1

FARMACOCINÉTICA

Prof. Marcelo Silva Silvério

FARMA-COCINÉ-TICA

FARMACO-DINÂMICA

Dose da drogaadministrada

Concentração da droga nacirculação sistêmica

Concentração da drogano local de ação

Efeito farmacológico

Resposta clínica

Toxicidade Eficácia

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

ELIMINAÇÃO

Droga metabolizadaou excretada

Droga nos tecidosde distribuição

Farmacocinética x Farmacodinâmica ABSORÇÃO

� É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea.

� A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração que o fármaco é aplicado

2

FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO

ABSORÇÃO NO TGI

� Difusão passiva

aquosa, lipídica ou facilitada

� Transporte Ativo

PTN transportadoras e Endo e Exocitose

SISTEMA PORTA

HEPÁTICO

Via x Distribuição

LIGADOS AO MEDICAMENTO�Lipossolubilidade�Peso molecular�Grau de ionização�Concentração

LIGADOS AO ORGANISMO�Vascularização do local�Superfície de absorção�Permeabilidade capilar

FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO

LIGADOS AO ORGANISMO� Fluxo sanguíneo� Motilidade no tgi� Velocidade de esvaziamento gástrico

Efeitos do pH FATORES IMPORTANTES

� INTERAÇÕES COM ALIMENTOS

� EFEITOS PÓS-PRADIAIS

ABSORÇÃO É DIMINUÍDA OU PELO MENOS RETARDADA DEVIDO A DIMINUIÇÃO NA

VELOCIDADE DE ESVAZIAMENTO GÁSTRICO.

3

BIODISPONIBILIDADE

� É A FRAÇÃO DE DROGA INALTERADA QUE CHEGA À CIRCULAÇÃO SISTÊMICA APÓS ADMINISTRADA POR DETERMINADA VIA DE ADMINISTRAÇÃO

� É MEDIDA EM COMPARAÇÃO COM A INJEÇÃO ENDOVENOSA

BIODISPONIBILIDADE

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

BIODISPONIBILIDADE

EV 100%

IM < 100%

SC < 100%

VO < 100%

VR < 100%

INALAÇÃO < 100%

TRANSDÉRMICA < 100%

FATORES QUE REGULAM A BIODISPONIBILIDADE

• VIA DE ADMINISTRAÇÃO

• ABSORÇÃO E SOLUBILIDADE

• EFEITO DE 1° PASSAGEM

• INSTABILIDADE QUÍMICA

BIOEQUIVALÊNCIA X EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA

� BIODISPONIBILIDADES EQUIVALENTES

� MEDICAMENTOS GENÉRICOS

� EFICÁCIA E SEGURANÇA EQUIVALENTES

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

� PARÂMETROS BIOFARMACÊUTICOS EQUIVALENTES

(dissolução, desintegração, friabilidade etc)

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS PELO ORGANISMO

4

DISTRIBUIÇÃO

� DEPOIS DA DROGA ADMINISTRADA E ABSORVIDA ELA TEM QUE SER DISTRIBUÍDA PARA TODO O ORGANISMO PELO SANGUE.

DISTRIBUIÇÃO

PARÂMETROS AVALIADOS

� LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLSMÁTICAS

� ACÚMULODE DAS DROGAS NOS TECIDOS

� RECIRCULAÇÃO

� VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS

� AS DROGAS PODEM ESTAR LIGADAS OU NÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS

� AS FRAÇÕES ESTÃO EM EQUILIBRIO POIS A É LIGAÇÃO REVERSÍVEL (FORTE OU FRACA)

QUAL FRAÇÃO ESTÁ DISPONÍVEL PARA ATUAR NOS TECIDOS ????????

A LIGAÇÃO DEPENDE:

� Afinidade pelas ptn.

� Concentração do fármaco.

� Concentração das proteínas.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

VOLUME DE ÁGUA NO ORGANISMO

� PLASMA SANGUÍNEO ~ 3 L

� LÍQUIDO EXTRACELULAR ~ 12 L

� LÍQUIDO INTRACELULAR ~ 28 L

~ 40 L DE ÁGUA NO ORGANISMO

VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO

5

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (Vd)

� É O VOLUME NECESSÁRIO PARA A ESTAR DISTRIBUÍDA HOMEGENEAMENTE ENTRE O SANGUE E OS TECIDOS.

É EXPRESSO EM: LITROS EM RELAÇÃO AO PESOCORPORAL

Vd = Quantidade de droga no corpo

Concentração sanguínea

BARREIRAS DO ORGANISMO

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

� CARACTERÍSTICAS LIPÍDICAS

� DIFICILMENTE ULTRAPASSADA

� IMPORTANTE PARA ANTIMICROBIANOS E PSICOTRÓPICOS

BARREIRAS DO ORGANISMO

BARREIRA PLACENTÁRIA

� CARACTERÍSTICAS LIPOFÍLICAS

� POUCO EFICIENTE

� TECIDO METABOLIZADOR

6

ACÚMULO NOS TECIDOS

� NORMALMENTE COM SUBSTÂNCIAS MUITO LIPOSSOLÚVEIS

� PODE LEVAR A PROLONGAMENTO DA AÇÃO POR RECIRCULAÇÃO DA DROGA OU RETORNO DO EFEITO APÓS ALGUM TEMPO

EFEITO “RESSACA” E “REBOTE”

Distribuição nos tecidos

BIOTRANSFORMAÇÃODAS DROGAS

BIOTRANSFORMAÇÃO

� É NECESSÁRIA PARA TORNAR AS SUBSTÂNCIAS MAIS POLARES, MAIS HIDROSSOLÚVEIS PARA SEREM FACILMENTE ELIMINADAS PELOS RINS, A MAIS IMPORTANTE VIA DE ELIMINAÇÃO.

ONDE OCORREM AS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO ?????

�FÍGADO� TGI

� PULMÕES

� PELE

� RINS

� SANGUE

7

Biotransformação extra-hepática

BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA

� REAÇÕES DE FASE I (OXIDAÇÃO, REDUÇÃO OU HIDRÓLISE)

� REAÇÕES DE FASE II (CONJUGAÇÃO)

REAÇÕES DE FASE I

• CONVERTEM A DROGA ORIGINAL EM UM METABÓITO MAIS POLAR

• PODEM FORMAR COMPOSTOS ATIVOS (MAIS COMUM) OU INATIVOS

• PREPARAM A DROGA PARA SOFRER REAÇÕES DE FASE II

8

REAÇÕES DE FASE I

SISTEMA MONOOXIGENASES CP450

CITOCROMO P450

GRANDE FAMÍLIA DE ENZIMAS

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 etc

REAÇÕES DE FASE II

REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO OU ACOPLAMENTO

� ADIÇÃO DE UM SUBSTRATO ENDÓGENO COMO ÁCIDO GLICURÔNICO, AC. ACÉTICO, AC. SULFÚRICO OU AMINOÁCIDOS PARA FORMAÇÃO DE COMPOSTOS POLARES

REAÇÕES DE FASE II

� PODE SER DEPENDENTE DAS REAÇÕES DE FASE I

� OCORRE FIXAÇÃO DE UM GRUPO SUBSTITUINTE

� O CONJUGADO RESULTANTE É QUASE SEMPRE FARMACOLOGICAMENTE INATIVO E ALTAMENTE HIDROSSOLÚVEL

PRÓ-FÁRMACOS

ALGUNS FÁRMACOS SÓ SE TORNAM ATIVOS APÓS METABOLIZAÇÃO.

� AZATIOPRIDA MERCAPTOPURINA

� ENALAPRIL ENALAPRILAT

9

METABÓLITOS ATIVOS

� PODE OCORRER PROLONGAMENTO DA AÇÃO DOS FÁRMACOS

EX: BENZODIAZEPÍNICOS

� FORMAÇÃO DE METABÓLITOS TÓXICOS

EX: PARACETAMOL

METABOLISMO DO PARACETAMOL

EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

� METABOLIZAÇÃO PRECOCE DE FÁRMACOS, DEVIDO AO TRANSPORTE INICIAL DO SISTEMA PORTA ATÉ O FÍGADO.

� PODE LIMITAR A

BIODISPONIBILIDADE

DOS FÁRMACOS.

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

�AS DROGAS QUE SOFREM EFEITOS DE 1° PASSAGEM TEM QUE SER DADAS EM DOSES ORAIS MAIORES DO QUE POR OUTRAS VIAS.

INDUÇÃO ENZIMÁTICA

� COM A ADMINISTRAÇÃO REPETIDA DE DROGAS QUE ESTIMULAM A SÍNTESE DE ENZIMAS HEPÁTICAS PODE OCORRER AUMENTO DA PRODUÇÃO DESTAS ENZIMAS PELO FÍGADO.

INDUÇÃO ENZIMÁTICA

AUMENTO DO METABOLISMO DAS DROGAS

DIMINUIÇÃO DA AÇÃO

FARMACOLÓGICA DO FÁRMACO

QUANDO HÁ FORMAÇÃO DE

METABÓLITOS ATIVOS PODE HAVER

AUMENTO DO EFEITO DESTES

10

INDUTORES ENZIMÁTICOS INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

� ALGUMAS DROGAS PODEM INIBIR A ATIVIDADE ENZIMÁTICA DO CITOCROMO P450

� DIMINUINDO A METABOLIZAÇÃO DE DROGAS E PROLONGANDO SEUS EFEITOS

INIBIDORES ENZIMÁTICOS

ELIMINAÇÃO DE DROGAS DO ORGANISMO

ELIMINAÇÃO

�EXCREÇÃO RENAL� EXCREÇÃO BILIAR

� EXCREÇÃO PULMONAR

�OUTROD FLUÍDOS: Saliva, Suor, Fezes, Leite Materno, Lágrimas, Secreção Nasal etc.

EXCREÇÃO RENAL

� É A PRINCIPAL VIA DE ELIMINAÇÃO DAS DROGAS DO ORGANISMO

� OS METABÓLITOS SÃO EXCRETADOS MAIS RAPIDAMENTE DO QUE O FÁRMACO ORIGINAL

11

CÁPSULA DE BOWMANFiltração de todas assubstâncias de baixopeso molecular

ALÇA DE HENLEReabsorção de água

TUBOS COLETORESReabsorção de água

TÚBULO PROXIMALSecreção ativa de algumas drogaseletrolíticas fracas, especialmenteácidos.Reabsorção de água

TÚBULO DISTALExcreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis.Reabsorção de água

URINA

EXCREÇÃO RENAL

� FILTRAÇÃO GLOMERULAR

� SECREÇÃO E REABSORÇÃO TUBULARES

FILTRAÇÃO GLOMERULAR

� PERMITE APENAS A PASSAGEM DE MOLÉCULAS PEQUENAS

� DROGAS COM ALTA LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS SÃO POUCO FILTRADAS.

SECREÇÃO TUBULAR

� AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA A LUZ TUBULAR ATRAVÉS DE CAPILARES PERITUBULARES NOS TUBULOS PROXIMAIS.

� RESPONSÁVEL POR APROXIMADAMENTE 80% DA SECREÇÃO DE DROGAS NOS RINS.

SECREÇÃO TUBULAR

É REALIZADA POR DOIS MECANISMOS INDEPENDENTES:

� TRANSPORTE DE CATIONS

� TRANSPORTE DE ANIONS

PODEM TRANSPORTAR AS DROGAS CONTRA UM GRADIENTE ELETROQUÍMICO

DIFUSÃO NOS TÚBULOS

DEPENDE DAS CARACTERÍSTICAS DE SOLUBILIDADE DAS DROGAS

� LIPOSSOLÚVEIS

(LENTAMENTE EXCRETADAS)

� HIDROSSOLÚVEIS

(RAPIDAMENTE EXCRETADAS)

12

DIFUSÃO NOS TÚBULOS

� ÁCIDOS E BASES FRACAS PODEM ALTERAR SUA IONIZAÇÃO DE ACORDO COM O pH LOCAL.

� ACIDIFICAÇÃO OU ALCALINIZAÇÃO DA URINA INFLUI NA EXCREÇÃO DESTAS SUBSTÂNCIAS.

REABSORÇÃO TUBULAR

� É A PASSAGEM DAS SUBSTANCIAS CONTIDAS NOS TUBULOS RENAIS PARA A CORRENTE SANGUÍNEA.

MEDIDA DA ELIMINAÇÃO DAS DROGAS

DEPURAÇÃO OU CLEARANCE

� VOLUME DE PLASMA QUE CONTÉM A SUBSTÂNCIA QUE É REMOVIDA PELO RIM POR UNIDADE DE TEMPO,

OU

� QUANTO DE PLASMA É NECESSÁRIO SER FILTRADO POR UNIDADE DE TEMPO PARA QUE A SUBSTÂNCIA SEJA ELIMINADA.

CLEARANCE

DEPENDO DOS SEGUINTES FATORES:

� CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

� CONCENTRAÇÃO URINÁRIA

� VOLUME URINÁRIO

Clrenal = Curina x Vurina

Cplasmática

TEMPO DE MEIA VIDA (T1\2 )

� É O TEMPO NECESSÁRIO PARA QUE A CONCENTRAÇÃO DA DROGA DIMINUA PELA METADE NO ORGANISMO.

T1\2 = 0,693 . Vd

CL

13

Fatores que afetam a meia-vida do fármaco

EXCREÇÃO BILIAR

� ALGUMAS SUBSTÂNCIAS CONJUGADAS SÃO SECRETADAS NA BILE.

� ESTES CONJUGADOS PODEM SOFRER HIDRÓLISE NO INTESTINOE SOFRER RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA

RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA

� FÁRMACOS QUE TEM EXCREÇÃO BILIAR.

� PROLONGA O TEMPO DE AÇÃO DO FÁRMACO.

� DEPENDENTE DA FLORA BACTERIANA.

� A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DEVE PERMANECER DINAMICAMENTE CONSTANTE.

ESTADO DE EQUILÍBRIO DINAMICO

PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL

14

PRÓXIMA AULA

� FARMACODINÂMICA