UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE MEDICINA

DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIACampus Macaé

Doenças do hipotálamo e da hipófise

Prof. Liza Negreiros

Introdução

Adeno-hipófise

Hormôniohipotalâmico

Célulahipofisária

Hormôniohipofisário

GHRH: hormônio liberador de GH Somatotrofo GH(hormônio do crescimento)

Lactotrofo Prolactina

TRH: hormônio liberador de tireotrofina Tireotrofo TSH (tireotrofina)

CRH: hormônio liberador de corticotrofina Corticotrofina ACTH (corticotrofina)

GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas Gonadotrofo LH (hormônio luteinizante)

FSH (hormônio folículo-estimulante)

Neuro-hipófise

• ADH (hormônio anti-diurético ou arginina-vasopressina)

• Ocitocina: através do reflexo da sucção do mamilo, vias neurais aferentes estimulam a liberação de ocitocina na neuro-hipófise, permitindo a ejeção láctea.

Hipopituitarismo

• Deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários.

• Resulta de uma alteração primária da hipófise ou secundária a disfunção hipotalâmica, devido a causas adquiridas ou genéticas.

• Comprometimento de pelo menos 75% do parênquima.

• Pan-hipopituitarismo: GH>LH/FSH>TSH>ACTH>PRL

Hipopituitarismo congênito

Anomalias estruturais:• Aplasia da hipófise• Hipoplasia parcial• Tecidos hipofisários rudimentares ectópicosTais alterações podem vir acompanhadas de outras anormalidades: anencefalia, hipoplasia do nervo óptico, lábio leporino e palato em ogiva.

Distúrbios hereditários:FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA

GATA2+- DIFERENCIAÇÃO DOS TIROTROFOS E GONADOTROFOS

Tbx19-T-pit - DIFERENCIAÇÃO DOS CORTICOTRÓFOS E MELANOTRÓFOS

KAL - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS, CODIFICA ANOSMINA

DAX-1 - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS E DO CÓRTEX ADRENAL

Distúrbios hereditários: FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA

Rxpx/Hesx1 - FORMAÇÃO DA ADENO-HIPÓFISE E DA BOLSA DE RATHKE

Prop-1 - MODULA O INÍCIO DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR, PP GONADOTROFOS

Pit-1+- DIFERENCIAÇÃO DOS TIROTROFOS, SOMATOTROFOS E LACTOTROFOS

Hipopituitarismo congênito:doenças congênitas

Síndrome de Prader-Willi:

• Translocação ou deleção do cromossomo 15.• Retardo mental discreto.• Baixa estatura.• Hipotonia muscular.• Hiperfagia intensa.• Obesidade.• Comum: deficiência de GH e hipogonadismo.• Criptorquidismo bilateral e pregas escrotais ausentes são acompanhados por

secreção atenuada do GnRH.• Síntese defeituosa de ocitocina e vasopressina também tem sido relatada.• Os níveis de GnRH podem ser restaurados através do tratamento crônico

com GnRH.

Hipopituitarismo congênito:doenças congênitas

Síndrome de Kallmann:• É uma síndrome geneticamente heterogênea. Além da herança

ligada ao X (tipo mais comum), foram descritas famílias tanto com herança autossômica dominante como autossômica recessiva.

• É a forma mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico. HH+ anosmia ou hiposmia.

• Ausência de uma proteína (anosmina-1) facilitadora da migração embriológica dos neurônios produtores de GnRH para o hipotálamo e dos neurônios do bulbo olfatório, determinando a agenesia ou hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios.

• Mulheres: ausência de caracteres sexuais 2ª e amenorréia 1ª. Homens: puberdade atrasada e micropênis.

Hipopituitarismo congênito:doenças congênitas

Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl:• Distúrbio autossômico recessivo.• Hipogonadismo hipogonadrotrófico;• Retardo mental;• Obesidade;• Retinite pigmentosa (até os 30 anos a maioria dos

pacientes estará cega);• Hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia.• Embora a deficiência de GnRH seja a causa

preponderante do hipogonadismo, 25% dos pacientes apresentam falência testicular primária.

Hipopituitarismo congênito:doenças congênitas

• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático;• Doenças infecciosas (sífilis congênita);• Agenesia da artéria carótida interna;• Ausência da haste hipofisária;

Hipopituitarismo adquirido

Tumores hipofisários:• compressão ou destruição do parênquima

hipofisário ou• compressão da haste ou• em conseqüência do tratamento ablativo do tumor

(cirurgia ou radioterapia).Hipogonadismo hipogonadotrófico ocorre nos casos de hiperprolactinemia seja decorrente da síntese tumoral excessiva (prolactinomas) ou por compressão da haste.

Hipopituitarismo adquiridoTumores suprasselares: • Craniofaringiomas são os mais comuns.• Tumor derivado dos remanescentes da bolsa de Rathke.• Pico de incidência bimodal: 5-10 anos e na sexta década de vida.• Principal suspeita diagnóstica nas lesões tumorais na infância.• Hipopituitarismo parcial ou total é muito freqüente já ao diagnóstico.• Em crianças, a manifestação clinica mais freqüente é a baixa estatura

(presente em 90% dos casos).• Massas císticas supra-selares com calcificações.• O tratamento é quase sempre cirúrgico. Pode-se fazer uma ressecção

parcial seguida de radioterapia.

Outras alterações suprasselares: germinomas, ependimonas, gliomas, gangliocitomas, hamartomas, lesões metastáticas.

Hipopituitarismo adquirido• Após radioterapia;• Malformações congênitas: aneurismas parasselares e

encefalocele ( afetam a anatomia da sela túrcica ou do sistema porta-hipofisário);

• Sd. da sela vazia: - Primária: defeito no diafragma da sela túrcica que

permite a herniação da membrana aracnóide para dentro do espaço selar, o que resulta em compressão da hipófise contra o assoalho da sela.

- Secundária: quando esta condição surge após um infarto de um adenoma hipofisário, necrose hipofisária pós-parto, após cirurgia ou radioterapia.

Hipopituitarismo adquirido• Apoplexia hipofisária:Destruição abrupta do tecido hipofisário devido à infarto hemorrágico da glândula.- Sintomas: cefaléia, rigidez de nuca, febre, distúrbios visuais, oftalmoplegia, diplopia, alteração do nível de consciência e sintomas de hipoadrenalismo.- Está geralmente associada à presença de tumores hipofisários ou decorre do seu tratamento. Contudo, pode ocorrer em uma glândula normal, após hemorragia obstétrica, em síndromes de hipertensão intracraniana ou como complicação da anticoagulação sistêmica.

Hipopituitarismo adquirido

Síndrome de Sheehan:• Infarto hipofisário decorrente de complicações

obstétricas que levam a grande perda sangüínea no periparto.

• Isquemia seguida de infarto de mais de 75% da adeno-hipófise.

• Primeiro sintoma: dificuldade para amamentar.• Pode levar a pan-hipopituitarismo, agalactia,

hipoplasia hipofisária ou síndrome da sela vazia secundária.

Hipopituitarismo adquiridoHipofisite linfocítica

• Ocorre predominantemente em gestantes e puérperas (60-70% dos casos surge no final da gestação ou no período pós-parto).

• Em 50% dos casos cursa com acometimento auto-imune de outra glândula endócrina.

• Deficiência de ACTH antes do aparecimento de outras deficiências hormonais sugere o diagnóstico.

• Sintomas relacionados ao efeito de massa (cefaléia e distúrbio visual), comprometimento total ou parcial da função adenohipofisária, hiperprolactinemia (em 20% dos casos), DI e/ ou neuropatia craniana.

• RM: aumento da glândula e/ou espessamento da haste hipofisária.• Tratamento: glicocorticóides (redução do efeito de massa); cirurgia se

houver compressão das vias ópticas. Em alguns casos, conduta expectante.

Manifestações clínicas

• Sintomas compressivos: - Cefaléia (compressão da dura mater ou

hipertensão intracraniana);- Alterações do campo visual (compressão do

nervo óptico);- Paralisia dos nervos periféricos (extensão

lateral da lesão);- Sintomas relativos a deficiência hormonal.

Manifestações clínicas: deficiência de GH

SINAIS E SINTOMAS ASSINTOMÁTICO DIMINUIÇÃO DA FORÇA, DISPOSIÇÃO DEPRESSÃO, DIFICULDADE DE CONCENTRAÇÃO, ALTERAÇÃO NA COMPOSIÇÃO CORPORAL - perda de massa magra,

aumento de massa gorda DIMINUIÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA – AUMENTO DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARESRCrianças: baixa estatura, diminuição da VC, implantação anômala dos dentes, micropênis, hipoglicemia, lipodistrofia abdominal e hipotrofia muscular.

Tratamento: rhGH em crianças. Reposição em adultos só deverá ser feita em casos mais sintomáticos.

Manifestações clínicas: deficiência de gonadotrofinas

SINAIS E SINTOMAS MULHER: AMENORRÉIA, ATROFIA MAMÁRIA, OSTEOPOROSE,

INFERTILIDADE E DISPAREUNIA HOMEM: ALTERAÇÃO DA LIBIDO, FUNÇÃO ERÉTIL, GINECOMASTIA,

REDUÇÃO DA MASSA MUSCULAR, INFERTILIDADE, DIMINUIÇÃO DOS PELOS.

• CRIANÇAS: ausência da puberdade. DIAGNÓSTICO

MULHER NA MENOPAUSA- FSH BAIXO OU NO VALOR PREMENOPAUSA MULHER EM IDADE FÉRTIL- AFASTAR OUTRAS CAUSAS

(HIPERPROLACTINEMIA) HOMENS AFASTAR OUTRAS CAUSAS Teste do GnRH

Tratamento: estrogênio + progesterona na mulher e androgênio no homem.

Manifestações clínicas: deficiência de tireotrofina

Secreção anormal de TSH ou TRH ( secundário ou

terciário).

SINAIS E SINTOMAS: os mesmos do

hipotireoidismo 1ª, exceto a ausência de bócio.

DIAGNÓSTICO: TSH baixo e T4L baixo

TRATAMENTO: levotiroxina.Monitoramento: T4L.

Manifestações clínicas: deficiência de ACTH

Perda da estimulação das camadas fasciculada e reticular da adrenal, o que prejudica a secreção de glicocorticóides e androgênios.

A secreção de mineralocorticóides permanece íntegra, pois é regulada pelo SRAA.

SINAIS E SINTOMAS FRAQUEZA, HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA, ANOREXIA, VÔMITO,

FRAQUEZA MUSCULAR, HIPONATREMIIA AUSÊNCIA DE HIPERPIGMENTAÇÃO (ocorre devido a hipersecreção do

ACTH), HIPERCALEMIA (ocorre devido ao hiperaldosteronismo).

Tratamento: reposição de glicocorticóides e DHEA.

Manifestações clínicas: deficiência de prolactina

• Rara;• Ocorre apenas quando a adeno-hipófise é

totalmente destruída (p. ex.,após apoplexia) ou em pacientes com deficiência congênita de prolactina;

• Geralmente está associada com deficiência grave de outros hormônios;

• Principal sinal clínico: incapacidade para a lactação.

Diagnóstico

• Presença, tipo e o grau de deficiência hormonal;• Etiologia;• Presença de alterações visuais.• Rastreamento inicial: dosagens basais. Caso seja

inconclusivos ou sub-normais, deve-se realizar a avaliação dinâmica da adeno-hipófise em pacientes com forte suspeita ou submetidos a radioterapia craniana.

• A RM é o método de imagem de escolha para a avaliação da região hipotálamo-hipofisária, mas a TC é superior para avaliar as calcificações.

HIPERPROLACTINEMIA

PROLACTINA

Ações do hormônio prolactina:• Induzir e manter a lactação (principal);• Inibir a função reprodutora, suprimindo o

GnRH e as gonadotrofinas hipofisárias;• Inibir o impulso sexual (libido).

Hiperprolactinemia

Fatores inibitórios:• Dopamina• GABA (ácido gama-

aminobutírico)• Somatostatina• Calcitonina

Fatores estimulatórios:• TRH• Ocitocina• Peptídio intestinal

vasoativo (VIP)• ADH• Estrogênio• Angiotensina II• Serotonina

Hiperprolactinemia

Causas fisiológicas• Gestação• Lactação• Estresse/sono• Estimulação mamária• Relação sexual• Estimulação torácica

(trauma, queimadura)

Causas não fisiológicas• Prolactinomas• Acromegalia• Fármacos• Sd. da sela vazia• Craniofaringeoma• Tumores metastáticos• Outros (hipotireoidismo 1ª,

insuf. Renal crônica, cirrose hepática, epilepsias, anorexia nervosa)

Causas farmacológicas

– Benzodiazepínicos, buspirona, inibidores da MAO e da recaptação da serotonina, tricíclicos

– Antihipertensivos (atenolol, metildopa, reserpina, verapamil)

– Antipsicóticos– Bloqueadores dos receptores H2

– Hormônios (E, P, TRH)– Outras (clorpromazina, anfetaminas, anes-tésicos,

arginina,cisaprida, metoclopramida, ácido valpróico, opiácios, domperidona, isonia-zida, etc.

Hiperprolactinemia: manifestações clínicas

• Galactorréia: 30-80% mulheres e 14-33% dos homens. Em homens é um achado quase que patognomônico de prolactinomas.

• Sinais de hipogonadismo: inibe a secreção pulsátil do GnRH. Como consequência, ocorre redução da pulsatibilidade do LH e FSH, o que leva a menor produção dos esteróides sexuais.

Diagnóstico laboratorial

• Dosagem sérica da PRL :- 25-150 ng/dl: causas não tumorais,

pseudoprolactinomas, microprolactinomas.- 151-200 ng/dl: microprolactinomas.- >200 ng/dl: macroprolactinomas.Nos casos de prolactinomas, há uma relação positiva entre o nível de prolactina e o tamanho do adenoma.

Diagnóstico por imagem

• TC ou RM da sela túrcica:- Microprolactinomas: <1cm.- Macroprolactinomas: ≥1cm.• Em homens predominam os

macroprolactinomas e em mulheres os micro.

Tratamento dos prolactinomas

• Objetivos: - Supressão da secreção hormonal excessiva e

suas consequências clínicas;- Remoção do tumor e alívio de qualquer

distúrbio de visão e função do n. cranianos;- Preservação da função hipofisária residual;- Prevenção da recorrência ou progressão da

doença.

Terapia medicamentosa• Agonistas dopaminérgicos:A dopamina atua nos receptores D2, encontrados na membrana dos lactotrofos normais e tumorais, inibindo a adenilatociclase, com consequente redução da síntese e da secreção da PRL.• Terapia de primeira linha para micro e

macroprolactinomas.• Drogas: - Bromocriptina- Cabergolina- Quinagolida

Cirurgia Cirurgia: Indicações:• Aumento do tamanho do tumor, a despeito do

tratamento medicamentoso adequado;• Apoplexia hipofisária;• Intolerância, resistência ou contra-indicação aos

agonistas dopaminérgicos (DA);• Compressão persistente do quiasma óptico; • Fístula liquórica durante a administração dos DA.A cirurgia transesfenoidal é a técnica de escolha tanto para micro quanto para macroprolactinomas.

Radioterapia

• Baixa eficácia para prolactinomas;• Complicações:- Hipopituitarismo- AVC- Tumores cerebrais secundários- Lesão do nervo óptico• Está reservada para os casos de resistência ou

intolerância aos DA, quando a cirurgia não foi bem sucedida.

ACROMEGALIA

Aspectos fisiológicos do GH e do IGF-1

• GHRH: estimula a secreção do GH.• Somatostatina: inibe a secreção do GH.• GH: estimula a geração hepática do IGF-1.• IGF-1: inibe a liberação do GH.• Tanto o IGF-1 quanto o GH exercem um efeito

inibitório sobre o hipotálamo e a hipófise.• IGF-1 circula no plasma ligado as proteínas

carreadoras. A principal é a insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3).

ACROMEGALIA

• Doença crônica decorrente da produção em excesso do GH e IGF-I.

• Caracterizado por desfiguração facial, aumento das extremidades e alterações metabólicas.

• Gigantismo: quando ocorre antes do fechamento das cartilagens de crescimento. Ocorre crescimento linear excessivo.

• Excesso de GH: adenoma (somatotropinoma) 95% casos.• Excesso de GHRH: Hamartoma, gangliocitoma.GHRH ectópico: carcinoma de ilhotas, carcinóide brônquico e intestinal e carcinoma de pequenas células do pulmão.

ACROMEGALIA• Doença rara, incidência anual de 3 casos

novos/milhão.• Homens e mulheres: frequência igual.• Qualquer idade. Mais comum entre a 3ª e 5ª

décadas.• Maior parte esporádica. • Diagnóstico tardio: 7-10 anos após os

primeiros sintomas.

Complicações neurológicas

• Perda do campo visual• Cefaléia ( > 50% ) – relacionado ao tumor,

distensão da dura e pode persistir após “cura”• Neuropatia por encarceramento ( sind. tunel

do carpo)• Neuropatia periférica• Miopatia

Complicações endócrinas e metabólicas

• Hiperprolactinemia • Hipopituitarismo• Amenorréia • Disfunção erétil• Tolerância alterada a glicose/ DM• Hipertrigliceridemia

Complicações cardiovasculares

• Hipertensão arterial ( retenção de sódio, expansão do volume extracelular, resistência insulínica e hiperatividade do sistema simpático).

• Hipertrofia ventricular esquerda (25-100% dos casos)

• Cardiomegalia• Cardiomiopatia (?)

Complicações respiratórias

• Estreitamento de vias aéreas (alta e baixa): prognatismo, lábios grossos, macroglossia e hipertrofia das estruturas nasais.

• Apnéia do sono (70% dos casos).• Aumento do risco anestésico (dificuldade na

intubação).• Aumento do risco de óbitos por problemas

respiratórios .

Complicações neoplásicas

• Câncer de cólon: colonoscopia em todos os pacientes com doença ativa, com repetição a cada 3 a 5 anos, dependendo da existência ou não de fatores de risco individuais.

• Câncer de tireóide- em estudo.

Outras complicações

• Artralgia• Espessamento e aumento das extremidades• Prognatismo e espaçamento dos dentes• Aumento dos seios da face• Hiperidrose e pele oleosa• Acrocórdons• Fenômeno de Raynaud

Diagnóstico hormonal1. GH basal2. IGF –1 Exclui acromegalia: GH basal < 0,4µg/L e IGF-1 normal para a idade.Se o GH > 0,4µg/L e/ou IGF-1 elevado: TOTG com 75 g. de glicose anidra e dosagem de GH a cada 30 minutos por 2 horas.- Resposta normal: supressão < 0,4µg/L .- Não supressão: diagnóstico de acromegalia.

Diagnóstico por imagem• Radiológico– RM: mais sensível, diagnóstico de tumor hipofisário

em 95%, mostra extensão e invasibilidade do tumor.– TC: menos sensível que a RM no diag. de

microadenomas e na delimitação da lesão tumoral. Mais informativa quanto a estrutura óssea – importante para o neurocirurgião

– RX: simples do crânio mostra alargamento da sela túrcica, espessamento da díploe, seios da face e prognatismo.

– RX: mãos e pés mostra aumento das epífises distais em forma de cogumelo e aumento do índice calcâneo (valor normal <22mm).

Tratamento

• A cirurgia é o tratamento de escolha.• 60-70% dos pacientes apresentam um macroadenoma:

chance de cura é menor.• Tratamento medicamentoso: pacientes não curados

pela cirurgia. Pode ser utilizado como tratamento inicial nos adenomas invasivos com pouca chance de cura cirúrgica, que não causam comprometimento visual e em pacientes com risco cirúrgico elevado.

• Radioterapia: pacientes com contra-indicação cirúrgica e não responsivos ao tratamento medicamentoso.

Tratamento medicamentoso

• Análogos da somatostatina:Agem através de receptores específicos localizados na hipófise e em outros tecidos.• Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina e Cabergolina.Geralmente utilizados nos tumores que produzem prolactina também.• Antagonista do receptor do GH (Pegvisomant):

análogo mutado da molécula do GH (com maior afinidade pelo receptor do GH) que ocupa os receptores e bloqueia a produção do IGF-1. Não possui efeito em reduzir a massa tumoral.