsRNA (RNA de dupla fita), CpG e BCG, e citoci-nas tais como GM-CSF e IL-12. Nessa abordagem, as células dendríticas são purificadas de pacientes portadores de tumores, incubadas com antíge-nos tumorais e depois injetadas de volta nos pacientes. Uma vacina base-ada em células é agora aprovada para tratar o câncer de próstata avançado. Esta vacina é composta de uma preparação de leucócitos do sangue perifé-rico de um paciente que é enriquecida para células dendríticas, que são ex-postas a uma proteína de fusão recombinante constituída de fator estimu-lante de colônias de granulócitosmacrófagos (GM-CSF) e o antígeno prostá-tico associado ao tumor. O GM-CSF promove a maturação das células den-dríticas, que apresentam o antígeno do tumor e estimulam as respostas das células T antitumorais. Outra abordagem é o uso de vacinas de DNA e veto-res virais que codificam antígenos tumorais; alguns deles estão em ensaios clínicos.

As vacinas baseadas em DNA podem ser as melhores maneiras de indu-zir respostas de CTL, porque os antígenos codificados são sintetizados no citosol das células, uma vez que as células dendríticas captem plasmídeos contendo o gene para o antígeno. Ao plasmídeos e vetores captados pelas células codificam peptídeos que entram na via de MHC de classe I. No geral, os resultados de estudos com muitos tipos diferentes de vacinas contra tu-mores foram inconsistentes, e isso provavelmente reflete o fato de que uma das características do câncer é evitar a imunidade do hospedeiro. Os tumo-res costumam fazer isso inibindo as respostas imunes. A maioria das vaci-nas contra tumores são vacinas terapêuticas; eles têm que ser administra-das depois que o hospedeiro encontrou o tumor (ao contrário das vacinas preventivas para infecções) e, para serem eficazes, precisam superar a re-gulação imunológica que o câncer estabelece. O desenvolvimento de tumo-res induzidos por vírus pode ser reduzido pela vacinação preventiva com antígenos virais ou vírus vivos atenuados. Como mencionado anteriormente, as vacinas de HPV recém-desenvolvidas têm sido eficazes na diminuição da incidência de lesões pré-malignas induzidas pelo HPV no cateter. Esta abor-dagem tem sido extremamente bem sucedida na redução da incidência de tumores malignos hematológicos induzidos pelo vírus da leucemia felina em gatos e na prevenção da doença de Marek, um linfoma induzido por herpes-vírus em galinhas.

B) Bloqueio de vias inibitórias para promover a imunidade tumoral

O bloqueio das moléculas inibitórias de células T emergiu como um dos métodos mais promissores para melhorar efetivamente as respostas imunes dos pacientes a seus tumores. Esta abordagem baseia-se na ideia de que as células tumorais exploram várias vias normais de regulação imunológica ou tolerância para evitar a resposta imune do hospedeiro, como discutido ante-riormente. Como esses inibidores estabelecem pontos de checagem em res-postas imunes, a abordagem de estimular respostas imunes removendo a inibição, é frequentemente chamada de bloqueio do checkpoint. Um anti-corpo específico para CTLA-4, o receptor inibitório em células T para B7, é uma terapia aprovada para o melanoma avançado, e é eficaz em retardar a progressão do tumor em muitos pacientes. Este anticorpo pode funcionar não apenas bloqueando a ação do CTLA-4, mas também pelo esgotamento da atividade de células T regulatórias, que expressam altos níveis de CTLA-4. As respostas de células T contra tumores também podem ser inibidas pela via PD-L1/PD-1. Vários testes clínicos em humanos mostraram que o bloqueio de PD-1 ou PD-L1 pode limitar a progressão do tumor e reduzir a carga tumoral em pacientes com câncer avançado. Ensaios de bloqueio combinado de ambos PD-1 e CTLA-4 parecem ser muito eficazes. As com-plicações comuns desses tratamentos têm sido o desenvolvimento de autoi-munidade e reações inflamatórias, o que é previsível à luz dos papéis co-nhecidos de CTLA-4 e PD-1 em manter a autotolerância e regular as res-postas das células T. Essas reações exacerbadas podem ser controladas com medicamentos anti-inflamatórios, como os corticosteróides. Agentes que bloqueiam a supressão imunológica e, assim, aumentam as respostas imunes anti-tumorais podem ser mais eficazes em combinação com vacinas contra tumores ou outras drogas que têm como alvo as vias moleculares que contribuem para o crescimento do tumor. C) Aumento da imunidade do hospedeiro aos tumores com citocinas

Uma abordagem potencial para aumentar as respostas do hospedeiro aos tumores é fornecer, artificialmente, citocinas que possam aumentar a ativação de células dendríticas e células T tumor-específicas, particular-mente linfócitos T CD8. Muitas citocinas também têm o potencial de induzir respostas inflamatórias não específicas, que por si só podem ter atividade

antitumoral. A maior experiência clínica é com alta dose de IL-2 adminis-trada por via intravenosa, que tem sido eficaz na indução de respostas men-suráveis de regressão tumoral em cerca de 10% dos pacientes com mela-noma avançado e carcinoma de células renais, e é atualmente uma terapia aprovada para esses pacientes. O uso de altas doses de IL-2 é, no entanto, limitado porque estimula a produção de quantidades tóxicas de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-a e IFN-γ.

O IFN-α é aprovado para o tratamento de melanoma maligno, em combi-nação com quimioterapia, e para tumores carcinoides. Também é usado para tratar certos linfomas e leucemias. Os mecanismos dos efeitos antineo-plásicos do IFN-α incluem provavelmente a inibição da proliferação de célu-las tumorais, aumento da atividade citotóxica de células NK e aumento da expressão de MHC de classe I em células tumorais, o que as torna mais sus-ceptíveis à morte por CTLs D) Estimulação não específica do sistema imunológico

As respostas imunes aos tumores podem ser estimuladas pela adminis-tração local de substâncias inflamatórias ou pelo tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos, ou seja, estimulam linfócitos independente de sua especificidade. A estimulação imunológica não específica de pacientes com tumores por injeção de subs-tâncias inflamatórias, como o bacilo morto do BCG nos locais de cresci-mento tumoral, foi tentada por muitos anos. As micobactérias da BCG ati-vam macrófagos e, assim, promovem a morte mediada por macrófagos das células tumorais. Além disso, as bactérias funcionam como adjuvantes e po-dem estimular respostas de células T a antígenos tumorais. A BCG intra-ve-sicular é atualmente usado para tratar o câncer de bexiga. As terapias com citocinas, discutidas anteriormente, representam outro método para melho-rar as respostas imunes de maneira não específica. Imunoterapia Passiva

A imunoterapia passiva envolve a transferência de efetores imunes, in-cluindo células T e anticorpos específicos para tumores, em pacientes. A imunização passiva contra tumores é rápida, mas não leva à imunidade de

longa duração. Alguns anticorpos antitumorais são agora aprovados para o tratamento de certos tipos de câncer. Várias outras abordagens à imunote-rapia passiva estão sendo experimentadas, com sucesso variável. A) Terapia Celular Adotiva

A imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas cultivadas que têm reatividade anti-tumoral. As células do sistema imunoló-gico são derivadas do sangue de um paciente com câncer ou de um tumor sólido e, em seguida, são tratados de várias maneiras para expandir seu nú-mero e aumentar sua atividade anti-tumoral, antes da reinfusão no paciente. B) Terapia com Anticorpos Anti-Tumorais

Anticorpos monoclonais específicos para tumores podem ser úteis para imunoterapia específica. Atualmente, existem mais de 100 anticorpos mo-noclonais diferentes sendo considerados como agentes terapêuticos para o câncer, seja em estudos experimentais em animais ou em humanos, e al-guns foram aprovados para uso clínico. Anticorpos anti-tumorais podem er-radicar tumores pelos mesmos mecanismos efetores que são usados para eliminar microorganismos, incluindo opsonização e fagocitose, ativação do sistema complemento e citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Esses mecanismos provavelmente atuarão em pacientes com lin-foma de células B tratados com anti-CD20, um dos tratamentos de anticor-pos antitumorais de maior sucesso até o momento. O PAPEL DA IMUNIDADE INATA E ADAPTIVA NA PROMOÇÃO DO CRESCIMENTO TUMORAL

Embora grande parte da ênfase na imunologia do tumor tenha sido o pa-pel do sistema imunológico na erradicação de tumores, fica claro que o sis-tema imunológico também pode contribuir para o desenvolvimento de al-guns tumores sólidos.

De fato, a inflamação crônica tem sido reconhecida como um fator de risco para o desenvolvimento de tumores em muitos tecidos diferentes, es-pecialmente aqueles afetados por doenças crônicas inflamatórias, como o esôfago de Barrett, a doença de Crohn e a colite ulcerativa, por exemplo.

Alguns cânceres associados a infecções também são considerados como um resultado indireto dos efeitos carcinogênicos dos estados inflamatórios crônicos que são induzidos pelos organismos infecciosos. Estes incluem car-cinoma gástrico e linfoma no contexto de infecção crónica por Helicobacter pylori e carcinomas hepatocelulares associados a infecções crônicas pelos vírus das hepatites B e C.

Células do sistema imune inato são consideradas os culpados mais dire-tos promotores de tumor entre as células imunes. Macrófagos associados ao tumor do fenótipo alternativamente ativado (M2), bem como outras células, são fontes de VEGF, que promovem a angiogênese, e metaloproteinases de matriz, que modificam o tecido extracelular. Portanto, a ativação crônica de algumas células imunes inatas é caracterizada pela angiogênese e remode-lação tecidual, que favorecem o crescimento e a disseminação do tumor. O desafio para os oncologistas é alcançar um equilíbrio benéfico no qual as respostas imunes protetivas anti-tumorais adaptativas não sejam compro-metidas, enquanto o potencial promotor de tumores prejudiciais nas reações inflamatórias é controlado.