DOENÇAS DO COTOVELO E OMBRO E ESQUIZOFRENIA.2418 esquizofrenia site

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DOENÇAS DO COTEVELO E OMBRO E ESQUIZO FRENIAS.

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Fast Facts

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EsquizofrEniaCopyright© 2012

auTorEs

shôn W. Lewis BSc MD FRCPsych

Professor de Psiquiatria de AdultosUniversidade de Manchester

Manchester, Reino Unido

robert W. Buchanan MD

Professor de PsiquiatriaCentro de Pesquisa em Psiquiatria de Maryland

Departamento de PsiquiatriaUniversidade da Escola de Medicina de Maryland

Baltimore, Maryland, Estados Unidos

Tradução e revisão médica: Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto

CRM/SP: 118.377

Dr. Cristiano de Souza NotoCRM/SP: 124.706

Proibida a reprodução total ou parcial desta obra.Todos os direitos desta edição estão reservados.

IMPRESSO NO BRASIL2012

Terceira edição

fasT facTs

Fast Facts

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© Health Press 2007: Esta tradução de Fast Facts: Schizophrenia, terceira edição, é publicada por acordo com Health Press. Tradução e revisão médica: Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto – CRM/SP: 118.377Médico pela Universidade Federal do Ceará (UFC).Residência em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).Pós-graduando (Doutorado) da Unifesp.Coordenador Científico do Programa de Esquizofrenia da Unifesp (PROESQ).

Dr. Cristiano de Souza Noto – CRM/SP: 124.706Médico em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).Pós-graduando em Psiquiatria e médico colaborador do Programa de Esquizofrenia (PROESQ) do Departamento de Psiquiatria da Unifesp.

Revisão ortográfica: Glair Picolo Coimbra e Sandra GasquesDiagramação: Sandra Regina Santana ISBN: 978-85-63678-05-8

© 2012 Conectfarma® Publicações Científicas Ltda.Rua Alexandre Dumas, 1.562, cjs. 23/24 - Chácara Santo AntonioSão Paulo/SP - 04717-004 - Fone: 11 5181-2618 - www.conectfarma.net - RC 2418/12

Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida, armazenada em um sistema de recuperação ou transmitida sob qualquer forma ou por qualquer meio, seja eletrônico, mecânico, fotocópia, gravação ou outro, sem a prévia autorização por escrito dos editores.

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suMÁrio

Glossário de abreviações ....................................................................5

Introdução ................................................................................................... 7

1 História breve ................................................................................... 9

2 Sintomas e diagnóstico .............................................................17

3 Epidemiologia .................................................................................27

4 Genética ............................................................................................35

5 Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais ........43

6 Neuroanatomia e imagem estrutural ...............................49

7 Neuropsicologia e imagem funcional ................................59

8 Neuroquímica ................................................................................73

9 Tratamento farmacológico ......................................................83

10 Intervenções psicossociais e tratamentos não medicamentosos ..........................................................................95

11 Intervenção precoce ................................................................101

Fontes úteis ..........................................................................................107

Índice remissivo ..................................................................................113

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Glossário de abreviações

AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; neuro-transmissor glutamatérgico.

CBT: cognitive-behavioral therapy – terapia cognitivo-comportamental.

CPZE: equivalente de clorpromazina; dose equivalente a 100 mg de clorpro-mazina (potência relativa).

DPNT: duração de psicose não tratada.

DT: discinesia tardia; efeito adverso maior associado com todos os antipsicó-ticos convencionais, caracterizado por movimentos involuntários, afetando primariamente os músculos da língua e da face.

DTI: diffusion tensor imaging – imagem do tensor de difusão; técnica de ressonância magnética que permite a visualização dos tratos de substância branca.

DZ: dizigótico (de dois zigotos ou ovos fecundados); gêmeos dizigóticos não são idênticos.

GTS: giro temporal superior.

Imagem BOLD: blood-oxygen-level dependent imaging – imagem dependen-te do nível de oxigênio; técnica de ressonância magnética que usa as proprie-dades paramagnéticas naturais da hemoglobina quando perde oxigênio para produzir uma imagem do fluxo sanguíneo cerebral.

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6 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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LCR: líquido cefalorraquidiano.

MZ: monozigótico (de um zigoto ou ovo fecundado); gêmeos monozigóti-cos são idênticos.

NMDA: N-metil-D-aspartato.

PEG: pneumoencefalografia; técnica de imagem antiga baseada no contraste ao exame de raios X do ar injetado no espaço lombar subaracnoide com o osso e tecido cerebral.

PET: positron emission tomography – tomografia por emissão de pósitrons; técnica de imagem funcional usada para medir o metabolismo de glicose, fluxo sanguíneo cerebral ou ocupação do receptor.

PGI: paralisia geral do insano.

Potência: quantidade da medicação necessária para ter um dado efeito.

rCBF: regional cerebral blood flow – fluxo sanguíneo cerebral regional.

RM: ressonância magnética.

RMf: ressonância magnética funcional; técnica de imagem baseada nos mes-mos princípios da imagem BOLD e que pode medir pequenas alterações metabólicas em áreas ativas do cérebro.

SEP: sintomas extrapiramidais, por exemplo: acinesia, distonia, acatisia e tremor.

SNM: síndrome neuroléptica maligna; caracterizada por rigidez muscular, instabilidade autonômica, febre e alterações no estado mental.

SPECT: single-photon emission computed tomography – tomografia computa-dorizada por emissão de fóton único; técnica de imagem funcional similar, mas menos versátil que o PET.

SVCF: síndrome velocardiofacial; doença genética caracterizada por anorma-lidade na face e no palato, defeitos cardíacos e vários sintomas psiquiátricos.

TC: tomografia computadorizada.

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Introdução

A esquizofrenia é uma doença estranha e muitas vezes devastadora, que começa numa fase inicial da vida e pode levar à incapacidade permanente. É um dos maiores desafios em termos de saúde pública.

Os recentes avanços em pesquisa deram nova perspectiva quanto às cau-sas da esquizofrenia, em particular o papel de genes específicos e fatores psi-cossociais. Quanto importam os genes? Os fatores psicológicos e sociais são importantes? E quanto aos efeitos das drogas de abuso?

Nesta terceira edição de Fast Facts: Esquizofrenia, abordou-se o que é novo e promissor na compreensão dos fatores de risco e dos prejuízos cognitivos e cerebrais. Também foram revisadas novas estratégias farmacológicas e não farmacológicas de tratamento, sendo consideradas as perspectivas para me-lhor evolução clínica e funcionamento social.

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História breve

DEscriçõEs cLÁssicas E pré-cLÁssicas

As primeiras descrições dos sintomas associados ao diagnóstico da esquizo-frenia se originam das culturas do período pré-clássico. Esses sintomas eram então considerados como as manifestações de forças sobrenaturais invadindo o indivíduo, muitas vezes como castigo por um comportamento imoral.

Na Grécia e na Roma antigas, o foco para estudar e compreender as doen-ças mentais mudou para um ponto de vista mais naturalista. Os primeiros médicos gregos descreveram os delírios de grandeza, a paranoia e a deteriora-ção das funções cognitivas e de personalidade. Esses comportamentos eram geralmente atribuídos a distúrbios nas associações entre os quatro humores corporais: sangue, bílis amarela, bílis negra e fleuma.

iDaDE MéDia

No período medieval, particularmente nas civilizações ocidentais, houve um retorno às perspectivas moralistas ou supersticiosas do pré-clássico sobre o comportamento psicótico. Os modelos clássicos da doença foram em gran-de parte mantidos vivos por médicos árabes, que praticavam a medicina de acordo com as ideias de Hipócrates, Aristóteles e Galeno. Essas concepções clássicas de psicose permaneceram inalteradas até o Renascimento.

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10 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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rEnasciMEnTo

Nas culturas ocidentais, o Renascimento levou a um ressurgimento do in-teresse no pensamento clássico, com um despertar para a conceituação de doenças mentais, incluindo psicoses, como transtornos naturalistas. Os pri-meiros hospitais psiquiátricos europeus foram estabelecidos durante esse pe-ríodo. Os séculos XVII e XVIII assistiram a uma explosão de descobertas sobre o funcionamento do corpo, o que levou a uma abordagem mais racio-nal e científica das doenças e do estudo da mente. Etiologias orgânicas para a doença mental foram adotadas e as descrições iniciais e classificações desses distúrbios foram tentadas.

sécuLo XiX

Na primeira parte do século XIX, as bases para o conceito moderno de esqui-zofrenia foram estabelecidas (Tabela 1.1). Um sistema de diagnóstico inicial foi proposto e várias doenças mentais foram descritas, incluindo epilepsia, melancolia, mania, transtornos psicóticos associados à demência e, ainda, a esquizofrenia e a paralisia geral do insano (PGI). No entanto, faltava uma abordagem geral que integrasse as diversas manifestações da doença mental em síndromes clínicas distintas. A situação foi complicada pela sobreposição da apresentação clínica desses transtornos. Além disso, a apresentação clínica da um indivíduo podia mudar com o tempo, e os pacientes com os mesmos sintomas podiam evoluir com desfechos diferentes.

Tabela 1.1Principais marcos no desenvolvimento do conceito da esquizofrenia

Haslam J, 1809 Publicou um tratado sobre um tipo de insanidade que ocorria em jovens

Esquirol JED, 1838 Descreveu o prognóstico e o curso de longo prazo de diferentes formas de insanidade

Morel BA, 1860 Descreveu a dementia praecox (demência precoce), uma deterioração progressiva que evolui rapidamente em indivíduos jovens

Kahlbaum KL, 1863 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por postura anormal: “catatonia”

Continua

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11HISTóRIA BREvE

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sécuLo XX

Dois acontecimentos levaram à eventual delimitação da esquizofrenia das outras psicoses demenciais. Em primeiro lugar, as limitações das descrições pontuais dos sintomas para a classificação de transtornos mentais levou ao desenvolvimento de um novo sistema clínico baseado em causas unificadas, correlações clinicopatológicas e no curso longitudinal e prognóstico presumi-do dos transtornos. O outro avanço foi a identificação da espiroqueta como o agente causal da paralisia geral do insano (Fig. 1.1). No século XIX, a PGI era uma forma comum de demência. Suas manifestações sintomáticas eram variadas e tinham extensa sobreposição com a sintomatologia esquizofrêni-ca. A identificação da PGI como insanidade sifilítica ajudou Emil Kraepelin (Fig. 1.2) a delinear os outros dois principais padrões de insanidade – psicose maníaco-depressiva e demência precoce (ou demência do jovem: a esquizo-frenia) – e agrupar sob o título de demência precoce as categorias de insa-nidade anteriormente distintas, incluindo hebefrenia, paranoia e catatonia.

Na diferenciação entre demência precoce e psicose maníaco-depressiva, Kraepelin enfatizou o início precoce e o que ele acreditava ser o inevitável curso de deterioração da demência precoce, em comparação com o resultado relativamente bom da doença maníaco-depressiva. Kraepelin também des-creveu o que ele achava que eram os dois principais processos patológicos em pacientes com esquizofrenia:

Hecker E, 1871 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por início na juventude, evolução com sucessivos quadros afetivos, resultando, por último, em estados de fraqueza psicológica e deficiência mental: “hebefrenia”

Kraepelin E, 1898-9 Agrupou como uma única doença a demência precoce e as entidades anteriormente distintas: hebefrenia, catatonia e paranoia. Diferenciou a demência precoce da insanidade maníaco-depressiva com base no curso da doença e desfecho de longo prazo

Bleuler E, 1911 Reconheceu que pacientes com demência precoce nem sempre deterioravam; cunhou o termo “esquizofrenia” e descreveu seus sintomas fundamentais

Kasanin J, 1911 Introduziu o conceito de transtorno esquizoafetivo

Langfeldt G, 1939 Introduziu o conceito de transtorno esquizofreniforme

Schneider K, 1946 (traduzido em 1959)

Propôs a existência de sintomas patognomônicos ou de primeira ordem

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12 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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“Por um lado, observa-se um enfraquecimento das atividades emocionais que permanentemente formam as molas propulsoras da volição ... a atividade mental e o instinto de ocupação como se silenciam. O resultado dessa parte do processo é o embotamento emocional, uma falência das atividades men-tais, com perda do domínio sobre a vontade, o esforço e a capacidade para a ação independente. A essência da personalidade é assim destruída, a melhor e mais preciosa parte do seu ser, como Griesinger uma vez disse, arrancada de si...

O segundo grupo de transtornos... consiste na perda da unidade interior das atividades do intelecto, da emoção e da vontade em si e na relação entre si. Stransky fala de uma aniquilação da ‘coordenação intrapsíquica’ ... esse ani-quilamento apresenta-se nas desordens de associação descritas por Bleuler, numa incoerência do curso de pensamento, na mudança brusca de humor, bem como em desorganização e descarrilamentos durante o trabalho prático ... as conexões próximas entre o pensar e o sentir, entre a deliberação e a atividade emocional por um lado, e o trabalho de outro é mais ou menos perdido. As emoções não correspondem às ideias.” (Demência Precoce e Pa-rafrenia, 1919)

O processo anterior corresponde ao conceito atual de sintomas negativos da esquizofrenia e o segundo, aos sintomas positivos.

Fig. 1.1. Micrografia mostrando espiroquetas, identificadas como agentes causais da mais importante doença mental do século XIX – a paralisia geral do insano.

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13HISTóRIA BREvE

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Em 1911, Eugen Bleuler (Fig. 1.3), reconhecendo que a demência não era uma característica necessária para a demência precoce, sugeriu o termo “esquizofrenia” (cisão da mente) para o transtorno. Bleuler acreditava que a esquizofrenia era uma síndrome que consistia de vários transtornos que compartilhavam uma psicopatologia comum. Ele também introduziu o con-ceito de primário e secundário para os sintomas da esquizofrenia; seus quatro sintomas primários (os quatro “As”) eram:

•• associações anormais;•• autismo – no comportamento e pensamento;•• afetos anormais;•• ambivalência.

Desses quatro sintomas, Bleuler via como central para a doença a perda dos laços associativos do pensamento e destes com o pensamento, a emoção e o comportamento.

Desde Kraepelin e Bleuler, houve relativamente poucas modificações na descrição da esquizofrenia. As categorias diagnósticas dos transtornos esqui-zofreniforme e esquizoafetivo foram introduzidas no século XX, mas essas categorias representam apenas refinamentos na fronteira entre a esquizofre-nia e os transtornos afetivos.

Fig. 1.2. Emil Kraepelin, psiquiatra alemão que identificou a demência precoce (esquizofre-nia). Alzheimer foi um de seus alunos.

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14 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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concEiTuaLização aTuaL

Atualmente, a esquizofrenia tem o status de uma síndrome resultante de múltiplas causas genéticas e ambientais. Essas vias produzem distúrbios na função normal do cérebro, dando origem aos sintomas positivos e negativos, ao prejuízo cognitivo e à incapacidade funcional. Essas manifestações e sua trajetória de longo prazo são utilizadas para diferenciar a esquizofrenia de outras formas de psicose. No entanto, estudos recentes de neuroimagem, neuropsicológicos e de biologia molecular trouxeram-nos, paradoxalmen-te, de volta à questão que atormentou Kraepelin e Bleuler: esquizofrenia e transtornos bipolares são doenças distintas ou representam extremos de um continuum que inclui o transtorno esquizoafetivo e a depressão unipolar?

Fig. 1.3. Eugen Bleuler, psiquiatra suíço que cunhou o termo “esquizofrenia”. Jung foi um de seus alunos.

pontos-chave – História breve•f A esquizofrenia foi claramente definida na década de 1890.

•f Seus aspectos característicos eram um início precoce e o curso crônico.

•f Kraepelin descreveu dois processos psicopatológicos característicos.

•f Bleuler introduziu o conceito de sintomas primários e secundários.

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15HISTóRIA BREvE

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rEfErências iMporTanTEsBleuler E. Dementia praecox or the group of schizophrenias (1911). Translated by

Zinken J. New York: International Universities Press; 1950.Howells JG, ed. The concept of schizophrenia: historical perspectives. Washington,

DC: American Psychiatric Press; 1991.Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia (1919). Translated by Barclay RM.

Huntington, WV: Robert E Krieger; 1971.

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Sintomas e diagnóstico

criTérios DiagnósTicos

Se a esquizofrenia pode ou não ser classificada como uma doença, tem sido objeto de muitos debates. Num sentido estrito, a esquizofrenia é uma síndro-me – um transtorno para o qual não há nenhum teste objetivo ou patologia, mas que é identificado por um grupo característico de sintomas que duram certo período de tempo. Na década de 1930, Kurt Schneider revisou as fichas clínicas de muitos casos e listou oito sintomas que dariam o diagnóstico de esquizofrenia. Esses tipos específicos de delírios e alucinações se tornaram conhecidos como “sintomas de primeira ordem de Schneider” (Tabela 2.1), embora eles também possam ocorrer ocasionalmente em outros transtornos psiquiátricos graves.

O afrouxamento dos limites do diagnóstico da esquizofrenia tornou-se uma preocupação no início dos anos 1970. Uma série de estudos mostrou que os clínicos variavam muito quanto ao seu diagnóstico de esquizofrenia, que era realizado duas vezes mais na América do Norte do que na Europa. Como resultado, critérios diagnósticos operacionais, tais como os Critérios Diagnósticos de Pesquisa de Endicott e Spitzer, foram desenvolvidos, ini-cialmente para uso em pesquisa, para tentar padronizar o diagnóstico. Essa abordagem dá uma lista de possíveis sintomas e especifica que um certo nú-mero deve estar presente por uma duração mínima antes de um diagnóstico poder ser feito.

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18 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Tabela 2.1Sintomas de primeira ordem de Schneider

Inserção, retirada ou transmissão do pensamento

A experiência do pensamento de alguém ser inserido na cabeça de outra pessoa, ou transmitido para outros. Coletivamente chamado de “interferência do pensamento”

Experiência de passividade

Experiência em que os pensamentos ou ações de alguém estão sendo fisicamente controlados por uma força externa: “ações fabricadas”

Percepção delirante Percepção normal seguida repentinamente por delírio aparentemente não relacionado. Raro

Eco do pensamento Alucinação de uma voz repetindo os próprios pensamentos

Comentários de execução Alucinações descrevendo as próprias ações

Alucinações auditivas em terceira pessoa

Vozes descrevendo o paciente como “ele” ou “ela”

Desde 1994, os dois principais sistemas de classificação em uso no mun-do são o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais, quarta edi-ção (DSM-IV, com revisão do texto em 2000: DSM-IV-TR), da Associação Americana de Psiquiatria, e a Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), da Organização Mundial da Saúde. A CID-10 é usada principalmente fora da América do Norte. Em suas definições para esquizo-frenia, os dois sistemas são similares (Tabelas 2.2 e 2.3). Ambas diagnosticam esquizofrenia com uma confiabilidade entre entrevistadores de pelo menos 0,8, comparável aos resultados para outras condições médicas. Cada um es-pecifica a presença de um ou dois sintomas de primeira ordem de uma lista de sintomas positivos ou negativos.

A principal diferença é que o DSM-IV estabelece um mínimo de duração dos sintomas, incluindo sintomas prodrômicos, de seis meses, e inclui deterio-ração do funcionamento social, enquanto a CID-10 especifica apenas um mês de sintomas. A classificação de uma forma aguda de esquizofrenia na CID-10 é equivalente a uma classificação de transtorno esquizofreniforme no DSM-IV.

Essas diferenças significam que, seguindo o DSM-IV, a esquizofrenia tem menor incidência e prevalência de CID-10 e tem pior prognóstico como re-sultado de um maior grau de cronicidade na sua definição. Como existe uma ligeira tendência de a esquizofrenia ser mais crônica no homem, a proporção entre os sexos mostra predominância do sexo masculino no DSM-IV, que é menos aparente na CID-10.

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19SINToMAS E DIAGNóSTICo

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Tabela 2.2Critérios diagnósticos de esquizofrenia pelo DSM-IV

A. Sintomas característicos Pelo menos dois dos seguintes, cada um presente por um espaço significativo de tempo

durante um período de um mês (ou menos, caso tratado com êxito): (1) delírios (2) alucinações (3) discurso desorganizado (por exemplo, descarrilhamento frequente ou incoerência) (4) comportamento totalmente desorganizado ou catatônico (5) sintomas negativos (por exemplo, embotamento afetivo, alogia ou avolição)

(Nota: apenas um sintoma A é necessário se os delírios são bizarros ou as alucinações consistem de uma voz mantendo um comentário sobre o comportamento ou pensamentos da pessoa ou duas ou mais vozes conversando entre si)

B. Disfunção ocupacional/social Durante um espaço significativo de tempo, desde o início do distúrbio, uma ou mais áreas

principais de funcionamento, como trabalho, relações interpessoais ou autocuidado, encontram-se significativamente abaixo do nível atingido antes do início (ou quando o início ocorre na infância ou na adolescência, com fracasso em atingir o nível esperado de desempenho interpessoal, acadêmico ou ocupacional)

C. Duração Sinais contínuos do distúrbio persistem no mínimo durante seis meses. Esse período de seis

meses deve incluir pelo menos um mês (ou menos se os sintomas tiverem sido tratados com sucesso) com os sintomas que satisfazem o critério A (por exemplo, sintomas da fase ativa) e podem incluir períodos de sintomas prodrômicos e/ou residuais. Durante esses períodos, os sinais do distúrbio podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critério A presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenças bizarras, experiências perceptuais incomuns)

D. Exclusão de transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor Transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor com características psicóticas foram

descartados em virtude de: (1) nenhum episódio significativo depressivo, maníaco ou misto ocorreu simultaneamente

com os sintomas da fase ativa ou (2) se episódios de humor ocorreram durante o episódio psicótico, sua duração total foi breve

em relação à duração das fases ativa e residual

E. Exclusão de substância/condição médica geral O distúrbio não é devido a efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma

droga de abuso, uma medicação) ou uma condição médica geral

F. Relacionamento com um transtorno invasivo do desenvolvimento Se há história de transtorno autista ou de transtorno invasivo do desenvolvimento, o diagnós-

tico adicional de esquizofrenia é estabelecido apenas se delírios ou alucinações proeminentes também se encontram presentes durante pelo menos um mês (ou menos, caso o tratamento tenha êxito)

Reimpresso com permissão do Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais. Copyright © 2000 Associação Americana de Psiquiatria.

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20 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Tabela 2.3Critérios diagnósticos para esquizofrenia segundo a CID-10

a) Eco de pensamento, inserção ou roubo de pensamento, ou irradiação de pensamento b) Delírios de controle, influência ou passividade claramente relacionados a movimentos do

corpo ou membros ou pensamentos, ações ou sensações específicos; percepção delirantec) Vozes alucinatórias fazendo um comentário contínuo sobre o comportamento do paciente

ou discutindo entre si sobre o paciente ou outros tipos de vozes alucinatórias vindas de alguma parte do corpo

d) Delírios persistentes de outros tipos, culturalmente inapropriados e completamente impossíveis, tais como identidade religiosa ou política, poderes e habilidades sobre-humanos (por exemplo, ser capaz de controlar o tempo ou entrar em comunicação com seres alienígenas)

e) Alucinações persistentes em qualquer modalidade, quando acompanhadas por delírios que podem ser fugazes ou malformados, sem conteúdo afetivo claro ou quando acompanhadas por ideias supervalorizadas persistentes, ou que ocorram diariamente por semanas ou meses

f ) Quebras ou interpolação no curso do pensamento, resultando em incoerência ou discurso irrelevante, neologismos

g) Comportamento catatônico, tal como excitação, postura inadequada ou flexibilidade cérea, negativismo, mutismo e estupor

h) Sintomas “negativos” como apatia marcante, escassez de fala e embotamento ou incongruência de respostas emocionais (deve estar claro que essas não são devidas à depressão ou à medicação neuroléptica)

Diretriz diagnósticaO requerimento normal para o diagnóstico de esquizofrenia é o mínimo de um sintoma claro (co-mumente dois ou mais se menos claros) pertencente a qualquer dos itens (a) a (d), ou sintomas de pelo menos dois dos grupos (e) a (h); os sintomas devem estar claramente presentes na maior parte do tempo por um mês ou mais

Adaptado de CID-10 Classificação Internacional de Doenças – Transtornos mentais e comportamentais. Critérios para pesquisa, Genebra, Organização Mundial de Saúde, 1993. CID-10, Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, décima edição.

sinToMas nucLEarEs

Um grande número de estudos revelou que os sintomas da esquizofrenia geralmente se agrupam em três complexos de sintomas semi-independentes (Tabela 2.4). O modelo de três síndromes foi proposto pela primeira vez na década de 1980 e confirmado em vários estudos subsequentes.

A presença e a gravidade dos sintomas negativos são mais críticas para o desfecho da doença do que as alucinações ou delírios; os sintomas negati-vos incluem alogia (quantidade reduzida de fala espontânea), achatamento ou distanciamento afetivo, avolição (reduzida força de vontade) e anedonia (perda da capacidade de sentir prazer). Os sintomas negativos podem se tor-nar progressivamente mais graves e muitas vezes persistir em algum grau, mesmo quando os sintomas positivos já melhoraram.

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21SINToMAS E DIAGNóSTICo

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Tabela 2.4O modelo de três síndromes para a esquizofrenia*

Síndrome Padrão sintomático

Alucinações e delírios AlucinaçõesDelírios

Sintomas negativos AlogiaAchatamento afetivoAvoliçãoAnedonia

Desorganização comportamental Distúrbio no processo formal do pensamentoAfeto inapropriadoComportamento bizarro

* Baseado em Buchanan e Carpenter, 1994.

É importante distinguir entre sintomas negativos primários e persisten-tes, ou sintomas deficitários, que são indiscutivelmente parte da doença, e os sintomas negativos secundários. Os últimos podem ser semelhantes em qualidade, mas resultam da sobreposição de um humor ansioso ou deprimi-do, de um ambiente empobrecido, sem estímulos, ou dos efeitos adversos da medicação antipsicótica.

O terceiro complexo sintomático – desorganização comportamental – refere-se a uma ruptura nas associações entre pensamento, afeto e com-portamento. O afeto inapropriado é a perda de conexão entre o afeto e o pensamento (por exemplo, o paciente que ri ao falar sobre a morte de um ente querido). O prejuízo do processo formal do pensamento envolve uma ruptura do uso normal da gramática e sintaxe durante a conversação, de tal modo que as declarações se conectam de maneiras incomuns (pensamento em “jogada de cavalo”* –, as palavras são usadas de forma idiossincrática [parafasia] ou são inventadas [neologismos], ou o discurso é incoerente com o conteúdo pouco informativo [pobreza de conteúdo do discurso]). O com-portamento bizarro se refere à inadequação e à desorganização no comporta-mento social frequentemente exibido por pacientes com esquizofrenia.

Além desses três complexos de sintomas, os pacientes com esquizofrenia podem também apresentar sintomas afetivos, incluindo sintomas de ansie-dade, depressão e mania.

* Nota do tradutor: alusão ao processo de descarrilhamento do pensamento, análogo ao movimento descontínuo do cavalo, ou cavaleiro, no xadrez.

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22 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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EscaLas DE avaLiação

O uso de escalas de avaliação estruturadas para avaliar sintomas e funções permite rastrear a mudança clínica ao longo do tempo e avaliar o desfecho. Elas têm uma função cada vez mais importante na avaliação do serviço e do tratamento.

O desfecho da esquizofrenia pode ser medido em termos de gravidade dos sintomas, função cognitiva, desfecho social, ou relacionado a construtos como a qualidade de vida ou satisfação do paciente (Tabela 2.5). As carac-terísticas a procurar em uma escala de avaliação estão listadas na Tabela 2.6.

Tabela 2.5Dimensões mensuráveis de desfecho e escalas de avaliação

Desfecho Escala

Sintomas Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)1 – Escala Breve de Avaliação PsiquiátricaScales for the Assessment of Positive/Negative Symptoms (SAPS/SANS)2 – Escalas para a Investigação de Sinto-mas Positivos e NegativosPositive and Negative Syndrome Scale (PANSS)3 – Escala das Síndromes Positiva e NegativaCalgary Depression Scale (CDS)4 – Escala de Depressão de Calgary

Funcionamento social/comportamento/ajustamento

Social Functioning Scale (SFS)5 – Escala de Funciona-mento Social Social Behavior Schedule (SBS)6 – Agenda de Compor-tamento Social

Funcionamento global Global Assessment of Functioning (no DSM-IV)7 – Ava-liação Global de Funcionamento

Qualidade de vida Quality of Life Interview (QOLI)8 – Entrevista sobre Qualidade de Vida Quality of Life Scale (QLS)9 – Escala para Qualidade de Vida

Função/capacidade cognitiva UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA)10

Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS)11

Satisfação com os serviços General Satisfaction Questionnaire12

Uso de serviços Dias de internação hospitalar

Ocupacional Dias em trabalho1 Overall e Gorham 1961; 2 Andreasen et al. 1992; 3 Kay et al. 1987; 4 Addington et al. 1993; 5 Birchwood et al. 1990; 6 Wykes e Sturt 1986; 7 Jones et al. 1995; 8 Lehman 1988; 9 Heinrichs et al. 1984; 10 Patterson et al. 2001; 11 Keefe et al. 2006; 12 Huxley 1990.

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23SINToMAS E DIAGNóSTICo

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Dimensões mensuráveis de desfecho e as escalas de avaliação mais ampla-mente usadas para avaliação são descritas a seguir.

Sintomas. A Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) é agora a mais utilizada das escalas de avaliação de sintomas. É composta por três subes-calas que avaliam os sintomas positivos, negativos e gerais, respectivamente. Demora cerca de 20 minutos para ser administrada. Pacientes sintomáticos tipicamente pontuam entre 60 e 120, e uma redução na pontuação de 20% é clinicamente útil. Alternativamente, a Escala Breve de Avaliação Psiquiátri-ca (BPRS) e a Escala para Avaliação de Sintomas Positivo/Negativo (SAPS/SANS) também podem ser usadas para medir alterações em sintomas positi-vos, negativos e gerais. A Escala de Depressão de Calgary (EDC) é projetada especificamente para avaliar os sintomas depressivos em pacientes com esqui-zofrenia. A EDC demonstrou ser confiável e ter boa validade de construto.

Funcionamento social é uma medida de desfecho usada com menos fre-quência, mas muito importante. A Avaliação de Limitações no Compor-tamento Social (SBS) é provavelmente o melhor instrumento, embora a administração do instrumento requeira um cuidador.

Funcionamento global pode ser estimado de forma muito simples usando a Avaliação Global de Funcionamento (AGF). Com base em pontos de an-coragem, dá uma pontuação única de 0 a 100, que depende de como está o funcionamento de um indivíduo no geral.

Tabela 2.6Quais as características para procurar em uma escala de avaliação?

•• Lógica e compreensível

•• Relevante para a população em estudo

•• Validade comprovada (mede aquilo a que se propõe a medir)

•• Confiabilidade comprovada, entre avaliadores e ao longo do tempo

•• Sensibilidade à mudança

•• Disponibilidade de manuais e/ou vídeos para treinamento

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Qualidade de vida é um conceito cada vez mais importante, mas há contro-vérsias sobre a melhor maneira de medi-la. A Escala de Qualidade de Vida (QLS) é provavelmente a escala específica para esquizofrenia mais ampla-mente utilizada. A QLS avalia quatro áreas: relações interpessoais, função de uso instrumental, fundações intrapsíquicas e objetos e atividades comuns. A Entrevista de Qualidade de Vida (QOLI) também tem sido amplamen-te usada para avaliar a qualidade de vida dos pacientes com esquizofrenia. A QOLI é uma entrevista estruturada para avaliar satisfação com a vida em geral e qualidade objetiva e subjetiva de vida nas seguintes áreas da vida: situação de moradia, relações familiares, relações sociais, atividades diárias, finanças, problemas legais de segurança, trabalho e escola, e saúde.

Função/capacidade cognitiva. A avaliação da função e da capacidade cog-nitiva tornou-se cada vez mais importante com o aumento do reconheci-mento do papel que os prejuízos cognitivos desempenham para um desfecho clínico desfavorável. A Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) é uma entrevista baseada em avaliação da função cognitiva. A Avaliação de Habi-lidades Baseadas no Desempenho da UCSD (AHBD) é uma avaliação da capacidade cognitiva baseada em performance, na qual os pacientes são con-vidados a executar situações de role-play padronizadas.

pontos-chave – sintomas e diagnóstico•f O Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição

(DSM-IV), e a Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), são os dois principais sistemas de diagnóstico usados para diagnosticar pa-cientes com esquizofrenia.

•f Existem três grupos de sintomas principais: alucinações e delírios, sintomas negativos e desorganização comportamental.

•f Alterações cognitivas e sintomas negativos têm maior importância para o prognóstico e para o desfecho funcional.

•f É importante avaliar objetivamente os resultados dos desfechos cognitivos, sociais e comportamentais, bem como os sintomas.

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25SINToMAS E DIAGNóSTICo

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26 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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3

Epidemiologia

O conhecimento de como a esquizofrenia é distribuída dentro e entre cul-turas é uma pista importante para possíveis teorias de causalidade e no pla-nejamento de serviços de saúde mental. O desenvolvimento de definições confiáveis e consensuais dos diagnósticos tem sido crucial para a pesquisa epidemiológica. Desde a década de 1990, mudou o modo como se pensa a distribuição geográfica da esquizofrenia. O estado atual do conhecimento é descrito aqui.

quão coMuM?

A incidência da esquizofrenia é o número de casos novos que aparecem, ex-presso anualmente ou em risco durante a vida. A prevalência de esquizofrenia é o número de casos em qualquer ponto do tempo. Esses números dependem se o critério utilizado é o da Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10), ou o do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição (DSM-IV, ou o anterior, semelhante DSM-III-R). Por causa do critério do DSM-IV de seis meses, em vez de um mês da CID-10 (ver páginas 19 e 20), a incidência e a prevalência serão menores com os critérios do DSM-IV do que com os da CID-10. Grandes pesquisas de base comunitárias geraram estimativas de prevalência entre 0,2% e 0,7%. Estudos de incidência de amostras epidemiológicas indicam que haverá cerca de dois novos casos de esquizofrenia pela CID-10, ou um novo caso de esquizofrenia pelo DSM-IV, para cada grupo de 10 mil habitantes a cada ano.

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28 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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o quão gLoBaL?

A esquizofrenia existe em todas as culturas e em todos os países. Os sintomas são surpreendentemente similares ao redor do globo. Utilizando avaliadores clínicos treinados para usar os mesmos critérios diagnósticos, a Organização Mundial de Saúde mostrou, em dois grandes estudos de campo em 12 cen-tros em 10 países desenvolvidos e em desenvolvimento, que a esquizofrenia estritamente definida teve uma incidência semelhante em todos os países. No entanto, existem várias diferenças importantes. Apesar de a esquizofrenia estritamente definida ter sido registrada em taxas aproximadamente seme-lhantes, a esquizofrenia, em sentido amplo, apresentou diferenças nas preva-lências entre os países. Além disso, o desfecho da doença era substancialmente melhor nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos. Por que isso acontece é desconhecido. Possíveis explicações incluem diferentes combinações de fatores etiológicos, ou diferenças de fatores conhecidos por ajudar na recuperação, tais como o apoio familiar ou a estimulação ambien-tal diminuída.

iDaDE, sEXo E época DE nasciMEnTo

A incidência da esquizofrenia é ligeiramente mais comum em homens. Os homens também são mais propensos que mulheres a desenvolver sintomas negativos duradouros. O pico de idade de aparecimento em homens é de 21 a 26 anos, enquanto nas mulheres é de 25 a 32 anos (Fig. 3.1).

Um achado bem replicado é que, em comparação com a população ge-ral, as pessoas que desenvolvem esquizofrenia apresentam uma probabilidade cerca de 8% maior de ter nascido no final do inverno ou início da primavera (janeiro a março no hemisfério norte; julho a setembro no hemisfério sul). As razões para esse fenômeno ainda não estão claras. As sugestões de que isso é devido a um padrão sazonal de infecção intrauterina se correlacionam melhor com um aumento dos nascimentos de verão, uma vez que o impacto principal seria durante o primeiro trimestre. Uma explicação alternativa é uma alteração no padrão sazonal normal de concepções (ligeiramente maior no verão), em pais que carregam um gene da esquizofrenia.

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29EPIDEMIoloGIA

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Migração E ETnia

Tem sido reconhecido desde os anos 1990 que os grupos étnicos minoritários têm taxas de psicose aumentadas. No Reino Unido, as taxas de esquizofrenia e transtorno bipolar são mais elevadas em vários grupos étnicos, particular-mente em negros vindos do Caribe, um achado também relatado em outros países europeus. Este não é um artefato de diagnósticos equivocados, como alegado inicialmente, mas está provavelmente ligado a experiências aversivas psicossociais. Tem sido demonstrado que o tamanho de efeito depende do meio cultural, com taxas maiores para indivíduos caribenhos negros vivendo em áreas habitadas principalmente por brancos.

viDa urBana E EsquizofrEnia

Há muito que se sabe que as taxas de esquizofrenia são mais elevadas em áreas urbanas que em áreas rurais. Os primeiros levantamentos pareciam mostrar que isso se devia à mudança de pessoas para áreas urbanas após

20 30 06050401

Idade de início (anos)

Inci

dênc

ia a

nual

Homens

Mulheres

Fig. 3.1. Incidência anual de esquizofrenia por sexo.

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30 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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o início da doença, em vez de maiores taxas de novos casos nas cidades. No entanto, grandes estudos recentemente confirmaram que casos novos surgem mais comumente nas cidades, com as taxas sendo proporcionais ao grau de urbanização. Isso parece ter um tamanho de efeito inesperadamente grande. O risco relativo para os moradores de cidades grandes comparado com a dos residentes rurais é apenas duas a três vezes maior (ver Tabela 5.2, página 44), mas, como grande parte da população vive em cidades, a proporção de esquizofrenia que pode ser explicada com base nesse fator é de cerca de um terço. Ser criado numa cidade parece ser o fator crítico, e o risco aumenta quanto mais anos da infância forem passados em um ambiente urbano. Os fatores associados à vida da cidade que levam a essa maior incidência devem ser esclarecidos. Os dados sugerem que aqueles com maior vulnerabilidade genética estão em maior risco para os efeitos de ser criado em meio urbano.

curso E prognósTico

Os melhores estudos de desfecho/prognóstico são aqueles que seguem pros-pectivamente uma coorte de pacientes no primeiro episódio, de preferên-cia de uma área geográfica definida, durante pelo menos cinco anos. No entanto, esses estudos são raros. Resumindo os melhores estudos de longo prazo disponíveis, há um consenso de que 15%-20% dos pacientes terão uma recuperação completa, sem recaídas. No outro extremo, cerca de 15% efetivamente nunca se recuperarão de seu primeiro episódio, permanecendo sintomáticos e necessitando de cuidados de longo prazo, com altos níveis de suporte médico e social. Entre esses dois polos, a maioria dos pacientes se recuperará pelo menos em parte do seu primeiro episódio, mas não retornará ao seu nível pré-mórbido de funcionamento, ou vai sofrer recaídas futuras, ou ambos (Fig. 3.2). No total, 5% dos pacientes cometem suicídio, mas é difícil prever sua ocorrência. Os jovens nos primeiros três anos de doença estão em maior risco.

Pistas para resultados em longo prazo podem ser obtidas a partir de fato-res demográficos e do padrão do primeiro episódio. Preditores robustos do prognóstico estão resumidos na Tabela 3.1.

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31EPIDEMIoloGIA

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Tempo

Gra

u de

dé�

cit f

unci

onal

Pré-doença Pródromo Psicose Recidiva Dé�cit

Fig. 3.2. Padrão típico do curso da esquizofrenia ao longo da vida.

Tabela 3.1Preditores bem estabelecidos de desfecho

Fator Desfecho bom Desfecho pobre

Demográfico Sexo femininoCasado(a)

Sexo masculinoSolteiro(a)

Genético História familiar de transtorno de humor

História familiar de esquizofrenia

Início Bom ajustamento pré-mórbidoInício agudoEvento de vida no inícioTratamento rápido

Traços esquizoidesInício lentoLonga duração de psicose não tratadaInício antes dos 17 anos

Sintomas Sintomas afetivos Sintomas negativosObsessõesDelírios bizarrosPobre noção de doença

Psicossocial Boa resposta ao tratamento Alto nível de emoções expressasAbuso de substânciasPobre adesão ao tratamento

sinToMas psicóTicos na coMuniDaDE

Pesquisas recentes têm mostrado que taxas inesperadamente elevadas de pes-soas saudáveis na comunidade, talvez entre 5%-15%, relatam sintomas psi-cóticos isolados, tais como ouvir uma voz de vez em quando. Tais sintomas

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32 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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não os fazem sofrer ou buscar ajuda. Uma escola de pensamento conside-ra que isso representa parte do fenótipo de esquizofrenia ou, pelo menos, da psicose (Fig. 3.3), e que uma proporção desses indivíduos pode evoluir para ter sintomas “prodrômicos”, descritos no Capítulo 11 (página 101), dos quais uma proporção vai desenvolver esquizofrenia.

Responsabilidade

Sintomas isoladosSintomas prodrômicosEsquizofrenia

Núm

ero

de in

diví

duos

Figura 3.3. Modelo de limiar de vulnerabilidade para esquizofrenia. Todos teriam um cer-to nível de vulnerabilidade sublimiar – a soma de fatores de risco leves – distribuídos nor-malmente na população. A esquizofrenia surgiria acima de um extremo de limiar. Limiares menores provavelmente existem para estados prodrômicos e sintomas isolados.

pontos-chave – Epidemiologia•f A incidência de novos casos de esquizofrenia é de 1-2 por 10 mil habitantes

por ano.

•f A condição existe em todos os países e culturas, mas as taxas de prevalência variam.

•f O início é geralmente na vida adulta; 20% dos indivíduos vão se recuperar completamente.

•f Viver em ambientes urbanos durante a infância parece inesperadamente importante como risco para a esquizofrenia.

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33EPIDEMIoloGIA

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4

Genética

A maior indicação que se tem sobre a causa da esquizofrenia é que muitas vezes ela se agrupa em famílias. Embora essa observação tenha sido feita em primei-ro lugar nos primeiros anos do século XX, até pouco tempo atrás era discutido se esse agrupamento familiar era ou não um efeito realmente genético.

EsTuDos cLÁssicos

Os estudos mais simples em genética de população são os estudos de família. Geralmente, uma série de indivíduos esquizofrênicos, conhecidos como pro-bandos ou casos-índice, é selecionada, e as taxas de esquizofrenia são avaliadas em suas famílias biológicas. Essas taxas são comparadas com as taxas nas fa-mílias de probandos controle, geralmente voluntários saudáveis. Para expres-sar os resultados como taxas, o número de parentes afetados é dividido pelo número total e a idade é corrigida para os familiares que são demasiadamente jovens para ter a desordem ou ainda não estão na faixa etária de maior risco.

O risco de esquizofrenia em parentes depende em primeiro lugar do quão próximo é o grau de parentesco relativo ao probando (Fig. 4.1). Os cônjuges têm um ligeiro aumento do risco por causa do “acasalamento seletivo” (sele-ção de parceiros semelhantes). O sistema de diagnóstico usado afeta o risco de parentes da mesma maneira que faz com as taxas de prevalência e, des-se modo, menos parentes serão diagnosticados com o critério do DSM-IV para esquizofrenia do que com o critério da CID-10. Estudos recentes têm mostrado um inesperado efeito do gênero. Parentes de probandos do sexo

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36 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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feminino têm maiores taxas de esquizofrenia do que parentes de probandos do sexo masculino. Estudos de famílias não fornecem uma prova conclusiva dos efeitos genéticos, uma vez que a familiaridade pode ser devida a um fator ambiental compartilhado.

No entanto, estudos de familiares têm mostrado que, se houver um efeito genético, não segue um padrão mendeliano reconhecido autossômico do-minante, tal como na doença de Huntington, ou recessividade, tal como na fibrose cística.

EsTuDos EM gêMEos E crianças aDoTaDas

Estudos em gêmeos envolvem probandos com esquizofrenia que são idên-ticos (monozigóticos: MZ) ou não idênticos (dizigóticos: DZ). As taxas de concordância nos dois tipos de gêmeos são comparadas às taxas em que os co-gêmeos também apresentam esquizofrenia. Os gêmeos monozigóticos (MZ) compartilham 100% dos seus genes e os gêmeos dizigóticos (DZ), cerca de 50%. O consenso, a partir de estudos de base populacional, é que as taxas de concordância são de cerca de 45% para cogêmeos MZ contra 15% para cogêmeos DZ. O fato de a concordância ser inferior a 100% em gêmeos MZ sugere que fatores ambientais não genéticos também estão envolvidos. No entanto, os descendentes dos cogêmeos MZ afetados em pares discordantes também parecem estar em risco aumentado de esquizofrenia, sugerindo que os cogêmeos ainda carregam uma predisposição genética para a doença.

Estudos de adoção oferecem a evidência mais consistente para os efeitos genéticos, com o ambiente familiar retirado da equação. Existem dois tipos de estudo: os de seguimento, ou prospectivos, e os retrospectivos. Ambos os métodos têm mostrado que é a filiação biológica, e não a filiação adotiva, que predispõe à esquizofrenia.

Estudos de seguimento (follow-up) seguem os filhos biológicos de mães portadoras de esquizofrenia que foram adotados por famílias normais ao nas-cimento e comparam o número de filhos que desenvolveram esquizofrenia com controles adotados por mães saudáveis.

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37GENéTICA

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Fig. 4.1. Um genograma mostrando o risco de esquizofrenia em familiares. Probando (preto); um gêmeo idêntico (vermelho) compartilha 100% dos genes, risco de 45%; um parente de primeiro grau (azul) compartilha 50% dos genes, risco de 10%; um parente de segundo grau (amarelo) compartilha 25% dos genes, risco de 3%.

Estudos retrospectivos (follow-back) partem de um grupo de adultos es-quizofrênicos que se sabe terem sido adotados ao nascimento. Os pais bioló-gicos são rastreados e suas taxas de doença são comparadas com as dos pais biológicos de adotados de controles saudáveis.

o fEnóTipo EsTEnDiDo

Os resultados de estudos com gêmeos, famílias e adotados, quando submeti-dos a critérios diagnósticos modernos, apoiam a noção de que uma propor-ção dos parentes biológicos de probandos com esquizofrenia, embora não tenha a doença franca, tem um grupamento de traços incomum. Isso foi anteriormente chamado de esquizofrenia latente, mas hoje é chamado de transtorno de personalidade esquizotípica. Um número de outros transtor-

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38 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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nos do espectro da esquizofrenia é encontrado nas famílias de probandos esquizofrênicos (Tabela 4.1).

As medidas de alterações cognitivas fornecem uma abordagem alternati-va para a definição do fenótipo. Prejuízos na atenção, potenciais evocados, como a onda P50, memória de trabalho e movimentos oculares de perse-guição lenta e sacádicos são frequentemente vistos em pacientes e suas famí-lias. Essas alterações cognitivas podem ser mais sensíveis do que as categorias diagnósticas para indicar a presença de genes para a esquizofrenia. Elas po-dem complementar a utilização de categorias diagnósticas em estudos gené-ticos, aumentando a probabilidade de detectar esses genes.

Tabela 4.1Transtornos encontrados em taxas maiores em familiares de probandos com esquizofrenia

•• Esquizofrenia

•• Transtorno esquizoafetivo

•• Transtorno delirante

•• Transtorno esquizotípico

•• Psicose atípica

•• Depressão maior

•• Transtorno bipolar

quaL é o paDrão DE HErança?

É evidente que a esquizofrenia não é transmitida de forma mendeliana. Ela está em conformidade com o padrão de outras doenças “complexas”, tais como a doença isquêmica do coração. Qualquer modelo, no entanto, deve explicar por que a esquizofrenia é tão comum, com uma prevalência próxima de 1% (ou seja, 20 vezes mais comum do que a mais comum desordem men-deliana, a fibrose cística). Ele deve também explicar por que a esquizofrenia persiste na população quando é acompanhada por uma óbvia desvantagem biológica.

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39GENéTICA

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o gEnoMa

Clinicamente, a esquizofrenia varia amplamente em seus sintomas e seu cur-so. Isso tem sido muitas vezes tomado como evidência de heterogeneidade etiológica, seja por várias diferentes mutações, produzindo quadros clínicos ligeiramente diferentes ou por formas familiares e não familiares. No entan-to, vários mecanismos que podem alterar o grau em que um gene é expresso são conhecidos. A penetrância parcial ou a expressividade variável podem contribuir para que o mesmo gene possa produzir uma gama de efeitos, tais como na neurofibromatose, em que o gene que produz o efeito “homem elefante” em uma pessoa produz apenas algumas manchas de pele no outro.

A interação entre genes (epistasia) também ocorre. O tamanho e o po-der dos estudos realizados indica que é improvável que qualquer gene isolado confira um risco relativo para a esquizofrenia maior do que três vezes. Estu-dos quantitativos genéticos excluíram a explicação de que seja uma coleção de transtornos de gene-único. O quadro atual é de uma desordem poligênica com fatores ambientais atuando na penetrância de vários genes de suscetibilidade.

A busca de genes em esquizofrenia é difícil por várias razões (Tabela 4.2). A abordagem conhecida como análise de ligação foca em múltiplas linhagens afetadas aparentemente envolvendo genes de maior efeito ou numa análise de amostras grandes de pares de irmãos discordantes para o transtorno – os chamados estudos de associação. A segunda abordagem é melhor para genes de pequeno efeito e nos quais o modo de herança não é clara. A pesquisa pode ser focada em genes chamados candidatos, tais como aqueles que codi-ficam receptores para a dopamina ou o glutamato, ou então numa pesquisa do genoma que pode ser feita quando marcadores genéticos conhecidos de todo o genoma (polimorfismos) são utilizados para localizar o gene defeituo-so, uma técnica conhecida como clonagem posicional.

Por 15 anos, a busca por análise de ligação foi decepcionante, em parte porque as amostras eram muito pequenas. Os avanços recentes na análise do genoma têm feito a tarefa de clonagem posicional muito mais eficiente e sensível estatisticamente. Resultados de ligação foram confirmados em meta-nálises para regiões dos cromossomos 1q, 6p, 8p, 13q, 18p e 22q, apoiando a noção de que há vários genes de suscetibilidade.

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40 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Tabela 4.2Dificuldades na busca por genes na esquizofrenia

•• Os limites do fenótipo são bem compreendidos (por exemplo, os esquizotípicos deveriam ser incluídos?)

•• O modo de herança não é claro e isso é importante para as análises de ligação, mas menos para os estudos de associação

•• Não está claro quais os genes ou cromossomos são candidatos para a análise de ligação

•• Não se sabe se os resultados de estudos de famílias altamente afetadas por esquizofrenia se aplicam à esquizofrenia como um todo

•• Os genes provavelmente têm um efeito individual pequeno, então amostras grandes são necessárias

Desses, a evidência é mais forte para os genes da neuregulina (NRG1; 8p12), disbindina (DTNBP1; 6p22) e DISC1 (1q42) (Tabela 4.3). A ligação para o DISC1 deriva da constatação de um família escocesa com uma trans-locação equilibrada, 1;11. O gene da catecol-O-metiltransferase (COMT) é central para o metabolismo da dopamina e tem sido estudado porque sua localização é próxima da região 22q11. A rara, neurodesenvolvimental, sín-drome velocardiofacial (SVCF) resulta de uma deleção do gene em 22q11, e 25% dos pacientes com SVCF desenvolvem esquizofrenia. Uma mutação com “troca de sentido” no gene COMT dá uma substituição valina para me-tionina no códon 158, que produz uma enzima instável, que reduz a quebra da dopamina. Indivíduos com esse polimorfismo tem a atividade do córtex pré-frontal alterada durante tarefas de memória de trabalho. Os inibidores da COMT melhoram a memória. O genótipo da COMT também tem de-monstrado prever o grau de melhora na memória de trabalho e sintomas negativos na esquizofrenia tratada com olanzapina.

a soBrEposição coM o TransTorno BipoLar

Enquanto os genes de predisposição à esquizofrenia estão sendo descobertos, há interesse renovado na verdadeira associação entre esquizofrenia e transtor-no bipolar. Há muito se sabe que nenhuma dessas doenças são “raças verda-deiras”. Os filhos de mães esquizofrênicas têm risco seis vezes maior para o transtorno bipolar, assim como um risco mais elevado para a esquizofrenia.

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41GENéTICA

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Tabela 4.3Genes de suscetibilidade para esquizofrenia

Gene Evidência

NRG1 Primeiro identificado numa amostra islandesa em 2002, codifica proteínas com uma gama de funções ligadas à sinaptogênese e à mielinização

DTNBP1 Identificado inicialmente numa amostra irlandesa em 2002, parece atuar na função glutamatérgica pré-sináptica

DISC1 Descoberto após o achado da família escocesa com translocação cromossômica 1;11; provável ação na migração neuronal e transporte intracelular

G30/DAO, G72/DAOA Primeiro identificados numa amostra russa em 2002; par de genes que interagem, DAO ativa o receptor glutamatérgico NMDA

COMT Evidência ligeiramente menor para ligação; relação estabelecida entre o alelo valina de maior atividade no códon 158 e desempenho reduzido em tarefas frontais em sujeitos normais

RGS4, GRM3 Evidência mais fraca

COMT: catecol-O-metiltransferase; DAO: D-amino ácido oxidase; DAOA – ativador de DAO; DISC1 – rompido em esquizofrenia 1; DTNBP1, disbindina-1; NMDA – N-metil-D-aspartato; NRG1, neuro-regulina 1.

As estimativas sugerem que até 60% da variância genética para os dois transtornos é compartilhada. Alguns genes, tais como DISC1 e NRG1, pa-recem predispor a ambos os transtornos e, talvez, ter seu maior efeito no transtorno esquizoafetivo.

O que parece particularmente caracterizar a esquizofrenia são os fatores de risco neurodesenvolvimentais, tais como atraso nos marcos do desenvol-vimento e complicações obstétricas, que não são encontrados em indivíduos que mais tarde desenvolvem o transtorno bipolar.

pontos-chave – genética •f Ter um parente próximo com esquizofrenia aumenta o próprio risco em 15

vezes.

•f Os gêmeos idênticos (MZ) mostram taxa de concordância de 45%.

•f Existem genes isolados de vulnerabilidade.

•f Os genes são de pequeno efeito individual e agem de forma aditiva.

•f Até agora, quatro a seis genes de suscetibilidade foram identificados, alguns dos quais também predispõem ao transtorno bipolar.

•f Existem cerca de 15-20 genes no total.

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Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais

Há uma longa discussão sobre se a esquizofrenia é uma doença neurode-generativa, como Kraepelin pensava inicialmente, ou se ela seria mais bem definida como uma doença não progressiva.

Durante a década de 1990, foi dada muita atenção à “hipótese neurode-senvolvimental” da esquizofrenia. Com base na gama de observações descri-tas na Tabela 5.1, foi sugerido que uma lesão estática, seja de origem genética ou ambiental durante o desenvolvimento do cérebro, expressa seus efeitos como uma função do estágio da maturação do cérebro. No caso da esquizo-frenia, os sintomas característicos surgem apenas durante os estágios finais do desenvolvimento cerebral na adolescência, na fase em que a poda neuronal normal ou eliminação das sinapses em excesso ocorre.

Tabela 5.1Evidência para a esquizofrenia como um transtorno neurodesenvolvimental

•• Associação com complicações obstétricas levando a uma idade de início mais precoce

•• Trajetória de desenvolvimento alterada durante a infância, com prejuízos cognitivos e comportamentais

•• Taxa aumentada de anomalias físicas menores

•• Anormalidades histológicas e morfológicas no exame post-mortem

•• Associação conhecida com doenças genéticas neurodesenvolvimentais (por exemplo, síndro-me velocardiofacial)

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Tabela 5.2Fatores de risco ambientais para esquizofrenia

Fator de risco Aumento provável no risco

Infecções intrauterinas 1,2

Gravidez indesejada 4

Compatibilidade Rh 2

Complicações ao nascimento 4

Nascimento no inverno 1,1

Trauma craniano na infância 1,2

Encefalite na infância 7

Uso de maconha na adolescência 3

Infância em centro urbano 2,4

Minoria étnica 2–6

faTorEs DE risco nEuroDEsEnvoLviMEnTaL

Fatores não genéticos provavelmente respondem por cerca de 30% do risco de esquizofrenia. Alguns fatores de risco estabelecidos agem numa fase pre-coce na vida (Tabela 5.2).

As complicações obstétricas, no geral, parecem aumentar o risco de es-quizofrenia. Durante a gravidez, fatores de risco incluem rubéola e, provavel-mente, influenza, infecções no primeiro ou segundo trimestre e hemorragia pré-parto. Ao nascer, asfixia e baixo peso, especialmente com retardo de cres-cimento intrauterino, são fatores de risco, assim como certos insultos cere-brais e infecções na infância.

aTrasos prEcocEs no DEsEnvoLviMEnTo

Acompanhamentos longitudinais de grandes estudos de coortes de nasci-mento têm mostrado que 1% a 2% da amostra que desenvolvem esquizofre-nia na vida adulta apresentam discretos atrasos nos marcos motores, de fala e intelectual, em comparação com o resto da coorte. Essas diferenças são sutis, como um atraso de um a dois meses para andar.

Certos problemas, como os transtornos na linguagem receptiva, são par-ticularmente ligados ao posterior desenvolvimento da esquizofrenia. Esses atrasos de desenvolvimento não ocorrem no transtorno bipolar.

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45TEoRIAS DESENvolvIMENTAIS E FAToRES AMBIENTAIS

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EsquizofrEnias sEcunDÁrias

As esquizofrenias chamadas secundárias se ajustam menos facilmente à hipó-tese neurodesenvolvimental. Os sintomas psicóticos nesses casos parecem ser causados por uma doença orgânica primária: uma doença física conhecida ou uma lesão cerebral clinicamente insuspeita.

A Tabela 5.3 enumera as condições médicas em que uma clara ou possível associação com transtornos semelhantes à esquizofrenia tem sido relatada. Exames de rastreamento clinicamente recomendados são apresentados na Tabela 5.4.

Tabela 5.3Doenças físicas com risco aumentado para sintomas esquizofrênicos

•• Epilepsia de lobo temporal

•• Infecções•– encefalite límbica; parencefalite esclerosante subaguda•– neurossífilis•– neurocisticercose•– vírus da imunodeficiência humana

•• Trauma cerebral

•• Doença cerebrovascular (esquizofrenia de início tardio)

•• Doenças desmielinizantes•– esclerose múltipla•– doença de Schilder•– leucodistrofia metacromática

•• Transtornos neurodesenvolvimentais•– síndrome velocardiofacial

Tabela 5.4Rastreamento clínico em pacientes em primeiro episódio psicótico

Primeira linha•• Exame neurológico•• Hemograma completo•• Exames bioquímicos de rotina•• Função tireoidiana•• Função hepática•• Eletroencefalograma•• Rastreio de drogas (urina ou cabelo)

Segunda linha•• Tomografia computadorizada/ressonância magnética•• Autoanticorpos•• Cálcio sérico•• Sorologia para sífilis•• Sorologia para HIV•• Estudos cromossômicos•• Cobre sérico•• Arilsulfatase A•• Exame de liquor

HIV: vírus da imunodeficiência humana.

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46 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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uso DE Drogas

O uso de maconha e drogas semelhantes à anfetamina tem sido identi-ficado por ser um importante desencadeador da recaída, mas não por de-sempenhar um verdadeiro papel causal na doença. Vários estudos de coorte desde 2000 têm mostrado que o uso de maconha duplica o risco de desen-volver esquizofrenia.

O risco é ainda maior se houver sintomas psicóticos preexistentes em baixa intensidade e se o uso de maconha começar no início da adolescência. Pesquisas subsequentes sugerem que esse efeito da maconha pode ser media-do por um gene em particular. Aqueles com uma versão específica do gene da catecol-O-metiltransferase gene (COMT), presente em cerca de um quarto da população, parecem ser particularmente propensos à psicose depois do uso da maconha. Delta-9-THC, o componente ativo da maconha, prejudica a aprendizagem e a memória na esquizofrenia.

faTorEs DE risco psicossociais

Há novas evidências para o papel de fatores risco não biológicos em esquizo-frenia, tais como os efeitos de crescer em centros urbanos e da etnia, como descrito no Capítulo 3.

pontos-chave – Teorias neurodesenvolvimentais e fatores ambientais •f Fatores neurodesenvolvimentais precoces, não genéticos, existem para a

esquizofrenia.

•f Complicações no parto aumentam em quatro vezes o risco de desenvolver esquizofrenia numa fase posterior da vida.

•f Fatores de risco psicossociais estão sendo restabelecidos como importan-tes fatores de risco.

•f O consumo de maconha parece aumentar o risco de esquizofrenia, bem como o de recaídas.

•f Provas específicas de interações gene-ambiente estão começando a emergir.

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47TEoRIAS DESENvolvIMENTAIS E FAToRES AMBIENTAIS

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Neuroanatomia e imagem estrutural

Nosso conhecimento da neuroanatomia da esquizofrenia é derivado de qua-tro fontes principais:

•• imagem estrutural;•• neuropsicologia e imagem funcional;•• psicofarmacologia;•• investigações post-mortem neuroquímicas e estruturais.

A imagem estrutural tem sido o procedimento mais amplamente usado para examinar os cérebros de pacientes com esquizofrenia.

os priMEiros EsTuDos DE iMagEM

Os primeiros estudos de imagem estruturais foram realizados utilizando a pneumoencefalografia (PEG), uma técnica baseada no contraste, aos raios X, do ar injetado no espaço subaracnoide, osso e tecido cerebral. Os estudos de PEG documentaram uma série de anormalidades nos pacientes com es-quizofrenia, incluindo o alargamento do sistema ventricular. No entanto, a natureza invasiva do procedimento limitou a sua aplicação e, eventualmente, levou ao abandono da sua utilização.

O próximo grande desenvolvimento em imagem estrutural foi a introdu-ção da tomografia computadorizada (TC), uma técnica de raios X em vivo que permite visualizar o cérebro. O advento da tomografia computadorizada permitiu aos pesquisadores confirmarem a observação do alargamento ventri-

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50 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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cular. Esse resultado foi reproduzido muitas vezes e representa um dos acha-dos biológicos mais frequentemente observados em esquizofrenia. A outra anormalidade importante revelada por tomografia computadorizada é um alargamento dos sulcos corticais que separam os diferentes giros cerebrais.

Essas observações influenciaram fortemente a compreensão da fisiopatolo-gia da esquizofrenia. Elas forneceram uma forte evidência de que uma propor-ção substancial de pacientes com esquizofrenia é caracterizada por anomalias estruturais no cérebro. Além disso, elas ajudaram a despertar o interesse pela esquizofrenia como uma doença cerebral e combateram a visão predominante na época de esquizofrenia sendo causada por fatores psicossociais.

Há, no entanto, duas grandes limitações para a tomografia computadori-zada. Em primeiro lugar, a TC não permite resolução suficiente de áreas cor-ticais e subcorticais da substância cinzenta (células nervosas, por exemplo) e substância branca (ou seja, tratos de fibra branca ligando células nervosas diferentes). A falta de resolução impede a avaliação morfológica de estruturas corticais e subcorticais específicas. Em segundo lugar, apesar de o alargamen-to ventricular e dos sulcos corticais sugerirem que pacientes com esquizo-frenia podem ter relativamente menos tecido cerebral do que os controles normais, essas não são medidas específicas e não se pode dizer em que lugar do cérebro a perda de tecido ocorre ou se a diminuição do tecido é devida a uma falha no desenvolvimento ou a processos neurodegenerativos.

Há um grande número de estruturas anatomicamente relacionadas com o sistema ventricular, incluindo gânglios da base, estruturas do sistema límbico (por exemplo, a amígdala e o hipocampo), tálamo e substância branca corti-cal. O alargamento ventricular pode ser devido a anormalidades morfológi-cas em cada uma ou numa combinação dessas estruturas. Do mesmo modo, o alargamento dos sulcos pode ser devido a mudanças na substância cortical cinza e/ou branca. Apenas a medição direta desses dois tipos de tecidos cor-ticais permitiria determinar a causa do alargamento dos sulcos.

rEssonância MagnéTica

O advento da ressonância magnética (RM) permitiu aos investigadores su-perar as limitações da tomografia computadorizada. A ressonância magnética

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51NEURoANAToMIA E IMAGEM ESTRUTURAl

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produz imagens de alta qualidade com base na utilização de energia magné-tica e do teor de água dos diferentes tipos de tecidos. Imagens de ressonância magnética podem ser segmentadas em três diferentes tipos de tecidos ou compartimentos:

•• substância cinzenta, tanto cortical como subcortical;•• substância branca;•• líquido cerefalorraquidiano.

Esses três compartimentos podem ser medidos isoladamente, e, pela primeira vez, os investigadores poderiam examinar se os pacientes com es-quizofrenia eram caracterizados por anormalidades morfológicas cerebrais específicas. As imagens de RM também podem ser obtidas num formato tridimensional, a partir do qual representações tridimensionais do cérebro podem ser construídas (Fig. 6.1). Essas representações tridimensionais facili-tam a avaliação morfológica de giros corticais específicos.

Fig. 6.1. (a) Representação tridimensional do cérebro construído por imagem de RM, com (b) delimitações de sulcos dos giros pré-frontal medial e inferior assinaladas.

(a) (b)

Os estudos de RM foram capazes de confirmar os achados anteriores de alargamento ventricular, com os pacientes apresentando aumento de cerca de um terço do volume ventricular em comparação aos controles (Fig. 6.2) e aumento da amplitude dos sulcos corticais (Fig. 6.3). Estudos de RM de-monstraram pela primeira vez o envolvimento de estruturas de substância cinzenta corticais e subcorticais. Especificamente, foi demonstrado que os pacientes com esquizofrenia exibem diminuição do volume do neocórtex, em cerca de 5%, com reduções específicas da substância cinzenta nos cór-

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52 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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tex heteromodais pré-frontal, temporal superior e inferior e parietal. Essas regiões do cérebro são o substrato neuroanatômico para os complexos com-portamentos cognitivos que estão especialmente afetados em pacientes com esquizofrenia. Além das reduções volumétricas nessas áreas, diversos estudos têm mostrado que pacientes com esquizofrenia apresentam uma inversão ou a perda da assimetria normal dessas estruturas.

Estudos de RM também documentaram diminuição do volume de estru-turas do sistema límbico, tais como a amígdala, o hipocampo e o para-hipo-campo (Fig. 6.4). Essas estruturas estão envolvidas na regulação das emoções e várias formas de memória. A magnitude dessas alterações é relativamente pequena (Tabela 6.1), mas as observações têm se mostrado altamente confiá-veis, especialmente para o hipocampo.

Fig. 6.2. Exames de RM no plano coronal de (a) controle normal e (b) paciente com esqui-zofrenia mostrando ventrículos alargados.

(a)

(a)

(b)

(b)

Fig. 6.3. Exames de RM de (a) controle normal e (b) paciente com esquizofrenia mos-trando alargamento dos sulcos cerebrais, que está associado com aumento do líquido cerebroespinhal (mostrado nas áreas em destaque).

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53NEURoANAToMIA E IMAGEM ESTRUTURAl

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(a) (b)

Fig. 6.4. Exames de RM de (a) um controle normal e de (b) paciente com esquizofrenia com hipocampo anormal em forma e volume (seta).

Tabela 6.1Qual o tamanho das alterações na estrutura do cérebro na esquizofrenia?

Volume ventricular total Aumentado 20%–30%

Volume cranial total Reduzido 2%–4%

Volume cerebral total Reduzido 2%–4%

Córtex de associação heteromodal (pré-frontal, temporal superior, parietal inferior)

Reduzido 5%–10%

Lobo temporal medial (por exemplo, hipocampo) Reduzido 4%–10%

Tálamo Reduzido 5%–10%

Finalmente, estudos de RM têm documentado uma redução no volu-me de núcleos talâmicos específicos e no volume total do tálamo. Núcleos talâmicos desempenham papel central no controle do fluxo de informações para o córtex cerebral e para a regulação da ativação de áreas corticais especí-ficas em resposta a estímulos ou sinais externos. Esses resultados da RM são consistentes com os relatos de estudos post-mortem que documentaram uma diminuição do volume de núcleos talâmicos dorsal medial e pulvinar.

Além de localizarem as áreas do cérebro afetadas pela esquizofrenia, estu-dos de ressonância magnética também têm sido úteis para o estudo:

•• de modelos fisiopatológicos da esquizofrenia;•• da neuroanatomia de alterações cognitivas e sintomas;•• das consequências morfológicas de exposição a fatores de risco am-

biental;•• das teorias etiológicas da esquizofrenia.

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54 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Uma série de estudos longitudinais envolvendo múltiplas RM avaliou se a esquizofrenia seria um transtorno neurodesenvolvimental, com anor-malidades morfológicas fixas, ou uma doença neurodegenerativa, com mu-danças progressivas na estrutura do cérebro. Esses estudos, conduzidos em populações com esquizofrenia de início na infância, em indivíduos em pri-meiro episódio e em pacientes crônicos, demonstraram, consistentemente, diminuições de 2% a 10% em volumes de substância cinzenta cortical e subcortical e aumentos de 5% a 10% do volume ventricular. O quanto esses resultados são aplicáveis a um subgrupo ou para todos pacientes com esqui-zofrenia é desconhecido. Os resultados, no entanto, são consistentes com as observações de incapacidade funcional e aumento progressivo dos prejuízos neurocognitivos em uma proporção substancial de pacientes.

Exames de ressonância magnética também documentaram diferenças entre os gêneros. Alguns, mas não todos, estudos com esquizofrenia, nos pacientes do sexo masculino, têm encontrado maiores reduções no volume tecidual, particularmente nos lobos temporais. Essas diferenças morfológicas podem representar a interação do processo da doença com as diferenças se-xuais normais no desenvolvimento do cérebro e estrutura e podem fornecer uma explicação estrutural de por que o curso da esquizofrenia é frequente-mente mais benigno em pacientes do sexo feminino.

Vários estudos têm observado uma associação entre a diminuição do vo-lume de substância cinzenta do giro temporal superior (GTS) e alucinações e delírios ou alterações do processo formal do pensamento. Alucinações e delírios são mais frequentemente associados com diminuição do volume do GTS anterior e as alterações do processo formal do pensamento, com a di-minuição do volume do GTS posterior.

RM também tem sido utilizado para mostrar que os doentes com es-quizofrenia têm perda da assimetria normal dos hemisférios cerebrais, espe-cialmente do plano temporal, uma região do cérebro envolvida na audição e linguagem. Essas observações levaram ao desenvolvimento de hipóteses etiológicas sobre anormalidades no processo normal de lateralização cerebral.

Finalmente, uma questão básica que não foi adequadamente abordada é qual o efeito, se houver, que os antipsicóticos têm sobre a estrutura do cérebro. E, se eles têm um efeito, esse efeito difere entre antipsicóticos con-

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vencionais e de segunda geração? Espera-se que exames de ressonância mag-nética, em combinação com outras técnicas de imagem, sejam capazes de responder a essas questões críticas.

iMagEM Do TEnsor DE Difusão (DTi)

A observação de múltiplas alterações morfológicas na substância cinzenta e subcortical levanta a questão de se existe uma desordem nas fibras dos tratos de substância branca que conectam essas regiões. Houve descrições anterio-res de redução do volume de substância branca, mas tais alterações não foram relatadas de forma consistente. Além disso, exames tradicionais de RM estru-tural não são capazes de diferenciar feixes de fibras específicas.

A imagem do tensor de difusão se baseia na difusão da água através dos tecidos cerebrais diferentes e permite a avaliação da integridade de substância branca. Além disso, o DTI pode ser utilizado para identificar e medir feixes de fibras específicas da substância brancas. Estudos DTI têm documentado anormalidades na substância branca de pacientes com esquizofrenia, mas a localização das anormalidades diferiu entre os estudos. A heterogeneidade de achados pode refletir o desenvolvimento contínuo dessa metodologia. Pou-cos estudos têm analisado feixes de fibras específicos. Explorar o completo potencial do DTI aguarda novos aperfeiçoamentos nos procedimentos de análise de imagens.

rEsuMo Da paToLogia cErEBraL

A redução do volume e a espessura cerebral cortical observada por RM pa-recem resultar de uma perda das células gliais de suporte, tais como astróci-tos, levando a um aumento do empacotamento de neurônios (Tabela 6.2). As células gliais, particularmente astrócitos, promovem a função sináptica. Redução da complexidade sináptica e dendrítica também é observada. Essas alterações podem resultar de anormalidades precoces do desenvolvimento, de conexões anormais das fibras dos tratos ou de um aumento da poda sináp-tica que normalmente ocorre na adolescência ou mesmo um processo mais tardio, progressivo.

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pontos-chave – neuroanatomia e imagem estrutural •f Os doentes com esquizofrenia apresentam reduções de substância cin-

zenta nos córtices heteromodais pré-frontal, temporal superior e parietal inferior.

•f Pacientes com esquizofrenia têm diminuição do volume de estruturas sub-corticais, incluindo hipocampo, amígdala, para-hipocampo e tálamo.

•f Um subgrupo de pacientes pode apresentar alterações progressivas em es-truturas do cérebro ao longo da sua doença.

•f Os portadores de esquizofrenia do sexo masculino parecem ter maiores reduções de volume nos lobos temporais do que portadores do sexo fe-minino.

•f Alucinações, delírios e alterações do processo formal do pensamento estão associados com redução de volume do giro temporal superior.

Tabela 6.2Achados histopatológicos no córtex cerebral na esquizofrenia

•• Densidade reduzida de células gliais

•• Aumento da densidade neuronal

•• Migração aberrante dos neurônios

•• Neurônios menores

•• Perda de sinapses

•• Perda de complexidade dendrítica

rEfErências iMporTanTEs Andreasen NC, Arndt S, Swayze V 2nd, et al. Thalamic abnormalities in schizo-

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Neuropsicologia e imagem funcional

O nome original para a esquizofrenia, demência precoce, reflete a valorização que os primeiros pesquisadores atribuíam aos déficits cognitivos na esquizo-frenia. No entanto, a exata natureza e a extensão desses prejuízos permane-cem desconhecidas. Existem deficiências específicas, fundamentais, presentes em todos os doentes e responsáveis pela vasta gama de alterações neurocog-nitivas observadas na esquizofrenia, ou as múltiplas anormalidades refletem o amplo envolvimento fisiopatológico do cérebro? Quando deficiên cias neu-rocognitivas inicialmente se manifestam e em que circunstâncias elas pro-gridem? Qual é a relação entre déficits neurocognitivos e outros aspectos da esquizofrenia?

DéficiTs nEurocogniTivos

Qual é a sua natureza? Os pacientes com esquizofrenia apresentam uma vasta gama de déficits neurocognitivos. Muitas dessas deficiências podem ser detectadas por meio de avaliações neuropsicológicas tradicionais e incluem anormalidades na velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas, aprendizagem e memória verbal e visual, memória de trabalho e cognição social (Tabela 7.1). Esses prejuízos podem refletir anormalidades em outras funções cognitivas básicas, que podem ser detectadas por meio da utilização de paradigmas neurocognitivos sofisticados. Por exemplo, estudos recentes sobre o processamento de informação visual têm demonstrado defi-

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ciências sutis no processamento da informação sensorial precoce, que podem contribuir para o desempenho deficiente em tarefas neuropsicológicas mais complexas.

Além de prejuízos nas medidas neuropsicológicas do funcionamento cognitivo, os pacientes com esquizofrenia também exibem deficiências em funções cognitivas demonstradas por meio da utilização de procedimentos de avaliação computadorizados sofisticados. Essas técnicas são capazes de de-tectar alterações básicas no processamento de informação (referido acima), no eye-tracking e no filtro sensorial. Existem dois tipos principais de altera-ções no eye-tracking: um envolve o suave sistema de movimentos oculares de busca e se reflete na incapacidade de rastrear objetos que se movem no espaço, enquanto o outro envolve o sistema de movimentos sacádicos dos olhos, que é usado para corrigir o olhar do indivíduo quando se move para fora do alvo. Os pacientes com esquizofrenia são menos capazes de inibir movimentos sacádicos oculares intrusivos inadequados em seus movimentos oculares suaves de perseguição e são menos capazes de produzir movimentos oculares sacádicos na direção oposta a um estímulo visual.

Tabela 7.1 Alterações cognitivas centrais na esquizofrenia

Domínio cognitivo Teste do domínio

Atenção/processamento de informações CPT – Teste Contínuo de Performance

Velocidade de processamento WAIS-III Span de dígitos, Trilhas A, Fluência de Categorias

Raciocínio e resolução de problemas WAIS-III Blocos, Teste de Categorização de Cartas Wisconsin, Torre de Londres

Aprendizagem e memória verbal WAIS-III Memória Lógica, Teste de Aprendizagem verbal da Califórnia, Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins

Aprendizagem e memória visual  WMS-III Reprodução Visual, Teste Visuoespacial breve

Memória de trabalho WAIS-III Sequência de Letras e Números Teste de N-Back

Cognição social Teste de Reconhecimento Emocional da Penn Teste de Acuidade Emocional da Penn

WAIS: Escala de Inteligência para adultos de Wechsler; WMS: Escala de Memória de Wechsler.

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Duas formas de anormalidade no filtro sensorial têm sido extensivamente examinadas em pacientes com esquizofrenia: P50 e inibição pré-pulso (IPP). Os indivíduos normais são capazes de ignorar gradualmente estímulos re-petitivos, enquanto os pacientes com esquizofrenia experimentam cada es-tímulo como um estímulo novo e são incapazes de suprimir a sua resposta a estímulos sensoriais repetitivos. Essa anomalia parece estar relacionada à elevada distraibilidade que aflige pacientes com esquizofrenia. O paradigma do potencial-evocado P50 é utilizado para detectar a presença dessa anorma-lidade. IPP refere-se à diminuição de uma resposta de alerta a um estímulo, quando uma forma menos intensa do estímulo (o estímulo pré-pulso) é apre-sentada antes do estímulo completo. Os pacientes com esquizofrenia não respondem ao estímulo pré-pulso com a diminuição da resposta de alerta. Anormalidades no P50 e IPP podem ser revertidas por alguns medicamentos antipsicóticos, nicotina e outros agentes farmacológicos.

Estudos de famílias e com gêmeos sugerem que várias dessas deficiências cognitivas podem não só ser aspectos característicos da esquizofrenia, mas também podem estar presentes em membros não afetados da família. Em particular, foi demonstrado que as alterações de atenção, memória verbal, eye-tracking e P50 ocorrem em uma taxa maior do que a esperada em mem-bros da família do que na população geral. Essas observações levaram à su-posição de que essas dificuldades podem representar marcadores fenotípicos alternativos da doença (ver Capítulo 4).

Quando eles ocorrem? Os resultados dos estudos em alto risco e em grandes coortes de nascimento e estudos com militares que desenvolveram esquizo-frenia forneceram evidências convincentes de que pacientes com esquizofre-nia apresentam prejuízos cognitivos sutis antes do surgimento de sintomas psicóticos floridos. Essas deficiências podem estar presentes na primeira in-fância e já estão presentes em pacientes que estão tendo o primeiro episódio de esquizofrenia (Tabela 7.2).

Estudos com escores dos testes de QI obtidos rotineiramente durante a infância mostram que as crianças que posteriormente desenvolveram es-quizofrenia têm médias ligeiramente, porém significativamente, menores do que outras crianças normais de mesma classe social ou do que seus irmãos.

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Tabela 7.2Déficits cognitivos presentes no primeiro episódio

•• Atenção/vigilância

•• Função executiva

•• Função motora fina

•• Velocidade de processamento

•• Memória de trabalho espacial

•• Aprendizado e memória verbal

Os estudos mais convincentes foram grandes coortes de nascimento, que foram acompanhadas e examinadas a intervalos regulares. Na época do iní-cio dos sintomas psicóticos positivos, geralmente há um declínio no funcio-namento cognitivo. Os pacientes normalmente apresentam uma queda de cinco a dez pontos no seu QI.

Qual é a fisiopatologia? Déficits cognitivos podem refletir o envolvimento de regiões cerebrais específicas ou circuitos neurais ou podem refletir um envolvimento ainda mais global do cérebro. Existem evidências para ambas as hipóteses.

O padrão de deficiências predominante sugere o envolvimento relativa-mente seletivo de áreas frontotemporais. Os resultados de estudos de ima-gem funcional também são consistentes com o envolvimento seletivo de áreas frontotemporais, embora isso possa ser devido, em parte, à natureza das tarefas cognitivas estudadas. Esses estudos também apontam o hipocampo na fisiopatologia dessas deficiências.

Por outro lado, o padrão de deficiências predominante pode ser mais aparente do que real. Vários estudos sugerem que os déficits cognitivos em pacientes estão altamente correlacionados entre si e que as diferenças entre controles normais e pacientes são em grande parte devidas à diferença na inteligência geral. A questão sobre se existem algumas alterações cognitivas basais que permeiam a ampla gama de manifestações cognitivas observadas ou se os múltiplos processos cognitivos são afetados independentemente na esquizofrenia é uma questão fundamental ainda não resolvida.

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Qual é a relação com outros aspectos da esquizofrenia? A relação entre prejuízos cognitivos e os grupos de sintomas individuais e outros domínios psicopatológicos da esquizofrenia tem sido o foco de uma extensa investiga-ção. Os doentes com sintomas negativos e os com sintomas de desorgani-zação do comportamento são mais propensos a exibir prejuízos cognitivos clinicamente significativos do que pacientes sem esses sintomas.

Vários estudos têm sugerido que os sintomas negativos são seletivamente associados com o desempenho prejudicado em medidas neuropsicológicas sensíveis a lesões nos lobos frontal ou parietal. Os doentes com sintomas ne-gativos também mostram ter mais prejuízos em tarefas que exigem iniciativa própria, em vez de atividades estimuladas. Em contraste, os pacientes desor-ganizados são caracterizados por deficiências no desempenho em medidas de distração e também são mais propensos a mostrar uma incapacidade para inibir respostas comportamentais inadequadas.

Os pacientes com esquizofrenia são caracterizados por funcionamento social e ocupacional pobre. Tem havido uma crescente valorização do papel central que as deficiências cognitivas desempenham no desenvolvimento de tais pre-juízos funcionais. Déficits de memória verbal, de linguagem, de vigilância e de funções executivas têm sido observados como determinantes de um funciona-mento social e na comunidade pobre. Deficiências de memória e de velocidade de execução e processamento têm sido relacionadas a prejuízos ocupacionais.

A relação entre os déficits neurocognitivos e a vasta gama de sintomas e os desfechos funcionais sugere que o desenvolvimento de tratamentos eficazes para essas dificuldades teria efeito benéfico de longo alcance em pacientes com esquizofrenia.

iMagEM funcionaL

Seja o que for que esteja na base dos sintomas e dos déficits da esquizofre-nia, há claramente um distúrbio do funcionamento cerebral. A pesquisa na esquizofrenia tem, portanto, que usar rapidamente técnicas de imagem que demonstrem alterações no funcionamento do cérebro. No entanto, apenas no final da década de 1970 os neurocientistas passaram a acreditar que, assim como em outros tecidos (por exemplo, o músculo), o fluxo sanguíneo e o

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metabolismo estão aumentados no tecido cerebral quando uma região está especificamente ativa.

A invenção de técnicas de imagem que são capazes de mostrar o fluxo sanguíneo cerebral em certas regiões ou o metabolismo confirmou um au-mento de 5%-10% no fluxo de sangue para regiões corticais motora primária ou sensorial alguns segundos após o começo do movimento ou da percepção. Mudanças similares de menor magnitude também ocorrem em regiões do cérebro quando executam uma tarefa cognitiva complexa, como resolver um quebra-cabeça. Essas alterações podem ser usadas para esclarecer quais áreas do cérebro estão sendo utilizadas para realizar tarefas específicas.

PET, SPECT, BOLD e ERM. As principais técnicas de imagem funcional são descritas na Tabela 7.3.Tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) e por emissão de fóton único (SPECT) foram as primeiras técnicas verdadeiras de rastreamento do funcionamento cerebral. Ambas se baseiam na injeção intravenosa ou inalação de traçadores radioativos, que são levados para o cérebro proporcionalmente ao fluxo sanguíneo local e produzem um mapa do metabolismo de glicose ou do fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr). A PET utiliza isótopos radioativos com meia-vida curta, o que limita a quan-tidade de radiação recebida e permite medições repetidas em uma única ses-são. Os isótopos utilizados na PET decaem ao liberar dois raios gama, ou fótons, enquanto os isótopos na SPECT emitem apenas um fóton de cada vez. Em cada caso, os fótons são registrados por detectores dispostos ao redor cabeça. A PET é superior à SPECT porque mudanças menores podem ser detectadas e mais precisamente identificadas.

Ressonância magnética funcional (RMf). A técnica de imagem mais segu-ra e mais utilizada é a ressonância magnética funcional (RMf) dependente do nível de oxigenação no sangue (BOLD). Ela produz um mapa do FSCr e da atividade cerebral a partir da mudança natural nas propriedades paramag-néticas da hemoglobina ao desoxigenar. Problemas iniciais de baixa resolução e artefatos de movimento com RMf foram superados, e esta é agora a técnica de imagem funcional mais amplamente aplicada.

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Tabela 7.3Comparação das técnicas de imagem funcional do cérebro

SPECT PET RMf ERM

Disponibilidade +++ + +++ ++

Segurança + ++ +++ +++

Resolução espacial 6 mm 3 mm 3 mm 5 mm

Tempo de resolução

Horas Minutos Segundos Minutos

Sensibilidade + +++ ++ ++

Parâmetros mensurados

Fluxo sanguíneo cerebral regional

Densidade e ligação do receptor

Fluxo sanguíneo cerebral regional

Densidade do receptor

Metabolismo da glicose

Fluxo sanguíneo cerebral regional

Bioquímica selecionada (por exemplo, fosfato)

Desvantagens Altos níveis de radiação

Caro Sensível ao artefato de movimento

Campos magnéticos fortes são melhores

RMf: ressonância magnética funcional; ERM: espectroscopia por ressonância magnética; PET: tomografia computadorizada por emissão de pósitrons; SPECT: tomografia computadorizada por emissão de fóton único.+: Pequena vantagem para essa técnica; ++: vantagem moderada para essa técnica; +++: vantagem forte para essa técnica.

A espectroscopia por ressonância magnética (ERM) permite a avaliação da bioquímica cerebral. ERM com 31Fósforo mostra uma série de picos que correspondem a reações energéticas das células envolvendo trifosfato de ade-nosina, bem como o reaproveitamento das membranas nas sinapses e nas vesículas (Fig. 7.1).

Na esquizofrenia não tratada, a ERM do córtex pré-frontal tem de-monstrado repetidamente uma diminuição de monoésteres fosfóricos e um aumento de fosfodiésteres. Isso sugere uma diminuição da síntese e/ou au-mento da quebra de fosfolipídios da membrana celular, o que poderia refletir em alterações na poda sináptica. ERM de prótons visualiza um conjunto separado de processos bioquímicos e sugere a redução da atividade glutama-térgica frontal em pacientes com quadros iniciais de esquizofrenia.

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Desvio químico

MEF

FDE

ATP

Fig. 7.1. Espectroscopia por ressonância magnética com 31Fósforo para avaliação da bio-química cerebral. ATP: trifosfato de adenosina; FDE: fosfodiésteres; MEF: monoésteres fos-fóricos.

Uma hipótese atual sugere que a atividade glutamatérgica reduzida trans-forma-se em atividade aumentada no início da doença, com danos excitató-rios que levam à perda sináptica e à progressão da doença em longo prazo.

DEsEnHo EXpEriMEnTaL

Obter imagens funcionais do cérebro é mais difícil do que imagens estru-turais. Garantir que os pacientes e controles sejam submetidos à atividade cognitiva semelhante e padronizada é muito importante para reduzir as va-riações de chances e permitir que as diferenças reais sejam vistas. A menos que sejam adequadamente controlados, efeitos das medicações podem mas-carar todos os outros efeitos.

Um método comum de investigar o funcionamento cerebral anormal subjacente a um déficit cognitivo é primeiro escanear um indivíduo normal antes e durante a execução de uma tarefa relevante. Subtraindo-se o mapa da atividade cerebral antes da tarefa e o mapa durante a tarefa, serão destacadas as áreas específicas do cérebro envolvidas na tarefa. O mapa das mesmas

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atividades do cérebro é produzido para doentes com esquizofrenia antes e durante a mesma tarefa, podendo, então, ser comparados com o padrão de indivíduos normais. A conclusão geral é que os pacientes com esquizofrenia tendem a usar redes aberrantes da atividade cortical, mesmo durante tarefas cognitivas, perceptivas ou motoras simples e mesmo quando o desempenho é aparentemente normal.

A análise das imagens é um desafio. Existem duas abordagens gerais. Na abordagem tradicional por “região de interesse”, as imagens funcionais têm que ser mapeadas precisamente sobre a imagem estrutural (“corregistro”). Mais amplamente utilizada é a abordagem por “morfometria baseada em vo-xel”, na qual as imagens de grupos de indivíduos, ou os mesmos indivíduos durante e após um desafio cognitivo, são transformadas em formas idênticas do cérebro com diferenças entre os grupos e em seguida expressas como ma-pas de pontos de valores-p significativos (por exemplo, os de p < 0,01). Isso é chamado de mapeamento estatístico paramétrico.

MapEaMEnTo DE sinToMas

A imagem funcional tem sido informativa no nível da compreensão de sin-tomas individuais, grupos de sintomas e déficits cognitivos específicos na esquizofrenia (Fig. 7.2). As três síndromes sobrepostas descritas no Capítulo 2 correlacionam-se com déficits cognitivos particulares e com um padrão de funcionamento do cérebro distinto (Tabelas 7.4 e 7.5).

Os sintomas negativos, ou a síndrome de inibição psicomotora, se cor-relacionam com a diminuição da atividade do córtex pré-frontal dorsolate-ral, particularmente do lado esquerdo. Curiosamente, esse padrão também aparece na depressão grave com retardo psicomotor, indicando, assim, um déficit cortical comum na inibição psicomotora da esquizofrenia e no retar-do psicomotor da depressão. Sintomas psicóticos positivos se correlacionam com a ativação do hipocampo e com uma rede de distribuição em regiões frontais, temporais e subcorticais. A síndrome da desorganização correla-ciona-se com atividade aumentada no giro cingulado anterior dorsal, uma região envolvida na atenção seletiva.

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Hipocampo Sintomas de primeira ordem e sintomas positivos

Giro do cínguloExperiências de passividade(junto com lóbuloparietal inferior direito)

Cíngulo anterior Transtornos do pensamento, síndrome dedesorganização

Córtex parietal inferior Sintomas negativos

Área de BrocaAlucinações auditivas Giro temporal superior

Alucinações auditivas

Aumento da atividade

Diminuição da atividade

AmígdalaDelírios persecutórios

Córtex pré-frontal dorsolateral Sintomas negativos

Fig. 7.2. A localização dos sintomas psicóticos e déficits no cérebro, como mostrado por estudos de imagem funcional: (a) vista lateral do hemisfério esquerdo, (b) vista medial do hemisfério esquerdo.

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Tabela 7.4Imagem funcional: como sintomas e atividade cerebral se correlacionam

Sintoma Região cerebral envolvida Mudança na atividade (comparada ao normal)

Sintomas negativos/inibição psicomotora

Córtex pré-frontal dorsolateral esquerdoCórtex parietal inferior

Diminuída

Diminuída

Alucinações auditivas Área de Broca Giro temporal superior (à esquerda)

AumentadaDeixa de diminuir

Sintomas positivos totais Região do hipocampo Aumentada

Alterações na forma do pensamento

Giro cingulado superior temporal anterior (à esquerda)

AumentadaDiminuída

Delírios persecutórios Amígdala Aumentada

Experiências de passividade Giro do cíngulo Lóbulo parietal direito

AumentadaAumentada

Tabela 7.5Imagem funcional dos déficits cognitivos na esquizofrenia

Déficit cognitivo em Falha da ativação normal em

Memória de trabalho Córtex pré-frontal inferior esquerdoCórtex temporal medial

Fluência verbal Córtex pré-frontal dorsolateral esquerdoFalha em desativar o córtex temporal superior

Erro de monitoramento Giro cingulado anterior

Reconhecimento de emoções faciais Amígdala

Olfato ÍnsulaGiro para-hipocampal

Inibição do reflexo sacádico dos olhos Estriado

Entre os sintomas positivos, alucinações auditivas, mais do que delírios, têm sido extensivamente estudadas. Isso ocorre em parte porque os mecanis-mos cerebrais normais de percepção auditiva estão bem compreendidos, en-quanto os mecanismos normais implícitos à formação de crenças não estão. Durante alucinações auditivas, um aumento do fluxo sanguíneo é visto na área de Broca no hemisfério esquerdo. Isso é semelhante à atividade produ-zida durante a fala normal e durante o funcionamento normal da fala “in-

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terior”, quando alguém está ensaiando algo silenciosamente para si mesmo. Em um cérebro saudável, uma área do córtex conectada no giro temporal superior é desativada durante a fala interior. Técnicas de imagem funcional mostram que isso não ocorre em pacientes alucinando, sugerindo que as alu-cinações podem realmente ser uma má interpretação da fala interior.

Em alguns casos, a ligação entre um sintoma específico e uma anormali-dade funcional surge apenas em determinadas condições. Comparados com controles, pacientes com delírios persecutórios mostram ativação aumentada da amígdala em situações de possível ameaça. Os doentes com alucinações auditivas mostram déficits temporoparietal e para-hipocampal no lado direi-to durante tarefas de fala interior, que mais uma vez sugerem um problema de monitorização interna.

pontos-chave – neuropsicologia e imagem funcional •f Os pacientes com esquizofrenia apresentam prejuízos cognitivos sutis an-

tes do início dos sintomas psicóticos floridos.

•f Estudos de famílias e de gêmeos sugerem que várias deficiências neuro-cognitivas podem estar presentes em membros da família não afetados.

•f Prejuízos neurocognitivos são um dos principais determinantes do funcio-namento social e ocupacional pobre.

•f Os sintomas psicóticos positivos correlacionam-se com a ativação do hi-pocampo.

•f Os sintomas negativos correlacionam-se com diminuição da atividade no córtex pré-frontal dorsolateral.

•f A síndrome de desorganização correlaciona-se com atividade aumentada no giro do cíngulo anterior.

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8

Neuroquímica

Anormalidades neuroquímicas são o elo entre fatores causais subjacentes, como genéticos ou ambientais, e a expressão evidente de sinais e sintomas da doença. Ao longo das últimas quatro décadas, o envolvimento de vá-rios sistemas de neurotransmissores tem sido proposto na neuroquímica da esquizofrenia. Essas hipóteses entraram e saíram de voga à medida que o conhecimento sobre o cérebro e os métodos para investigar a neurobiologia do cérebro se tornaram mais sofisticados. A principal hipótese fisiopatoló-gica neuroquímica continua a associar os neurotransmissores tradicionais, embora essa situação provavelmente venha a mudar ao longo da próxima década, com o surgimento de achados a partir da aplicação de novas técnicas de biologia molecular para o estudo da esquizofrenia.

a HipóTEsE DopaMinérgica

Corpos celulares dopaminérgicos existem em duas áreas: no hipotálamo e no mesencéfalo. No hipotálamo, a dopamina controla a liberação de prolactina pela hipófise (via túbero-hipofisária). O mesencéfalo é a fonte de três vias: uma da substância negra para o estriado dorsal nos gânglios da base (via nigroestriatal) e dois outros se projetando a partir da área tegmentar ventral para o estriado ventral (via mesolímbica) e para o córtex frontal (via meso-cortical) (Fig. 8.1).

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1

23

4

Núcleo accumbens Gânglios da base

Córtex frontal

Área tegmental ventralHipó�se Substância negra

Fig. 8.1. Vias dopaminérgicas no cérebro: (1) nigrostriatal, (2) mesolímbica, (3) mesocorti-cal; (4) túbero-hipofisária.

No início da década de 1960, Arvid Carlsson propôs a hipótese dopami-nérgica da esquizofrenia, em que indicou que a esquizofrenia resultava de um excesso da atividade dopaminérgica: um excesso de liberação de dopamina e/ou hipersensibilidade dos receptores dopaminérgicos. A hipótese foi apoiada por diversas observações. Primeiro foi o reconhecimento de um tipo de psi-cose semelhante à esquizofrenia em pessoas que abusaram de anfetaminas, uma droga conhecida por aumentar a liberação de dopamina. Em segundo lugar, foi o surgimento de efeitos adversos com o uso da clorpromazina, um antipsicótico que havia sido recentemente descoberto, mimetizando a doença de Parkinson, que era compreendida como o resultado de uma fa-lha na transmissão de dopamina. O terceiro ponto foi a observação de que todos os agentes antipsicóticos eficazes eram antagonistas dos receptores da dopamina. Nos 15 anos seguintes, várias experiências forneceram convin-centes, mas circunstanciais, evidências adicionais em apoio da importância do receptor de dopamina D2 na esquizofrenia. No entanto, eram conhecidas deficiências na hipótese dopaminérgica e faltavam evidências diretas. Além

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75NEURoqUÍMICA

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disso, a previsão de que os pacientes não tratados deveriam ter um número aumentado de receptores dopaminérgicos não recebeu nenhum suporte em análises post-mortem, nem, de forma mais crítica, a partir de estudos utili-zando tomografia por emissão de pósitrons, que documentou a ligação de drogas antipsicóticas radiomarcadas aos receptores.

Quatro novos fatos ajudaram a reviver a hipótese dopaminérgica. Em primeiro lugar, a hipótese foi reformulada para predizer a existência de am-bas, atividade hiperdopaminérgica e hipodopaminérgica, em pacientes com esquizofrenia. Os sintomas positivos são devidos ao aumento da atividade na via dopaminérgica mesolímbica, enquanto os sintomas negativos são devidos à diminuição da atividade na via dopaminérgica mesocortical (ver Fig. 8.1).

Em segundo lugar, no fim da década de 1980, novas técnicas biomolecu-lares encontraram cinco subtipos de receptores de dopamina. Eles diferem funcionalmente e no padrão de distribuição das regiões alvo no neurônio/cérebro (Tabela 8.1). Receptores D1 são os mais comuns e são sempre pós--sinápticos. D5 está relacionado. A família D2 inclui D2, D3 e D4. Receptores D2 estão localizados tanto na região pré-sináptica das terminações de dopa-mina, onde atuam como autorreceptores regulando a liberação de dopamina, e na região pós-sináptica. O desenvolvimento de ligantes de receptores mais específicos pode levar a novas informações sobre a localização e a função dos diferentes receptores de dopamina.

Terceiro, abordagens de imagem funcional mais informativas têm sido desenvolvidas para avaliar a atividade da dopamina in vivo. Uma aborda-gem é baseada na infusão de agonistas indiretos da dopamina. A extensão de quanto a ocupação dos receptores de dopamina pós-sinápticos pelo radioli-gante é reduzida por competição com o aumento da dopamina endógena é

Tabela 8.1Localização do neurônio de destino dos subtipos de receptores de dopamina

Localização Subtipo de receptor

Gânglios da base D1, D2

Núcleo accumbens D2, D3

Córtex frontal, hipocampo D1, D4, D5

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então determinada. A comparação da ocupação pré e pós-infusão pelo radio-ligante fornece um índice de liberação de dopamina e taxas de recaptação. Estudos utilizando essa abordagem têm documentado aumento da liberação de dopamina em pacientes com esquizofrenia em comparação com controles normais e sugerem que a extensão da liberação de dopamina está associada com a gravidade dos sintomas psicóticos positivos. A outra abordagem exa-mina a relação de ocupação do receptor D2 de dopamina por medicações antipsicóticas e a ocorrência de remissão dos sintomas e efeitos adversos. Esses estudos têm demonstrado uma forte associação entre a ocupação do receptor D2 de dopamina, a dose de antipsicótico, a remissão de sintomas e os efeitos adversos.

Finalmente, vários estudos demonstraram que a dopamina desempenha um papel central em mecanismos de recompensa, especialmente a projeção mesolímbica para o núcleo accumbens. Pacientes com esquizofrenia exibem vários déficits que são consistentes com o funcionamento alterado do sistema de recompensa, incluindo anedonia, diminuição da motivação e dificuldade de usar a feedback para aumentar o comportamento dirigido a um objetivo.

Embora a hipótese dopaminérgica continue a ser a hipótese mais saliente, existe ainda o fato de que uma parcela substancial de pacientes com esquizofre-nia não responde adequadamente a antagonistas da dopamina, o que sugere que outros neurotransmissores estão envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia.

a sEroTonina DEsEMpEnHa aLguM papEL?

Neurônios serotoninérgicos se projetam do núcleo da rafe no tronco cerebral para os gânglios da base, regiões límbicas, talâmica e cortical em todo o cére-bro (Fig. 8.2). Tal como acontece com a dopamina, várias famílias de recep-tores serotoninérgicos (5-HT) já foram identificadas (Tabela 8.2). 5-HT foi proposto como um transmissor importante na esquizofrenia antes da hipóte-se dopaminérgica, principalmente por causa das propriedades psicotomimé-ticas da dietilamida do ácido lisérgico (LSD), que libera 5-HT. No entanto, evidências diretas não foram encontradas; só recentemente, à luz do potente antagonismo do receptor 5-HT2a da clozapina e de outros antipsicóticos de segunda geração, os mecanismos 5-HT têm sido seriamente considerados.

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Córtex frontal

Septo Tálamo

Amígdala/hipocampo

Núcleos da rafe

Fig. 8.2. Vias da serotonina no cérebro.

Tabela 8.2Receptores de serotonina no cérebro humano e suas ações

Receptor Ação

5-HT1 Receptores 5-HT1a: envolvidos em ações ansiolítica/antidepressiva; podemestar envolvidos na cogniçãoReceptores 5-HT1b: envolvidos na agressividadeReceptores 5-HT1d e 5-HT1e: função não esclarecidaReceptores 5-HT1f: envolvidos na enxaqueca

5-HT2 Receptores 5-HT2a: modulam vias dopaminérgicas ascendentesReceptores 5-HT2c: envolvidos na fome

5-HT3 Encontrado no córtex límbico e frontalPode estar envolvido na agressividade

5-HT4 Pode estar envolvido na cognição e ansiedade

5-HT5 Função não esclarecida

5-HT6 Pode estar envolvido na cognição e depressão

5-HT7 Pode estar envolvido no ritmo circadiano e na epilepsia

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A proporção entre o bloqueio 5-HT2a e D2 tem sido proposta como uma distinção crítica entre antipsicótico convencional e de segunda geração (ver Capítulo 9 para uma revisão dessas drogas). A afinidade da clozapina pelo receptor 5-HT2a excede em 20 vezes sua afinidade pelos receptores D2, embo-ra alguns antipsicóticos convencionais, tais como a clorpromazina, também tenham uma maior afinidade pelo receptor 5-HT2a do que pelo receptor D2. Uma possível explicação para o papel terapêutico do bloqueio 5-HT2a é a estimulação da atividade dopaminérgica nas vias mesocortical sem causar a estimulação mesolímbica que está implicada com sintomas positivos.

Estudos post-mortem sugeriram menos receptores 5-HT2a no córtex fron-tal e temporal e reduzida expressão do gene 5-HT2a no córtex frontal em doentes com esquizofrenia em comparação com os controles normais. No entanto, estudos de tratamento com antagonistas seletivos 5-HT2a não foram encorajadores, e estudos de imagem funcional com ligantes 5-HT não têm sido capazes de replicar de forma consistente a observação de diminuição dos receptores 5-HT2a no córtex pré-frontal.

O papel de outros receptores serotoninérgicos não tem sido extensiva-mente estudado, embora receptores 5-HT1a, 5-HT4 e 5-HT6 possam ser al-vos promissores para drogas para melhorar a cognição.

possívEL papEL Do gLuTaMaTo?

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervo-so central e desempenha um papel fundamental nas projeções excitatórias cortical-subcortical e tálamo-cortical. O glutamato age tanto em receptores ionotrópicos como em metabotrópicos (Tabela 8.3). Receptores ionotrópi-cos mediam a neurotransmissão excitatória rápida, enquanto os receptores metabotrópicos ativam os sistemas de segundo mensageiro por meio do sis-tema da proteína G e regulam a liberação de glutamato e de outros neuro-transmissores.

O N-metil-D-aspartato (NMDA) e outros receptores ionotrópicos têm sido mais extensivamente estudados na esquizofrenia. Anormalidades na função do receptor NMDA têm sido propostas como um perturba-dor da função do sistema glutamatérgico em pacientes com esquizofrenia.

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Tabela 8.3Receptores glutamatérgicos

Receptores ionotrópicos Função

NMDA NeurodesenvolvimentoPlasticidade neuralAprendizagem e memória

AMPA Aprendizagem e memória

Cainato Aprendizagem e memória

Receptores metabotrópicos Localização

Grupo I mGlu1 mGlu5

Pós-sinápticoPós-sináptico

Grupo II mGlu2 mGlu3

Pré e pós-sinápticoPré e pós-sináptico

Grupo III mGlu4 mGlu6 mGlu7 mGlu8

Pré e pós-sinápticoPós-sinápticoPré e pós-sinápticoPré e pós-sináptico

AMPA: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; NMDA: N-metil-D-aspartato.

Existem evidências indiretas para apoiar essa hipótese. Tem sido descrito que a fenciclidina (PCP) causa uma psicose que inclui sintomas positivos e nega-tivos e prejuízos cognitivos. A PCP exerce seu efeito por meio do bloqueio do canal iônico mediado pelo receptor de NMDA, o que poderia inicial-mente produzir um estado hipoglutamatérgico. No entanto, a diminuição da função do receptor de NMDA induzida pela PCP pode também resultar em uma hiperatividade glutamatérgica compensatória em regiões cerebrais corticais. Além disso, em longo prazo a administração de PCP resulta em depleção de dopamina pré-frontal. Um ou mais desses efeitos diversos po-dem estar na base da ampla gama de efeitos observados com o bloqueio do receptor NMDA.

Existem crescentes evidências para apoiar a hipótese do glutamato. Es-tudos post-mortem têm documentado uma ligação anormal dos receptores NMDA, ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) e cainato, no córtex pré-frontal e temporal, e uma expressão anormal do NMDA e do receptor do RNA mensageiro de AMPA, no hipocampo. Talvez a evidência mais convincente venha de ensaios clínicos que examinaram a eficácia de agentes que modificam a atividade do receptor de NMDA. Es-

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80 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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ses estudos demonstraram que a glicina, a D-serina e a D-cicloserina, que se ligam ao sítio de glicina do receptor NMDA, e a sarcosina, que inibe a recaptação de glicina, podem ser eficazes nos tratamentos para os sintomas negativos (glicina e D-cicloserina) e sintomas positivos e negativos (D-serina e sarcosina).

E quanTo à acETiLcoLina?

A acetilcolina atua em receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos. Esses receptores são amplamente distribuídos por todo o cérebro, incluindo o neocórtex, o hipocampo e os gânglios da base. A acetilcolina modula a li-bertação de diferentes neurotransmissores, incluindo dopamina e glutamato. O receptor muscarínico M1 e os receptores nicotínicos α4β2 e α7 podem ser particularmente importantes na regulação das funções cognitivas. Mecanis-mos colinérgicos têm sido implicados na regulação da atenção, memória, velocidade de processamento e filtro sensorial – processos que estão compro-metidos nos pacientes com esquizofrenia. Além disso, a administração aguda de nicotina demonstrou melhorar a atenção, eye-tracking e filtro sensorial, como medido por P50 ou inibição pré-pulso, em pacientes com esquizofre-nia. Futuros estudos são necessários para delinear o papel da acetilcolina na esquizofrenia.

o sisTEMa gaBa?

Receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) são extensivamente lo-calizados nos interneurônios corticais cerebrais e regulam as vias glutama-térgicas corticais eferentes. Receptores GABA também são importantes no processamento das vias talâmicas aferentes para o córtex cerebral. Interneu-rônios GABA podem estar reduzidos em pacientes com esquizofrenia, com uma possível diminuição seletiva nos receptores GABAA. A diminuição da função GABAérgica pode contribuir para a alteração da função cortical e para a ampla gama de prejuízos cognitivos observados.

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81NEURoqUÍMICA

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ouTros nEuroTransMissorEs

Noradrenalina e neuropeptídeos são neurotransmissores adicionais que têm sido propostos como envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia. A mul-tiplicidade de hipóteses neuroquímicas aponta tanto para a possibilidade de múltiplos sistemas neurotransmissores estarem afetados como para a falta de evidências definitivas para qualquer sistema.

pontos-chave – neuroquímica •f A hipótese da dopamina continua a ser a hipótese neuroquímica mais im-

portante da esquizofrenia.

•f Sintomas positivos são supostamente devidos ao aumento da atividade da via de dopamina mesolímbica.

•f Sintomas negativos são supostamente devidos à diminuição da atividade da via de dopamina mesocortical.

•f Alteração da atividade do glutamato pode estar envolvida na fisiopatologia dos sintomas positivos e negativos e nos déficits cognitivos.

•f Distúrbios nos sistemas colinérgicos e GABAérgicos têm sido propostos como envolvidos nos prejuízos cognitivos na esquizofrenia.

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Tratamento farmacológico

A era moderna do tratamento farmacológico da esquizofrenia começou no início dos anos 1950 com a descoberta de que a clorpromazina apresentava propriedades antipsicóticas. A introdução e a disseminação do uso da clorpro-mazina e de outros antipsicóticos facilitaram uma mudança no paradigma no tratamento do paciente com esquizofrenia, partindo de um sistema baseado em internações hospitalares para um sistema baseado em cuidados na comunidade.

Existem duas principais classes de medicamentos antipsicóticos: os neu-rolépticos ou antipsicóticos convencionais, tradicionais ou típicos e os neu-rolépticos ou antipsicóticos de segunda geração ou atípicos. As medicações antipsicóticas constituem a principal classe de fármacos utilizados para tratar a esquizofrenia.

anTipsicóTicos convEncionais

A maioria dos antipsicóticos convencionais tem um mecanismo de ação se-melhante; todos eles são potentes antagonistas do receptor D2 de dopamina. Essa propriedade possivelmente é a base de sua ação antipsicótica. Existem cinco classes principais dessas drogas (Tabela 9.1).

Tais antipsicóticos contam com apresentações orais e injetáveis, de ação prolongada de depósito. A sua principal indicação é para sintomas positivos, tais como alucinações, delírios e alterações na forma do pensamento. Eles têm eficácia limitada nos sintomas negativos e nos déficits cognitivos em pacientes com esquizofrenia.

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No tratamento de episódios psicóticos agudos, os medicamentos nor-malmente começam a melhorar os sintomas dentro da primeira semana. A melhora continua ocorrendo ao longo dos meses seguintes, de forma mais significativa durante as primeiras seis semanas de tratamento. A posologia usual de um antipsicótico convencional para o tratamento de um episódio agudo deve ser entre 300-1.000 clorpromazina equivalentes (CPZE)/dia, em que 100 CPZE é a dose equivalente para 100 mg de clorpromazina (Tabela 9.1).

Antipsicóticos convencionais são também indicados para a fase de ma-nutenção do tratamento. O tratamento de manutenção é programado para suprimir a sintomatologia psicótica e/ou prevenir a recorrência de um episó-dio psicótico. A dose de manutenção de um antipsicótico convencional deve estar no intervalo entre 300-600 CPZE/dia.

Um dos principais problemas no tratamento de manutenção de um pa-ciente com esquizofrenia é a falta de adesão ao regime de tratamento farmaco-lógico recomendado. As formas de depósito dos antipsicóticos convencionais são particularmente úteis a esse respeito, porque podem ser administradas uma vez a cada duas a seis semanas e aliviar o ônus de pacientes e cuidadores em lembrar de tomar medicamentos diariamente. Preparações de depósito são utilizadas com relativa frequência no Reino Unido, mas tendem a ser subutilizadas nos Estados Unidos.

Tabela 9.1Antipsicóticos convencionais

Classe Nome genérico Dose equivalente de clorpromazina

Fenotiazinas ClorpromazinaMesoridazinaTioridazinaFlufenazinaPerfenazinaTrifluperazina

100 mg50 mg100 mg2 mg10 mg5 mg

Tioxantenos Tiotixeno 5 mg

Butirofenonas Haloperidol 2 mg

Dibenzoxazepinas Loxapina 10 mg

Diidroindolonas Molindona 10 mg

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85TRATAMENTo FARMAColóGICo

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Efeitos adversos. Antipsicóticos convencionais têm uma ampla gama de efeitos adversos. Os mais importantes deles são os sintomas extrapiramidais (SEP), tais como acinesia, distonia e tremor. O perfil de efeito colateral de um antipsicótico é em grande parte relacionado com a sua potência. Antip-sicóticos de alta potência (por exemplo, o haloperidol e a flufenazina) apre-sentam maior probabilidade de causar SEP, enquanto os antipsicóticos de baixa potência (por exemplo, clorpromazina, tioridazina) são mais propensos a causar sedação e hipotensão ortostática. SEP constituem uma causa impor-tante de não adesão ao tratamento. Antipsicóticos de alta potência também são mais suscetíveis a causar síndrome neuroléptica maligna (SNM), uma síndrome caracterizada por rigidez muscular, instabilidade autonômica (por exemplo, elevada frequência cardíaca e pressão arterial), febre e alterações do nível de consciência. SNM é relativamente rara (incidência de menos de 1%), mas, se deixada sem tratamento, é associada com mortalidade relativa-mente elevada.

O outro principal efeito adverso associado com antipsicóticos conven-cionais é a discinesia tardia (DT). A DT é caracterizada por movimentos involuntários anormais e afeta principalmente os músculos da língua e do rosto. Pode também envolver os músculos das extremidades, cintura pélvica e/ou o diafragma. A DT varia em gravidade e a maioria dos casos é relativa-mente leve, mas casos graves podem ser muito incapacitantes, podendo levar à marcada limitação funcional.  A incidência cumulativa de DT induzida por antipsicóticos convencionais é de cerca de 5% de pacientes por ano de tratamento.

anTipsicóTicos DE sEgunDa gEração

Os antipsicóticos de segunda geração (Tabelas 9.2 e 9.3) foram desenvolvi-dos na tentativa de encontrar antipsicóticos eficazes com o mínimo poten-cial para causar SEP ou DT. Ao contrário dos antipsicóticos convencionais, esses agentes geralmente também são potentes antagonistas do  receptor 5HT2a. Eles também podem ter efeitos noradrenérgicos, histaminérgicos e colinérgicos.

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Tabela 9.2Indicações relativas para antipsicóticos novos e antigos

Antipsicóticos de segunda geração/atípicos •• Tratamento de primeira e segunda linha•• Pacientes intolerantes aos efeitos adversos dos antipsicóticos convencionais, por exemplo,

neurológicos ou endocrinológicos•• Pacientes com sintomas positivos refratários (clozapina)

Antipsicóticos convencionais•• Pacientes não aderentes: preparações de depósito de longa ação •• Durante a gravidez•• Pacientes que não respondem a antipsicóticos de segunda geração•• Se o custo é uma prioridade

Tabela 9.3Antipsicóticos de segunda geração e seus efeitos adversos

Droga Principal efeito adverso Comentário

Clozapina Agranulocitose (redução do risco com monitoramento regular) Sedação ConvulsõesSalivação Ganho de pesoHiperlipidemiaDiabetes mellitus

O único antipsicótico de segunda geração eficaz para sintomas positivos refratários: melhora clínica em 30%-60%

Fator de risco maior para alterações metabólicas

Risperidona Insônia, agitação, SEP em doses elevadas Aumento de prolactina

Evidência para melhor prevenção de recaídasDisponível em preparação de longa ação intramuscular

Olanzapina Dor de cabeça Sedação Ganho de peso Hiperlipidemia Diabetes mellitus

Poucos SEP

Fator de risco maior para alterações metabólicas

Quetiapina SedaçãoHipotensão posturalTonturaConstipação

Poucos ou nenhum SEP

Moderado fator de risco para alterações metabólicas

Amisulprida Aumento de prolactina SEP em doses elevadas

D2 e D3 específicos

Ziprasidona InsôniaSEP em doses elevadas

Sem ganho de pesoBaixo risco para alterações metabólicas

Aripiprazol SEP com doses médias Agonista parcial D2Meia-vida longaBaixo risco para alterações metabólicas

SEP: sintomas extrapiramidais.

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87TRATAMENTo FARMAColóGICo

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Clozapina.  O primeiro antipsicótico de segunda geração foi a clozapina. Apesar de originalmente desenvolvida na década de 1960, a clozapina não foi comercializada no Reino Unido e nos Estados Unidos até 1990, por causa de preocupações com o aumento na ocorrência de agranulocitose. Além da sua potente atividade antagonista do receptor serotonérgico 5HT2a, a clozapina difere dos antipsicóticos convencionais por sua potência relativa nos recep-tores D1 e D4 de dopamina. Qualquer uma dessas propriedades pode estar relacionada com sua eficácia superior para os sintomas positivos. A clozapina é o único antipsicótico de segunda geração aprovado para o tratamento de sintomas positivos resistentes aos antipsicóticos convencionais (caso clínico 9.1).  É também eficaz para aliviar os sintomas negativos secundários aos sintomas positivos, SEP ou afeto disfórico. Não foi demonstrada eficácia da clozapina para sintomas negativos primários. A clozapina é indicada para reduzir a ideação suicida na esquizofrenia.

Apesar de a clozapina provocar poucos SEP e DT, ela tem um número de efeitos adversos que limitam sua utilização. O mais sério deles é a agranulo-citose, que ocorre em até 1% dos pacientes tratados, pode representar risco de morte e necessita de acompanhamento hematológico regular. No entanto, os efeitos adversos clinicamente mais importantes podem ser o ganho subs-tancial de peso e alterações no metabolismo da glicose e lipídios que estão associados com o tratamento com a clozapina. A clozapina foi relacionada com a indução de novos casos de diabetes mellitus tipo 2. Essas desvantagens ressaltam o princípio de que todos os medicamentos estão associados a efei-tos adversos, e a ocorrência reduzida de um tipo de efeito adverso pode ser compensada pela ocorrência de outro igualmente sério. Outros efeitos adver-sos associados à clozapina incluem sialorreia, sedação, e convulsões.

Outros antipsicóticos de segunda geração. Os outros antipsicóticos de se-gunda geração partilham com a clozapina potentes propriedades antagonis-tas 5-HT2a, mas diferem no grau em que partilham as outras propriedades farmacológicas da clozapina. Vários dos antipsicóticos de segunda geração são conhecidos por causar substancial ganho de peso e alterações no meta-bolismo da glicose e dos lípidos (ver Tabela 9.3; caso clínico 9.2). Eles com-partilham com a clozapina a propensão reduzida em causar SEP e DT. Essa

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88 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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última propriedade levou-os à suplantar os antipsicóticos convencionais como tratamento de primeira linha para episódios psicóticos agudos e como terapia de manutenção. No entanto, nenhum dos outros antipsicóticos de segunda geração foi demonstrado ser tão eficaz como a clozapina para os sintomas positivos resistentes ao tratamento. Sua suposta eficácia para os sin-tomas negativos não tem sido suficientemente investigada para determinar se qualquer um desses novos medicamentos é eficaz para os sintomas negativos primários e secundários.

Caso clínico 9.1 – Tratamento eficaz dos sintomas positivos com clozapina

Homem de 45 anos, branco, com história de 20 anos de esquizofrenia paranoide. Ape-sar do tratamento com doses adequadas de antipsicóticos convencionais (flufenazina e haloperidol) e de segunda geração (risperidona e quetiapina), continuou a apresentar graves e persistentes sintomas positivos.Os sintomas do paciente incluíam delírios de que seus vizinhos estavam falando sobre ele e que invadiram sua casa enquanto ele não estava lá. Também ouvia vozes durante várias horas por dia, que comentavam sobre o seu comportamento e diziam para ficar alerta.O paciente iniciou o tratamento com clozapina em uma dose inicial de 25 mg, adminis-trada duas vezes por dia, e durante as quatro semanas seguintes a dose foi aumentada até 400 mg/dia. Ele experimentou uma modesta diminuição dos sintomas, com dimi-nuição da frequência em que ouvia vozes, e começou a se perguntar se sua preocupa-ção com seus vizinhos estaria mais relacionada à sua doença.Após seis semanas, a dose foi aumentada para 500 mg/dia. O paciente apresentou maior redução nos sintomas positivos. A frequência em que ouvia vozes diminuiu para uma a duas vezes por dia por períodos de tempo relativamente curtos, e ele começou a socializar com alguns de seus vizinhos, embora tais interações sociais fossem ainda limitadas por causa da desconfiança permanente.A dose foi aumentada para 600 mg/dia, mas nenhuma melhora adicional foi notada. Uma amostra de sangue foi colhida e mostrou que o nível plasmático de clozapina es-tava bem acima de 350 ng/ml, o nível mínimo terapêutico. Assim, não foram realizadas mais alterações em seu regime de medicações.

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89TRATAMENTo FARMAColóGICo

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Caso clínico 9.2 – Manejo de efeitos adversos metabólicos com ziprasidona

Uma mulher de 24 anos de idade, negra, apresentou uma história de nove meses de alucinações auditivas e delírios de que tinha um relacionamento especial com Deus, que falava diretamente com ela sobre seus planos para o futuro do mundo. Ela não tinha antecedentes psiquiátricos, embora a história familiar incluísse um diagnóstico de transtorno bipolar em seu pai.A paciente era obesa e sua mãe estava em tratamento para diabetes mellitus tipo 2 com um agente hipoglicemiante oral. À luz de seus fatores de risco pessoais e familiares de diabetes mellitus, a paciente começou o tratamento com ziprasidona, 40 mg administra-da duas vezes ao dia. Além disso, sua glicemia de jejum basal foi medida, o perfil lipídico foi obtido, e seu peso, altura e circunferência abdominal foram mensurados.A dose foi aumentada para 80 mg, administrada duas vezes por dia, e com isso teve uma redução moderada em seus sintomas. A glicemia de jejum e o perfil lipídico foram repetidos após quatro meses de tratamento e permaneciam com valores normais. Ela ti-nha ganho alguns quilos, mas não houve alteração significativa em seu índice de massa corpórea ou na circunferência abdominal.

EsTuDo “Ensaio cLínico DE EfETiviDaDE Da inTErvEnção coM anTipsicóTicos” (caTiE)

A grande questão que confronta os médicos é como equilibrar a relativa eficácia e segurança dos antipsicóticos convencionais e dos de segunda gera-ção. O estudo CATIE (Ensaio Clínico de Efetividade da Intervenção com Antipsicóticos) foi projetado para resolver esse problema.  A primeira fase do estudo foi uma comparação de 18 meses entre perfenazina (antipsicótico convencional) e risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona (antipsicó-ticos de segunda geração). Os resultados foram inesperados. Primeiro, 75% dos pacientes não completaram o estudo sobre a medicação para o qual eles foram distribuídos aleatoriamente. O tempo médio para descontinuar a me-dicação foi de seis meses. Em segundo lugar, a olanzapina foi o agente mais eficaz na medida global de tempo para interrupção. No entanto, não houve diferença de eficácia entre perfenazina e os outros antipsicóticos de segunda geração. Finalmente, a olanzapina foi apontada como mais propensa a causar sérios problemas metabólicos do que qualquer um dos outros agentes.

O estudo CATIE demonstrou o princípio clínico de que a escolha do tratamento antipsicótico mais adequado requer uma avaliação individuali-

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zada dos riscos e benefícios de um determinado agente. O histórico de tra-tamentos, a história médica e fatores de risco clínico devem ser levados em consideração na decisão do tratamento. Não existe um medicamento único para todos os pacientes.

TraTaMEnTo DE sinToMas nEgaTivos

O tratamento dos sintomas negativos é um grande desafio clínico. Antipsi-cóticos convencionais e de segunda geração são relativamente eficazes para tratar os sintomas negativos secundários, mas ficam aquém para a síndrome amotivacional primária, descrita de forma tão eloquente por Kraepelin (ver Capítulo 1). A eficácia limitada dos antipsicóticos conduziu à investigação de tratamentos alternativos para os sintomas negativos. Várias abordagens têm sido tentadas com base em hipóteses neuroquímicas específicas da fisio-patologia dos sintomas negativos. Uma das estratégias mais promissoras que têm recebido algum suporte empírico é a utilização de agentes que aumen-tam o nível de atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA). Essa abordagem é baseada na proposição de que os sintomas negativos são decorrentes da diminuição da atividade glutamatérgica. Glicina, D-serina e D-cicloserina ligam-se ao receptor de glicina do NMDA e são necessárias para a resposta do receptor de NMDA ao glutamato.  Em estudos preliminares, elas têm se mostrado eficazes na melhoria dos sintomas negativos persistentes. Uma abordagem alternativa é bloquear a recaptação da glicina na fenda sinápti-ca. Estudos iniciais com sarcosina sugerem que essa também pode ser uma abordagem eficaz.

TraTaMEnTo Dos DéficiTs cogniTivos

Antipsicóticos convencionais têm efeitos limitados sobre as deficiências cog-nitivas da esquizofrenia. Eles tendem a produzir pequenas melhorias em uma ampla variedade de funções cognitivas, exceto na velocidade motora fina, que piora. Antipsicóticos de segunda geração podem ter benefícios modestos para vários processos cognitivos, mas não foi estabelecido se isso representa

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91TRATAMENTo FARMAColóGICo

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uma melhoria direta na cognição ou se seria um efeito indireto, mediado por uma diminuição de efeitos adversos. Independentemente disso, os pacientes continuam a apresentar acentuadas deficiências cognitivas, apesar do trata-mento adequado com agentes antipsicóticos de segunda geração.

O benefício limitado dos antipsicóticos levou à pesquisa de mecanismos farmacológicos alternativos para melhorar as funções cognitivas. A esse res-peito, agentes colinérgicos, dopaminérgicos, gabaérgicos e glutamatérgicos são os mais promissores.

paciEnTEs rEsisTEnTEs ao TraTaMEnTo

Apesar do advento da clozapina, uma grande porcentagem de pacientes con-tinua a apresentar consideráveis sintomas residuais positivos. Certo número de agentes tem sido usado em combinação com o tratamento antipsicótico habitual, numa tentativa de aliviar esses sintomas. Os agentes mais comu-mente usados nesse contexto são os medicamentos anticonvulsivantes (por exemplo: carbamazepina), antidepressivos, benzodiazepínicos e lítio. No en-tanto, embora haja relatos de um pequeno grupo de pacientes que podem se beneficiar da terapia de combinação com um desses agentes, não foi de-monstrada uma melhor eficácia consistente em sintomas positivos quando essas drogas foram usadas em combinação com antipsicóticos. Em vez disso, esses medicamentos podem ser mais eficazes quando usados para tratamento de pacientes com sintomas persistentes de ansiedade, depressão, hostilidade ou mania.

Atualmente, a prática mais comum é adicionar um segundo antipsicótico em pacientes com sintomas positivos residuais. Existe, no entanto, pouca evidência empírica para apoiar essa prática.

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pontos-chave – Tratamento farmacológico•f As formas de depósito dos antipsicóticos convencionais e de segunda gera-

ção são úteis para pacientes não aderentes aos medicamentos.

•f Clozapina é o único antipsicótico de segunda geração eficaz para os sinto-mas positivos resistentes aos antipsicóticos convencionais.

•f Os antipsicóticos de segunda geração (exceto a clozapina) tornaram-se os tratamentos de primeira linha para os episódios psicóticos agudos e terapia de manutenção.

•f Os antipsicóticos convencionais e de segunda geração são relativamente eficazes para o tratamento de sintomas negativos secundários, mas não primários.

•f Os antipsicóticos convencionais têm efeitos limitados sobre os prejuízos cognitivos da esquizofrenia.

•f Os antipsicóticos de segunda geração podem ter benefícios modestos para processos cognitivos múltiplos.

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93TRATAMENTo FARMAColóGICo

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Intervenções psicossociais e tratamentos não medicamentosos

As intervenções psicossociais têm sido uma parte essencial do manejo da esquizofrenia desde os anos 1970. Nessa altura, o impacto adverso da insti-tucionalização de pessoas com esquizofrenia passou a ser notado, e isso levou a um aumento do desenvolvimento de serviços baseados na comunidade. Mais recentemente, técnicas psicológicas específicas destinadas a melhorar aspectos da esquizofrenia também foram avaliadas (Tabela 10.1).

Tabela 10.1Tratamentos psicológicos efetivos na esquizofrenia

Tratamento Nível de evidência

Intervenção familiar ++++

Terapia cognitiva para sintomas persistentes +++

Terapia cognitiva para os sintomas agudos ++

Terapia cognitiva para prevenção de recaídas ++

Terapia cognitiva para sintomas prodrômicos ++

Treinamento de habilidades sociais ++

Intervenções motivacionais em diagnóstico duplo ++

Remediação cognitiva para déficits crônicos ++

Terapia de adesão ao tratamento +

++++: muito forte; +++: forte; ++: moderado; +: não replicado.

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96 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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configuraçõEs aTuais DE TraTaMEnTo

Equipes multidisciplinares são o núcleo de serviços baseados na comunidade para pessoas com esquizofrenia. São eficazes quando o modelo de gestão de casos é utilizado, de modo que um coordenador de cuidados desenvolve e supervisiona o planejamento terapêutico do paciente. Diferentes modelos de gestão de tratamento são utilizados, mas as revisões sistemáticas têm mos-trado que são mais eficazes quando combinados com o tratamento assertivo na comunidade. Isso envolve acompanhamento ativo na comunidade e o máximo possível de cuidados domiciliares.

A volta ao trabalho dos pacientes também é importante. Uma revisão sistemática demonstrou que os programas de emprego apoiado, em que um paciente é colocado em um trabalho real e apoiado ativamente, superam abordagens de emprego tradicionalmente empregadas. Serviços de reabili-tação especializados visam reduzir os déficits persistentes na esquizofrenia crônica e melhorar o funcionamento social no dia a dia.

inTErvEnçõEs faMiLiarEs

O conceito de alta “emoção expressa” nas famílias como preditor ambiental de recaída na esquizofrenia foi sugerido na década de 1960 por Brown e Rut-ter. As famílias que apresentavam alto envolvimento ou crítica excessiva fo-ram associadas com altas taxas de recidiva em indivíduos com esquizofrenia. Se a alta emoção expressa era a causa do mau prognóstico, ou parcialmente efeito da gravidade da doença, não foi esclarecido. No entanto, as interven-ções com base familiar, destinadas a reforçar as estratégias de enfrentamento por meio da educação sobre a doença (Tabela 10.2), têm mostrado melhora no prognóstico.

Uma metanálise dos melhores ensaios clínicos randomizados, com um total de 350 pacientes e suas famílias, constatou que tais intervenções, geral-mente aplicadas ao longo de nove meses, foram eficazes e custo-efetivas. Os pacientes que tiveram intervenções familiares apresentaram menores taxas de recaída e melhor adesão aos medicamentos. As famílias valorizaram o trata-mento e apresentaram menor sobrecarga com os cuidados. Esse efeito parece

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97INTERvENçõES PSICoSSoCIAIS E TRATAMENToS Não MEDICAMENToSoS

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Tabela 10.2 Componentes de uma intervenção familiar eficaz

•• Envolver as famílias logo após a admissão

•• Vídeos e seminários para educar a família sobre a esquizofrenia

•• Intervenção precoce na ameaça de recaída

•• Ensinar técnicas de resolução de problemas

ser duradouro e pode ser implementado em grupos de famílias, com alguma evidência de que esse é o método mais custo-efetivo. O apoio da família combinado com técnicas psicológicas individuais reduziu as taxas de recaída na esquizofrenia complicadas por abuso de substâncias.

TraTaMEnTo psicoLógico Dos sinToMas posiTivos

A ideia de que tratamentos cognitivo-comportamentais que são eficazes na depressão maior podem ser eficazes no tratamento de sintomas psicóticos po-sitivos é relativamente nova. Tradicionalmente, esses sintomas foram obser-vados, nas palavras do fenomenologista Jaspers, como “não compreen síveis”. Isso, juntamente com a falha dos tratamentos analíticos para a esquizofrenia nas décadas de 1950 e 1960, deixou um legado de ceticismo em relação a abordagens psicológicas.

Desde meados dos anos 1990, estudos têm mostrado que a abordagem cognitivo-comportamental (TCC) pode ser eficaz para os sintomas psicóti-cos persistentes na esquizofrenia crônica, quando administrada em adição aos cuidados de rotina. O tamanho do efeito em quatro grandes estudos randomizados independentes e controlados foi o mesmo que o da clozapina.

Componentes dessa técnica são apresentados na Tabela 10.3. Qual desses componentes é o mais importante ainda não foi esclarecido. Estudos recen-tes mostraram que essas técnicas, adicionadas ao tratamento farmacológico, podem melhorar os resultados para os sintomas psicóticos na fase aguda, incluindo primeiro episódio de esquizofrenia.

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98 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Tabela 10.3Componentes da terapia cognitivo-comportamental na esquizofrenia

Componentes cognitivos•• Identificar ligações entre pensamentos, emoções e comportamentos•• Identificar pensamentos automáticos•• Testar hipóteses sobre as crenças anormais; ressignificar atribuições •• Identificar e valorizar as estratégias de enfrentamento

Elementos comportamentais•• Monitorar sintomas; uso de um diário•• Técnicas de distração; foco em estratégias para as “vozes”•• Atribuição de tarefas organizadas•• Manejo da ansiedade e técnicas de relaxamento

prEvEnção Da rEcaíDa

A base da prevenção de recaídas na esquizofrenia é a manutenção do trata-mento farmacológico. O risco de recaída pode ser reduzido em 50% com associação com TCC, assim que os primeiros sinais de recaída, como pensa-mentos acelerados ou desconfiança, surgirem (caso clínico 10.1).

Caso clínico 10.1 – Terapia cognitivo-comportamental ajuda a reduzir delírios persecutórios

Homem de 40 anos de idade, com história de 15 anos de esquizofrenia, apresentava um conjunto sistematizado de delírios persecutórios persistentes que afetaram seu comportamento. Ele evitava sair à rua, assim como acreditava que os transeuntes olhavam para ele, o que o perturbava.Esses sintomas não melhoravam substancialmente com antipsicóticos de segunda ge-ração, incluindo a clozapina. Uma avaliação cognitivo-comportamental revelou que o sintoma que mais o preocupava era o delírio de referência que os transeuntes olhavam para ele, sobre o qual ele admitiu estar 99% certo.O paciente foi submetido a um experimento comportamental em que ele caminhava pela rua vestindo uma gravata borboleta verde brilhante, para que ele pudesse julgar o que sentia quando as pessoas realmente olhavam para ele. Ele foi então convidado a considerar uma série de explicações alternativas, tais como fadiga, para justificar a origem de suas crenças.Depois de 10 sessões, duas vezes por semana, suas crenças eram menos arraigadas e menos angustiantes e ele já era capaz de aventurar-se sozinho.

Os pacientes com o uso da substância, além de psicose (“diagnóstico du-plo”), são especialmente propensos à recaída. Uma combinação de TCC e

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99INTERvENçõES PSICoSSoCIAIS E TRATAMENToS Não MEDICAMENToSoS

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a chamada entrevista motivacional, uma estratégia bem-sucedida em casos simples de uso de substâncias, pode reduzir as taxas de recaída. Na entrevista motivacional, os pacientes são ajudados a rever o que eles têm a ganhar ou per-der por não aceitarem o tratamento e permanecerem ou tornarem-se doentes. O médico ajuda o paciente a gerar uma série de opções possíveis, entre elas o tratamento farmacológico, e a refletir sobre as consequências de cada decisão.

MELHoranDo a aDEsão à MEDicação

Baixa adesão ao tratamento medicamentoso não é única para a esquizofrenia. Ra-zões para não adesão aos medicamentos antipsicóticos são dadas na Tabela 10.4.

As abordagens psicológicas podem melhorar a adesão à medicação. Edu-cação e explicação sobre os benefícios e riscos precisos do tratamento caso a caso podem ser o ponto de partida, estabelecendo um vínculo colaborativo. Entrevista motivacional tem demonstrado redução nas recaídas por meio do aumento na adesão à medicação.

Tabela 10.4Fatores que contribuem para não adesão ao antipsicótico

•• Efeitos adversos, principalmente extrapiramidais, ganho de peso e disfunção sexual

•• Percepção de falta de eficácia

•• Informação inadequada

•• Regime de prescrição complexo

•• Estigma

•• Crenças delirantes

•• Falta de crítica

rEMEDiação cogniTiva

Prejuízos neuropsicológicos têm sido demonstrados como forte preditor dos desfechos da doença. Remediação cognitiva na esquizofrenia crônica tem como objetivo treinar os pacientes em tarefas neuropsicológicos específicas. Estudos recentes têm mostrado que são eficazes e que os ganhos podem ser generalizados para aspectos mais amplos do funcionamento social.

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pontos-chave – intervenções psicossociais e tratamentos não medicamentosos •f Intervenções familiares são conhecidas por serem eficazes na redução da

recaída.

•f Terapia cognitivo-comportamental (TCC), junto com o tratamento medica-mentoso, reduz sintomas positivos persistentes. TCC também pode evitar recaídas se focada nos sinais iniciais.

•f Técnicas de intervenção motivacional podem reduzir o uso de drogas e me-lhorar a adesão ao tratamento.

•f Remediação cognitiva reduz alguns déficits cognitivos na esquizofrenia crô-nica.

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11

Intervenção precoce

O primeiro episódio da esquizofrenia muitas vezes passa despercebido e sem tratamento por longo período de tempo. A duração média de sintomas psicóticos positivos antes da detecção é de 12-24 semanas, mas em muitos casos os sintomas permanecem por muito mais tempo antes da detecção, especialmente se sintomas negativo forem levados em consideração. A dura-ção de psicose não tratada (DPNT) é fortemente associada com a resposta ao tratamento e com o tempo para remissão do primeiro episódio, embora ainda seja discutível se esse é verdadeiramente um nexo de causalidade. No entanto, essa observação é o principal argumento por trás do foco crescente na detecção e no tratamento precoce do primeiro episódio de esquizofrenia.

DETEcção prEcocE

Há duas questões interligadas. Em primeiro lugar, é possível detectar e, as-sim, tratar as pessoas mais cedo em seu primeiro episódio? Em segundo lu-gar: se assim for, o tratamento precoce levará a melhores desfechos?

A resposta à primeira pergunta é quase certa que sim. Algumas das razões para o atraso na detecção são dadas na Tabela 11.1. A educação da popula-ção e o treinamento de médicos de família e jovens trabalhadores no reco-nhecimento precoce de sinais e equipes especializadas na avaliação rápida reduziram, em serviços pilotos de intervenção precoce, a DPNT média para

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102 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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seis semanas, com uma relação entre a redução na gravidade dos sintomas e o tempo de início do tratamento.

É provável que os tratamentos precoces levem a melhores resultados, mas isso ainda não foi tecnicamente comprovado. Ensaios clínicos randomiza-dos de todos os serviços estão sendo conduzidos. Apenas uma parte da rela-ção entre a DPNT longa e o mau prognóstico é explicada pelo fato de que DPNT longa leva a sintomas mais graves, de acordo com o tempo de início de tratamento (Tabela 11.2). Uma ressalva importante é que o funcionamen-to pré-mórbido prejudicado, já entendido por si só como preditor de um desfecho pobre, pode também conduzir a DPNT longa.

Tabela 11.1Razões para a longa duração da psicose não tratada

•• Pouco reconhecimento de sintomas psicóticos

•• Encaminhamento tardio para serviços especializados

•• Variação normal nas crenças individuais de saúde

•• Sintomas específicos: retraimento social, perda de crítica da doença

•• Primeiros tratamentos ineficazes

Tabela 11.2Possíveis razões para a relação entre longa duração do DPNT e desfechos pobres

•• Sintomas mais graves até o tratamento ser iniciado

•• Psicose ativa é neurotóxica por meio de processos dopaminérgicos ou glutamatérgicos

•• Psicose prolongada provoca perda progressiva das estruturas sociais (por exemplo, trabalho, família)

•• DPNT longa e desfechos pobres resultam de uma terceira variável (por exemplo, mau funciona-mento pré-mórbido)

DPNT: duração de psicose não tratada.

o TraTaMEnTo iDEaL no priMEiro EpisóDio

Os principais elementos de uma estratégia de intervenção precoce são apre-sentados na Tabela 11.3. Os desfechos após o primeiro episódio são bons em 85% dos casos, geralmente com remissão atingida dentro de três meses.

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103INTERvENção PRECoCE

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Tabela 11.3Elementos-chave de um serviço de intervenção precoce

•• Avaliação e resposta rápida

•• Amigável aos jovens e não estigmatizante

•• Educação e apoio à família e ao cuidador

•• Tratamentos psicológicos eficazes

•• Tratamento com antipsicóticos de segunda geração

•• Tratamento assertivo de sintomas refratários

Os pacientes no primeiro episódio são responsivos a doses relativamente baixas de medicamentos antipsicóticos, e o tratamento deve ser iniciado com o equivalente de 2 mg por dia de haloperidol, ou menos. Do mesmo modo, esses pacientes são sensíveis aos efeitos adversos dos medicamentos; antipsi-cóticos de segunda geração devem ser preferidos.

Apesar de não ser difícil atingir a remissão do primeiro episódio, 50% dos casos terão recaída nos dois anos seguintes e 80%, nos próximos cinco anos. A cada recaída, cerca de um em cada seis não conseguirá mais atingir a remissão.

EsTaDos proDrôMicos: a EsquizofrEnia poDE sEr EviTaDa?

É possível identificar indivíduos na comunidade que estão em risco muito elevado de desenvolver esquizofrenia em um futuro próximo. A Tabela 11.4 resume as descrições de tais casos com os chamados sintomas prodrômicos ou de ultra-alto risco.

Em geral, estudos de acompanhamento de indivíduos que procuram aju-da para esses sintomas mostram que 20%-40% desenvolverão esquizofrenia ou um transtorno psicótico relacionado ao longo dos próximos 12 meses. Prescrever um medicamento eficaz ou intervenções psicológicas nessa fase prodrômica pode ser viável para prevenir, retardar ou, pelo menos, melhorar a psicose subsequente nesses casos (caso clínico 11.1). Ensaios clínicos indi-caram que tanto tratamento com antipsicóticos de segunda geração como terapia cognitiva reduzem as taxas de conversão para esquizofrenia.

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104 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Tabela 11.4Definições operacionais de estados prodrômicos de risco

•• História familiar em primeiro grau de psicose e recente deterioração funcional

•• Personalidade esquizotípica e recente deterioração funcional

•• Sintomas psicóticos breves, limitados e intermitentes (menos de uma semana)

•• Sintomas psicóticos atenuados (abaixo do limiar diagnóstico)

Adaptado de Yung et al. 1996.

As questões éticas relacionadas ao tratamento de indivíduos, que em sua maioria não desenvolverão psicose, ainda precisam ser totalmente explora-das, mas esta é atualmente uma das mais promissoras áreas de pesquisa.

Caso clínico 11.1 – Intervenção precoce para sintomas psicóticos atenuados

Um estudante de 19 anos, que estava usando quantidades crescentes de cannabis, tinha, nos últimos três meses, passado a ter a impressão desagradável de que as pessoas poderiam estar falando dele pelas costas e, em duas ocasiões, ouviu o que ele pensou que poderiam ter sido sussurros sobre ele. Ele ficou angustiado com isso e consultou o serviço de saúde dos estudantes.Na entrevista, ele estava ansioso, mas não acentuadamente deprimido. Ele tinha ideias de referência, mas reconheceu que eram provavelmente devidas à sua imaginação, assim como os sussurros percebidos. O paciente não preenchia os critérios diagnósti-cos para um transtorno psicótico completo. Foi explicado a ele que ele tinha sintomas psicóticos atenuados que poderiam se deteriorar.O paciente concordou com um programa de terapia cognitiva com a possibilidade de baixas doses de antipsicótico se seus sintomas não melhorassem. Ele ficou bem um ano depois.

pontos-chave – intervenção precoce •f A duração de psicose não tratada é geralmente de três a seis meses.

•f Quanto maior a demora no tratamento, pior o desfecho clínico.

•f Detecção precoce tem sido demonstrada como possível.

•f Medicamentos de segunda geração são os preferidos.

•f Tratamento de casos prodrômicos com terapia cognitivo-comportamental ou medicamentos pode prevenir ou retardar a esquizofrenia.

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105INTERvENção PRECoCE

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rEfErências iMporTanTEs Drake RJ, Haley CJ, Akhtar S, Lewis SW. Causes and consequences of duration of

untreated psychosis in schizophrenia. Br J Psychiatry. 2000;177:511-5.Haddock G, Lewis S. Psychological interventions in early psychosis. Schizophr Bull.

2005;31:697-704.Klosterkotter J, Hellmich M, Steinmeyer EM, Schultze-Lutter F. Diagnosing schizo-

phrenia in the initial prodromal phase. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:158-64.Marshall M, Lewis S, Lockwood A, et al. Association between duration of untreated

psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients: a systematic review. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:975-83.

McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry. 2006;163:790-9.

McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, et al. Randomized controlled trial of inter-ventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psycho-sis in a clinical sample with subthreshold symptoms. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:921-8.

Morrison AP, French P, Walford L, et al. Cognitive therapy for the prevention of psy-chosis in people at ultra-high risk: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2004;185:291-7.

Yung AR, McGorry PD, McFarlane CA, et al. Monitoring and care of young people at incipient risk of psychosis. Schizophr Bull. 1996;22:283-303.

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Fontes úteis

Reino Unido

British Association for Behavioural and Cognitive PsychotherapiesThe Globe Centre, PO Box 9Accrington BB5 0XBTel: +44 (0)1254 [email protected]

British Association for Counselling and Psychotherapy BACP House15 St John’s Business ParkLutterworth LE17 4HBTel: 0870 443 [email protected]

British Association for PsychopharmacologyBAP Office, 36 Cambridge PlaceHills Road, Cambridge CB2 1NSTel: +44 (0)1223 358395www.bap.org.uk

The British Psychological SocietySt Andrews House48 Princess Road EastLeicester LE1 7DRTel: +44 (0)116 254 [email protected]

Making Space(Helps people with schizophrenia and other mental illnesses cope more effectively)46 Allen Street, WarringtonCheshire WA2 7JBTel: +44 (0)1925 571680www.makingspace.co.uk

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108 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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Mental Health Alliancec/o The Sainsbury Centre for Mental Health, 134–138 Borough High StLondon SE1 1LBwww.mentalhealthalliance.org.uk

Mental Health Foundation9th Floor, Sea Containers House20 Upper Ground, London SE1 9QBTel: +44 (0)20 7803 [email protected]

Mind (The Mental Health Charity)15–19 BroadwayLondon E15 4BQTel: +44 (0)20 8519 2122MindinfoLine: 0845 766 0163(Mon–Fri 9.15 AM–5.15 PM)[email protected]

National Electronic Library for Mental Healthwww.library.nhs.uk/mentalhealth

Rethink (formerly the National Schizophrenia Fellowship)Head Office, 5th FloorRoyal London House22–25 Finsbury SquareLondon EC2A 1DXTel: 0845 456 0455Helpline: +44 (0)20 8974 6814(Mon–Fri 10 AM–3 PM)[email protected]

The Royal College of Psychiatrists17 Belgrave SquareLondon SW1X 8PGTel: +44 (0)20 7235 [email protected]

SAMH (Scottish Association for Mental Health)Cumbrae House, 15 Carlton CourtGlasgow G5 9JPTel: +44 (0)141 568 [email protected]

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109FoNTES úTEIS

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SANE & SANELINE1st Floor, Cityside House40 Adler Street, London E1 1EETel: +44 (0)20 7375 1002SANELINE: 0845 767 8000(1 PM–11 PM every day)[email protected]

UK Mental Health ResearchNetworkPO Box 77, Institute of PsychiatryKings College LondonDe Crespigny Park, London SE5 8AFTel: +44 (0)20 7848 [email protected]

Estados Unidos

American Academy of Child and Adolescent Psychiatry3615 Wisconsin Avenue, NWWashington, DC 20016-3007Tel: +1 202 966 [email protected] (clinical practice)www.aacap.org

American College of Neuropsychopharmacology545 Mainstream Drive, Suite 110Nashville, TN 37228Tel: +1 615 324 [email protected]

American Psychiatric Association1000 Wilson Blvd, Suite 1825Arlington, VA 22209-3901Tel: +1 703 907 [email protected]

American Psychiatric Nurses Association1555 Wilson BoulevardSuite 602, Arlington, VA 22209Toll-free: 1 866 243 2443www.apna.org

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110 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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American Psychological Association750 First Street, NEWashington, DC 20002-4242Tel: +1 202 336 5500Toll-free: 1 800 374 2721www.apa.org

American Psychotherapy Association2750 E Sunshine StreetSpringfield, MO 65804Toll-free: 1 800 205 9165www.americanpsychotherapy.com

Center for Psychiatric Rehabilitation940 Commonwealth Avenue, WestBoston, MA 02215Tel: +1 617 353 3549www.bu.edu/cpr

Mental Health America (formerly the National Mental Health Associaton)2000 N Beauregard Street6th Floor, Alexandria, VA 22311Tel: +1 703 684 7722Toll-free: 1 800 969 6642www.nmha.org

NARSAD: The Mental Health Research Association (formerly the National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression)60 Cutter Mill Road, Suite 404Great Neck, NY 11021Tel: +1 516 829 0091Helpline: 1 800 829 [email protected]

National Alliance on Mental Illness Colonial Place Three2107 Wilson Blvd, Suite 300Arlington, VA 22201-3042Tel: +1 703 524 7600Helpline: 1 800 950 6264www.nami.org

National Institute of Mental Health6001 Executive BoulevardRoom 8184, MSC 9663Bethesda, MD 20892-9663Tel: +1 301 443 4513Toll-free: 1 866 615 [email protected]

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111FoNTES úTEIS

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SAMHSA’s National Mental Health Information CenterPO Box 42557Washington, DC 20015Tel: +1 240 747 5484Toll-free: 1 800 789 2647(Mon–Fri 8.30 AM–12 noon)www.mentalhealth.samhsa.gov

Society of Biological Psychiatry c/o Mayo Clinic JacksonvilleResearch – Birdsall 3104500 San Pablo RoadJacksonville, FL 32224Tel: +1 904 953 2842www.sobp.org

Society for Neuroscience1121 14th Street, NW, Suite 1010Washington, DC 20005Tel: +1 202 962 [email protected]

International Association of European Psychiatrists 5, quai de Paris67000 Strasbourg, FranceTel: +33 (0)3 88 23 99 [email protected]

Collegium Internationale Neuro-PsychopharmacologicumCINP Central Office1 Tennant AvenueCollege Milton South, E KilbrideGlasgow G74 5NA, UKTel: +44 (0)1355 244930www.cinp.org

European College of NeuropsychopharmacologyECNP-Office, PO Box 854103508 AK Utrecht, The NetherlandsTel: +31 (0)30 253 [email protected]

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112 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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European Federation of Psychologists’ AssociationsEFPA Head OfficeGrasmarkt 105/18B-1000 Brussels, BelgiumTel: +32 (0)2 503 49 53www.efpa.be

Global Alliance of Mental Illness Advocacy NetworksGAMIAN, 308 Seaview AvenueStaten Island, NY 10305, USATel: +1 718 351 1717www.gamian.org

International Brain Research Organization255 rue Saint Honoré75001 Paris, FranceTel: +33 (0)1 46 47 92 [email protected]

International Early Psychosis AssociatonIEPA Locked Bag 10, ParkvilleVictoria 3052, AustraliaTel: +61 (3) 9342 [email protected]

World Federation of Societies of Biological PsychiatryZum Ehrenshain 3422885 Barsbüttel, GermanyTel: +49 (0)4067 [email protected]

World Psychiatric Association WPA SecretariatPsychiatric Hospital2, ch. du Petit-Bel-Air1225 Chêne-Bourg, SwitzerlandTel: +41 (0)22 305 [email protected]

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Índice remissivo

Aabuso de drogas 46, 97, 100abuso de substâncias 46, 98, 98-9, 104

acetilcolina 80adolescência 42, 46agranulocitose 88alargamento do sulco 49, 50, 52

alteração no gating 61alucinações 17, 19, 54, 69, 70alucinações auditivas 18, 21, 68, 69

análise cromossômica 39-40análise de ligação 39-40anfetaminas 46, 74antipsicóticos 92 efeitos adversos 85-87tratamento combinado 90aderência 85, 99 típicos (neurolépticos) 82-5, 89-90, 92

mecanismo de ação 75, 79-80, 83, 87

segunda geração 55, 87-91, 98, 103

amígdala 52, 70amisulprida 86área de Broca 69área de Wernicke 69aripiprazol 86Avaliação do Funcionamento Global (AFG) 23

BBleuler, Euger 12-14butirofenonas 84, 102

Ccannabis (maconha) 46catatonia 10

CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) Study 89

células gliais 55cérebro imagem funcional 59, 63-70, 75

genes 40 neurotransmissores 43, 44, 66, 73-81

imagem estrutural 48-56cérebro médio 73CID-10 18, 20, 24, 27Classificação Internacional das Doenças 10a edição (CID-10) 18, 20, 24, 27

clorpromazina 74, 78, 83-85clozapina 76, 78, 86, 87, 88, 91, 92, 97, 98

córtex pré-frontal 69, 70, 78

DD-cicloserina 80, 90déficit cognitivo 59-63 imagem cerebral 52, 62, 66-70

genes 40 neurotransmissores 80 em parentes 38, 61 exames para 21, 60 tratamento 91, 99delírio 18, 20, 54, 70delírios persecutórios 70demência precoce 10, 11depressão 30, 70 desfecho 20-24, 28, 30-1 intervenções precoces 101-2desorganização do comportamento 21, 63 , 70

diabetes mellitus 87, 88diagnóstico atraso no 101

critérios diagnósticos 17-20, 24

diferencial 13-14, 19dibenzoxazepinas 84di-hidorindolonas 84dilatação ventricular 50, 51, 52, 54

discinesia tardia (DT) 85, 87distratibilidade 60, 63D-serina 80, 90DSM-IV 18-19, 22, 27duração da psicose não tratada (DPNT) 101-2

Eeducação 96, 101entrevista motivacional 99epidemiologia 21, 27-32equivalentes da clorpromazina 83, 84

Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (EBAP) 23

Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) 23

Escala de Comportamento Social (ECS) 22

Escala de Depressão de Calgary (EDC) 23

escalas 22-24, 60Esquizofrenia Escala de Cognição 24esquizofrenias secundárias 45estudos de adoção 36estudos de imagem funcional 62, 63-70, 75 estrutural 49-56estudos em gêmeos 36-7estudos familiares 35-6, 61etnicidade 29efeitos adversos extrapiramidais (SEP) 85-87

EUA 18

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114 Fast Facts: EsquizoFrEnia

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evolução da doença, 29-30, 62-63

exames de rastreamento, clínicos 45

eye-tracking 60, 61

ffatores de risco ambientais 31-2, 44, 46, 49-51 genéticos 35-36, 37-38, 40 pacientes de alto risco 103-4fatores de risco ambientais 31-2, 44, 46, 49-51

fatores de risco neurodesenvolvimentais 41, 43-44

fatores de risco obstétricos 29, 44

fatores de risco pediátricos 28, 44

fatores de risco sazonais 24-5fenciclidina (PCP) 79fenotiazinas 84ferfenazina 84, 90flufenazina 85funcionamento ocupacional 19, 22, 63, 97

funcionamento social 18, 22, 63, 99

gganho de peso 87, 99gene COMT (catecol-O-metiltransferase) 40, 46

gene DISC1 (alterado na esquizofrenia) 40, 41

gene DTNBP1 (disbindina) 40, 41, 66

gene NRG1 (neuregulina) 40, 41

genes G30/DAO 41genes g72, DAOA 41gênero diferenças na morfologia cerebral 54

epidemiologia 27, 29, 34genética 30, 35, 36, 41, 43giro cingulado 67giro temporal superior 54, 56, 70

glicina 80, 90

Hhaloperidol 85, 103hebefrenia 11hipocampo 46, 47, 55, 60hipocampo 56, 62, 67, 69histopatologia 56homens 18, 285-hidroxitriptamina (5-HT) ver

sistema serotoninérgico

iidade de início 28imagem por tensão difusional (ITD), 55

imigração 29incidência 27inibição pré-pulso (IPP) 61, 80interferência do pensamento 18intervenção precoce 101-3intervenções familiares 96-7

KKraepelin, Emil 11, 13-15

Llobo parietal 69lobo temporal 45, 69loxapina 86

MManual Diagnóstico e Estatístico das Doenças Mentais (DSM-IV), 18-20, 22

mesoridazina 84metabolismo dos fosfolípides 67metabolismo dos lipídeos 86migração 29modelo de limite da responsabilidade 32

molindona 84mulheres 28, 35

nneuropatologia 43-50, 55, 56-63

neurolépticos ver

antipsicóticos, típicosneuropeptídeos 81neurotransmissores 40, 41, 66, 73-81

no tratamento 83, 90nicotina 80

oolanzapina 40, 86, 89

ppacientes com risco muito alto 61-2, 103-4

para-hipocampo 52paresia generalizada do insano (PGI) 6

passividade 18, 20, 69patologia, neurológica 51-56, 63, 64-6

Performance-Based Skills Assessment da USCD (UPSA) 24

personalidade esquizotípica 37perspectiva histórica 9-14pneumoencefalografia 49potencial evocado P50 60preparações de depósito 84prevalência 27prevalência geográfica 27-8prevenção 103-4pródromo 31, 63, 103-4prognóstico 24, 30, 96, 102 ver também desfecho

provisão de serviço 96

qQI 61qualidade de vida avaliação 24quetiapina 88, 89

rreceptores AMPA 79, 80receptores de cainato 79receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), 78, 79, 90

recidiva 31, 45, 102 tratamento preventivo 87, 89, 90-1

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115ÍNDICE REMISSIvo

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recuperação 2remissão 30, 102ressonância magnética nuclear funcional (RMNf) 65

ressonância magnética imagem 50-5 funcional (RMNf) 65ressonância magnética espectroscopia (RMNE) 65risco psicossocial 25, 45risperidona 88, 89

ssarcosina 80, 90serviços baseados na comunidade 95

sexo ver gênerosífilis 11síndrome de desorganização 21, 68, 70

síndrome neuroléptica maligna 85

síndrome velocardiofacial 40sintomas 24 funcionamento e 68 déficit cognitivo 63 critérios diagnósticos 19, 20, 21, 27

descrições iniciais 9-11 isolados, no saudável 29 negativos ver sintomas

negativos positivos ver sintomas positivos

escalas 22 primeira ordem de Schneider 17

modelo de três síndromes 20-1

sintomas negativos imagem cerebral 68, 70 e déficit cognitivo 63 descrição 11, 20-21 neuroquímica 74, 76 escalas 22 tratamento 87, 89, 90-1sintomas positivos imagem cerebral 68, 70 descrição 11, 20-21 neuroquímica 74, 76 escalas 22 tratamento 87, 89, 90-1sintomas afetivos 21sintomas de primeira ordem de Schneider 17

sistema colinérgico 80sistema dopaminérgico 40, 73-76, 83

sistema GABAérgico 80sistema glutamatérgico 78-79sistema serotoninérgico 76-78, 87

substância branca 55suicídio 30, 87

Ttálamo 56TCC (terapia cognitivo comportamental) 97, 98, 100

tioridazina 85tioxantinas 85tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) 65

tomografia computadorizada (TC) 49-50

tomografia por emissão de pósitrons (PET) 75

transtorno bipolar 13, 14, 40-1transtorno do pensamento 22, 54, 69

transtorno maníaco-depressivo ver transtorno bipolar

tratamento 92, 95, 100 déficit cognitivo 90-1, 99 primeiro episódio 102-3 sintomas negativos 87, 89, 90 sintomas positivos 83, 87, 89, 91, 97-8

pacientes com pródromos 103-4

pacientes refratários 91 prevenção da recidiva 83-4, 89, 96-7, 98-9

provisão de serviços 95-6 trifluoperazina 84

uurbanização 30uso 17, 18, 63, 98

zziprasidona 86, 89

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Interação medicamentosa: o metabolismo da olanzapina pode ser afetado pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450. Contraindicação: hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto

Expolid oferece um custo 50% mais acessível comparado ao referência

e 23% mais acessível comparado ao

genérico2

Expolid comprimidos 2,5mg, 5mg e 10mg (olanzapina). Indicações: Tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia, do transtorno bipolar e outras psicoses. Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do produto. Reações Adversas: Ganho de peso, sonolência, aumento de prolactina, alteração lipídica, astenia, boca seca, hipotensão postural, edema peri-férico, tontura, elevação transitória das enzimas hepáticas, constipação, reações alérgicas, reação de fotossensibilidade, bradicardia, tromboembolismo venoso, pancreatite, leucopenia, trombocitopenia, hepatite, icterícia, coma diabético, cetoacidose diabética, hiperco-lesterolemia, hiperglicemia, rabdomiólise, convulsões, alopécia, priapismo, erupção cutânea, aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina total, distúrbios da fala, síndrome neuroléptica maligna, discenesia tardia. Interações medicamentosas: As concentrações de equilíbrio de olanzapina não têm efeito na farmacocinética do etanol. No entanto, podem ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de sedação, quando o etanol é ingerido junto com a olanzapina. O metabolismo da olanzapina pode ser afetado pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, especificamente a atividade do CYP1A2. O clearance da olanzapina foi aumentado pelo tabagismo e co-administração de carbamazepina. A olanzapina tem atividade antagonista α-1 adrenérgica. Deve-se ter cautela em pacientes que recebem tratamento com medicamentos que podem diminuir a pressão arterial por outros mecanismos que não o antagonismo α-1 adrenérgico. A administração concomitante de carvão ativado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina de 50 a 60%. Doses menores de olanzapina devem ser consideradas em pacientes recebendo tratamento concomitante com fluvoxamina. Posologia: Esquizofrenia: dose inicial 10mg/dia. Mania aguda associada a transtorno bipolar: 15mg/dia em monoterapia ou 10mg/dia em associação com lítio ou divalproato. A dose de manutenção deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. Para pacientes idosos, com insuficiência hepática moderada ou renal grave considerar o uso de dose inicial de 5mg/dia.

USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.Registro MS. 1.1300.1123

Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira - CRF-SP 5.854. Última revisão: 06/12/2011. Para maiores informações antes de sua prescrição, favor leia a bula completa do produto.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO

Ef icaz em sintomas positivos e

negativos da esquizofrenia1

Expolidolanzapina

Para a jornada do tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar1

Referências: 1. Bula do Expolid. 2. Revista ABC Farma. 2012 Abr;20(248):1-201.

PMC com 18% de ICMS2:Expolid 2,5mg caixa com 30 comprimidos - R$ 135,29 Expolid 5mg caixa com 30 comprimidos - R$ 199,82Expolid 10mg caixa com 30 comprimidos -R$ 399,71

EXPOLID é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.

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código 521024 - BR-OLZ-12.06.01 Julho 2012