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®Diretrizes de práticas clínicas em Oncologia da NCCN (NCCN Guidelines )

Linfoma de Hodgkin

Versão 2.2014

® ®Versão 2.2014, 03/03/2014 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014. Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines e esta ilustração não podem ser reproduzidas de qualquer forma sem a expressa permissão por escrito da NCCN .

NCCN

Jennifer Burns

Hema Sundar, PhD

Continuar Divulgações do painel das NCCN Guidelines

NCCN Guidelines Versão 2.2014 - Membros do painel Linfoma de Hodgkin

Richard T. Hoppe, MD/Chair §

Stanford Cancer Institute

*Ranjana H. Advani, MD Vice Chair † /


Weiyun Z. Ai, MD ‡

UCSF Helen Diller Family

Comprehensive Cancer Center

Richard F. Ambinder, MD, PhD †

The Sidney Kimmel Comprehensive

Cancer Center John Hopkins

Patricia Aoun, MD, MPH

City of Hope Comprehensive Cancer Center

Celeste M. Bello, MD, MSPH †

Moffitt Cancer Center

Cecil M. Benitez, BS ¥


Philip J. Bierman, MD † ‡

Fred and Pamela Buffett Cancer Center

at The Nebraska Medical Center

Kristie A. Blum, MD ‡

The Ohio State University Comprehensive

Cancer Center - James Cancer Hospital

and Solove Research Institute

Robert Chen, MD ‡

City of Hope Comprehensive Cancer Center

Monika Metzger, MD � St. Jude Children's Research Hospital/ University of Tennessee Health Science Center

Joseph O. Moore, MD †Duke Cancer Institute

David Morgan, MD † ‡ Vanderbilt-Ingram Cancer Center

Craig H. Moskowitz, MD † ‡ ÞMemorial Sloan Kettering Cancer Center

Carolyn Mulroney, MD † ‡ UC San Diego Moores Cancer Center

Matthew Poppe, MD § Huntsman Cancer Institute at the University of Utah

Rachel Rabinovitch, MD §University of Colorado Cancer Center

Jane N. Winter, MD ‡Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Northwestern University

Joachim Yahalom, MD §Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Bouthaina Dabaja, MD §

The University of Texas

MD Anderson Cancer Center

Richard I. Fisher, MD † ‡

Fox Chase Cancer Center

Andres Forero, MD † ‡ Þ

University of Alabama Birmingham

Comprehensive Cancer Center

Leo I. Gordon, MD ‡

Robert H. Lurie Comprehensive Cancer

Center of Northwestern University

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD †

Roswell Park Cancer Institute

Ephraim P. Hochberg, MD †

Massachusetts General Hospital

Cancer Center

Jiayi Huang, MD §

Siteman Cancer Center at Barnes-

Jewish Hospital and Washington

University School of Medicine

David G. Maloney, MD, PhD † ‡

Fred Hutchinson Cancer Research

Center/Seattle Cancer Care Alliance

Peter M. Mauch, MD §

Dana-Farber/Brigham and Women's

Cancer Center

*

§ Oncologia radioterápica† Oncologia médica‡ Hematologia/oncologia hematológica Transplante de medula óssea€ Oncologia pediátrica PatologiaÞ Medicina interna¥ Defesa do paciente * Membro do comitê de redação

Índice das NCCN Guidelines

Índice de conteúdos sobre Hodgkin

Discussão


Ensaios clínicos: A NCCN acredita que a melhor gestão para qualquer paciente com câncer está em um ensaio clínico. A participação em ensaios clínicos é especialmente incentivada.

Para encontrar ensaios clínicos on-line em instituições membros da NCCN, clique aqui: nccn.org/clinical_trials/physician.html.

Categorias de evidência e consenso da NCCN: Todas as recomendações são da categoria 2A salvo indicação em contrário.

Consulte as Categorias de evidência da NCCN

®As NCCN Guidelines são uma declaração de evidências e consenso dos autores com respeito a suas opiniões sobre as abordagens aceitas atualmente para o tratamento. Qualquer médico que procura aplicar ou consultar as NCCN Guidelines deverá usar o julgamento médico independente no contexto de

® ®circunstâncias clínicas individuais para determinar o cuidado ou tratamento de qualquer paciente. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN ) não faz representações ou garantias de qualquer tipo sobre o seu conteúdo, uso ou aplicação e se exime de qualquer responsabilidade pela sua aplicação ou uso de

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NCCN Guidelines Versão 2.2014 - Índice de conteúdos Linfoma de Hodgkin

Membros do painel de linfoma de Hodgkin da NCCN

Resumo das atualizações das diretrizes

Diagnóstico e exame clínico (HODG-1)

Tratamento primário

Linfoma de Hodgkin clássico:

CS IA-IIA favorável (HODG-2)

CS I-II desfavorável (doença grosseira) (HODG-4)

CS I-II desfavorável (doença não grosseira) (HODG-8)

CS III-IV (HODG-9)

Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito:

CS I-IV (HODG-12)

Acompanhamento após a conclusão do tratamento e monitoramentode efeitos tardios (HODG-13)

Linfoma de Hodgkin clássico refratário (HODG-14)

Suspeita de recidiva de linfoma de Hodgkin clássico (HODG-15)

Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito refratário ou recidivante (HODG-16)

Fatores desfavoráveis (doença localizada e avançada) (HODG-A)

Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)

Princípios de radioterapia (HODG-C)

Critérios de PET de Deauville (HODG-D)

Princípios de terapia sistêmica para doença refratária ou recidivante (HODG-E)

Estadiamento (ST-1)



Discussão


próxima página

ATUALIZAÇÕES

NCCN Guidelines Versão 2.2014 - Atualizações Linfoma de Hodgkin

Geral Os procedimentos foram adicionados para resultados positivos e negativos

após cada biópsia. Os procedimentos foram atualizados para incluir as opções separadas para

Deauville 5a (Marcadamente > no fígado) e de Deauville 5b (novos lugares). Todos Deauville 5a (Marcadamente > no fígado), a biópsia positiva: Veja

doença refratária (HODG-14) "ISRT" substituiu «RT." "Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular (NLPHL)" substituiu

"Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular (LPHL)." Nota de rodapé "o" foi revisada: Ver Critérios de Deauville PET (HODG-D) e

ver Discussão.

HODG-1Tratamento Essencial, oitavo item foi modificado, "CT diagnósticas de

torax/abdome/pelve CT (contraste melhorado)."Notas de rodapé Referência Adicionada à nota de rodapé "b": Swerdlow SH, Campo E, Harris

NL, et al; WHO classification of toumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC; 2008.

Nota de rodapé "c" modificada: "Embora o CT diagnóstica será geralmente de pescoço/tórax/abdômen/pélvis, no mínimo, ela deve incluir as áreas identificadas como anormais no PET-CT. Um diagnóstico de CT separado não é necessário se fosse parte do PET-CT integrado."

Nota de rodapé "h" modificada: "Exclui os Fatores desfavoráveis da NCCN para doença em fase I-II..." (Também para HODG-2)

HODG-2Tratamento Primário Modalidade de terapia combinada [ABVD x 2-4 ciclos + local RT envolvido (ISRT) (categoria 1) ou Stanford V x 8 semanas].

HODG-2 - (continuação) Definições foram adicionadas abaixo de cada um dos critérios de Deauville.

Deauville 1-3 (aumento acentuado ≤ no fígado); Deauville 4 (aumento moderadamente ampliado > no fígado); Deauville 5a (aumento significativamente acentuado > no fígado no local inicial); Deauville 5b (novos locais)

Reestadiamento após a quimioterapia, Deauville 5a: segue mesmo procedimento que Deauville 4 após a biópsia.

Deauville 5b é seguido por uma biópsia, então: Negativa: Observe com acompanhamento de curto intervalo (ver HODG-13). Positiva: Consulte doença refratária (HODG-14).

Após ISRT e reestadiamento, Deauville 4-5, biópsia negativa: "Observe com acompanhamento de curto intervalo (ver HODG-13)" foi adicionada.

Notas de Rodapé• Nota de rodapé "m" foi modificada: "Os campos ISRT são geralmente são

menores do que os campos IFRT. Consulte Princípios de Radioterapia (HODG-C)."

• Nota de rodapé "r" foi modificada: "A biópsia para confirmar histologia. Pode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa."

• Nota de rodapé "s" foi modificada: "Deauville 3 deve ter um acompanhamento de curto intervalo incluindo PET-CT, possivelmente repetido a cada 3-6 meses até que seja estável (até 1 ano). "

• Nota de rodapé "t" adicionada: "Repetir PET-CT a cada 3-6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em 12 meses ou mais." (Também para HODG-3 HODG-16)

HODG-3• Após tratamento preliminar com ABVD x 2 ciclos: "Restadie com PET-CT" foi modificada para "Restadie com PET-CT,

incluindo CT diagnóstica das áreas de doença inicial."

Resumo das mudanças na versão 1.2014 das NCCN Guidelines para linfoma de Hodgkin em relação à versão 2.2013 inclui:

Resumo das mudanças na versão 2.2014 das NCCN Guidelines para linfoma de Hodgkin em relação à versão 1.2014 inclui:

HODG-E (1de2) O título foi alterado para "Princípios de terapia sistêmica para doença refratária

ou recidivante" (Também para HODG-E 2de 2) Terceiro item foi adicionado com referência correspondente, "Vedotin

Brentuximab é uma opção de tratamento para pacientes com Linfoma de Hodgkin Clássico (LHC) que falharam HDT/ASCR ou, pelo menos, dois regimes anteriores de quimioterapia multi-agente."

Quarto item foi revisto, "Rituximab deve ser considerado com todos os regimes de quimioterapia de segunda linha para NLPHL refratário ou recidivante."

HODG-E(2de2) "Apenas para CHL" foi adicionado ao brentuximab vedotin e everolimus”. Bendamustina e lenalidomida foram cada uma movidas para uma nova seção,

"Terapia do Terceira-Linha (somente para CHL)". Nota de rodapé foi adicionada: "Vedotin Brentuximab é uma opção de

tratamento para pacientes que falharam a HDT/ASCR ou, pelo menos, dois regimes anteriores de quimioterapia multi-agente."

MS-1 A seção discussão foi atualizada para refletir as mudanças no algoritmo.



Discussão



O resumo das alterações na versão 1.2014 das NCCN Guidelines para linfoma de Hodgkin em relação à versão 2.2013 inclui:

HODG-3 (continuação Após Deauville 1-2, duas opções foram adicionadas: "Resposta completa

(CR) ou resposta completa não confirmada (CRu) na CT" e "Resposta

parcial (PR) na CT." Após Deauville 3-4: O tratamento foi modificado: ABVD x 4 2 ciclos (total de 6 4). Após tratamento com ABVD e reestadiamento:

◊ Deauville 1-2: ABVD x 2 (total 6) ou ISRT, depois consulte

o Acompanhamento (HODG-13). ◊ Deauville 3-4: ABVD x 2 (total de 6) + ISRT ou ISRT sozinho,

depois consulte o Acompanhamento (HODG-13). ◊ Deauville 5a, Biópsia negativa: ISRT, depois, observar com

acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13). ◊ 5b Deauville é seguido por uma biópsia, então: Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto

intervalo (consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consultar doença refratária (HODG-14).

Deauville 5a após biópsia negativa: segue o mesmo procedimento que

Deauville 3-4 Deauville 5b é seguido por uma biópsia, então: Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto intervalo

(consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consultar doença refratária (HODG-14).

HODG-4 Tratamento primário com ABVD foi modificado: ABVD x 2-4 ciclos (categoria 1). "Escalado" foi adicionado ao tratamento primário com BEACOPP. Deauville 1-3: ABVD x 2-4 ciclos (total de 4-6) + ISRT ou ISRT sozinho. Deauville 4 ou Deauville 5a, biópsia negativa: ABVD x 2-4 ciclos (total 6). Deauville 5b é seguido por uma biópsia, então: Para biópsia negativa: ISRT para locais inicialmente grosseiros, depois,

observar com acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consultar doença refratária (HODG-14).

Notas de Rodapé Nota de rodapé "x" adicionada: "No ensaio GHSG no qual essa terapia é

baseada, pacientes com doença grosseira e sintomas B foram excluídos e

tratados de acordo com o algoritmo para a doença de fase III-IV (HODG-11)".

(Também para HODG-7)

HODG-5 Revisões significativas foram feitas nessa página com base nas alterações

em HODG-4.

HODG-6 Deauville 1-3: ISRT para locais iniciais > 5 cm (30 Gy inicia de forma ideal dentro

de 3 semanas). Após Deauville 4 e ISRT: Reestadiar após 3 meses com CT (ou PET-CT se

passado PET scan foi Deauville 3-4). Deauville 5a segue o procedimento da biópsia de Deauville 4. Deauville 5b é seguido por uma biópsia, então: Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto intervalo

(consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consultar Doença refratária (HODG-14).

Notas de Rodapé Nota de rodapé "y" modificada: “...Pacientes com ESR elevado, e/ou >3 locais na

ausência de doença grosseira...”

HODG-7 Revisões significativas foram feitas nessa página. “Escalado" foi adicionado ao “BEACOPP x 2”. “Reestadiar com PET-CT” foi movido após a conclusão de toda a quimioterapia

recomendada. Deauville 1-4 segue o mesmo procedimento atualizado. Deauville 5a, b é seguido por uma biópsia, então:

Para biópsia negativa: ISRT, depois, Observar com acompanhamento de

curto intervalo (consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consulte Doença refratária (HODG-14).

Com base nas revisões para HODG-7, a página seguinte foi eliminada.

HODG-8 Tratamento primário com ABVD foi modificado: ABVD x 2-4 ciclos. Deauville 1-2: ABVD x 2-4 ciclos (total 4-6) + ISRT ou ABVD x 2-4 ciclos (total 4-6)

(se em fase I-IIA). Deauville 3-4: ABVD x 2-4 ciclos (total 6) + ISRT. Deauville 5a, biópsia negativa: segue o procedimento para Deauville 3-4. Deauville 5b:

Para biópsia negativa: ABVD x 4 ciclos (total 6), depois, Observar com

acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13). Para biópsia positiva: Consulte Doença refratária (HODG-14).

Notas de Rodapé A nota de rodapé foi removida: “Se observação, total de 6 ciclos de ABVD

recomendado. Com base nas revisões para HODG-8, a página seguinte foi eliminada.

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ATUALIZAÇÕES



Discussão




HODG-9 Tratamento primário com ABVD foi modificado: ABVD x 2-4 ciclos. Deauville 1-23: ABVD x 2-4 ciclos (total 6) Deauville 3-4-5a: ABVD x 2-4 ciclos (total 6) ou Biópsia

Para biópsia negativa: ABVD x 4 ciclos (total 6) Para biópsia positiva: Consulte Doença refratária (HODG-14) Após Deauville 4-5a, biópsia negativa, ABVD x 4 ciclos (total 6), reestadiar

com PET-CT: Deauville 1-23: Observar ou ISRT seletiva para locais grosseiros iniciais

ou PET+. Deauville 34-5a: Biópsia Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto intervalo

(consulte HODG-13) ± ISRT seletiva para locais grosseiros iniciais ou PET+. Para biópsia positiva: Consulte Doença refratária (HODG-14)

Deauville 5b: Biópsia Para biópsia negativa: ABVD x 4 ciclos (total 6), depois Observar com

acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13) ± ISRT seletiva para locais grosseiros iniciais ou PET+.

HODG-10 Deauville 1-3: ISRT para locais iniciais > 5 cm, baço envolvido (36 30 Gy inicia

de forma ideal dentro de 3 semanas). Deauville 4, após ISRT: Re-estadiar após 3 meses com CT (ou PET-CT se

passado PET scan foi Deauville 3-4). Após Deauville 1-4: Acompanhamento (HODG-13). Doença progressiva (HODG-16). Deauville 5b: biópsia negativa, Observar com acompanhamento de curto

intervalo (consulte HODG-13).

HODG-11 Deauville 1-3 tratado com 2 ciclos de BEACOPP, reestadiado com PET-CT, então:

Deauville 1-2: Consulte Acompanhamento (HODG-13). Deauville 1-3-4: Observar ou ISRT para locais residuais > PET 2,5 cm

+ positiva. Deauville 4-5a: Biópsia adicionada.

Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13) ou ISRT seletiva para locais grosseiros iniciais ou PET+.

Para biópsia positiva: Consulte Doença refratária (HODG-14). Deauville 5b: biópsia, então:

Para biópsia negativa: Observar com acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13).

Para biópsia positiva: Consultar Doença refratária (HODG-14). Deauville 4-5a, b: biópsia negativa segue o mesmo procedimento que Deauville 1-3. A nota de rodapé foi removida: "Deauville 3 deve ter um acompanhamento de

curto intervalo incluindo PET-CT”.

HODG-12Apresentação Clínica CS IA, IIA (não grosseiro) CS IB, IIB ou CS IA, IIA (grosseiro)Tratamento Primário “Preferido” adicionado ao “ISRT” para CS IA, IIA (não grosseiro). Tratamento primário para CS IB, IIB ou CS IA, IIA (grosseiro) foi revisado:

Quimioterapia + ISRT ± Rituximabe. Reestadiamento após tratamento primário: Deauville 1-34: Observar, se assintomático ou ISRT (se nenhuma RT anterior) Deauville 4-5a: Biópsia Para biópsia negativa: seguir procedimento para Deauville 1-4. Para biópsia positiva: Observar, se assintomático ou terapia de segunda linha

(Consulte HODG-16) ou ISRT (se nenhuma RT anterior). Deauville 5b: biópsia, então: Para biópsia negativa: Observar, se assintomático. Para biópsia positiva: Consultar Doença refratária (HODG-16).

Notas de Rodapé Nota de rodapé “r" foi adicionada: “Pode ser necessária gestão médica adicional.

Circunstâncias clínicas podem justificar um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa”.

Nota de rodapé “cc" foi adicionada: “Geralmente, um breve curso de quimioterapia (3-4 meses) seria dado com radioterapia".

HODG-13Acompanhamento Após a conclusão do tratamento até 5 anos H&P intermediário foi modificado: A cada dois a quatro três a seis meses por um a

dois anos, depois a cada três a seis seis a doze meses para os próximos três a cinco anos até o terceiro ano e, depois, anualmente.

Estudos laboratoriais, primeiro submarcador modificado: CBC, plaquetas, ESR (se elevado no momento do diagnóstico inicial), perfil bioquímico cada dois a quatro meses por um a dois anos, depois a cada três a seis meses para os próximos três a cinco anos em cada visita clínica.

O quarto marcador foi revisado: CT abdominal/pélvico a cada seis a doze meses pelos primeiros dois a três anos.

Monitoramento efeitos tardios Após 5 anos "Sintomas cardiovasculares podem surgir em idade jovem” foi movido para o

segundo marcador. Os dois marcadores seguintes foram revisados e movidos para submarcadores sob eles: Considerar a linha de base do teste de estresse/ecocardiograma em intervalos de

10 anos após a conclusão do tratamento, especialmente se houver irradiação de tórax ou cardíaca.

Considerar ultrassom da carótida, especialmente em intervalos de 10 anos se houver irradiação no pescoço.

Foi adicionado o último marcador: “Considerar uma referência para uma clínica de sobrevivência".



Discussão

próxima página

ATUALIZAÇÕES ® ®Versão 2.2014, 03/03/2014 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014. Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines e esta ilustração não podem ser reproduzidas de qualquer forma sem a expressa permissão por escrito da NCCN .




Discussão

ATUALIZAÇÕES

HODG-14 A terapia de segunda linha foi modificada: Quimioterapia de segunda linha ± RT. Terapia adicional para Deauville 1-3 foi modificada: HDT/ASCR ± ISRT ou

Observar ± ISRT (se HDT/ASCR for contraindicado). Deauville 4 e 5: Após terapia adicional e reestadiamento, terapia para

Deauville 1-4 foi modificada: HDT/ASCR ± ISRT ou Observar ± ISRT apenas (se CR e HDT/ASCR forem contraindicados).

HODG-15 Após rebiópsia negativa, revisado: Observação Observar com

acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13). Terapia de segunda linha: Modificado após fase IA-IIA inicial: Quimioterapia de segunda linha ± ISRT

(preferida) ou RT em casos selecionados. Modificado após “todas as outras”: Quimioterapia de segunda linha ± RT. Após Deauville 1-3, "± ISRT" foi adicionado a HDT/ASCR.

Notas de Rodapé Nota de rodapé "t" adicionada: “Repetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até

Deauville 1-2 ou até nenhuma regressão em 12 meses ou mais”. Nota de rodapé “oo" foi adicionada: Se a radiação estiver sendo usada

sozinha como uma terapia de resgate, campo convencional envolvido ou o tratamento de campo estendido é indicado.

HODG-16 Doença refratária: Após Deauville 1-3, “se assintomático” foi adicionado a “Observar”. Doença recidivante suspeita Biópsia foi adicionada. "LPHL" foi revisada para "NLPHL". Após biópsia negativa, “Observar” foi modificado para “Observar com

acompanhamento de curto intervalo (consulte HODG-13)”.

HODG-A Nota de rodapé «**" foi modificada: "A definição de locais nodais do EORTC

difere do sistema Ann Arbor em que a região infraclavicular está incluída com a axila ipsilateral. eo hilo bilateral está incluído no mediastino."

HODG-B 1 de 2 “BEACOPP escalado” substituiu "BEACOPP". As referências foram atualizadas.

HODG-12O regime foi removido: EPOCH (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, vincristina, prednisona) ± rituximabe

!HODG-C Campos: A primeira linha foi revisada: Oncologistas de radiação começaram a endossar

endossam o conceito de radioterapia de “local envolvido” (ISRT) como uma alternativa para radioterapia de “campo envolvido” (IFRT). Campos de locais envolvidos geralmente são menores do que campos envolvidos clássicos.

O terceiro marcador foi modificado: “A pré-quimioterapia ou o volume de tumor bruto pré-biópsia (GTV) oferece a base para determinar o volume de destino clínico (CTV). Preocupações com doença subclínica questionável e incertezas na precisão de captura de imagem original ou localização podem levar à expansão da CTV e são determinadas individualmente com base no julgamento clínico. Por exemplo, a definição de CTV para tratar NLPHL com radioterapia apenas será maior do que a empregada para CHL com distribuição da doença semelhante que é tratada com terapia de modalidade combinada. Possível movimento...”

Dose de modalidade de terapia combinada para doença não grosseira (fase IB-IIB) foi modificada: 30-36 Gy.

A referência foi adicionada: Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al; Modern Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2013.

!HODG-D Nota de rodapé foi adicionada: Para definições de 5a e 5b, usado no NCCN

Guidelines, consulte MS-4. Abaixo da tabela uma caixa de texto foi adicionada: A permissão de direitos

autorais está pendente para a versão atualizada dos Critérios de Deauville PET, que podem ser encontrados em Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second International Workshop on interim positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 8 9 April 2010. Leuk Lymphoma 2010;51:2171 2180. Consulte a discussão.

HODG-E 2 de 2 Regimes foram adicionados: Everolimus e Lenalidomide. Regimes foram removidos: ChlVPP (chlorambucil, vimblastina, procarbazina,

prednisone) e VIM-D (etopósido, ifosfamida, mitoxantrona e dexametasona). C-MOPP se tornou uma recomendação de categoria 2B. As referências foram atualizadas.

MS-1 A sessão de discussão foi atualizado para refletir as mudanças no algoritmo.



Observação: Todas as recomendações são da categoria 2A salvo indicação em contrário.Ensaios clínicos: A NCCN acredita que a melhor gestão de qualquer paciente com câncer está em um ensaio clínico. A participação em ensaios clínicos é especialmente incentivada.

HODG-1

NCCN Guidelines Versão 2.2014Linfoma de Hodgkin

DIAGNÓSTICO EXAME CLÍNICO

Biópsia excisional (recomendada)

A biópsia por agulha grossa pode ser apropriada se

adiagnóstico

Avaliação de bimunoistoquímica

aUma FNA isolada deve ser evitada e somente considerada adequada se o diagnóstico de linfoma de Hodgkin for dado por um hematopatologista ou citopatologista.

bImunofenótipo típico para linfoma de Hodgkin clássico: CD15+, CD30+, PAX-5+ (fraco); CD3-, CD20- (maioria), CD45-, CD79a-. Imunofenótipo típico para linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular: CD20+, CD45+, CD79a+, BCL6+, PAX-5+; CD3-, CD15-, CD30- (Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al; WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, França: IARC; 2008). Um painel expandido de marcadores pode ser necessário especialmente se houver diagnóstico equivocado. Consulte as Diretrizes para NHL.

c Embora a CT diagnóstica seja geralmente de pescoço/tórax/abdômen/pélvis, no mínimo, ela deve incluir as áreas identificadas como anormais no PET-CT. Um diagnóstico de CT separado não é necessário se fosse parte do PET-CT integrado.

dEm casos de positividade de PET em que os locais da doença são inconsistentes com apresentação usual de linfoma de Hodgkin ou se há uma apresentação da doença incomum (isto é, HIV), uma avaliação clínica adicional pode ser necessária para uma

subida de fase do paciente. . Consulte (ST-1)eAs opções de preservação da fertilidade incluem: Criopreservação de sêmen, se

quimioterapia ou RT pélvica for considerada; Fertilização in vitro ou criopreservação do tecido ovariano ou ovócito; e ooforopexia em mulheres na pré-menopausa se RT pélvica for considerada.

f O linfoma de Hodgkin clássico (HL) inclui esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL), linfócito reduzido (LDHL) e linfócito em quantidade (LRHL).

gO linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular (NLPHL) tem uma história natural e resposta à terapia diferentes em comparação com o linfoma de Hodgkin clássico, especialmente nos estágios I-II. Por esta razão, diretrizes separadas são apresentadas para NLPHL.

hFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou >10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença ( ).consulte Fatores desfavoráveis HODG-A

i Recomendações de tratamento para linfoma de Hodgkin em pós-adolescentes.

ESTADIAMENTO CLÍNICO

Consulte Tratamento primário

(HODG-2)i

Linfoma de Hodgkin clássico

f(CHL)

Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular

g(NLPHL)

Estágio IA, IIA hFavorável

Estágio I-II hdesfavorável

(Doença

grosseira)

Fase III-IV

Estágio I-II hdesfavorável

(Doença não

grosseira)

Essencial:H&P inclui: sintomas B, intolerância ao álcool, prurido, fadiga,

status de desempenho, exame de regiões linfoides, baço, fígadoCBC, diferencial, plaquetasTaxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) LDH, LFT, albuminaBUN, creatininaTeste de gravidez: mulheres em idade fértilRadiografia de tórax

cCT diagnóstica (contraste melhorado)dPET-CT

Biópsia adequada da medula óssea nas fases IB, IIB e III-IVAvaliação da fração de ejeção para regimes contendo doxorrubicina Orientações: Fertilidade, cessação do tabagismo, psicossocial

( ) consulte as NCCN Guidelines para gerenciamento do estresseÚtil em casos selecionados:

ePreservação da fertilidadeTomografia do pescoço, se a RT do pescoço for consideradaTestes de função pulmonar (PFTs inclui DLCO) se ABVD ou

BEACOPP estão sendo usadosVacinas pneumocócica, Haemophilus influenzae, meningocócica,

se RT esplênica for consideradaTeste para HIV (incentivado)


(HODG-4) i


(HODG-8) i


(HODG-9)i


(HODG-12) i



Discussão


HODG-2

Terapia de modalidade

kcombinada l(ABVD x 2-4 ciclos

(categoria 1)

ou

Stanford V x 8 semanas)

j TRATAMENTO PRIMÁRIO

APRESENTAÇÃO CLÍNICA:fLinfoma de Hodgkin clássico

Fase IA, IIA favorável

f O linfoma de Hodgkin clássico (HL) inclui esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL), linfócito reduzido (LDHL) e linfócito em quantidade (LRHL).

h Fatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou >10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença. (consulte Fatores desfavoráveis HODG-A).

j O tratamento individualizado pode ser necessário para pacientes com idade mais avançada e pacientes com doença concomitante.

k . Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)l Quatro ciclos de ABVD a menos que o paciente cumpra os critérios rigorosos do GHSG

com apenas dois locais da doença e sem lesões extralinfáticas, caso em que dois ciclos são suficientes.

m Os campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapia

o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).p Se ABVD, recomendar 4 ciclos (total) antes do procedimento de ISRT ou biópsia.q É recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.r Pode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.s Deauville 3 deve ter intervalo curto de acompanhamento, incluindo PET-CT, possivelmente

repetido a cada 3 a 6 meses até que seja estável (até 1 ano). t Repetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em

12 meses ou mais.

Reestadie após a quimioterapia

qcom PET-CT

oDeauville 1-3 (aumento acentuado ≤ no fígado)

mRadioterapia de local envolvido (ISRT)

oDeauville 5a (aumento significativamente acentuado ˃ no fígado no local inicial)

Consulte Doença refratária (HODG-14)

Observar com acompanhamento

r,t de curto intervalo(HODG-13)

oDeauville 4 (aumento moderadamente acentuado > no fígado)

rBiópsia

Reestadie com

q PET-CTo Deauville 4-5

oDeauville 1-3


m,pISRT

ou

p,r Biópsia

Estágio IA, IIA

h favorável Consulte Tratamento primário (HODG-3)

Consulte Acompanhamento (HODG-15)s

Negativa

Positiva

mISRT

Consulte Acompanhamento (HODG-13)

NCCN Guidelines Versão 2.2014 Linfoma de Hodgkin

k ABVD isolado

rBiópsia

Negativa

Positiva

oDeauville 5b (novos sites)

rBiópsia

Negativa

Positiva

Observar com acompanhamento r,t de curto intervalo (HODG-13)




Discussão


HODG-3

kABVD x 2 ciclos

oDeauville 1-2

ABVD x 2 ciclos (total 4)

Consulte Acompanhamento HODG-13

ABVD x 2 ciclos

u(total 4)

f O linfoma de Hodgkin clássico (HL) inclui esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL), linfócito reduzido (LDHL) e linfócito em quantidade (LRHL).j O tratamento individualizado pode ser necessário para pacientes com idade mais avançada e pacientes com doença concomitante k .Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)m Os campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapiao e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).r Pode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.t Repetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em 12 meses ou mais.uConsidere PFTs após 4 ciclos de ABVD.

oDeauville 3-4

oDeauville 5a

rBiópsia



Fase IA, IIA favorável

(Continuação de HODG-2)

Reestadie com

qPET-CT

Positiva

Negativa

Reestadie com PET-CT incluindo CT diagnóstica de áreas da doença inicial

jTRATAMENTO PRIMÁRIO kABVD isolado


oDeauville 1-2

oDeauville 3-4


oDeauville 5b

Resposta completa (CR) ou resposta completa não confirmada (CRu) na CT

Resposta parcial (PR) na CT


oumISRT

m ABVD x 2 (total 6) + ISRT

oumISRT

oDeauville 5a

oDeauville 5b

rBiópsia

rBiópsia

Negativa

mISRT


r,t de curto intervalo(Consulte HODG-13)

Observar com acompanhamento de

r,t curto intervalo(Consulte HODG-13)

rBiópsia

Positiva

Negativa

Negativa


Observar com acompanhamento r,t de curto intervalo

(Consulte HODG-13)




Discussão


HODG-4

ABVD x 2 ciclos u m(total 6) +ISRT

oumISRT isolado


ABVD x 2 ciclos u(total 6)

kABVD x 4

ciclos (categoria 1)

Reestadie com

q,wPET-CT

fO linfoma de Hodgkin clássico (CHL) inclui esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL), linfócito reduzido (LDHL) e linfócito em quantidade (LRHL).

jO tratamento individualizado pode ser necessário para pacientes com idade mais avançada e pacientes com doença concomitante.

k .Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)m Os campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte

Princípios de radioterapia (HODG-C).o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.

tRepetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em 12 meses ou mais.

uConsidere PFTs após 4 ciclos de ABVD.vFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou

>10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença ( ).consulte Fatores desfavoráveis HODG-AwO valor das imagens intermediárias de PET não está claro para muitas condições clínicas.

Todas as medidas de resposta devem ser consideradas no contexto de decisões de gestão.xNo ensaio GHSG no qual essa terapia é baseada, pacientes com doença grosseira e

sintomas B foram excluídos e tratados de acordo com o algoritmo para a doença de fase III-IV (HODG-11)

mISRT para locais inicialmente grosseiros

kStanford V

x 12 semanas

ou


Consulte Tratamento primário (HODG-6)

APRESENTAÇÃO CLÍNICA:f Linfoma de Hodgkin clássico

vFase I, II desfavorável (Grosseira)

Terapia de modalidade combinada planejada

rBiópsia


Estágio I-II udesfavorável

(Grosseira)

oDeauville 1-3

oDeauville 4

oDeauville 5a

k(BEACOPP x 2 + ABVD x 2

m x+ ISRT escalado)


Consulte (HODG-5)

ou


oDeauville 5b

Positiva

Negativa

Negativa

rBiópsiaObservar com acompanhamento

r,t de curto intervaloConsulte (HODG-5)




Discussão


HODG-5

Reestadie com

q,vPET-CT r Biópsia

m ISRT

rBiópsia

Negativa

Positiva

oDeauville 1-3

o Deauville 4-5a

o Deauville 5b

fO linfoma de Hodgkin clássico (HL) inclui esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL), linfócito reduzido (LDHL) e linfócito em quantidade (LRHL).


mOs campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapia

o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).

qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.tRepetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em

12 meses ou mais.vFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou

>10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença ( ). consulte Fatores desfavoráveis HODG-A


vEstágio I-II desfavorável (grosseira)

Terapia de modalidade combinada planejada jTRATAMENTO PRIMÁRIO

(continuação de HODG-4)

mISRT Consulte Acompanhamento (HODG-13)




mISRT

ou


Negativa r,tObservar com acompanhamento de curto intervalo

(Consulte HODG-13)



Discussão


HODG-6

k,wStanford V

x 12 semanas

mISRT para locais iniciais >5 cm (30 Gy inicia de forma ideal dentro de 3 semanas)

Acompanhamento (consulte ) HODG-13Doença refratária (consulte ) HODG-14

rBiópsia


vEstágio I-II desfavorável (grosseira ou não grosseira)



k .Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)mOs campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte

Princípios de radioterapia (HODG-C).o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.

rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.


vFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou >10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença (consulte Fatores desfavoráveis HODG-A).

yO esquema de Stanford V é usado desta maneira para pacientes com doença mediastinal grosseira ou doença >10 cm e/ou sintomas B. Os pacientes com ESR elevado, e/ou >3 locais na ausência de doença grosseira são tratados de acordo com o algoritmo de Stanford V em . HODG-2

Reestadie qcom PET-CT

Reestadie após 3 meses com tomografia (ou PET-CT se a última PET foi Deauville 3)


jTRATAMENTO PRIMÁRIO


mISRT para locais iniciais >5 cm e locais de PET positiva residual (36 Gy inicia de forma ideal dentro de 3 semanas)

Acompanhamento (consulte ) HODG-13Doença refratária (consulte ) HODG-14

Reestadie após 3 meses com PET-CT


Negativa

Positiva

oDeauville 1-3

oDeauville 4

oDeauville 5a



oDeauville 5b

rBiópsia

Negativa

Positiva

Observar com acompanhamento de curto

r,tintervalo (consulte HODG-13)



Discussão


HODG-7


v,x Estágio I-II desfavorável

kBEACOPPx 2 escalado



k .Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B)mOs campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT.

Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapiao e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT. rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.


vFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou >10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença (consulte Fatores desfavoráveis HODG-A).

wO valor das imagens intermediárias de PET não está claro para muitas condições clínicas. Todas as medidas de resposta devem ser consideradas no contexto de decisões de gestão.

xNo ensaio GHSG no qual essa terapia é baseada, pacientes com doença grosseira e sintomas B foram excluídos e tratados de acordo com o algoritmo para a doença de fase III-IV (HODG-11).

ABVD x 2 ciclos


Reestadie q,wcom PET-CT

mISRT

rBiópsia


oDeauville 1-4

oDeauville 5a, b Observar com acompanhamento de

r,tcurto intervalo(consulte HODG-13)

Negativa

Positiva


(continuação de HODG-4 e HODG-9)


mISRT




Discussão


HODG-8


vEstágio I-II desfavoravel (não grosseira)




Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapiao e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.



uConsidere PFTs após 4 ciclos de ABVD.vFatores desfavoráveis da NCCN para doença em estágio I-II: doença mediastinal grosseira ou

>10 cm, sintomas B, ESR >50, >3 locais da doença ( ). consulte Fatores desfavoráveis HODG-AwO valor das imagens intermediárias de PET não está claro para muitas condições clínicas.

Todas as medidas de resposta devem ser consideradas no contexto de decisões de gestão.



ABVD x 4uciclos (total 6)

m+ISRT



kABVD x 2 ciclos

Reestadie com

q,wPET-CT

ABVD x 2-4 ciclos u m(total 4-6) +ISRT

ou

ABVD x 4 ciclos u(total 6) (se em fase I, IIA)

kStanford V x

12 semanas

ou



Estágio I-II vdesfavoravel

(não grosseira)

o Deauville 1-2

o Deauville 5b

BEACOPP x 2+ABVD x 2

m+ISRT

escalado



ou

rBiópsia

o Deauville 3-4

o Deauville 5a


r,tde curto intervalo (Consulte HODG-13)

Negativa

Positiva

Negativa

rBiópsia Observar com acompanhamento

r,tde curto intervalo (Consulte HODG-13)



Discussão


HODG-9




Princípios de radioterapia (HODG-C).o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).

qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.tRepetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em

12 meses ou mais.uConsidere PFTs após 4 ciclos de ABVD.wO valor das imagens intermediárias de PET não está claro para muitas condições clínicas.

Todas as medidas de resposta devem ser consideradas no contexto de decisões de gestão. z Consulte Escore de Prognóstico Internacional (IPS) (HODG-A).



Estágio III-IV

rBiópsiaReestadie com

q,wPET-CT

ABVD x4 ciclos

u(total 6)

rBiópsia

Negativa

Positiva

oDeauville 1-3

Deauville o1-3

Deauville o4-5a

oDeauville 5b

Observar ou

mISRT para locais grosseiros iniciais ou PET+


ABVD x4 ciclos (total 6)u


Estágio III-IV



kABVD x 2 ciclos

ou

kStanford V x12 semanas (casos selecionados

zse IPS < 3) (Consulte HODG-11)

ou

k BEACOPP escalado

(Consulte HODG-11)

Reestadie com

qPET-CT

Observar ou


Deauville o4.5a

r Biópsia

Negativa

Positiva


r,t de curto intervaloConsulte Acompanhamento (HODG-13)

m±ISRT para locais grosseiros iniciais ou PET+

Negativa ABVD x 4 ciclos u(total 6)

Observar com acompanhamento r,t de curto intervalo


m±ISRT para locais grosseiros iniciais ou PET+



Discussão


k Stanford Vx 12 semanas rBiópsia

ISRTm para locais iniciais >5 cm, com envolvimento do

baço (30 Gy inicia de forma

ideal dentro de 3 semanas)

Negativa

Positiva

oDeauville 1-3

oDeauville 4

oDeauville 5b







Princípios de radioterapia (HODG-C).

o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.tRepetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em 12

meses ou mais.

HODG-10


Estágio III-IV




Reestadie com

qPET-CT

oDeauville 5a

Reestadie após 3 meses com tomografia (ou PET-CT se a última PET foi Deauville 3-4)

mISRT para locais iniciais > 5 cm, envolvendo o baço, e locais de PET positivo residual (36 Gy inicia de forma ideal dentro de 3 semanas)


Reestadie após

3 meses com PET-CT

rBiópsiaNegativa

Positiva Consulte Acompanhamento (HODG-14)

Observar com acompanhamento de curto r,t intervalo Consulte Acompanhamento

(HODG-14)



Discussão


HODG-11




Consulte (HODG-C).Princípios de radioterapia

o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).qÉ recomendada uma PET-CT integrada ou uma PET com um diagnóstico de CT.r Pode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar um

tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.t Repetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em

12 meses ou mais.

kBEACOPP escalado

x 4 ciclos


Fase III-IV


r,t de curto intervalo(Consulte HODG-13) ou




rBiópsia

oDeauville 1-3

oDeauville 4-5a,b

mISRT para locais residuais >2,5 cm e PET positivos


Positiva

Negativa

Reestadie com

qPET-CT



Reestadie com

qPET-CT

2 ciclos de BEACOPP escalado

oDeauville 1-2

oDeauville 5b

oDeauville 1-3

oDeauville 5a

rBiópsia

Negativa



r,t de curto intervalo(Consulte HODG-13)



Discussão


HODG-12

CSIA, IIA

(não

grosseiro)

rBiópsia

APRESENTAÇÃO CLÍNICA:

Linfoma de Hodgkingpredominante de linfócito

gO linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular (NLPHL) tem uma história natural e resposta à terapia diferentes em comparação com o linfoma de Hodgkin clássico, especialmente nos estágios I-II. Por esta razão, diretrizes separadas são apresentadas para NLPHL.

m s campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT.OConsulte Princípios de radioterapia (HODG-C).

o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).


aaA observação pode ser uma opção para pacientes em estágio IA com linfonodo solitário completamente excisado.

bb .Consulte Princípios de terapia sistêmica (HODG-B 2 de 2)ccGeralmente, um breve curso de quimioterapia (3-4 meses) seria dado com radioterapia.ddConsiderar biópsia dos locais persistentes ou novos subdiafragmáticos para descartar a

transformação.

aa Observar

ou

mISRT (preferido)

ddReestadie



Observar, se assintomático

ou

Terapia de segunda linha ( )consulte HODG-16

mou ISRT (se não houve RT anterior)


ou mISRT (se não houve RT

anterior)


Negativa

Positiva

oDeauville 1-4

oDeauville 5a

oDeauville 5b


CSIB, IIB

ou

CSIA, IIA

(grosseiro)

CSIIIA, IVA

CSIIIB, ddIVB

bb,ccQuimioterapiam+ISRT

±Rituximab

bbQuimioterapia ±mRituximab ± ISRT

ouObservar (categoria 2B) ouRT local (somente paliação)

bbQuimioterapia±Rituximab

m±ISRT rBiópsia

Negativa

Positiva






Discussão


HODG-13

ACOMPANHAMENTO APÓS A CONCLUSÃO DO TRATAMENTO E MONITORAMENTO PARA EFEITOS TARDIOSRecomenda-se que o paciente receba um resumo do tratamento ao final de sua terapia. O acompanhamento com um oncologista é recomendado, especialmente durante o intervalo dos cinco primeiros anos para detectar

ee,ffrecorrência e, depois, anualmente devido ao risco de complicações posteriores, incluindo cânceres secundários e doença cardiovascular. Recidiva ou transformação posterior em linfoma de células grandes pode ocorrer em NLPHL.

A frequência e os tipos de exames podem variar dependendo das circunstâncias clínicas: idade e estágio do diagnóstico, hábitos sociais, modalidade de tratamento, etc.

H&P intermediário: A cada três a seis meses por um a dois anos, depois a cada seis a doze meses até o terceiro ano e, então, anualmente. Vacina contra a gripe anual

Estudos laboratoriais: CBC, plaquetas, ESR (se elevado no momento do diagnóstico

inicial), perfil bioquímico a cada visita clínica Hormônio estimulante da tireoide (TSH) pelo menos anualmente,

em caso de RT no pescoçoRadiografia ou tomografia do tórax a cada seis a doze meses

durante os primeiros dois a três anos; depois a radiografia do tórax é opcional

eeMauch P, Ng A, Aleman B, et al. Report from the Rockefeller Foundation sponsored International Workshop on reducing mortality and improving quality of life in long-term survivors of Hodgkin's disease: July 9-16, 2003, Bellagio, Italy. Eur J Haematol 2005;75(s66).

ffA gestão médica adequada deve ser instituída para quaisquer anormalidades.ggImagens do tórax são ideais após cinco anos, se paciente tratado com um agente não alquilante, sem RT para o tórax e sem outros fatores de risco presentes.

Acompanhamento após a conclusão do tratamento por até cinco anos

H&P intermediário: anualmente Pressão sanguínea anual, gestão agressiva dos fatores de risco

cardiovascular Revacinação pneumocócica, meningocócica e para Haemophilus

influenzae após cinco a sete anos, se o paciente tiver sido tratado com RT esplênica ou esplenectomia anterior

Vacina contra a gripe anual Sintomas cardiovasculares podem surgir em idade jovem. Considerar teste de estresse/ecocardiograma em intervalos de 10

anos após a conclusão do tratamento, especialmente se houver irradiação de tórax ou cardíaca.

Considerar ultrassom da carótida em intervalos de 10 anos se houver irradiação no pescoço.

Estudos laboratoriais: CBC, plaquetas, perfil bioquímico anualmente

TSH pelo menos anualmente, se RT para pescoço Lipídios anualmente

Considere imagens do tórax para pacientes com risco aumentado de ggcâncer de pulmão

Triagem anual de mama: iniciada de oito a dez anos após a terapia, ou aos 40 anos, o que vier primeiro, se tiver sido administrada radiação torácica ou axilar. O Painel de NCCN Guidelines para Linfoma de Hodgkin recomenda MRI de mama, além de mamografia, para mulheres que receberam irradiação no tórax entre 10 e 30 anos, o que é consistente com as diretrizes da Sociedade Americana de Câncer.

Aconselhamento: Reprodução, hábitos saudáveis, psicossocial, cardiovascular, autoexame de mama e risco de câncer de pele.

Sintomas cardiovasculares podem surgir em idade jovem. Resumo do tratamento e consideração de transferência para PCP.

Considerar uma referência para uma clínica de sobrevivência.

ee,ff Monitoramento para efeitos tardios após cinco anos

Tomografia abdominal/pélvica a cada seis a doze meses pelos primeiros dois a três anos

Aconselhamento: Reprodução, hábitos saudáveis, psicossocial, cardiovascular, autoexame de mama, risco de câncer de pele, discussões de final do tratamento.

A PET de vigilância não deve ser realizada rotineiramente devido ao risco de falsos positivos. As decisões de gerenciamento não devem ser baseadas em PET isolada. A correlação clínica ou patológica é necessária.

Suspeita de recidiva de CHL ( HODG-15)

ou NLPHL ( HODG-16)





Discussão


HODG-14

hhTERAPIA DE SEGUNDA LINHA

mOs campos de ISRT geralmente são menores do que campos de IFRT. Consulte Princípios de radioterapia (HODG-C).


o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).sDeauville 3 deve ter intervalo curto de acompanhamento, incluindo PET-CT,

possivelmente repetido a cada 3-6 meses até que seja estável (até 1 ano).hhNão há dados que apoiam um resultado superior com qualquer uma das modalidades

de tratamento. A individualização do tratamento é recomendada.

ii .Consulte Princípios de quimioterapia de segunda linha (HODG-E)jjA quimioterapia de dose convencional pode preceder a terapia de dose elevada.

O momento para RT pode variar.kkTerapia de radiação recomendada quando locais não foram irradiados anteriormente. Em

um paciente que não recebeu radiação, a TLI pode ser um componente apropriado de HDT.llO alotransplante é uma opção em pacientes selecionados com recomendação de categoria 3. mmO brentuximabe vedotin é uma opção de tratamento para pacientes que falharam com

HDT/ASCR ou com, pelo menos, dois regimes anteriores de quimioterapia multiagentes.

LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO

Quimioterapia de iisegunda linha

Doença rrefratária

kk,ll m,iiHDT/ASCR ± ISRT

ou s m,iiObservar ± ISRT (se HDT/ASCR

for contraindicado)

kk,llHDT/ASCRou

m,jjISRTou

iiQuimioterapia de salvamento ± m,jjISRT

oumm

Brentuximabe vedotin

hhTERAPIA ADICIONAL

m,jjISRT

ouiiQuimioterapia de salvamento ±

m,jjISRT

ou mmBrentuximabe vedotin

kk,ll m,jjHDT/ASCR ± ISRT

oum,jj Observar ± ISRT

(somente se CR e HDT/ASCR forem contraindicados)

oDeauville 1-3

oDeauville 4

oDeauville 5

oDeauville 1-4

oDeauville 5

oDeauville 1-4

oDeauville 5

kk,ll m,jjHDT/ASCR ± ISRT

oum,jj Observar ± ISRT

(somente se CR e HDT/ASCR forem contraindicados)



Consulte Acompanhamento HODG-13



Discussão


HODG-15

hhTERAPIA DE SEGUNDA LINHA

Quimioterapia de nn segunda linha

Fase inicial IA-IIA (nenhuma RT anterior com falha em locais iniciais)

Quimioterapia de ii segunda linha

m,jj± ISRT

(preferida)

ou m,ooRT em casos

selecionados

LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO SUSPEITA DE RECIDIVA

Reestadiamento (como exame clínico inicial ± biópsia da medula óssea)

Todas as outras

Fazer nova biópsia

Negativa

Positiva

Observar com acompanhamento de

rcurto intervalo



o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar

um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa. oConsulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D).sDeauville 3 deve ter intervalo curto de acompanhamento, incluindo PET-CT,

possivelmente repetido a cada 3-6 meses até que seja estável (até 1 ano).hhNão há dados que apoiam um resultado superior com qualquer uma das modalidades

de tratamento. A individualização do tratamento é recomendada.

ii .Consulte Princípios de quimioterapia de segunda linha (HODG-E)jjA quimioterapia de dose convencional pode preceder a terapia de dose elevada.

O momento para RT pode variar.kkTerapia de radiação recomendada quando locais não foram irradiados anteriormente. Em um

paciente que não recebeu radiação, a TLI pode ser um componente apropriado de HDT.llO alotransplante é uma opção em pacientes selecionados com recomendação de categoria 3. nnPara pacientes seletos com longo intervalo livre de doença e outras características

favoráveis, a seleção de quimioterapia deve ser individualizada. ooSe a radiação estiver sendo usada sozinha como uma terapia de resgate, campo

convencional envolvido ou o tratamento de campo estendido é indicado.

kk,ll HDT/ASCRm,jj± ISRT

ou

Observação em s casos selecionados



oDeauville 1-3

oDeauville 4-5





Discussão


HODG-16

hhTERAPIA DE SEGUNDA LINHALINFOMA DE HODGKIN PREDOMINANTE DE LINFÓCITO NODULAR

REFRATÁRIA OU RECIDIVANTE

Doença pprefratária


o e Consulte Critérios de PET de Deauville (HODG-D) Discussão (MS-4).rPode ser necessária gestão médica adicional. Circunstâncias clínicas podem justificar

um tratamento adicional, mesmo em face da biópsia negativa.sDeauville 3 deve ter intervalo curto de acompanhamento, incluindo PET-CT,

possivelmente repetido a cada 3-6 meses até que seja estável (até 1 ano).tRepetir PET-CT a cada 3 a 6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão em

12 meses ou mais.

hhNão há dados que apoiam um resultado superior com qualquer uma das modalidades de tratamento. A individualização do tratamento é recomendada.

ii .Consulte Princípios de quimioterapia de segunda linha (HODG-E)ppAlguns pacientes com NLPHL têm um curso indolente crônico que talvez não exija outro

tratamento agressivo. Esses pacientes assintomáticos podem ser observados. Em reincidência, o paciente deve ser considerado para nova biópsia devido ao risco de transformação.

qqEm alguns pacientes tratados com rituximabe isolado, a manutenção do rituximabe pode ser considerada por dois anos.

Assintomático

Sintomático


Isolado ou em qualquer combinação:

iiQuimioterapia

ouqqRituximabe

ou mISRT

Observar, se sassintomático

(consulte HODG-13)

Doença pprecidivante

Linfoma de células B agressivo

Biópsia negativa

NLPHL

Consulte as NCCN Guidelines para linfomas não Hodgkin

Observar com acompanhamento de r,tcurto intervalo (consulte HODG-13)

Assintomático

Sintomático

Observar ou Consulte Terapia de segunda linha para Doença refratária (acima)

Consulte Terapia de segunda linha para Doença refratária (acima)

oDeauville 1-3

o,ppDeauville 4-5





Discussão


Biópsia

HODG-A

Escore de Prognóstico Internacional (IPS) 1 ponto por fator

(doença avançada)1

Albumina < 4 g/dl

Hemoglobina < 10,5 g/dl

Homem

Idade 45 anos

Doença em fase IV

3Leucocitose (contagem de células brancas do sangue, pelo menos, 15.000/mm )

Linfocitopenia (contagem de linfócitos inferior a 8% da contagem de glóbulos 3brancos do sangue e/ou contagem de linfócitos inferior a 600/mm )

1 Derivado de Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease: International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 1998;339:1506-1514.

Exemplos de fatores de risco desfavoráveis para doença de Hodgkin em fase I-II

GHSG = Grupo Alemão de Estudo de HodgkinEORTC = Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do CâncerNCIC = Instituto Nacional do Câncer, Canadá

MC = celularidade mistaLD = linfócito reduzidoMMR = razão de massa mediastinal, largura máxima de massa/diâmetro máximo intratorácicoMTR = razão torácica mediastinal, largura máxima de massa mediastinal/diâmetro intratorácico em T5-6

Fator de risco GHSG EORTC NCIC NCCN

Idade ≥50 ≥40

Histologia MC ou LD

ESR e sintomas B > 50 se A; > 30 se B >50 se A; >30 se B > 50 ou qualquer sintoma B > 50 ou qualquer sintoma B

Massa mediastinal MMR > 0,33 MTR > 0,35 MMR > 0,33 ou > 10 cm MMR > 0,33

Nº de locais nodais >2* >3** >3 >3

Lesão elementar qualquer

Grosseira > 10 cm

*A definição de locais nodais do GHSG difere do Sistema de Ann Arbor no sentido de que a região infraclavicular está incluída com a cervical/supraclavicular ipsilateral, os hilos bilaterais estão incluídos no mediastino e o abdome é dividido em duas regiões: superior (hilo do baço, hilo do fígado, celíaco) e inferior.**A definição da EORTC de locais nodais difere do Sistema de Ann Arbor no sentido de que a região infraclavicular é incluída com a axila ipsilateral.





Discussão


HODG-B 1 de 2

PRINCÍPIOS DE TERAPIA SISTÊMICA (1 de 2)

Linfoma de Hodgkin clássico As variantes mais comuns da quimioterapia usada e m instituições membros da NCCN incluem ABVD e Stanford V. O uso rotineiro de

fatores de crescimento não é recomendado. A leucopenia não é um fator de atraso do tratamento ou redução da intensidade de dose (exceto para BEACOPP em escala).

Consulte Princípios de terapia sistêmica para doença refratária ou recidivante (HODG-E) Consulte Princípios de quimioterapia para NLPHL (HODG-B 2 de 2)

ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) ± RTEich HT, Diehl V, Gorgen H, et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD 11 trial. J Clin Oncol 2010;28:4199-4206.Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.Meyer R, Gospodarowicz M, Connors J, et al. ABVD Alone versus Radiation Based Therapy in Limited Stage Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 2012;366:399-408.Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, Di Russo A, Villani F, Valagussa P. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: Long-Term Results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841.

Stanford V (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etoposido, vincristina, bleomicina e prednisona)*Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized Phase III Trial of ABVD Versus Stanford V With or Without Radiation Therapy in Locally Extensive and Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma: An Intergroup Study Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol 2013;31:684-691.Advani RH, Hoppe RT, Baer D, et al. Efficacy of abbreviated Stanford V chemotherapy and involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin lymphoma: mature results of the G4 trial. Ann Oncol 2013;24:1044-1048.Edwards-Bennett SM, Jacks LM, Moskowitz CH, et al. Stanford V program for locally extensive and advanced Hodgkin lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Ann Oncol 2010;21:574-581.

BEACOPP escalado (bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona)Engert A, Haverkamp H, Cobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet 2012; 379(9828):1791-1799.

BEACOPP escalado seguido por ABVD com RTVon Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: Final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 Trial. J Clin Oncol 2012:30:907-913.

Regimes e referências

*A ciclofosfamida pode ser usada como alternativa à mostarda nitrogenada.





Discussão


HODG-B 2 de 2

PRINCÍPIOS DE TERAPIA SISTÊMICA (2 de 2)

1Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular

As quimioterapias mais comuns usadas n as instituições membros da NCCN para NLPHL estão alistadas abaixo.

1Ensaios clínicos em andamento ajudarão a esclarecer o papel de uma estratégia de observar e aguardar ou terapia sistêmica, incluindo quimioterapia baseada em antraciclina (epirrubicina ou doxorrubicina), bleomicina e vinblastina, ou abordagens a base de anticorpos, no tratamento desses pacientes.

Regimes e referências ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) ± rituximabe

Savage KJ, Skinnider B, Al-Mansour M, et al. Treating limited stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may improve outcome. Blood 2011;118:4585-4590.

Canellos GP, Mauch P. What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's Lymphoma? J Clin Oncol 2010;28:e8.

CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) ± rituximabe

Fanale MA, Lai C-M, McLaughlin P, et al. Outcomes of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin's Lymphoma (NLPHL) Patients Treated with R-CHOP. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:2812.

CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) ± rituximabe

Rituximabe

Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood. 2003;101(11):4285-4289.

Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008;111(1):109-111.

Horning SJ, Bartlett NL, Breslin S, et al. Results of a Prospective Phase II Trial of Limited and Extended Rituximab Treatment in Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin's Disease (NLPHD). ASH Annual Meeting Abstracts. 2007;110:644.

Eichenauer DA, Fuchs M, Pluetschow A, et al. Phase 2 study of rituximab in newly diagnosed stage IA nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report

from the German Hodgkin Study Group. Blood 2011;118:4363-4365.





Discussão


HODG-C

a PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA

O tratamento com fótons, elétrons ou prótons pode ser apropriado, dependendo das circunstâncias clínicas.

Campos: Os radioterapeutas começaram a endossar o conceito de radioterapia de “locais envolvidos” (ISRT) como alternativa à radioterapia de “campo envolvido” (IFRT). Campos de locais envolvidos geralmente são menores do que campos envolvidos clássicos. O planejamento da ISRT exige simulação moderna baseada em tomografias e capacidades de planejamento. A incorporação de técnicas de imagem

adicionais, como PET e MRI, muitas vezes melhora o planejamento do tratamento. A ISRT tem como alvo o local do(s) linfonodo(s) inicialmente envolvido(s) e de possíveis extensões extranodais. O campo abrange o local pré-

quimioterapia e/ou cirúrgico, mas poupa os órgãos adjacentes não envolvidos (como pulmões, ossos, músculos ou rins) quando a linfadenopatia regride após a quimioterapia.

O volume tumoral demonstrável (GTV) pré-quimioterapia ou pré-biópsia fornece a base para a determinação do volume alvo clínico (CTV). Preocupações com doença subclínica questionável e incertezas na precisão da imagem original ou localização podem levar à ampliação do CTV, e são determinadas individualmente com base na avaliação clínica. Por exemplo, a definição de CTV para tratar NLPHL com radioterapia apenas será maior do que a empregada para CHL com distribuição da doença semelhante que é tratada com terapia de modalidade combinada. O possível movimento do alvo pela respiração, conforme determinado por 4D-CT ou fluoroscopia (volume interno do alvo, ITV) também deve influenciar o CTV final.

O volume do alvo planejado (PTV) é uma expansão adicional do CTV que representa apenas variações de configuração (consulte as definições de ICRU). Os órgãos em risco (OARs) devem ser delineados para otimizar as decisões do plano de tratamento. O plano de tratamento foi projetado usando técnicas convencionais, conformais 3-D ou de IMRT, utilizando considerações de planejamento de tratamento

clínico de cobertura e reduções doses em OAR.

Dose:Terapia de modalidade combinadaDoença não volumosa (estágio I-II): 20* a 30 Gy (se tratado com ABVD), 30 Gy (se tratado com Stanford V)Doença não volumosa (estágio IB-IIB): 30 GyLocais da doença mediastinal grosseira (todas as fases): 30-36 Gy

RT isolada (incomum, exceto para NLPHL):Regiões envolvidas: 30 a 36 Gy (a dose de 30 Gy é usada principalmente para NLPHL)Regiões não envolvidas: 25-30 Gy

*Uma dose de 20 Gy após ABVD x 2 é suficiente, se o paciente tem doença mediastinal não grosseira na fase I-IIA com uma ESR < 50, sem lesões extralinfáticas e apenas uma ou duas regiões de linfonodos envolvidos. Consulte HODG-A para definição de locais nodais de acordo com o GHSG.

aSpecht L, Yahalom J, Illidge T, et al; Modern Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2013.





Discussão


HODG-D

CRITÉRIOS DE PET DE DEAUVILLE*

Com a devida permissão de Springer Science e Business Media: Barrington SF, Qian W, Somer EJ, et al. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010:37:1824-1833.

Escore Resultado da PET/CT

1 Sem captação acima do fundo

2 Captação no mediastino

3 Captação > no mediastino, mas no fígado

4 Captação moderadamente aumentada em comparação com o fígado, em qualquer local

5 Aumento acentuado siginificativo > no fígado e/ou

novas lesões relativas ao linfoma

X Novas áreas de captação com relação improvável com o linfoma


*For definitions of 5a and 5b as used in the NCCN Guidelines, .consulte MS-4

Permissão de direitos autorais está pendente para a versão atualizada dos Critérios de PET de Deauville, que podem ser encontrados em: Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second International Workshop on interim positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 8-9 April 2010. Leuk Lymphoma 2010;51:2171 2180. .Consulte discussão




Discussão


HODG-E 1 de 2

PRINCÍPIOS DE TERAPIA SISTÊMICA PARA DOENÇA RECIDIVA OU REFRATÁRIA (1 de 2)

A seleção dos regimes de quimioterapia de segunda linha depende do padrão de recidiva e dos agentes anteriormente utilizados.

Alguns estudos sugerem que pacientes com carga da doença mínima em recidiva (não refratária) podem não necessitar de tratamento 1-3adicional antes de doses elevadas de quimioterapia com resgate de célula-tronco. No entanto, os pacientes tendem a ter um melhor

4resultado quando transplantados em um estado de doença mínima. Assim, a citorredução com quimioterapia antes de quimioterapia de dose elevada com resgate de célula-tronco pode ser benéfica. Além disso, a quimioterapia de segunda linha serve como um teste para sensibilidade ao medicamento e para facilitar a coleta de células-tronco.

Mostarda nitrogenada, procarbazina, carmustina e melfalan podem afetar adversamente a qualidade e quantidade da coleta de células-tronco.

Brentuximabe vedotina é uma opção de tratamento para pacientes com linfoma de Hodgkin clássico (CHL) que falharam com HDT/ASCR ou 5com, pelo menos, dois regimes anteriores de quimioterapia com multiagentes.

Rituximabe deve ser considerado com todos os regimes de quimioterapia de segunda linha para NLPHL recidiva ou refratária.

Consulte Regimes e referências (HODG-E 2 de 2)

1 Sweetenham JW, Taghipour G, Milligan D, et al. High-dose therapy and autologous stem cell rescue for patients with Hodgkin's disease in first relapse after chemotherapy: results from the EBMT. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. 1997;20(9):745-52.

2 Bierman PJ, Anderson JR, Freeman MB, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy. Ann Oncol 1996;7(2):151-6.

3 Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin's disease. A single-center eight-year study of 155 patients. Blood 1993;81:1137-45.

4 Stewart DA, Guo D, Gluck S, et al. Double high-dose therapy for Hodgkin's disease with dose-intensive cyclophosphamide, etoposide, and cisplatin (DICEP) prior to high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;26(4):383-8.

5 Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.





Discussão


HODG-E 2 de 2

PRINCÍPIOS DE TERAPIA SISTÊMICA PARA DOENÇA RECIDIVA OU REFRATÁRIA (2 de 2)

Regimes e referências

(listados em ordem alfabética)

Terapia de segunda linha:

Bendamustina vedotina* (apenas para CHL) Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma.J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.C-MOPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona) (categoria 2B)

DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina de dose elevada)Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002;13(10):1628-1635.Abali H, Urün Y, Oksüzoğlu B, Budakoğlu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008;26(4):401-406.

ESHAP (etoposido, metilprednisolona, citarabina de dose elevada e cisplatina)Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 1999;10(5):593-595. Fernández de Larrea C, Martínez C, et al. Salvage chemotherapy with alternating MINE-ESHAP regimen in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma followed by autologous stem cell transplantation. Ann Oncol 2010;21(6):1211-1216.

Everolimus (apenas para CHL)Johnston PB, Inwards DJ, Colgan JP, et al; A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2010;85(5):320-4.

GCD (gemcitabina, carboplatina, dexametasona)Gopal AK, Press OW, Shustov AR, et al. Efficacy and safety of gemicitabine, carboplatin, dexamethasone, and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: a prospective multi-center phase II study by Puget Sound Oncology Consortium. Leuk Lymphoma 2010;51:1523-1529.

GVD (gemcitabina, vinorelbina, doxorrubicina lipossomal)Bartlett N, Niedzwiecki D, Johnson J, et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol 2007;18(6):1071-1079.

ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposido)Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-623.Abali H, Urün Y, Oksüzoğlu B, Budakoğlu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008;26(4):401-406.

IGEV (ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina)Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2007;92(1):35-41.

Mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposido, melfalan)Colwill R, Crump M, Couture F, et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1995;13:396-402.Martín A, Fernández-Jiménez MC, Caballero MD, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 2001;113(1):161-171.

MINE (etoposido, ifosfamida, mesna, mitoxantrona)Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphoms. Ann Oncol 1995;6(6):609-611.

Terapia de terceira linha (apenas para CHL):

BendamustinaMoskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:456-460.

LenalidomideFehniger TA, Larson S, Trinkaus K, et al; A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood 2011;118(19):5119-25.



*Brentuximabe vedotina é uma opção de tratamento para pacientes que falharam com HDT/ASCR ou com, pelo menos, dois regimes anteriores de quimioterapia com multiagentes.




Discussão

NCCN Guidelines Versão 2.2014 - Estadiamento do Linfoma de Hodgkin

Tabela 1

1Definições das fases na doença de Hodgkin

Estágio I: Envolvimento de uma única região de linfonodo (I) ou envolvimento localizado de um único órgão ou local extralinfático (I ).E

Estágio II: Envolvimento de duas ou mais regiões de linfonodo no mesmo lado do diafragma (II) ou envolvimento localizado de um único órgão ou local extralinfático associado e seu(s) linfonodo(s) regional(is), com ou sem envolvimento de outras regiões de linfonodo no mesmo lado do diafragma (II ).E

Observação: O número de regiões de linfonodos envolvidas pode ser indicado por um subscrito (por exemplo, Ii ).3

Estágio III: Envolvimento de regiões de linfonodo em ambos os lados do diafragma (III), que pode também estar acompanhado por envolvimento localizado de um órgão ou local extralinfático associado (IIIE), pelo envolvimento do baço (III ) ou por ambos (III ).S E+S

Estágio IV: Envolvimento disseminado (multifocal) de um ou mais órgãos extralinfáticos, com ou sem envolvimento de linfonodo associado ou envolvimento de órgão extralinfático isolado, com envolvimento de nódulo distante (não regional).

A Nenhum sintoma sistêmico presente

B Febres inexplicadas >38 °C; forte suor noturno; ou perda de peso >10% do peso corporal (dentro de seis meses antes do diagnóstico)

Adaptado de Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1860-1.



Discussão



1PET são úteis para a subida de fase na doença em fase I-II. Se houver positividade de PET fora da doença já identificada, a investigação clínica adicional é recomendada para confirmar ou refutar a observação. PET são geralmente positivas em pacientes com infecção por HIV, mesmo na ausência de linfoma de Hodgkin.

Versão 2.2014, 03/03/2014 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines® e esta ilustração não podem ser reproduzidas de qualquer forma sem a expressa permissão por escrito da NCCN

®. MS-1

Índice das NCCN Guidelines Índice de conteúdos sobre o Hodgkin

Discussão


Discussão

Categorias de evidência e consenso da NCCN

Categoria 1: Com base em evidência de alto nível, há consenso

uniforme na NCCN de que a intervenção é apropriada.

Categoria 2A: Com base em evidência de nível inferior, há consenso

uniforme na NCCN de que a intervenção é apropriada.

Categoria 2B: Com base em evidência de nível inferior, há consenso

na NCCN de que a intervenção é apropriada.

Categoria 3:Com base em qualquer nível de evidência, há uma

grande discordância na NCCN de que a intervenção seja apropriada.

Todas as recomendações são da categoria 2A, a menos que

indicado o contrário.

Índice

Visão geral ................................................................................ MS-2

Estadiamento e prognóstico .................................................... MS-2

Critérios de resposta ................................................................ MS-3

Função dos exames PET .......................................................... MS-4

Exames PET Temporários....................................................... MS-5

Fase IA-IIA (Doença favorável) ........................................................ MS-5

Fase I-II (Doença Desfavorável) e Fase III-IV da Doença ................ MS-7

Princípios de radioterapia ........................................................ MS-9

Diretrizes de Tratamento.......................................................... MS-9

Diagnóstico ............................................................................. MS-9

Exame clínico ....................................................................... MS-10

Linfoma de Hodgkin clássico ................................................. MS-10

Fase I-II - Doença Favorável ......................................................... MS-11

Fase I-II - doença desfavorável ..................................................... MS-14

Fase III-IV ..................................................................................... MS-18

Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular .......... MS-22

Acompanhamento após a conclusão do tratamento .............. MS-25

Monitoramento para efeitos tardios ....................................... MS-26

Cânceres secundários ................................................................... MS-26

Doença cardiovascular .................................................................. MS-27

Hipotireoidismo ............................................................................. MS-27

Mielossupressão ........................................................................... MS-27

Toxicidade pulmonar ..................................................................... MS-27

Doença progressiva ou recidivante ....................................... MS-28

Linfoma de Hodgkin clássico ......................................................... MS-28

Linfoma de Hodgkin predominante de linfócito nodular ................. MS-31

Resumo .................................................................................. MS-32

Referências ............................................................................ MS-34


®. MS-2


Discussão


Visão geral

O linfoma de Hodgkin (LH) é uma malignidade incomum que envolve

os linfonodos e o sistema linfático. A maioria dos pacientes é

diagnosticada entre os 15 e 30 anos de idade, seguido por outro pico

em adultos com 55 anos de idade ou mais velhos. Em 2014,

aproximadamente 9.190 pessoas serão diagnosticadas com Linfoma

Hodgkin (LH) nos Estados Unidos e haverá cerca de 1.180 mortes

devido a essa doença1

A classificação da OMS divide LH em dois tipos principais: Linfoma de

Hodgkin nodular linfócito predominante (LPHL) e linfoma de Hodgkin

clássico (LHC).2 o LHC é dividido em quatro subtipos: esclerose

nodular CHL (NSCHL); celularidade mista CHL (MCCHL); CHL com

poucos linfócitos (LDCHL); e CHL rico em linfócitos (LRCHL). Nos

países ocidentais, o LHC representa 95% e o LPHL representa 5% de

todos os casos de LH.

O LHC é caracterizado pela presença de células de Reed-Sternberg de

origem inflamatória, enquanto no LPHL há ausência de células de

Reed-Sternberg, mas ele é caracterizado pela presença predominante

de células de linfócitos, por vezes denominadas "células em pipoca".

As últimas décadas tiveram um progresso significativo no tratamento

de pacientes com LH e, atualmente, é curável em pelo menos 80% dos

pacientes. O advento de opções mais eficazes de tratamento melhorou

as taxas de sobrevida em cinco anos para esses pacientes, o que não

tem comparação com qualquer outro tipo de câncer nas últimas quatro

décadas. Todo paciente com diagnóstico recente de LH tem uma

probabilidade excelente de ser curado com o tratamento adequado. De

fato, as taxas de cura para LH têm aumentado de forma tão marcante

que a mais importante das considerações de tratamento muitas vezes

está relacionada à toxicidade em longo prazo, especialmente para

pacientes com doença em fase inicial ou intermediária. Os testes

clínicos ainda enfatizam a melhoria das taxas de cura para os

pacientes com doença avançada, mas os potenciais efeitos do

tratamento em longo prazo continuam a ser uma consideração

importante.

Essas NCCN Guidelines (Diretrizes da NCCN) discutem a gestão

clínica do LHC e LPHL, concentrando-se exclusivamente em pacientes

da pós-adolescência até a sétima década de vida, que não têm

doenças intercorrentes graves. As diretrizes não abordam o LH em

pacientes pediátricos ou idosos ou naqueles em situações incomuns,

com HIV positivo ou gravidez. O tratamento individualizado pode ser

necessário para pacientes com idade mais avançada e para aqueles

com doença concomitante. Consistente com a filosofia da NCCN, a

participação em testes clínicos é sempre incentivada.

Estadiamento e prognóstico

O estadiamento do LH é baseado no sistema de estadiamento de Ann

Arbor. Os pacientes com LH são geralmente classificados em 3

grupos: em fase inicial favorável (fase I-II, sem fatores desfavoráveis);

em fase inicial desfavorável (fase I-II com qualquer um dos fatores

desfavoráveis, como grandes adenopatias mediastinais; Sintomas B;

inúmeros locais da doença; ou taxa significativamente elevada de

sedimentação de eritrócitos [ESR]) e doença em estágio avançado

(fase III-IV). Cada fase (IIV) é subdividida em categorias A e B. ―A‖

indica que nenhum sintoma sistêmico está presente e ―B‖ é designado

para pacientes com perda de peso inexplicável de mais de 10% do

peso corporal, febres inexplicáveis ou muito suor noturno.3

O volume mediastinal é um fator de prognóstico desfavorável em

pacientes em fase inicial de LH. A massa mediastinal na radiografia do

tórax é medida mais comumente usando a razão de massa mediastinal


®. MS-3


Discussão


(MMR).4 A MMR é a relação entre a largura máxima da massa e o

diâmetro máximo da intratorácica. Qualquer massa com MMR maior

que 0,33 é definida como doença mediastinal grosseira. Outra

definição de volume é qualquer nódulo único ou massa nodal que

tenha 10 cm ou mais de diâmetro. De acordo com a modificação de

Cotsworld do sistema de estadiamento de Ann Arbor, a doença

mediastinal grosseira é definida como uma massa mediastinal que

excede um terço do diâmetro transverso interno do tórax no

interespaço T5-T6, em uma radiografia póstero-anterior do tórax.5

Outros fatores de prognósticos desfavoráveis para pacientes com

doença em fase I e II incluem a presença de sintomas B, mais que dois

a três locais nodais da doença ou uma taxa de sedimentação de

eritrócitos (ESR) de 50 ou mais. Esses fatores são baseados em

grande parte na definição de grupos prognósticos desfavoráveis dos

testes clínicos conduzidos pela EORTC, German Hodgkin Study Group

(GHSG) e o National Cancer Institute of Canada (NCIC).6,7Os fatores

desfavoráveis da NCCN para doença em fase I a II incluem doença

mediastinal grosseira (MMR maior que 0,33) ou doença mediastinal

grosseira maior que 10 cm, sintomas B, ESR maior que 50 e mais de

três locais nodais da doença.

Um esforço colaborativo internacional que avaliou mais de 5.000

pacientes com LHC avançado (fase III a IV) identificou sete fatores de

prognósticos adversos, cada um deles com taxas de sobrevivência

reduzida em 7% a 8% por ano:8

45 anos de idade ou mais velhos

Sexo masculino

Doença em fase IV

Nível de albumina abaixo de 4 g/dl

Nível de hemoglobina abaixo de 10,5 g/dl

Leucocitose (contagem de glóbulos brancos do sangue superior

a 15.000/mm3)

Linfocitopenia (contagem de linfócitos inferior a 8% da

contagem de glóbulos brancos do sangue e/ou contagem de

linfócitos inferior a 600/mm3)

O Escore de Prognóstico Internacional (IPS) é definido pelo número de

fatores prognósticos adversos presente no diagnóstico.8 O IPS ajuda a

determinar a gestão clínica e a prever o prognóstico para os pacientes

com doença em fase III a IV. Por exemplo, pacientes selecionados com

IPS < 3 e doença avançada poderiam ser tratados com Stanford V

(doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etoposido, vincristina,

bleomicina e prednisona) enquanto BEACOPP em dose escalada

(bleomicina, etoposido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina,

procarbazina e prednisona) ou ABVD (bleomicina doxorrubicina,

vinblastina e dacarbazina) pode ser mais apropriado para todos os

outros pacientes com doença em fase III-IV.

Critérios de resposta

A gestão clínica de pacientes com LH envolve tratamento inicial com

quimioterapia ou terapia de modalidade combinada, seguidas por

reestadiamento na conclusão da quimioterapia para avaliar a resposta

do tratamento. A avaliação da resposta ao tratamento inicial é

essencial, porque a necessidade de tratamento adicional se baseia na

resposta ao tratamento.


®. MS-4


Discussão


O Grupo de Trabalho Internacional publicou as diretrizes para os

critérios de resposta em 1999.9 Esses critérios são baseados na

redução do tamanho do linfonodo ampliado conforme medido no

exame da tomografia computadorizada (TC), e a extensão do

envolvimento da medula óssea determinada pela punção aspirativa e

biópsia da medula óssea. Os critérios de resposta originais incluíam a

CRu (resposta completa incerta), indicando que não era possível

determinar se as massas residuais identificadas na TC representavam

LH residual, cicatrização ou algum outro processo não maligno.

Em 2007, as diretrizes do IWG foram revisadas pelo Projeto

Internacional de Harmonização (PIH) para incorporar

imunohistoquímica, citometria de fluxo e tomografia por emissão de

pósitrons (PET), na definição de resposta para linfoma.10,11 As

diretrizes revisadas eliminaram a CRu baseadas parcialmente na

capacidade da PET de caracterizar massas residuais posteriores

detectadas com TC. Ao usar o sistema revisado, a resposta está

categorizada como resposta completa (RC), resposta parcial (RP),

doença estável, doença recidivante ou doença progressiva.10 Os

critérios de resposta IHP foram desenvolvidos inicialmente para a

interpretação de exames de PET após a conclusão do tratamento. Nos

últimos anos, estes critérios também têm sido usados para a avaliação

da resposta intercalar.12

Em 2009, os critérios Deauville foram definidos para a interpretação

dos exames de PET intermediários e de final de tratamento com base

na avaliação visual de captação de FDG nos sites envolvidos. Estes

critérios usam uma escala de 5 pontos para determinar a absorção de

FDG nos sítios envolvidos em relação ao mediastino e ao fígado.13,14

Os exames PET com uma pontuação de 1 ou 2 são considerados

"negativos" e os exames PET com uma pontuação de 4 e 5 são

considerados "positivos.‖15 Em algumas situações, uma pontuação de

3 pode ser considerada como negativos; no entanto, para desescalada

terapêutica baseada em exames de PET intermediários, um limite para

a positividade que inclui Deauville 3 usando a absorção intermediária

do conjunto de sangue mediastino como a referência é apropriado (ou

seja, exames de PET com uma classificação Deauville 1-2 são

considerados negativos e PET com uma classificação Deauville 3-5

são considerados positivos).16Os critérios de 5 pontos Deauville estão

sendo validados em estudos multicêntricos internacionais para

avaliação de resposta provisória guiada por PET e terapia adaptada a

risco em pacientes com LH.16,17

Nos critérios de Deauville, as pontuações 1-4 se referem a locais

inicialmente envolvidos e a pontuação 5 se refere a um local

inicialmente envolvido e/ou novas lesões relacionadas ao linfoma.13,14

Na modificação da NCCN aos critérios de Deauville, as pontuações 1-

5a se referem aos locais inicialmente envolvidos (pontuação 5a se

refere à captação marcadamente aumentada maior no fígado em um

local inicialmente envolvido) e a marcação 5b se refere a quaisquer

novos locais de doença possivelmente relacionados ao linfoma.

Função dos exames PET

As imagens de PET e, mais recentemente, PET e TC integrados

(PET/TC, daqui por diante referido como PET) tornaram-se uma

ferramenta importante para a classificação iniciale avaliação de

resposta após a conclusão do tratamento em pacientes com LH.12 Em

uma meta-análise recente, os exames de PET apresentaram alta

positividade e especificidade quando usados para classificar e

reclassificar pacientes com linfoma.18 A positividade de PET no final do

tratamento mostrou ser um fator de risco negativo significativo em

doentes com fase precoce, bem como doença em fase avançada.19-21

Em um estudo com 73 pacientes (a maioria dos quais tinha doença em


®. MS-5


Discussão


uma fase I-IIA), ―Sher et al‖ relataram que a taxa de atuarial de 2 anos

de sobrevivência sem falhas (FFS) foi de 95% para os que foram PET

negativo no final da quimioterapia e 69% para o grupo de PET

positivo.21 No teste HD15, o PET positivo após quimioterapia com

BEACOPP foi associado a um maior risco de falha do tratamento

subsequente. A sobrevida livre em progressão (PFS) em 48 meses foi

de 92,6% e 82,6%, respectivamente, para os pacientes com PET

negativo e PET positivo (P = 0,022).22 Neste estudo, os pacientes de

PET positivo receberam radioterapia (RT) para os locais de PET

positivo.

O NCCN PET Task Force e as NCCN Guidelines recomendam exames

de PET para estadiamento inicial e para a avaliação de massas

residuais no final do tratamento.23Um exame PET integrado e uma TC

diagnóstica são recomendados, embora uma TC diagnóstica separada

não seja necessária se esta era parte do exame PET integrado.

A função de PET noacompanhamento pós-terapia permanece

controversa e são necessários mais estudos para determinar sua

função. Até que esses estudos sejam concluídos, os exames PET não

são recomendados para acompanhamento de rotina, devido ao risco

de descobertas de falso positivo.24-26

Exames PET Temporários

A imagem por PET também é cada vez mais utilizada para avaliar a

resposta ao tratamento durante a terapia. Os exames PET

intermediários podem ser úteis para identificar um subgrupo de

pacientes com doença em fase inicial que podem ser tratados apenas

com quimioterapia.27 As NCCN Guidelines enfatizam que o valor dos

exames de PET provisórios ainda não está claro para muitos cenários

clínicos e todas as medidas de resposta deve ser consideradas no

contexto de decisões de gestão.

As diretrizes recomendam biópsia para todos os pacientes com uma

classificação Deauville 5a (captação marcadamente aumentada maior

no fígado em qualquer local inicialmente envolvido) e 5b (novos locais

de doença possivelmente relacionados ao linfoma) ou tomografia PET

intermediária. No geral, os pacientes com uma biópsia positiva devem

ser administrados conforme o descrito para doenças refratárias, e

aqueles com uma biópsia negativa podem ser observados com

acompanhamento de curto intervalo (exames PET a cada 3 a 6 meses,

até obter a classificação Deauville 1-2 ou nenhuma progressão da

doença por 12 meses ou mais). Contudo, em algumas circunstâncias

clínicas, o tratamento adicional pode ser justificado mesmo se a

biópsia for negativa.

Fase IA-IIA (Doença favorável)

A evidência disponível, principalmente a partir de estudos

retrospectivos, sugere apenas um valor limitado para imagens PET

intermediárias entre os pacientes com doença em fase inicial.

Hutchings et al. relataram que cinco dos sete (71%) pacientes com

doença em fase I a II, que tiveram um exame PET intermediário

positivo, permaneceram em remissão em um acompanhamento médio

de três anos, enquanto que todos os pacientes com doença avançada

(fase III a IV) com um exame PET positivo tiveram recidiva em dois

anos.28

Em outro estudo que incluiu a maioria dos pacientes com doença em

fase I-II (43 de 73), a taxa de FFS atuarial de 2 anos era de 95% para

os que eram PET negativo ao final da quimioterapia e foi de 69% para

o grupo de PET positivo.21No entanto, dentre os 46 pacientes que

foram submetidos a imagens por PET intermediário após dois a três

ciclos de quimioterapia, 20 pacientes tiveram exames PET

intermediário positivo e 13 desses 20 pacientes (65%) tiveram exames


®. MS-6


Discussão


PET negativo na conclusão da quimioterapia.A atuarial de taxa de

sobrevivência livre de falha em dois anos foi de 92% para esse grupo

comparado aos 96% para pacientes com exames PET negativo

durante e após a conclusão da quimioterapia.

Barnes et al. também mostrou que os exames PET intermediários não

previram o resultado em pacientes com doença mediastinal não

grosseira em fase I a II. A taxa de sobrevivência livre de progressão

(PFS) em quatro anos foi de 91% para aqueles com exame PET

intermediário negativo e 87% para aqueles com exame PET

intermediário positivo P = 0,57).29

Em um recente estudo prospectivo (CALGB 50203), Straus et al.

publicaram que, embora os exames PET intermediário e aquele

efetuado ao final do tratamento tenham sido preditivos dos resultados

em pacientes com doença mediastinal não grosseira em fase I a II,

tratados com doxorrubicina, vimblastina e gemcitabina (AVG), a

diferença na PFS em dois anos foi maior entre os pacientes com PET

positivo e PET negativo após seis ciclos de quimioterapia com AVG

(27% e 89%, respectivamente) do que após dois ciclos (50% e 90%,

respectivamente).30

Os relatórios mais recentes têm confirmado o significado prognóstico

dos exames de PET intermédios após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia

em pacientes com doença em fase inicial.31,32

Em uma análise retrospectiva, que incluiu 147 pacientes com a doença

em fase inicial, Zinzani et al. informou recentemente o melhor valor

preditivo de exames PET intermédios após 2 ciclos de ABVD (PET-2)

em pacientes com doença em fase inicial favorável.31 Em um

acompanhamento médio de 45 meses, 97,6% dos pacientes com um

exame PET-2 negativo permaneceram na RC, enquanto que apenas

21% dos pacientes com um resultado positivo de exame PET-2

permaneceram no CR em um acompanhamento médio de 28 meses .

A taxa de PFS de 9 anos também foi significativamente maior para os

pacientes com um exame PET-2 negativo para aqueles com um exame

PET-2 positivo (94,7% e 31,3%, respectivamente). As classificações de

sobrevida global correspondente a 9 anos (OS) foram de 100% e

85,2%, respectivamente (P = 0,0001) para os 2 grupos.

Na recente atualização do estudo CALGB 50203, o exame PET

intermediário após 2 ciclos de quimioterapia AVG (PET-2) com base

em IHP e nos critérios de Deauville foi preditivo de PFS em pacientes

com fase I-II da doença mediastinal não grosseira.32 Após um

acompanhamento médio de 3,3 anos, as taxas de PFS de 2 anos

foram significativamente diferentes entre os grupos de PET-2 negativo

e PET-2 positivo. Pelos critérios de IHP, as taxas de PFS em 2 anos

eram de 88% e 54%, respectivamente, para os grupos de PET-2

negativo e PET-2 positivo (P = 0,0009). As taxas correspondentes para

PFS foram 85% e 50%, respectivamente, para os dois grupos usando

os critérios de Deauville. Este estudo também mostrou que os exames

PET/TC combinados após 2 ciclos tiveram um melhor valor preditivo

para PFS em comparação com qualquer teste sozinho.

Recomendações da NCCN

Os resultados iniciais das análises retrospectivas não conseguiram

demonstrar o significado prognóstico dos exames PET intermediários

em pacientes com doença favorável em fase I-II.21,28-30 Relatórios mais

recentes sugerem que a avaliação de resposta intermediária com

PET/TC após 2 ou 3 ciclos de quimioterapia com base nos critérios de

Deauville é um bom indicador prognóstico em pacientes com doença

em fase inicial.31,32


®. MS-7


Discussão


Com base nestas descobertas recentes, o consenso do painel foi

incorporar os critérios de Deauville à avaliação da resposta

intermediária com exames PET após 2 a 4 ciclos de ABVD para

pacientes recebendo terapia de modalidade combinada e depois de 2

ciclos de ABVD para pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Nos pacientes que recebem o regime de Stanford V, a avaliação de

resposta intermediária é geralmente executada após a conclusão da

quimioterapia (8 semanas) antes do início da RT no local envolvido

(ISRT).

Fase I-II (Doença Desfavorável) e Fase III-IV da Doença

A imagem por PET intermediária precoce após a quimioterapia

mostrou ser um indicador sensível de prognóstico do resultado do

tratamento em pacientes com doença em fase avançada [Doença em

fase II com fatores de risco desfavoráveis (com ou sem doença

mediastinal grosseira) ou doença em fase III a IV].33,34

Em dois estudos prospectivos, o exame PET após dois ciclos de

quimioterapia ABVD padrão foi um fator prognóstico forte e

independente de PFS em pacientes com estágio avançado e doença

extranodal.35,36Em um relatório combinado desses dois estudos

prospectivos (190 pacientes em fase IIB-IVB; 70 pacientes em fase IIA

com fatores prognósticos adversos), a PFS em dois anos foi

significativamente maior para pacientes com PET negativo após dois

ciclos de ABVD para aqueles com PET positiva (95% vs. 13%).37

Cerci et al. publicaram resultados semelhantes em um recente estudo

prospectivo com 102 pacientes com doença em fase II-IV (35%

apresentavam doença em fase IV; 58% apresentavam doença

mediastinal grosseira; e 63,5% apresentavam sintomas B). A taxa de

sobrevivência livre de evento (EFS) de três anos foi de 53% para

pacientes com PET positivo após 2 ciclos de ABVD e 90,5% para

aqueles com PET negativo (P< 0,001).38

Um estudo de validação internacional retrospectiva na LH confirmou

que a avaliação de resposta intermediária (com base nos critérios de

Deauville) após 2 ciclos de ABVD foi preditiva de FFS em pacientes

com doença em fase IIB-IVB.39 Entre 260 dos 440 pacientes

registrados com um exame PET intermediário da qualidade de

diagnóstico, o FFS de 3 anos foi de 95% para os pacientes com um

exame PET negativo (Deauville 1-3) e 28% para aqueles com um

exame PET positivo (Deauville 4-5).

Em uma análise retrospectiva de 81 pacientes em fase I/II (doença

mediastinal não grosseira ou grosseira) e doença em fase III/IV tratada

com o regime de Stanford V, Advani e seus colegas mostraram que a

positividade PET após 8 e 12 semanas de quimioterapia foi um

indicador significativo de PFS, mesmo após o controle de doença

mediastinal grosseira e IPS > 2. Em um acompanhamento médio de 4

anos, a liberdade de progressão (FFP) foi de 96% para aqueles com

exames PET negativos em comparação com 33% aqueles com

exames PET positivos na conclusão da quimioterapia.40

Markova e seus colegas demonstraram que os exames PET

intermédios após 4 ciclos de BEACOPP (PET-4) são um forte

marcador prognóstico para PFS em pacientes com fase inicial

desfavoráveis (fases IIB com grande massa mediastinal ou doença

extranodal) ou em fase avançada (fases III e IV) da doença.41 Em um

acompanhamento médio de 55 meses, o FFS de 4 anos para o

pacientes com PET-4 negativo (n = 51) e PET-4 (n = 18) positivo foi de

96% e 78%, respectivamente (P = 0,016). Os exames PET em 3

meses após a conclusão da quimioterapia possuíam valor limitado

quando o PET-4 intermediário era negativo.


®. MS-8


Discussão


O Grupo de Estudos Israelense avaliou a utilidade dos exames PET

intermediários para desenvolver tratamentos adaptados ao risco e/ou

resposta adaptada em pequenas coortes de pacientes com a doença

em fase inicial desfavorável e em fase avançada.42-44 Avigdor e seus

colegas avaliaram a desescalada adaptada a resposta da terapia (dose

escalada de BEACOPP seguida de ABVD) em pacientes com doença

em estágio avançado e IPS ≥3.42 Quarenta e cinco pacientes foram

tratados inicialmente com 2 ciclos de doses escaladas de BEACOPP

seguidos por exame de PET intermediário. Os pacientes com um

exame PET intermediário negativo receberam 4 ciclos de ABVD, e

aqueles com um exame PET intermediário positivo foram retirados do

estudo e considerados para a terapia de resgate. Após um

acompanhamento médio de 48 meses, as taxas de PFS e OS foram de

78% e 95%, respectivamente, para os pacientes que completaram 4

ciclos de ABVD. Os PFS de 4 anos para pacientes de PET negativo (n

= 31) e pacientes de PET positivo (n = 13) foram 87% e 53%,

respectivamente (P = 0,01). Dann e colegas avaliaram uma abordagem

adaptada de risco com BEACOPP com base nos resultados do exame

PET intermediário para os pacientes com doença em fase inicial

desfavorável e em estágio avançado (n = 124).43,44 Os pacientes com

doença avançada (fase I-II mediastinal grosseira com sintomas B e

fase III-IV) com um IPS ≥ 3 foram tratados com 2 ciclos de dose

aumentada de BEACOPP, e aqueles com um IPS≤ 2 receberam 2

ciclos de dose padrão de BEACOPP seguidos por uma nova

adaptação. Aqueles com um exame PET positivo receberam quatro

ciclos adicionais do BEACOPP em dose escalonada, enquanto que

quatro ciclos de dose padrão do BEACOPP foram administrados aos

pacientes com um exame PET negativo. A taxa de sobrevivência livre

de progressão (PFS) em dez anos foi de 83% para aqueles pacientes

com exame PET intermediário positivo e 93% para aqueles com um

exame PET intermediário negativo.44

O risco e/ou a abordagem adaptada à resposta com base em exames

de PET intermediários está sendo investigada em vários grandes

estudos em andamento.16


Embora o significado prognóstico dos exames PET intermediários

tenha sido estabelecido em pacientes com doença avançada, o

momento para o exame de PET intermediário ainda é incerto. Em um

dos estudos prospectivos recentes, não houve diferença significativa

entre o valor prognóstico dos exames PET intermediários após 2 e 4

ciclos de quimioterapia.36 Em um estudo prospectivo recente, imagens

PET intermediárias após 2 ciclos de ABVD foram altamente preditivas

de sucesso do tratamento em pacientes com doença desfavorável em

fase I-II e fase III-IV da doença; a diferença de EFS em 3 anos foi

significativa para os pacientes com doença em fase III-IV (P< 0,001) e

para aqueles com doença em fase I-II (P = 0,002).38

Com base nos resultados recentes, o consenso do painel foi incorporar

os critérios de Deauville da avaliação de resposta intermediária com

exames PET para pacientes com fase I-II (doença desfavorável,

mediastinal grosseira ou não grosseira) e pacientes com doença em

fase III-IV. As orientações recomendam avaliação de resposta

intermediária com PET depois de 2 ou 4 ciclos de ABVD ou após 4

ciclos de doses escaladas de BEACOPP. Nos pacientes que recebem

o regime de Stanford V, a avaliação de resposta intermediária é

geralmente executada após a conclusão da quimioterapia (8 ou 12

semanas) antes do início da RT. O painel reconhece também que a

terapia de orientação com base nos resultados de exames PET

intermediários é considerada experimental e não é recomendada fora

do contexto do teste clínico.


®. MS-9


Discussão


Princípios de radioterapia

A RT pode ser aplicada com fótons ou prótons. Os resultados

preliminares de estudos de instituições únicas demonstram que a

redução significativa da dose em órgãos de risco (por exemplo,

pulmão, coração e mama) pode ser alcançada com RT de feixe de

prótons, que pode reduzir o risco de efeitos tardios.45,46 É necessário

acompanhamento em longo prazo para confirmar a eficácia da RT com

feixe de prótons.

Campo envolvido RT (IFRT) refere-se ao tratamento das regiões de

linfonodos envolvidos apenas.47 ISRT e nó de RT envolvido são

usados como alternativas aos IFRT, em um esforço para restringir o

tamanho dos campos de RT e para minimizar ainda mais a exposição

à radiação dos órgãos não envolvidos adjacentes e as toxicidades

potenciais de longo prazo associadas à exposição à radiação.48

O ISRT tem como alvos os locais nodais originalmente envolvidos e

possíveis extensões extranodais (com base em um campo envolvido

modificado que é menor que o usado no IFRT).49 O campo abrange a

pré-quimioterapia e/ou local da cirurgia, mas não poupa os órgãos não

envolvidos adjacentes (como pulmões, ossos, músculos ou rins)

quando o linfadenopatia regride após a quimioterapia. O planejamento

do tratamento para ISRT requer o uso de simulação baseada em TC

moderno. A incorporação de técnicas de imagem adicionais, como PET

e ressonância magnética, muitas vezes melhora o planejamento do

tratamento. O plano de tratamento otimizado para ISRT é projetado

usando técnicas 3D de RT conformal convencional ou RT de

intensidade modulada usando considerações de planejamento do

tratamento clínico de cobertura e reduções de doses para OAR. O

volume do tumor bruto (GTV) definido pela imagem PET-TC antes da

quimioterapia ou cirurgia fornece a base para a determinação do

volume alvo clínico (CTV). O volume alvo de planejamento (PTV) é

uma expansão adicional da CTV para contar com quaisquer variações

de configuração e movimento dos órgãos internos. As margens de PTV

devem ser definidas individualmente para cada local da doença.

Na terapia de modalidade combinada, o painel recomenda uma dose

de RT de 30 a 36 Gy, quando combinada com ABVD ou 36 Gy com

Stanford V para pacientes com doença mediastinal grosseira (todas as

fases).50,51Em pacientes com a fase I-II da doença não grosseira, a

dose recomendada de RT é de 20 a 30 Gy seguindo ABVD e 30 Gy

após Stanford V.52,51A dose de RT recomendada com BEACOPP é 30

a 36 Gy. Para pacientes com Linfoma de Hodgkin predominância

linfocitária nodular (LPHL) tratados somente com RT, a dose

recomendada é de 30 a 36 Gy.

O painel recomenda que as regiões cervicais superiores, em todos os

pacientes e axilas em mulheres, sejam sempre excluídas dos campos

de radiação, se essas regiões não estiverem envolvidas.

Diretrizes de Tratamento

Diagnóstico

A biópsia por agulha grossa pode ser adequada para o diagnóstico,

mas o painel recomenda que, em geral, seja realizada a biópsia de

linfonodo excisional. Embora a biópsia por aspiração por agulha fina

(FNA) seja amplamente usada no diagnóstico de neoplasmas

malignos, sua função no diagnóstico de linfoma ainda é controversa e

um diagnóstico de linfoma não pode ser descartado por uma biópsia

FNA negativa.53-55A biópsia FNA deve ser evitada e é considerada

adequada apenas quando o diagnóstico de LH é pedido por um

hematopatologista ou citopatologista.


®. MS-10


Discussão


Recomenda-se a avaliação imunohistoquímica. As células de Reed-

Sternberg de LHC expressam CD15 e CD30 na maioria dos casos e

são, normalmente, negativas para CD3 e CD45. CD20 pode ser

detectável em menos de 40% dos casos. A imunocoloração para LHC

é recomendada para CD3, CD15, CD20, CD30 e CD45. Células de

LPHL são normalmente CD45+ e CD20+, não expressam CD3 ou

CD15 e raramente expressam CD30. Além disso, as células de LPHL

também expressam o antígeno da membrana epitelial, que

normalmente não está presente em LHC. Para o LPHL, as diretrizes

recomendam coloração para CD3, CD15, CD20, CD21, CD30 e CD57.

Um painel expandido de marcadores pode ser necessário,

especialmente para o diagnóstico ambíguo.

Exame clínico

O exame clínico deve incluir a história e exame físico completo

(incluindo a determinação de sintomas B, intolerância ao álcool,

prurido, fadiga, status de desempenho e exame de regiões linfoides,

baço e fígado); exames laboratoriais padrão (hemograma completo,

diferenciais, plaquetas, VHS, desidrogenase lactato-sérica, albumina e

testes da função renal e do fígado); radiografia de tórax; PET/CT e

diagnóstico da TC melhorado por contraste. Embora as CTs de

diagnóstico geralmente incluem pescoço, tórax, abdome ou pélvis, elas

devem, no mínimo, incluir também outras áreas envolvidas

identificadas como anormais no exame PET. As NCCN Guidelines

recomendam o uso de exames PET para definir a extensão da doença.

Contudo, deve ser observado que os exames PET podem serpositivas

em locais de infecção ou inflamação, mesmo na ausência de LH. Em

pacientes com locais de PET positivos fora da doença já identificados,

ou se os locais de PET positivos forem incompatíveis com a

apresentação usual de LH, é recomendada uma avaliação clínica ou

patológica adicional.

Uma biópsia adequada da medula óssea deve ser realizada em

pacientes com sintomas B ou doença em fase III a IV. A avaliação da

fração de ejeção é recomendada para a maioria dos pacientes

submetidos à quimioterapia baseada em doxorrubicina. Pacientes com

fatores de risco para HIV ou que apresentam doença incomum devem

realizar um teste de HIV. Testes de função pulmonar (PFTs), incluindo

o teste de capacidade de difusão dos pulmões para o monóxido de

carbono (DLCO), são recomendados para pacientes em tratamento de

quimioterapia baseada em bleomicina. As vacinas de gripe por

Haemophilus Influenzae, pneumocócica e meningocócica são

recomendadas se a RT esplênica for considerada. Uma TC do pescoço

também é recomendada para pacientes nos quais a terapia de

radiação (RT) no pescoço está planejada.

O teste de gravidez deve ser realizado antes de as mulheres em idade

fértil se submeterem ao tratamento. A quimioterapia com agentes

alquilantes está associada a um maior risco de avaria prematura do

ovário do que quimioterapia com agentes de não alquilação.56 As

diretrizes recomendam a preservação da fertilidade (criopreservação

do sêmen em pacientes do sexo masculino, criopreservação do tecido

ovariano ou do oócito em pacientes do sexo feminino) antes do início

da quimioterapia com agentes alquilantes ou da RT pélvica.57,58A

ooforopexia deve ser considerada para preservar a função ovariana em

mulheres na pré-menopausa, se a RT pélvica é contemplada.59


Os pacientes são divididos nos seguintes grupos após o diagnóstico e

exame clínico inicial:

Fase I a II

Fase III-IV


®. MS-11


Discussão


Os pacientes em fase I a II são posteriormente classificados nos

seguintes subgrupos, dependendo da presença ou ausência de fatores

NCCN desfavoráveis:

Fase IA-IIA (favorável)

Fase I-II (desfavorável com doença mediastinal grosseira)

Fase I-II (desfavorável com doença mediastinal não grosseira)

Fase I-II - Doença Favorável

A RT sozinha foi uma opção de tratamento padrão para pacientes em

fase inicial de LH por muitas décadas.60 No entanto, a toxicidade

potencial em longo prazo de alta dose e de grande campo de

irradiação inclui um aumento do risco de doença cardíaca, disfunção

pulmonar e cânceres secundários.61 Com a incorporação de regimes

de quimioterapia rotineiramente usados na doença avançada (ABVD e

Stanford V) para a gestão de pacientes com doença em fase inicial,

terapia de modalidade combinada (quimioterapia e RT) substituiu a RT

sozinha como o tratamento escolhido para pacientes em fase inicial

com doença favorável.

O esquema ABVD foi desenvolvido como uma alternativa para MOPP

(mecloretamina, vincristina, prednisona e procarbazina) e está

associado a menores taxas de esterilidade e leucemia.50 O regime de

Stanford V é um regime de dose breve, mas intensa, com um número

significativamente menor de doses cumulativas de doxorrubicina e

bleomicina que as usadas no ABVD, alternando MOPP/ABVD,

BEACOPP ou outros regimes híbridos, reduzindo, assim, os riscos de

infertilidade relacionada à quimioterapia, neoplasias secundárias e

toxicidade cardíaca e pulmonar.62,63 RT é uma parte integrante do

regime de Stanford V.64

Bonadonna e seus colegas estabeleceram inicialmente a segurança e

eficácia de ABVD (4 ciclos), seguido de IFRT 36 Gy como o tratamento

padrão para os pacientes com doença em fase inicial.50 O teste HD10

da GHSG investigou a redução do número de ciclos de ABVD, bem

como a dose IFRT em pacientes com doença de fase I-II, sem fatores

de risco.52Os pacientes não eram qualificados se tivessem três ou mais

locais de doença, quaisquer lesões elementares, adenopatia

mediastinal grosseira, ESR > 50 ou ESR > 30 em conjunto com

sintomas B. Neste teste, 1.370 pacientes foram randomizados para um

dos quatro grupos de tratamento: 4 ciclos de ABVD seguidos por 30 Gy

ou 20 Gy de IFRT; 2 ciclos de ABVD seguidos por 30 Gy ou 20 Gy de

IFRT.52A análise final desse estudo mostrou que (com um

acompanhamento médio de 79 a 91 meses), não ocorreram diferenças

significativas entre 4 e 2 ciclos de ABVD em termos de OS em 5 anos

(97,1% e 96,6%), ausência de falha do tratamento (93,0% vs. 91,1%) e

PFS (93,5% vs. 91,2%). No que diz respeito à dose de IFRT, o

OS(97,7% vs. 97,5%), ausência de falha no tratamento (93,4% vs.

92,9%) e PFS (93,7% vs. 93,2%) também não foram significativamente

diferentes entre 30 Gy e 20 Gy IFRT.52 O mais importante, também não

houve diferenças significativasem OS, PFS e ausência de falha no

tratamento entre os quatro grupos de tratamento. Os resultados do

estudo HD10 confirmam que dois ciclos de ABVD, com 20 Gy de IFRT

são um tratamento primário eficaz para pacientes com uma

apresentação muito favorável da doença em fase inicial sem fatores de

risco, minimizando, assim, o risco de efeitos tardios.

O estudo G4 conduzido pelo grupo de Stanford avaliou a eficácia da

quimioterapia Stanford V abreviada (8 semanas ou 2 ciclos), seguida

por IFRT (30 Gy) em pacientes com doença não grosseira em fase IA

ou IIA .51 Entre os 87 pacientes incluídos no estudo, os fatores de risco

desfavoráveis de acordo com os critérios GHSG(mais de 2 locais


®. MS-12


Discussão


nodais, ESR ≥ 50 ou envolvimento extranodal) estavam presentes em

42 pacientes(48%) e 33 pacientes (33%) tiveram caracteres

desfavoráveis definidos por critérios do EORTC (mais de 3 locais

nodais, ESR ≥ 50, celularidade mista e 50 anos de idade ou mais). Em

um acompanhamento médio de 10,6 anos, a FFP estimada de 10

anos, a sobrevida específica da doença e as taxas de OS eram

de94%, 99% e 94%, respectivamente. Entre os pacientes com critérios

GHSG, o FFP foi de 100% para os pacientes com doença favorável e

88%para aqueles com doença mediastinal não grosseira desfavorável.

O FFP foi de 98% e 88%, respectivamente, para pacientes com

doença favorável e desfavorável de acordo com os critérios do

EORTC. Nenhum paciente desenvolveu leucemia mieloide aguda

secundária (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). Não foi

observada nenhumatoxicidade cardíaca ou pulmonar posterior.

A quimioterapia ABVD de modo isolado também foi pesquisada como

uma opção de tratamento para pacientes com doença mediastinal não

grosseira em fase inicial (fase I a II ou IIIA).65-68

No estudo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), 152

pacientes em fase I, II e III-A da doença mediastinal não grosseira

foram prospectivamente aleatórios para ABVD (6 ciclos), seguido de

RT (36 Gy) ou ABVD (6 ciclos) sozinho. Em 60 meses de

acompanhamento, não houve diferenças significativas na duração de

RC (91% vs. 87%, respectivamente; P = 0,61), FFP (86% vs. 81%,

respectivamente; P = 0,61) e OS (97% vs. 90%, respectivamente, P =

0,08) entre os pacientes tratados com ABVD mais radiação e aqueles

tratados somente com ABVD.66

No estudo multicêntrico realizado pelo Grupo de Testes Clínicos NCIC

(HD.6), 405 pacientes com fase IA ou IIA LH foram randomizados para

receber ABVD (4-6 ciclos) ou subtotal de RT nodal com ou sem

ABVD.67 Em pacientes designados para RT, aqueles que tinham um

perfil de risco favorável receberam um subtotal de RT nodal somente, e

aqueles com qualquer um dos fatores prognósticos adversos (alta

ESR, idade > 39, celularidade mista ou histologia esgotada de

linfócitos ou 4 locais nodais) foram tratados com 2 ciclos de ABVD

seguidos por subtotal de RT nodal. Em um acompanhamento médio de

12 anos, a taxa OS foi maior entre os pacientes tratados somente com

ABVD do que aqueles tratados com subtotal de RT nodal com ou sem

ABVD (94% vs. 87%; P = 0,04).68 No entanto, somente ABVD foi

associada a uma taxa mais baixa de FFP que o subtotal de RT nodal

com ou sem ABVD (87% vs. 92%; P = 0,05) e não houve diferenças

significativas nas taxas de EFS entre os dois grupos (85% e 80%,

respectivamente, P = 0,60). Na análise de subgrupo de pacientes com

uma doença favorável, não houve diferenças significativas entre

qualquer resultado para os pacientes distribuídos aleatoriamente para

o subtotal de RT nodal sozinho e aqueles designados para o ABVD

sozinho.68Entre os pacientes com fatores de risco desfavoráveis, a taxa

de OS estimada de 12 anos foi maior entre os pacientes no grupo

somente ABVD entre os pacientes que receberam subtotal de RT

nodal mais ABVD (92% vs. 81%, respectivamente; P = 0,04), ao passo

que a taxa de FFP foi menor no grupo somente ABVD (86% vs. 94%; P

= 0,006) e não houve diferença significativa na taxa de EFS de 12 anos

(83% vs. 78%; P = 0,74) entre os grupos.68Entre pacientes aleatórios

ao ABVD de modo isolado, a FFP foi significativamente maior entre os

que alcançaram RC ou CRu após 2 ciclos de ABVD do que naqueles

que não atingiram RC (taxa de FFP estimada em 12 anos 94% e 81%,

respectivamente, P = 0,02). Este estudo, no entanto, foi encerrado

prematuramente uma vez que os resultados do estudo EORTC H8-F

demonstraram excelentes resultados para os pacientes com fase I-II

doença favorável tratados com quimioterapia e IFRT.69


®. MS-13


Discussão


A terapia de modalidade combinada (ABVD ou terapia Stanford V mais

IFRT) é o tratamento preferencial para pacientes com doença favorável

em fase IA ou IIA. O ABVD sozinho poderia ser uma escolha razoável

de tratamento, especialmente para pacientes mais jovens que estão

em RC após 2 ciclos de ABVD (como documentado por exame de

tomografia computadorizada), a fim de evitar os riscos de longo prazo

da RT.


Terapia combinada (ABVD mais ISRT [categoria 1] 52 ou quimioterapia

Stanford V)51 ou quimioterapia (ABVD sozinho)67,68 são incluídos como

opções de tratamento para pacientes com doença favorável de fase IA

a IIA.

Na terapia de modalidade combinada, ABVD é geralmente

administrada durante 4 ciclos, seguido de 30 Gy ISRT. Em pacientes

que satisfazem os critérios de GHSG para a doença favorável (ESR

inferior a 50, sem lesões extralinfáticas e apenas uma ou duas regiões

linfonodais envolvidas), dois ciclos de ABVD seguidos por 20 Gy de

IFRT podem ser suficientes.52O regime Stanford V é administrada

durante 8 semanas, seguidas por ISRT de 30 Gy.51ISRT é bem

interposto no prazo de 3 semanas de conclusão da quimioterapia.

Há dois estudos europeus que avaliam o valor de PET intermediário na

definição da necessidade de RT em pacientes com doença favorável

em fase I-II (o teste UK RAPID e o teste EORTC H10).27,70 No entanto,

esses estudos trazem conclusões diferentes e ambos foram publicados

apenas como resumos. Por isso, os membros do painel acreditam que

são necessários dados de acompanhamento mais longo e que a

omissão de RT não é recomendada neste momento para os pacientes

com doença em fase IA-IIA com base nos resultados de exames de

PET intermediários.

As diretrizes recomendam reclassificação intermediária com PET após

4 ciclos de ABVD (após 2 ciclos para pacientes que preenchem os

critérios para a doença GHSG favorável) ou após 8 semanas de

quimioterapia Stanford V. Conclusão do curso planejado de ISRT

seguida pela observação de que é recomendado para pacientes com

uma classificação Deauville 1 a 3. Para pacientes com classificação

Deauville 4, recomenda-se uma biópsia ou ISRT seguido por outra

reclassificação. Nenhum tratamento adicional será necessário se o

PET final for Deauville 1 a 3. Para pacientes submetidos a uma

biópsia, o ISRT é administrado se a biópsia for negativa. Os pacientes

com biópsia positiva devem ser manejados conforme descrito para a

doença refratária.

A biópsia é recomendada para todos os pacientes com uma

classificação Deauville 5 após a quimioterapia e para aqueles com uma

classificação Deauville 4 a 5 após a conclusão do ISRT. Circunstâncias

clínicas podem justificar o tratamento adicional, mesmo que a biópsia

seja negativa. Os pacientes com biópsia positiva devem ser manejados

conforme descrito para a doença refratária.

No estudo NCIC (HD.6), os pacientes designados para ABVD foram

reclassificados somente com TC após 2 ciclos 67,68 A FFP foi superior

para os pacientes que atingiram uma RC ou CRu após 2 ciclos de

ABVD (em comparação com aqueles que não atingiram, com base em

critérios de TC) e estes pacientes passaram a receber mais 2 ciclos de

ABVD sozinho (4 total); pacientes que não alcançaram uma RC ou

CRu receberam um total de 6 ciclos de ABVD.

Os resultados de uma recente análise exploratória do subconjunto

envolvendo pacientes tratados no HD10 e testes HD.6 mostraram que

a terapia de modalidade combinada permite um melhor controle da


®. MS-14


Discussão


doença do que ABVD isoladamente em pacientes com doença em fase

IA-IIA não atingida de RC após 2 ciclos de ABVD.71

Entre os pacientes tratados apenas com quimioterapia, ABVD é

administrado inicialmente por 2 ciclos seguidos de reclassificação

intermediária com PET, incluindo tomografia computadorizada das

áreas de doença inicial. De acordo com os resultados do estudo NCIC

(HD.6), as diretrizes recomendam 2 ciclos adicionais de ABVD (total de

4), seguido da observação para pacientes com uma classificação

Deauville 1 a 2 em exame de PET intermediário e uma RC ou CRu em

tomografia computadorizada após 2 ciclos de ABVD.27,28 No entanto,

dado o resultado inferior de pacientes que não estão em CR após 2

ciclos de ABVD, o painel concordou que os pacientes com uma

classificação Deauville 1 a 2 em exames PET intermediários e PR na

tomografia computadorizada após 2 ciclos de ABVD devem ter a opção

de receber ciclos adicionais de ABVD seguidos porISRT. Estes

pacientes devem ser manejados conforme descrito a seguir para

pacientes com uma classificação Deauville 3-4 no exame PET

intermediário.

Os pacientes com uma classificação Deauville 3-4 no exame de PET

intermediário são tratados com 2 ciclos adicionais (total de 4) de ABVD

seguidos por outra reclassificação. O ISRT é recomendado para

pacientes com uma classificação Deauville 1-2 ou Deauville 3-4 após 4

ciclos de ABVD. Como alternativa, os pacientes com uma classificação

Deauville 1-2 podem ser tratados com 2 ciclos adicionais de ABVD

sozinho (no total de 6) e aqueles com uma classificação Deauville 3-4

podem ser tratados com 2 ciclos adicionais de ABVD (total de 6) com

ISRT.


classificação Deauville 5 após 2 ou 4 ciclos de ABVD. Circunstâncias




Fase I-II - doença desfavorável

O teste HD8 do GHSG é o maior que investigou a eficácia de IFRT vs.

RT em campo estendido (EFRT) no contexto da terapia combinada

para doentes com fase inicial de LH desfavorável com um ou mais

fatores de risco (grande massa mediastinal; doença extranodal;

envolvimento do baço; ESR elevada com ou sem sintomas B; e mais

de duas áreas de linfonodos de envolvimento).72 Este estudo

randomizou 1.204 pacientes a 4 ciclos de quimioterapia (COPP

[ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona] mais ABVD),

seguido por EFRT ou IFRT. RT (30 Gy, acrescido de 10 Gy para locais

grosseiros em ambos os grupos) foi iniciado após a quimioterapia para

todos os pacientes sem doença progressiva. Em 5 anos de

acompanhamento, ausência de falha no tratamento (85,8% para EFRT

e 84,2% para IFRT) e OS (90,8% vs. 92,4%) foram semelhantes nos

dois grupos. Em contraste, os efeitos secundários graves, incluindo

trombocitopenia, leucopenias e toxicidade gastrointestinal, foram mais

frequentes no grupo EFRT. Os resultados de acompanhamento de 10

anos confirmaram a não inferioridade do IFRT em termos de ausência

de falha no tratamento (79,8% vs. 79,7%), PFS (79,8% vs. 80,0%) e

OS (86,4% vs. 87,3%).73 IFRT também foi associado com menor

toxicidade aguda e menos malignidades secundárias.

O estudo multicêntrico HD11 do GHSG demonstrou que 4 ciclos de

ABVD seguidos por 30 Gy IFRT é uma opção de tratamento eficaz

para pacientes com a doença em fase inicial desfavorável.74 Neste

estudo, 1.395 pacientes com doença desfavorável em fase I-II (fase IA,

IB ou II com pelo menos um dos seguintes fatores de risco: massa

mediastinal volumosa; envolvimento extranodal; ESR ≥ 50 ou ESR ≥


®. MS-15


Discussão


30 com sintomas B; ou 3 ou mais linfonodos envolvidos e doença em

fase IIB sem massa mediastinal volumosa ou envolvimento extranodal)

foram aleatórios para ABVD (4 ciclos seguidos de 30 Gy ou 20 Gy

IFRT) ou dose padrão de BEACOPP (4 ciclos seguidos de 30 Gy ou 20

Gy IFRT). BEACOPP foi mais eficaz do que ABVD quando seguido por

20 Gy IFRT (ausência de falha no tratamento de 5 anos e as taxas de

PFS foram 86,8% e 87%, respectivamente, para BEACOPP. As taxas

correspondentes foram de 81% e 82%, respectivamente, para ABVD).

No entanto, não houve diferença entre os 2 regimes, quando seguidos

de 30 Gy de IFRT (ausência de falha no tratamento de 5 anos e PFS

foram 87% e 88%, respectivamente, para BEACOPP. As taxas foram

de 85% e 87%, respectivamente, para ABVD). BEACOPP também foi

associada com mais toxicidade do que ABVD.

Os resultados do estudo prospectivo realizado pelo grupo de Stanford

demonstraram a eficácia do regime Stanford V seguido de RT para

locais inicialmente volumosos para os pacientes com doença

localmente extensa e em estágio avançado.75 Neste estudo, 142

pacientes com estágio mediastino localmente extenso, fase I ou fase II

ou fase III ou IV da doença foram tratados com quimioterapia Stanford

V (12 semanas) seguido de RT (36 Gy) para locais grosseiros iniciais

(≥5 cm) ou doença macroscópica do baço. Com um acompanhamento

médio de 5,4 anos, as taxas de FFP e OS em 5 anos foram de 89% e

96%, respectivamente. Nenhum paciente evoluiu durante o tratamento

e não houve mortes relacionadas ao tratamento ou leucemia

secundária. Entre os 16 pacientes que recaíram, a liberdade da

segunda recaída foi de 69% em 5 anos.

Um estudo italiano aleatório relatou que ABVD e MOPPEBVCAD

(mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, epidoxorubicina,

bleomicina, vinblastina, lomustina, doxorrubicina e vindesina) foram

superiores ao regime de Stanford V na taxa de resposta, FFS, e PFS

em pacientes com estágio intermediário e em estágio avançado de

LH.76 No entanto, a interpretação destes resultados foi difícil porque o

momento da avaliação da resposta foi diferente entre os grupos (8 e 12

semanas para o Stanford V, 16 semanas para ABVD e 24 semanas

para MOPPEBVCAD). Além disso, as modificações dos protocolos de

RT no grupo de Stanford V foram substanciais, incluindo a limitação do

número de locais irradiados (não mais do que 2) e uma definição

diferente de doença mediastinal grosseira.

Outros pesquisadores, no entanto, confirmaram que o regime Stanford

V é altamente eficaz para LH localmente extenso e avançado, com um

perfil de baixa toxicidade, quando RT é administrado de acordo com as

orientações do protocolo Stanford V.77-79No estudo MSKCC, 126

pacientes com doença localmente avançada ou extensa foram tratados

por 12 semanas com o regime de quimioterapia Stanford V seguido por

36 Gy IFRT para locais grosseiros (5 cm ou maior) e/ou a doença do

baço macroscópica.78 As taxas de SO de 5 e 7 anos foram 90% e 88%,

respectivamente. Cinquenta e oito por cento dos pacientes para os

quais o regime de Stanford V falhou foram submetidos à terapia de

segunda linha bem-sucedida com terapia de altas doses com resgate

de células-tronco autólogas (HDT/ASCR). Aversa e os colegas do

outro grupo de estudo italiano também relataram resultados similares

em pacientes com doença mediastinal grosseira ou avançada.77 O

estudo aleatório conduzido pelo United Kingdom National Cancer

Research Institute Lymphoma Group (Study ISRCTN 64141244)

também mostrou que a eficácia de Stanford V e ABVD foi comparável

em termos da taxa de resposta global, o PFS de 5 anos e as taxas de

OS em pacientes com fase I para IIA com doença mediastinal

grosseira ou outras características adversas, fase IIB, III ou IV da

doença. RT foi administrada em ambos os grupos para os locais de

locais grosseiros anteriores (> 5 cm) e aos depósitos de baço.79 No


®. MS-16


Discussão


período de acompanhamento médio de 4,3 anos, a TRG, PFS de 5

anos e as taxas de OS de 5 anos foram de 91%, 76% e 90%,

respectivamente, para ABVD. As taxas correspondentes foram 92%,

74% e 92%, respectivamente, para o Stanford V.

O estudo de intergrupos fase III (E2496) também confirmou quenão

houve diferenças significativas entre as ABVD e Stanford V em termos

de taxas de resposta, FFS, OS e toxicidade em pacientes com doença

localmente extensa (fase I-IIA/B e doença mediastinal volumosa) e

fase III-IV.80Neste estudo, 854 pacientes foram aleatórios para ABVD

(n = 428; 6-8 ciclos mais 36 Gy RT apenas para pacientes com doença

mediastinal volumosa) ou Stanford V (n = 426; 12 semanas de

quimioterapia mais 36 Gy RT para sitesmaiores que 5 cm ou para a

doença do baço macroscópica). O terminal primário foi FFS, definido

como o tempo desde a randomização até a progressão, recaída ou

morte, o que ocorrer primeiro. Com um acompanhamento médio de 6,4

anos, não houve diferença em TRG (as taxas de RC clínicas foram de

72,7% para ABVD e 68,7% para o Stanford V), OS (88% em 5 anos,

tanto para ABVD e Stanford V; P = 0,86) ou FFS (74% para ABVD e

71% para Stanford V em 5 anos; P = 0,32) entre os dois grupos.

Toxicidade também foi semelhante nos dois grupos. A análise

planejada de subgrupo mostrou que a evolução dos pacientes com

doença localmente extensa foi significativamente melhor do que a dos

pacientes com doença em fase III-IV.80 As taxas de FFS de 3 anos e 5

anos foram de 82% para os pacientes com doença localmente extensa.

As taxas de sobrevivência correspondentes foram de 71% e 67%,

respectivamente, para os pacientes com doença em fase III-IV (P =

0,001). As taxas de Os de 5 anos foram de 94% e 85%,

respectivamente(P< 0,001).

O teste HD14 da GHSG demonstrou que BEACOPP seguido de ABVD

e IFRT significativamente melhorado no controle do tumor e PFS em

pacientes com fase inicial da doença desfavorável (fase IA, IB ou IIA

com, pelo menos, um dos seguintes fatores de risco: massa

mediastinal volumosa; envolvimento extranodal; ESR ≥ 50 ou ESR ≥

30 com sintomas B; ou 3 ou mais gânglios linfáticos envolvidos) e

doença em fase IIB com qualquer um dos dois últimos fatores de

risco.81 Neste teste, 1528 pacientes foram aleatórios para 4 ciclos de

ABVD (n = 765) ou 2 ciclos de dose aumentada de BEACOPP

seguidos por 2 ciclos de ABVD (n = 763). A quimioterapia foi seguida

por 30 Gy de IFRT em ambos os grupos. Em um acompanhamento

médio de 43 meses, a taxa ausência de falha no tratamento de 5 anos

foi de 94,8% em comparação com 87,7% para ABVD (P< 0,001). A

taxa de PFS de 5 anos foi de 95,4% e 89,1%, respectivamente

(P<0,001). A taxa de OS de 5 anos não foi significativamente diferente

entre os 2 grupos (97,2% e 96,8%, respectivamente, P = 0,731). A taxa

de progressão ou recorrência também foi menor nos pacientes tratados

com BEACOPP seguido por ABVD (2,5% vs. 8,4%; P< 0,001).

Estes resultados sugerem que o ABVD mais 30 Gy IFRT permanece

padrão nos cuidados com os pacientes com doença desfavorável em

fase inicial. Stanford V (quando administrada como descritocom RT) ou

BEACOPP seguido por ABVD são alternativas aceitáveis para alguns

pacientes.


Fase I-II (doença mediastinal grosseira desfavorável)

ABVD seguido por ISRT (categoria 1)74 ou Stanford V75,80 ou

BEACOPP escalado (2 ciclos) seguido por ABVD (2 ciclos) e ISRT81

são incluídos como opções para os pacientes com doença volumosa

desfavorável fase I-II. No teste HD14 que avaliou BEACOPP escalado

seguido de ABVD e ISRT, os pacientes com doença mediastinal


®. MS-17


Discussão


grosseira e sintomas B foram excluídos.81 Estes pacientes são

manejados como descrito para a fase da doença III-IV.

O ABVD é administrado inicialmente para 4 ciclos seguidos de

reclassificação intermediária com PET.Os pacientes com uma

classificação Deauville 1-3 são tratados com ISRT sozinho ou em

combinação com 2 ciclos adicionais de ABVD (total de 6) e aqueles

com uma classificação Deauville 4 são tratados com dois ciclos

adicionais de ABVD (total de 6) seguido por outra reclassificação. O

ISRT seguido pela observação é recomendado se o exame de PET de

repetição for Deauville 1-3.


classificação Deauville 5 após 4 ciclos de ABVD e para aqueles com

um resultado Deauville 4-5 após 6 ciclos de ABVD. Circunstâncias




Stanford V é administrado durante 12 semanas (3 ciclos), seguido

porISRT (36 Gy) para pacientes com doença no mediastino volumoso

fase I-II ou doença volumosa de mais de 10 cm e/ou sintomas B.75,80

Os pacientes são reclassificados com PET após a conclusão da

quimioterapia. O ISRTpara locais iniciais maiores que 5 cm, bem como

para locais PET positivos residuais é recomendado para todos os

pacientes com uma classificação Deauville 1-3 ou Deauville 4. O ISRT

deve ser interposto no prazo de 3 semanas após a conclusão da

quimioterapia. A reclassificação com TC ou PET/CT após 3 meses é

recomendada para pacientes cujo exame PET intermediário foi

Deauville 3 ou 4. A biópsia é incluída como uma opção para pacientes

com uma classificaçãoDeauville 4 antes do início de ISRT, que é

recomendado somente se a biópsia for negativa. Os pacientes com

biópsia positiva devem ser manejados conforme descrito para a



classificação Deauville 5 após a conclusão da terapia. Circunstâncias




Os pacientes que recebem BEACOPP escalado (2 ciclos) e ABVD (2

ciclos) são reclassificados após o término da quimioterapia. O ISRT é

recomendado para todos os pacientes, exceto para aqueles com uma

classificação Deauville 5a ou 5b. A biópsia é recomendada para esses

pacientes. Os pacientes com biópsia positiva devem ser manejados

conforme descrito para a doença refratária. ISRT seguido de

observação com curto intervalo de acompanhamento é recomendado

para aqueles com uma biópsia negativa.

Fase I-II (Doença não volumosa Desfavorável)

O ABVD é administrado inicialmente por 2 ciclos seguidos de

reclassificação intermediária com PET. O ISRT, seguindo ciclos

adicionais de ABVD, é recomendado para pacientes com uma

classificação Deauville 1-2 (2 a 4 ciclos para um total de 4 a 6) ou

Deauville 3-4 (4 ciclos para um total de 6). Como alternativa, os

pacientes com doença em fase I-IIA e uma classificação Deauville 1-2

podem ser tratados com 4 ciclos adicionais de ABVD sozinho (total de

6). A biópsia é recomendada para todos os pacientes com uma

classificação Deauville 5. Circunstâncias clínicas podem justificar o

tratamento adicional, mesmo que a biópsia seja negativa. Os pacientes

com biópsia positiva devem ser manejados conforme descrito para a



®. MS-18


Discussão


O Stanford V é administrado durante 12 semanas (3 ciclos) seguido

por IFRT (30 Gy) em pacientes com doença mediastinal não grosseira

desfavorável em fase I-II com base na presença de sintomas B.80 Os

pacientes são reclassificados com PET na conclusão da quimioterapia

conforme descrito acima para os pacientes com a fase I a II da doença

grosseira desfavorável. Pacientes com outros critérios para a doença

desfavorável (ESR elevada ou mais de 3 locais de doença) são

tratados com 8 semanas de Stanford V mais 30 Gy IFRT seguido por

reclassificação como descrito na fase IA-AII de doença favorável.51

Reclassificação e tratamento adicional para os doentes tratados com

BEACOPP seguido por ABVD são semelhantes ao descrito acima para

os doentes em fases I e II (doença mediastinal grosseira desfavorável).

Fase III-IV

Embora a quimioterapia seja sempre usada para pacientes com

doença em estágio avançado, terapia combinada é a abordagem de

gestão para alguns regimes de tratamento, especialmente para

pacientes com doença mediastinal grosseira, e é usado para aqueles

que respondem mal à quimioterapia em outros regimes de

tratamento.22,75,80

MOPPfoi o primeiro regime bem-sucedido para pacientes com LH

avançado, com uma taxa de resposta de 84% e 66% de sobrevida livre

de doença por mais de 10 anos após o final do tratamento.82 No

entanto, além de outras toxicidades de longo prazo, MOPP está

associado com a perda de fertilidade (principalmente nos homens) e

mielodisplasia.

O marco randomizado pelo CALGB mostrou que ABVD sozinho ou

alternando com MOPP foi superior ao MOPP sozinho em pacientes

recém-diagnosticados com LH avançado (fase III-IV).83ABVD também

era menor que mielotóxica MOPP ou alternando com ABVD MOPP.

Estes resultados foram confirmados em um estudo de intergrupo

grande, que comparou ABVD com um regime híbrido MOPP/ABV em

856 pacientes com LH avançado.84 As taxas de remissão completas

(76% vs. 80%), as taxas FFS de 5 anos (63% vs. 66%) e OS (82% vs.

81%) foram semelhantes para ABVD e MOPP/ABV, respectivamente.

No entanto, MOPP/ABV foi associado a um maior risco de toxicidade

aguda pulmonar e hematológica, MDS e leucemia.

Outro estudo aleatório controlado do United Kingdom Lymphoma

Group (teste LY09) também confirmou que não houve diferença

significativa no EFS e OS entre ABVD e outros regimes de múltiplas

drogas em pacientes com LH avançado. Os regimes de múltiplos

medicamentos foram mais tóxicos do que o ABVD e foram associados

a resultados menos satisfatórios em pacientes mais

velhos.85Resultados atualizados com um acompanhamento médio de

83 meses, foram consistentes com os primeiros resultados.86

O ABVD, desde então, tem sido o tratamento padrão para pacientes

com LH em fase III-IV. O Stanford V e BEACOPP são os outros dois

regimes desenvolvidos para melhorar o resultado de pacientes com

doença avançada.

Os resultados de estudos prospectivos efetuados pelo grupo de

Stanford e outros investigadores demonstraram a eficácia de Stanford

V e IFRT em pacientes com doença em fase avançada.75 ,77-79O teste

intergrupal fase III (E2496) recém-concluído também mostrou quenão

houve diferença significativa entre ABVD e Stanford V (com RT,

quando indicado, de acordo com as orientações do protocolo Stanford

V) em TRG, FFS, OS e toxicidade em pacientes com doença em fase

III-IV.80No entanto, entre os pacientes com doença de alto risco (IPS ≥

3), a taxa de FFS de 5 anos foi significativamente melhor para ABVD


®. MS-19


Discussão


de Stanford V (67% vs. 57%; P = 0,02),mas não houve diferença

significativa na taxa de OS de 5 anos (84% vs. 77%; P = 0,15).

A eficácia de BEACOPP em pacientes com doença avançada foi

demonstrada em dois testes de fase III aleatório, realizados pela

GHSG.87,88 No estudo HD9, 1.196 pacientes com fase IIB e IIIA da

doença com fatores de risco ou fase IIIB e IV da doença foram

aleatórios para se submeterem a 8 ciclos de COPP-ABVD, 8 ciclos de

dose padrão de BEACOPP ou 8 ciclos de BEACOPP em dose

escalada.87 Cada regime foi seguido por RT de locais iniciais da

doença maiores que 5 cm. A maioria dos pacientes em cada grupo de

tratamento teve a doença em fase III-IV. Na análise de 5 anos,

BEACOPP em dose escalada apresentou melhor controle do tumor e

OS que COPP-ABVD e apresentou taxas significativamente mais

baixas de progressão inicial do que COPP-ABVD ou a dose padrão de

BEACOPP. A análise de 10 anos mostrou que BEACOPP em dose

escalonada foi significativamente melhor do que a dose padrão de

BEACOPP ou COPP-ABVD, em termos de ausência de falha do

tratamento (82%, 70% e 64%, respectivamente) e taxas de OS (86%,

80% e 75%, respectivamente).BEACOPP em dose escalonada foi

significativamente melhor do que a dose padrão BEACOPP em termos

de ausência de falha no tratamento (P< 0,0001) e OS (P = 0,0053).88

Os resultados finais do estudo HD12 (n = 1670) que compararam

BEACOPP (oito ciclos de dose escalonada vs. quatro ciclos de dose

escalonada seguidos de quatro ciclos de dose basal), com ou sem RT,

também confirmaram a eficácia do BEACOPP em dose escalonada

para pacientes com LH em fase avançada e que têm fatores de risco,

como relatado no teste HD9.89Neste estudo, em 5 anos, o ausência de

falha no tratamento (86,4% e 84,8%, respectivamente) e PFS (87,5% e

85%, respectivamente) foram melhores (embora a diferença não fosse

significativa) para 8 ciclos de dose aumentada, em comparação com

BEACOPP de 4 ciclos de dose escalonada de BEACOPP seguidos por

4 ciclos de dose padrão BEACOPP. No entanto, a OS de 5 anos não

foi diferente (92% e 90,3%, respectivamente).89

Os resultados de dois estudos italianos que compararam BEACOPP

em dose escalada com BEACOPP em dose padrão ou ABVD não

conseguiram demonstrar uma vantagem para OS para BEACOPP em

dose escalada, embora tenha resultado em melhor controle do tumor

em pacientes com doença avançada.90,91 No entanto, esses estudos

não foram suficientemente desenvolvidos para determinar as

diferenças de OS devido ao pequeno número de pacientes.

A análise final do teste HD15 recentemente relatada por Engert et al.

mostrou que 6 ciclos de BEACOPP em doses escaladas seguidos por

RT guiado por PET resultaram em controle de OS e tumor

significativamente superior de 8 ciclos de doses escalado BEACOPP

em pacientes com estágio avançado da doença (fase IIB com grande

massa mediastinal ou fase III-IV).22 Neste estudo, 2.182 pacientes

foram aleatoriamente designados para um dos 3 grupos de tratamento:

8 ciclos de BEACOPP em dose escalonada (n = 728), 6 ciclos de

BEACOPP em dose escalonada (n = 726) ou 8 ciclos de BEACOPP

em dose escalonada intensificado por tempo (n = 728). RT (30 Gy) foi

restrito a doentes com locais residuais positivos de PET (2,5 cm ou

mais) após a quimioterapia. As taxas ausência de falha no tratamento

de 5 anos foram de 84,4%, 89,3% e 85,4%, respectivamente, para os

três grupos. As taxas OS correspondentes foram de 91,9%, 95,3% e

94,5%, respectivamente, e foram significativamente melhores com 6

ciclos de BEACOPP com dose escalonada que com 8 ciclos de

BEACOPP com dose escalada (P = 0,019). BEACOPP com dose

escalada também foi associado com menor mortalidade relacionada ao

tratamento (TRM) (4,6% vs. 7,5% para 8 ciclos de BEACOPP com

dose escalonada e 5,2% para 8 ciclos de BEACOPP com dose


®. MS-20


Discussão


escalonada e intensificada pelo tempo) e menos cânceres secundários

(2,4% se comparado com 4,7% e 3,1%, respectivamente, para 8 ciclos

de BEACOPP em dose escalada e 8 ciclos de BEACOPP com dose

escalonada e intensificada pelo tempo). Esses resultados confirmam

que 6 ciclos de BEACOPP em dose escalada seguidos por RT guiado

por PET é um tratamento aceitável para os pacientes com doença em

fase avançada.

O teste EORTC 20012 em andamento está avaliando BEACOPP (4

ciclos de doses escaladas e 4 ciclos de dose padrão) e ABVD (8 ciclos)

em pacientes de alto risco com doença em fase III-IV.Os resultados

preliminares mostraram que não houve melhoria no OS (86,7% e 90,3,

respectivamente, em 4 anos; P = 0,208) ou EFS (63,7% e 69,3%,

respectivamente, em 4 anos; P = 0,312), embora o PFS tenha sido

significativamente melhor com BEACOPP (83,4% vs. 72,8% para

ABVD; P = 0,005). O acompanhamento médio foi de 3,8 anos.92 O

acompanhamento de longo prazo é necessário para confirmar estes

resultados preliminares.

Vários estudos têm abordado a função da RT de consolidação em

pacientes com LH em fase III a IV que concluíram a quimioterapia.

O estudo multicêntrico do Southwest Oncology Group mostrou que não

houve melhora nas taxas de OS para pacientes que se submeteram à

IFRT de dose baixa após o MOPBAP (mecloretamina, vincristina,

prednisona mais bleomicina, doxorrubicina e procarbazina), mas a

duração da remissão foi prolongada em vários subgrupos,

especialmente em pacientes com esclerose nodular mediastinal

grosseira.93 No estudo aleatório (teste EORTC 20884) que avaliou o

papel de consolidação RT após quimioterapia MOPP-ABV em

pacientes com doença avançada, 739 pacientes com fase III não

tratada para a doença IV recebeu 6 a 8 ciclos de MOPP-ABV. Os

pacientes com imagens RC em TC após a quimioterapia foram

aleatórios para nenhum tratamento adicional ou IFRT, e aqueles com

um PR receberam IFRT nas áreas nodais envolvidas e locais

extranodais.94 As classificações OS de 8 anos e EFS no grupo PR

foram de 76% e 84%, respectivamente. Estes resultados não foram

significativamente diferentes no grupo com resposta completa (com ou

sem IFRT), sugerindo que IFRT de consolidação é benéfica para

pacientes que apresentam PR após a quimioterapia.

No teste aleatório e controlado do United Kingdom Lymphoma Group

(teste LY09) que comparou o ABVD com dois outros regimes de

múltiplos medicamentos, a IFRT foi recomendada para resposta

incompleta à quimioterapia ou doença mediastinal grosseira na

apresentação.86 O PFS foi superior para os pacientes que receberam

RT (PFS de 5 anos foi de 71% sem RT e 86% com RT) e uma

vantagem semelhante também foi observada para OS. Os resultados

finais do teste HD12 também mostraram que a RT de consolidação foi

benéfica para pacientes com doença residual após o BEACOPP em

dose escalonada (ausência de falha no tratamento foi 90,4% e 87%,

respectivamente), enquanto que este efeito não foi observado em

pacientes com doença mediastinal grosseira inicial que estavam em

resposta completa após a quimioterapia.89Em contraste, Laskar e seus

colegas relataram uma vantagem de sobrevivência para RT

consolidativo em pacientes que experimentam resposta completa após

a quimioterapia inicial, particularmente em pacientes menores de 15

anos e em pacientes com sintomas B e doença mediastinal grosseira e

avançada.95No entanto, este estudo incluiu pacientes com uma

distribuição diferente de subtipos histológicos de LH do que aqueles

incluídos nos estudos ocidentais e a maioria dos pacientes tinha LH em


®. MS-21


Discussão


fase inicial. Note que nenhum desses estudos incorporou o exame PET

para a avaliação da resposta.

No teste HD15, RT (30 Gy) após quimioterapia BEACOPP foi restrito

aos pacientes no PR com doença residual com PET positivo (2,5 cm

ou mais). Os pacientes PET negativo não receberam RT

adicional.22Dos 739 pacientes qualificadoscom doença residual (2,5 cm

ou mais), após 6-8 ciclos de BEACOPP, 548 pacientes (74%) foram

PET negativa; 191 pacientes (26%) foram PET positiva e receberam

RT consolidativa. A análise mostrou que o prognóstico dos pacientes

no PR com uma doença residual persistente PET negativo após a

quimioterapia foi semelhante aos que estavam em resposta

complementar medida pela TC convencional (o PFS de 4 anos foi de

92,1%), sugerindo que RT consolidativo pode ser omitido em pacientes

com PR PET negativo.22

Dois estudos europeus recentes avaliaram a função de HDT/ASCR

como uma terapia de consolidativa para os pacientes em fase

avançada e desfavorável LH que responderam à quimioterapia

inicial.96,97Nenhum teste mostrou uma vantagem para HDT/ASCR

sobre a quimioterapia convencional para pacientes com LH

desfavorável e avançado que obtiveram remissão total ou parcial após

o curso inicial de quimioterapia baseada em doxorrubicina. Em vez

disso, os cursos adicionais da mesma quimioterapia convencional

utilizada como tratamento inicial produziram resultados equivalentes ou

melhores do que HDT/ASCR.


ABVD, Stanford V (pacientes selecionados com IPS < 3) ou BEACOPP

em dose escalada são incluídos como opções para o tratamento

primário para os pacientes com doença em fase III-IV.22,78,80,84

O ABVD é inicialmente administrado em dois ciclos seguido por

reclassificação PET. Os pacientes com uma classificação Deauville 1-3

são tratados com um adicional de 4 ciclos (total de 6). A biópsia é

recomendada para todos os pacientes com uma classificação Deauville

4-5. Os pacientes com uma biópsia negativa são tratados com 4 ciclos

adicionais de ABVD (totalizando 6) seguidos por outra reclassificação

(se o exame intermediário PET foi Deauville 4 ou 5a), e aqueles com

uma biópsia positiva gerida conforme descrito para doença refratária.

De acordo com os resultados do estudo E2496, observação ou ISRT

ao mediastino (se a doença mediastinal grosseiras estava inicialmente

presente) são incluídos como opções para os pacientes com uma

pontuação de PET Deauville 1-3 após 6 ciclos de ABVD.80

Recomenda-se biópsia a todos os pacientes com uma classificação

Deauville 4-5 após 6 ciclos de ABVD. Circunstâncias clínicas podem

justificar tratamento adicional mesmo se a biópsia for negativa. Os

pacientes com biópsia positiva devem ser manejados conforme

descrito para a doença refratária.

O Stanford V é administrado durante 12 semanas (três ciclos). A

irradiação de consolidação é instituída em três semanas (30 Gy para

locais iniciais em fase IB-IIB; 36 Gy para locais grosseiros iniciais de 5

cm ou maiores e baço, se nódulos focais estiverem presentes

inicialmente para a fase III-IV).78,79 A reclassificação e o tratamento

adicional para os pacientes tratados com o regime de Stanford V são

semelhantes à fase da doença desfavorável I-II.

O BEACOPP em dose escalonada é administrado em 4 ciclos

seguidos por reclassificação com PET. 2 ciclos adicionais de

BEACOPP em dose escalada seguidos por outra reclassificação são

recomendados para pacientes com uma classificação Deauville 1-3.

Recomenda-se biópsia a pacientes com uma classificação Deauville 4-


®. MS-22


Discussão


5. Os pacientes com uma biópsia negativa são tratados com 2 ciclos

adicionais de BEACOPP em dose escalada seguidos por outra

reclassificação, conforme descrito acima, enquanto que aqueles com

uma biópsia positiva devem ser manejados como descrito para a

doença refratária. Não é necessário nenhum tratamento adicional se o

PET repetido for Deauville 1-2 após a conclusão de seis ciclos de

BEACOPP. Com base nos resultados finais dos testes HD 12 e HD 15,

o ISRT para locais PET positivos residuais superior a 2,5 cm é

recomendado para pacientes com uma classificação Deauville 3-4

após 6 ciclos de BEACOPP.89,22

Recomenda-se biópsia a todos os pacientes com uma classificação

Deauville 5 após 6 ciclos de BEACOPP. Circunstâncias clínicas podem

justificar o tratamento adicional, mesmo que a biópsia seja negativa.

Os pacientes com biópsia positiva devem ser manejados conforme

descrito para a doença refratária.


O LPHL é caracterizado por um curso quiescente e recidivas

posteriores ocasionais. Ele tem uma história natural diferente e

resposta à terapia em comparação com LHC.98A maioria dos pacientes

tem a doença em fase inicial e muito raramente apresentam sintomas

B, envolvimento mediastinal ou extranodal e doença mediastinal

grosseira.99-101 Na análise retrospectiva do GHSG que incluiu 394

pacientes com LPHL, 63% tiveram fase inicial favorável, 16% tiveram

fase inicial desfavorável e 21% tiveram a doença em fase avançada.

Em um acompanhamento médio de 50 meses, ausência de falha no

tratamento (88% vs. 82%) e OS (96% vs. 92%) foram melhores para

LPHL em comparação com LHC.100Entre os pacientes com LPHL, a

ausência de falha no tratamento foi melhor para a doença favorável em

fase inicial (93%) em comparação com a doença desfavorável em fase

inicial (87%) e a doença em fase avançada (77%). O European Task

Force on Lymphoma também relatou ausência de falha do tratamento

favorável para a doença em fase inicial (85% para fase I; 71% para

fase II) em comparação com aqueles com doença em fase III (62%) ou

em fase IV (24%).99 fase avançada na apresentação, idade (45 anos),

baixo nível de hemoglobina a presença de sintomas B estão

associados a OS pior.100,101

Vários estudos retrospectivos relataram resultados clínicos favoráveis

para pacientes com a doença em fase I a II tratados com RT isolado 102-106 ou em combinação com quimioterapia.101,107,108O RT sozinho é

uma opção de tratamento eficaz para pacientes com doença em fase

IA-IIA.102,104 Em uma análise retrospectiva, Schlembach e seus colegas

relataram 5 anos de sobrevida favorável livre de recidiva (RFS, 95%) e

OS (100%) para os pacientes com fase IA da doença tratados com

IFRT e com RT somente na região.102Não havia nenhuma evidência de

tumores sólidos secundários, mesmo depois de um longo prazo de

acompanhamento (11,6 anos para IFRT e 5,5 anos para RT regional).

O acompanhamento mais extenso é necessário para definir os riscos

de toxicidade cardíaca, no entanto, o tratamento mediastinal é pouco

exigido para pacientes com LPHL. Outro estudo retrospectivo do

Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group relatou

acompanhamento mais extenso em 202 pacientes com LPHL em fase I

a II tratados com RT de modo isolado, incluindo o manto e irradiação

linfoide total (TLI).104 Em 15 anos, o FFP foi de 84% para pacientes

com doença em fase I e de 73% para aqueles com doença em fase II.

Entre os estudos que avaliaram os resultados de pacientes tratados

com RT isolado ou com tratamento de modalidade combinada, a

análise de subgrupo de 64 pacientes com LPHL incluída no teste de

GHSG HD7, mostrou uma tendência não significativa para uma

ausência de falha no tratamento de 7 anos melhor para o grupo com


®. MS-23


Discussão


modalidade combinada (96%) em comparação com o grupo EFRT

(83%; P = 0,07).108 No entanto, outros estudos retrospectivos

demonstraram que não existe diferença nos resultados entre os

pacientes tratados com a RT isoladamente ou em combinação com

quimioterapia.103,105,106 O estudo MD Anderson, que avaliou RFS, OS e

os padrões de primeira recorrência em pacientes com fase I-II LPHL

tratados com RT, sozinho ou com a quimioterapia seguida de RT,

mostrou que o RFS (77% e 68%, respectivamente) e OS (90 % e

100%, respectivamente) foram semelhantes nos dois grupos de

tratamento em 9,3 anos e que a quimioterapia não reduziu a

reincidência fora do campo de RT.103 O GHSG comparou,

retrospectivamente, 3 opções de tratamento, incluindo EFRT, IFRT e

tratamento combinado em pacientes com fase IA LPHL.105 O

acompanhamento médio foi de 78 meses para EFRT, 40 meses para

modalidade combinada e 17 meses para IFRT. Remissões completas

foram observadas em 98% após EFRT, 95% após a modalidade

combinada e 100% após IFRT, e não foram observadas diferenças

significativas na ausência de falha do tratamento, o que sugere que a

IFRT é igualmente eficaz a EFRT e ao tratamento de modalidade

combinada. Recentemente, Chen e seus colaboradores publicaram o

resultado em longo prazo de 113 pacientes com LPHL tratados na

instituição do autor com um acompanhamento médio de 136 meses.106

93 pacientes receberam RT sozinho, 13 receberam RT com

quimioterapia e 7 receberam apenas quimioterapia. As taxas de PFS

em dez anos foram 85% (fase I) e 61% (fase II). As taxas de OS foram

94% e 97% para as fases I e II, respectivamente. A adição de

quimioterapia à RT não melhorou a PFS ou OS em comparação com

RT de modo isolado e 6 de 7 pacientes que receberam apenas

quimioterapia desenvolveram progressão precoce da doença.

Um relatório recente do grupo French Adult Lymphoma Study que

analisou o resultado de longo prazo de 164 pacientes com LPHL (82%

dos pacientes tiveram doença em fase IA-IIA) incluiu 58 pacientes que

foram observados seguindo diagnóstico e biópsia de linfonodo.109 A

taxa FPS de 10 anos para esse grupo de pacientes foi de 41%

comparada a 66% para pacientes que receberam tratamento

específico. Contudo, a taxa OS de 10 anos não foi diferente entre os

dois grupos (91% e 93%, respectivamente) e 50% dos pacientes

tratados com uma abordagem ―observar e aguardar‖ estiveram na

resposta complementar em um acompanhamento médio de 3 anos. A

espera vigilante também demonstrou ser uma opção de tratamento

adequada em pacientes pediátricos com LPHL em fase inicial que

estão na resposta complementar após a excisão de linfonodo110,111

Pacientes com LPHL em fase avançada têm um prognóstico pior do

que aqueles com doença favorável em fase inicial e podem ser

tratados com quimioterapia. No estudo do European Task Force on

Lymphomas, a sobrevivência específica da doença e a ausência de

falha do tratamento em oito anos foram de 94% e 62%,

respectivamente, para a doença em fase III e 41% e 24%,

respectivamente, para a doença em fase IV.99 A maioria destes

pacientes (80% -95%) foi tratada com quimioterapia (MOPP ou

regimes como ABVD), com ou sem RT.

Na ausência de testes aleatórios que comparam regimes diferentes de

quimioterapia, não existe nenhum regime de quimioterapia preferencial

para LPHL, embora o ABVD seja usado com frequência com base nos

dados para o paciente com LHC.Savage et al de British Columbia

Cancer Agency relatou que a quimioterapia ABVD com (n = 89) ou sem

(n = 11) RT foi associada aos resultados superiores em comparação

com uma coorte histórica de pacientes tratados somente com RT para

a fase IA, IB ou IIA LPHL.112 Com um acompanhamento médiode 6,4


®. MS-24


Discussão


anos, os pacientes tratados com quimioterapia como ABVD com ou

sem RT tiveram 10 anos mais de TTP (98% vs. 76%), PFS (91%vs.

65%) e OS (93% vs. 84%) em comparação com aqueles tratados

apenas com RT. Por outro lado, uma revisão dos dados combinados

de testes do CALGB e testes do Dana-Farber Cancer Institute incluiu

pacientes com LPHL em fase III a IV tratados apenas com

quimioterapia, mostrou que a taxa de falha foi de 75% para os 12

pacientes tratados com ABVD ou EVA (etoposídeo, vinblastina e

doxorrubicina) enquanto que era de apenas 32% para os 25 pacientes

tratados com regimes contendo agente alquilante (MOPP ou

MOPP/ABVD).113 Alguns pesquisadores também relataram boas taxas

de resposta com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e

prednisona) mais rituximabe 114,115 ou CVP (ciclofosfamida, vincristina e

prednisona) em pacientes em fase inicial ou com doença avançada.116

Como as células do LPHL expressam consistentemente o antígeno

CD20, diversos estudos clínicos têm explorado a eficácia do

rituximabe, um anticorpo anti-CD20, para pacientes com diagnóstico

recente e recidivo ou LPHL progressivo.117-122

Em um teste prospectivo de fase II realizado pelo grupo de Stanford,

pacientes com LPHL em fase I a IV, tratados previamente (n = 10) e

não tratados (n = 12), receberam quatro doses semanais de 375

mg/m2de rituximabe. A taxa de resposta geral foi 100% (41% de RC,

54% de PR e 5% CRu). Em um acompanhamento médio de 13 meses,

9 pacientes tiveram uma recaída e a média estimada de FFP foi 10,2

meses.117A probabilidade estimada de progressão da doença em 10,2

meses foi de 52%. O protocolo foi modificado posteriormente para

repetir 4 doses semanais de 375 mg/m2 em intervalos de 6 meses

durante 2 anos.118 O rituximabe foi bem tolerado, com poucos efeitos

secundários adversos. Em um acompanhamento médio de 60 meses,

o tratamento com rituximabe estendido foi associado com melhores

taxas de RC e FFP médio que o rituximabe limitado. A taxa de RC e

CRu foi de 88% e 56%, respectivamente, para os pacientes tratados

com rituximabe estendido e tratamento limitado com rituximabe (P =

0,08). A FFP estimada em 30 meses foi de 88% e 52%,

respectivamente.

Em um estudo de fase II em que o GHSG rituximabe foi investigado em

pacientes recentemente diagnosticados com fase IA LPHL (n = 28), a

TRG foi de 100% (a remissão completa e parcial foi conseguida em

86% e 14% dos pacientes, respectivamente). Com um

acompanhamento médio de 43 meses, a taxa de OS foi 100%. A taxa

de PFS em 12, 24 e 36 meses foi de 96%, 85% e 81%,

respectivamente.121 No entanto, a taxa de recidiva foi de 25%. No

estudo de fase II que GHSG que avaliou rituximabe em pacientes com

LPHL recidivo ou CD20 positivo progressivo (n = 15), a TRG foi de

94% (8 pacientes com RC e 6 pacientes com PR). Em um

acompanhamento médio de 63 meses, o tempo médio de progressão

foi de 33 meses e o OS médio não foi alcançado.119

O rituximabe seguido de manutenção com rituximabe também foi

avaliado em pacientes com diagnóstico recente e recorrente ou

progressivo de LPHL.120 Em um estudo conduzido pelo grupo de

Stanford em pacientes recém-diagnosticados (n = 19), Advani et al.

relatou uma TRG de 100% (10 pacientes alcançaram CR/Cru e 7

pacientes tiveram PR) ao final da terapia inicial com rituximabe

sozinho.120 As taxas de PFS estimadas entre 5 e 10 anos foram 51,7%

e 35,4%, respectivamente. As taxas de OS estimadas correspondentes

foram de 93,3% e 76%, respectivamente. O rituximabe como

tratamento inicial também foi associado a um padrão da recidiva tardia

com transformação de linfoma difuso agressivo com grandes células B

(DLBCL) a uma média de 4,2 anos. A manutenção de rituximabe por 2

anos foi associada a um aumento não significativo no PFS médio em


®. MS-25


Discussão


comparação com rituximabe sozinho (67 meses e 50 meses,

respectivamente; P = 0,7).

Como um todo, os dados anteriores sugerem que o rituximabe de

modo isolado ou em combinação com quimioterapia tem atividade na

gestão de pacientes com diagnóstico recente e também para aqueles

com recidiva de LPHL. No entanto, o agente único de rituximabe foi

associado a maiores taxas de recaída quando usado como terapia

inicial para pacientes recém-diagnosticados.117,120,121 No presente

momento, o rituximabe de agente único ou a manutenção de

rituximabe não é recomendada como terapia inicial para pacientes

recém-diagnosticados.


A evidência disponível de estudos retrospectivos apoia o uso de ISRT

isolado como uma opção de tratamento para pacientes com a doença

em fase inicial.102-106

O painel recomenda que ISRT (30-36 Gy) seja o tratamento

preferencial para todos os pacientes com fase IA ou IIA da doença

mediastinal não grosseira. Observação pode ser uma opção para

pacientes altamente selecionados com doença em fase IA com um

nódulo solitário completamente excisado. Recomenda-se um curso

breve de quimioterapia, além de ISRT, com ou sem rituximabe para

pacientes com a doença em fase IB ou IIB e para pacientes muito raros

que apresentam doença mediastinal grosseira em fase IA ou IIA.

Recomenda-se quimioterapia com ou sem ISRT ou rituximabe para

todos os pacientes com a doença em fase III-IV. Alternativamente, os

pacientes assintomáticos com doença em fase IIIA-IVA podem ser

observados (categoria 2B) ou tratados com RT local para paliação. O

envolvimento abdominal foi associado ao risco de transformação em

um linfoma de células B agressivo.120A biópsia de locais

subdiafragmáticos persistentes ou novos deve ser considerada para

descartar transformação para pacientes com a fase III ou IV da

doença.

A reclassificação com PET ocorre após a conclusão da terapia inicial.

Embora os pacientes que não conseguem atingir uma classificação

Deauville 1-4 possam necessitam de terapia adicional, alguns têm um

curso indolente crônico que pode não exigir retratamento agressivo.

Recomenda-se observação para todos os pacientes assintomáticos,

com uma classificação Deauville 1-4 ou Deauville 5 com uma biópsia

negativa. De forma alternativa, pacientes com uma classificação

Deauville 1-4 ou Deauville 5a com uma biópsia negativa podem ser

tratados com ISRT (se não recebido anteriormente). Pacientes com

uma classificação Deauville 5 com uma biópsia positiva podem ser

tratados com ISRT (se não recebido anteriormente) ou geridos

conforme descrito para doença refratária.

O rituximabe pode ser usado em combinação com ABVD ou outros

regimes de quimioterapia que são mais comumente usados em

instituições membros NCCN (CHOP ou CVP). Testes clínicos em

andamento podem esclarecer a função das opções de observação,

rituximabe ou quimioterapia de combinação para pacientes com LPHL.

Acompanhamento após a conclusão do tratamento

As recomendações incluídas nas diretrizes são baseadas em grande

parte nas práticas clínicas em instituições membros NCCN e não são

sustentadas por nível elevado de evidência, uma vez que existem

poucos dados disponíveis sobre o acompanhamento e monitoramento

dos efeitos tardios em pacientes com LH, após a conclusão de

tratamento.123


®. MS-26


Discussão


O cronograma de acompanhamento deve ser individualizado,

dependendo das circunstâncias clínicas, tais como idade do paciente,

fase da doença e modalidade de tratamento inicial. O painel concorda

quase por unanimidade que, devidos aos riscos em longo prazo das

terapias para LH, os pacientes devem ser acompanhados por

oncologistas que estejam conscientes desses riscos e complicações,

especialmente durante os primeiros 5 anos e depois anualmente

devido ao risco de complicações tardias, incluindo cânceres

secundários e doenças cardiovasculares.

Os exames físicos e sanguíneos intermediários (CBC, plaquetas, ESR

se elevado no diagnóstico inicial e perfil bioquímico) são realizados a

cada 3 a 6 meses para 1 a 2 anos e, então, a cada 6 a 12 meses pelos

próximos 3 anos e depois anualmente. Uma vacina anual contra a

gripe é recomendada para todos os pacientes. Estudos de imagem de

repetição de locais inicialmente envolvidos são importantes, assim

como os estudos de vigilância do tórax e abdômen.124 Imagem do tórax

(radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de tórax) e

tomografia computadorizada abdominal ou pélvica deve ser realizada a

cada 6 a 12 meses durante os primeiros 2 a 3 anos. Os exames de

PET não são recomendados para a vigilância de rotina, devido ao risco

de falsos positivos.24-26Os pacientes devem ser encorajados a

passarem por orientações sobre questões relativas à sobrevivência,

efeitos em longo prazo do tratamento (cânceres secundários, doença

cardíaca e reprodução), hábitos de saúde e questões psicossociais.

Monitoramento para efeitos tardios

Cânceres secundários, doença cardiovascular, hipotireoidismo e

questões de fertilidade são os efeitos tardios mais graves nos

sobreviventes de LH em longo prazo. A incidência desses efeitos

tardios aumenta com o tempo de acompanhamento mais extenso. O

risco pode ser inferior com os programas atuais de tratamento em

comparação com os usados há mais de 10 anos.

Cânceres secundários

Os tumores sólidos são os cânceres secundários mais comuns e a

maioria se desenvolve mais de 10 anos após a conclusão do

tratamento. O risco do desenvolvimento de cânceres secundários é

mais elevado quando a RT é usada como um componente do

tratamento de primeira linha. A recente meta-análise de Franklin e seus

colaboradores mostrou que o risco de desenvolvimento de cânceres

secundários foi menor com tratamento de modalidade combinada do

que somente com RT como o tratamento inicial.125 O risco era

ligeiramente superior com tratamento de modalidade combinada

quando comparado com a quimioterapia sozinha como tratamento

inicial. Não foram observadas diferenças significativas no risco de

desenvolvimento de cânceres secundários com IFRT vs. EFRT,

embora o risco de desenvolvimento de câncer de mama tenha sido

substancialmente mais elevado para EFRT. Os riscos para câncer

secundário de pulmão, NHL e leucemia foram significativamente mais

elevados após o tratamento com quimioterapia de modo isolado,

enquanto que a terapia de modalidade combinada foi associada a um

risco mais elevado para estes e vários outros cânceres.126O câncer de

pulmão e o câncer de mama são os cânceres secundários mais

comuns em pacientes com LH.

A imagem do tórax de sobrevivência deve ser considerada para

pacientes com risco aumentado de câncer de pulmão (pacientes

tratados com irradiação no peito ou quimioterapia com agente

alquilantes e aqueles com histórico de tabagismo).124 A imagem do

tórax é opcional após 5 anos para os pacientes que foram tratados

com quimioterapia com agente não alquilante, que não foram

submetidos a RT e que não têm outros fatores de risco.


®. MS-27


Discussão


O controle anual da mama [mamografia ou ressonância magnética

(MRI)], com início o mais tardar em 8 a 10 anos, após a conclusão da

terapia ou aos 40 anos (o que vier primeiro), é recomendado para

mulheres que receberam irradiação do tórax ou axilar.124 Elas também

devem ser encorajadas a realizar o autoexame da mama mensalmente

e passarem por exame de mama anualmente feito por um profissional

de saúde. As diretrizes recomendam ressonância magnética da mama,

além de mamografia para mulheres que receberam irradiação ao tórax

entre 10 e 30 anos de idade, o que é consistente com a recomendação

das American Cancer Society Guidelines.127

Doença cardiovascular

A irradiação do mediastino e quimioterapia baseada em antraciclinas

são os fatores de risco mais elevados para o desenvolvimento de

doença cardíaca, que pode ser assintomática.128-130 A cardiotoxicidade

induzida por RT é observada geralmente mais de 5 a 10 anos após a

conclusão do tratamento. Entretanto, os sintomas cardiovasculares

podem surgir em qualquer idade. Com base em dados relativos ao

aumento do risco de doença cardíaca em longo prazo, é recomendado

o acompanhamento anual da pressão arterial (mesmo em indivíduos

assintomáticos) e gestão agressiva de fatores de risco

cardiovasculares.124Um teste de linha basal de stress ou

ecocardiograma 10 anos após o tratamento (para pacientes tratados

com irradiação de tórax) e ultrassom da carótida (para os pacientes

tratados no pescoço com RT) deve ser considerado.

Hipotireoidismo

A função anormal da tireoide, principalmente o hipotireoidismo, é

relatada em cerca de 50% dos sobreviventes em longo prazo,

especialmente aqueles pacientes que receberam irradiação no

pescoço ou mediastinal superior.123 Um exame cuidadoso da tireoide

deve ser parte do exame físico. Os testes de função da tireoide devem

ser realizados pelo menos anualmente, para descartar hipotireoidismo

especialmente em pacientes tratados com RT para pescoço.

Mielossupressão

A mielossupressão é o efeito colateral mais comum da quimioterapia e

está associada a um risco aumentado de infecções. É incomum a

mielossupressão continuar por muito tempo além da conclusão do

programa de tratamento primário. No entanto, os pacientes que se

submetem a HDT/ASCR ou transplante alogênico de células-tronco

hematopoiéticas (HSCT) como terapia de resgate podem estar em

risco contínuo de infecção. A revacinação pneumocócica,

meningocócica e para gripe por Haemophilus Influenzae é

recomendada a cada 5 anos para pacientes tratados com RT esplênica

ou esplenectomia.

Toxicidade pulmonar

A toxicidade pulmonar induzida pela bleomicina (BPT) é bem

documentada em pacientes com LH tratados com regimes de

quimioterapia contendo bleomicina. Os fatores de risco incluem idade

avançada, dose cumulativa de bleomicina, irradiação pulmonar e

histórico anterior de doença pulmonar. Alguns relatórios sugerem que o

uso de fatores de crescimento aumenta a incidência de toxicidade

pulmonar. Martin e seus colegas relataram que BPT diminui

significativamente a taxa de OS em 5 anos, especialmente em

pacientes de 40 anos ou mais velhos.131Eles também mostraram que o

uso do fator de crescimento com a quimioterapia aumenta

significativamente a incidência de BPT (26% vs. 9%). Recentemente,

dois estudos separados confirmaram que a quimioterapia com ABVD

pode ser administrada com segurança em intensidade da dose total,

sem qualquer suporte do fator de crescimento.132,133 taxas de EFS de 5

anos (87,4% vs. 80%, respectivamente) e OS (94,1% vs. 91,3%,

respectivamente) em pacientes que receberam ABVD sem fatores de


®. MS-28


Discussão


crescimento foram comparáveis aos dos pacientes que receberam o

suporte do fator de crescimento profilático com o regime ABVD.133

A leucopenia não é um fator para redução da intensidade de dose. As

NCCN Guidelines não recomendam o uso rotineiro de fatores de

crescimento.

Doença progressiva ou recidivante


Dois estudos aleatórios de fase III realizados pelo British National

Lymphoma Investigation134 e pelo GHSG/European Group for Blood

and Marrow Transplantation135 compararam o HDT/ASCR com a

quimioterapia convencional em pacientes com LH recidivo ou

progressivo. Ambos os estudos mostraram melhora significativa no

EFS, PFS e na ausência de falha no tratamento (sem diferença na OS)

para pacientes com LH progressivo ou recidivante que se submeteram

HDT/ASCR comparado com a quimioterapia convencional de modo

isolado. O HDT/ASCR é a melhor opção para pacientes com LH que

não foram curados com tratamento primário, mesmo que não melhore

a OS.

O HSCT alogênico com condicionamento mieloablativo tem sido

associado a uma menor taxa de recidivante nos pacientes com doença

recidivante ou progressiva. No entanto, a mortalidade relacionada ao

tratamento (TRM) foi de mais de 50%. Foi relatado que o HSCT

alogênico com condicionamento de intensidade reduzida diminuiu as

taxas de mortalidade relacionada ao tratamento.136,137 No entanto, esta

abordagem permanece em pesquisa. O painel incluiu o HSCT

alogênico com uma recomendação de categoria 3 para os pacientes

com doença progressiva ou recidivante.

Vários pesquisadores desenvolveram modelos de prognóstico para

prever o resultado em pacientes com doença progressiva ou

recidivante ao se submeterem ao HDT/ASCR. Brice e seus

colaboradores usaram o final do tratamento para o intervalo recidivante

(12 meses ou menos) e doença extranodal recidivante como fatores de

prognósticos adversos para prever o resultado de 280 pacientes

submetidos ao HDT/ASCR.138 As taxas de PFS foram 93%, 59% e

43%, respectivamente, para pacientes com 0, 1 ou 2 destes fatores de

risco. Em um estudo prospectivo, Moskowitz e seus colaboradores

identificaram locais extranodais, duração da RC menor que um ano,

doença refratária primária e sintomas B, como fatores prognósticos

adversos associados à sobrevida ruim após HDT/ASCR.139 Em

pacientes com nenhum ou um fator, EFS e OS de 5 anos foram de

83% e 90%, respectivamente, o que diminuiu para 10% e 25% se

todos os fatores estiverem presentes. Este modelo de prognóstico tem

sido usado para o aumento adaptado ao risco de tratamento de

resgate em pacientes com doença progressiva ou recidivante para

melhorar EFS em pacientes com riscos inferiores.140Em uma análise

retrospectiva de 422 pacientes com doença recidivante, Josting e seus

colaboradores do GHSG identificaram o momento, a fase clínica e a

anemia recidivante, como fatores de risco independentes para

desenvolver uma classificação prognóstica que classificou os pacientes

em quatro subgrupos, com ausência de segunda falha

significativamente diferentee OS.141 Mais recentemente, os

pesquisadores do grupo GEL/TAMO identificaram uma doença

mediastinal grosseira no momento do diagnóstico, a uma curta duração

da primeira RC (menos de um ano), doença detectável no momento do

transplante, e a presença de mais do que um local extranodal como

fatores adversos para OS.142 Outros grupos identificaram a medida de

quimioterapia anterior,143 curto espaço de tempo desde o diagnóstico

até o transplante144 e status da doença no transplante145 como fatores


®. MS-29


Discussão


prognósticos significativos para OS e PFS. O estado das imagens

funcionais no pré-transplante também é identificado como um

indicador, independentemente do resultado em pacientes com LH

recorrentes/progressivo.146-149

O potencial principal desses estudos do fator de prognóstico é facilitar

a comparação dos resultados em diferentes centros nos quais os

regimes de preparação podem variar.

Vários estudos têm demonstrado a importância da citorredução com

quimioterapia de segunda linha antes de HDT/ASCR.139,150-157Regimes

mais novos, como GVD (gemcitabina, vinorelbina e doxorrubicina

lipossomal peguilada),158 IGEV (ifosfamida, gemcitabina e

vinorelbina)159 e GCD (gemcitabina, carboplatina e dexametasona)160

também são eficazes para LH recidivante ou progressivo. No entanto,

nenhum destes regimes foi estudado em testes clínicos aleatórios.

Bendamustina, lenalidomida e everolimus também mostraram atividade

nos pacientes com LH recidivante ou progressivo.161-163Em um teste de

fase II em andamento, a bendamustinafoi bem tolerada e altamente

ativa em pacientes pesadamente pré-tratados (incluindo aqueles que

falharam para HDT/ASCR) com doença recidivante ou progressiva,

resultando em uma taxa de resposta geral de 56% entre pré-tratados e

pacientes avaliáveis (34 de 36 pacientes envolvidos).161A TRG por

análise de intenção de tratamento foi de 53% (33% RC e 19% PR). A

duração média da resposta foi de 5 meses. Lenalidomida e everolimus

também mostraram que a atividade de agente único em uma coorte

pequena de pacientes com LH recidivante ou progressivo, resultando

em TRG de 19% e 47%, respectivamente.162,163

Brentuximabe vedotina, um conjugado de drogas de anticorpos

direcionado a CD30, demonstrou atividade em pacientes com linfomas

CD30 positivo recidivante ou progressivo.164 Em um estudo pivotal

multicêntrico de fase II, 102 pacientes com linfoma de Hodgkin

recidivante ou progressivo após HDT/ASCR, o brentuximabe vedotina

induziu as respostas objetivas e remissões completas em 75% e 34%

dos pacientes, respectivamente, com um acompanhamento médio de

mais de 1 ano e meio. O PFS médio e a duração da resposta completa

para todos os pacientes foram de 5,6 meses e 20,5 meses,

respectivamente.165 Com base nos resultados deste estudo, a FDA

aprovou o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes com

linfoma de Hodgkin após falha do HDT/ASCR ou, pelo menos, dois

regimes de quimioterapia anteriores em pacientes que não são

candidatos para o HDT/ASCR.

Josting e seus colaboradores do GHSG relataram que a RT de

segunda linha pode ser eficaz em um subconjunto de pacientes

selecionados com doença recidivante ou progressiva.166 As taxas de

ausência de falha no tratamento e OS de 5 anos foram de 28% e 51%,

respectivamente. Os sintomas B e a fase no momento da progressão

da doença ou recidiva foram identificados como fatores significativos

de prognóstico para OS. Moskowitz e seus colegas demonstraram a

eficácia e a viabilidade da RT de segunda linha com quimioterapia em

pacientes com doença recidivante e progressiva.139Em um

acompanhamento médio de 43 meses, a taxa de resposta para

(ifosfamida, carboplatina e etoposido) e IFRT foi de 88% e a taxa de

EFS para pacientes que se submeteram ao HDT/ASCR foi de 68%. A

RT de segunda linha pode ser eficaz em pacientes em bom estado

geral, com fases limitadas de recidivas tardias e sem sintomas B. Pode

ser um regime de resgate muito eficaz para pacientes com doença

favorável inicial em fase I a II que são tratados com quimioterapia de

modo isolado e recidiva em locais inicialmente envolvidos.


®. MS-30


Discussão


O tratamento individualizado é recomendado para pacientes com

doença refratária ou recidivante, uma vez que não existem dados

disponíveis para apoiar um resultado superior com qualquer uma das

modalidades de tratamento. Everolimus é incluído como uma opção

para o tratamento de segunda linha para pacientes com LHC

recidivante ou progressivo.163 Bendamustina e lenalidomida são

incluídas como opções para a terapia de terceira linha para pacientes

com LHC recidivante ou progressivo.161,162 Brentuximabe vedotina é

uma opção de tratamento para pacientes com LHC recidivante ou

progressivo que falharam com HDT/ASCR ou pelo menos dois regimes

de quimioterapia.165

Recomendações da NCCN para Doença Progressiva

A confirmação histológica com biópsia é recomendada antes de iniciar

o tratamento para a doença progressiva. Embora a citorredução

posterior e o HDT/ASCR (com RT se não administrado anteriormente)

sejam frequentemente adequados, circunstâncias clínicas ocasionais

podem justificar o uso da RT ou quimioterapia com ou sem RT. A

quimioterapia de segunda linha com dose convencional pode preceder

HDT/ASCR. A ISRT é recomendada quando os locais de recidiva não

foram previamente irradiados. Em pacientes que não tiveram radiação,

a TLI pode ser um componente apropriado do HDT/ASCR.167

A quimioterapia de segunda linha seguida pela avaliação da resposta

com PET é recomendada para todos os pacientes. Os pacientes com

uma classificação Deauville 1-3 devem ser tratados com HDT/ASCR

ou observação (intervalo curto de acompanhamento com PET-CT a

cada 3-6 meses até Deauville 1-2 ou até nenhuma progressão por 12

meses ou mais), se HDT/ASCR for contraindicado. A terapia de

segunda linha adicional (ISRT ou quimioterapia de segunda linha com

ou sem ISRT), seguida por outra reclassificação, é recomendada para

pacientes com uma pontuação de PET de Deauville 4 ou 5. De forma

alternativa, aqueles com uma classificação Deauville 4 podem ser

tratados com HDT/ASCR. Se a classificação PET de repetição (após a

terapia de segunda linha adicional) for Deauville 1-4, recomenda-se

HDT/ASCR ou observação (contraindicado apenas se o paciente

alcançou RC e HDT/ASCR). Se o PET permanece Deauville 5, os

pacientes não deverão voltar a ISRT ou quimioterapia de segunda

linha com ou sem ISRT. Brentuximabe vedotina está incluído como

uma opção para os pacientes com uma classificação Deauville 4 ou

Deauville 5 após quimioterapia de segunda linha com ou sem RT.

Alguns estudos têm sugerido que pacientes com RC para terapia de

segunda linha antes de HDT/ASCR ou aqueles com doença

quimiossensível à quimioterapia de segunda linha têm melhorado os

resultados seguintes de HDT/ASCR em comparação com aqueles com

doença resistente.168,169Moskowitz et al. publicou que a EFS, PFS e OS

foram significativamente melhores em pacientes que responderam a

quimioterapia de segunda linha (60%, 62% e 66%, respectivamente)

comparados àqueles que tiveram uma resposta ruim (19%, 23% e 17%

respectivamente) (P< 0,0001).168 Mais recentemente, Sirohi et al.

também relatou resultados semelhantes; a taxa OS de 5 anos foi de

79%, 59% e 17%, respectivamente, para os pacientes que se

encontravam em RC, PR ou aqueles com doença resistente ao tempo

de HDT/ASCR (P<0,0001) e a taxa de PFS de 5 anos foi 69%, 44% e

14%, respectivamente (P< 0,001).169

O consenso do painel foi que os pacientes que são progressivos à

quimioterapia de segunda linha não devem proceder ao HDT/ASCR e

pacientes com doença progressiva, que não são quimiossensíveis

após dois regimes de quimioterapia de segunda linha, devem se

submeter ao teste do brentuximabe vedotina antes do HDT/ASCR,

embora possam ser candidatos ao transplante. Portanto, o painel

incluiu o brentuximabe vedotina como uma opção para pacientes com


®. MS-31


Discussão


doença progressiva após HDT/ASCR ou, pelo menos, dois regimes de

quimioterapia prévios para todos os pacientes, independentemente da

sua qualificação para HDT/ASCR.

Recomendações da NCCN para Doença Recidivante

Enquanto a quimioterapia de segunda linha é um tratamento

apropriado para qualquer paciente com doença recidivante,

independentemente da duração da remissão inicial,170 alguns estudos

também sugeriram que quimioterapia de segunda linha pode não ser

essencial antes de prosseguir para HDT/ASCR para pacientes com

doença residual mínima recidivante.171 Em pacientes selecionados com

intervalos livres de doença longas e outras características favoráveis, a

seleção de quimioterapia de segunda linha deve ser individualizada.

A suspeita de recidiva deve ser confirmada com biópsia. A observação

(com intervalo de acompanhamento curto com PET/CT) é apropriada

se a biópsia for negativa; no entanto, as circunstâncias clínicas podem

justificar a terapia adicional, mesmo em face da biópsia negativa. A

reclassificação, incluindo a biópsia da medula óssea, é recomendada

para pacientes com biópsia positiva. A quimioterapia de segunda linha

é recomendada para pacientes que apresentam recidiva da doença

após o tratamento inicial com quimioterapia ou terapia de modalidade

combinada. A quimioterapia de segunda linha com ou sem ISRT

(seguido de reclassificação) é a opção preferida de tratamento para

pacientes com fase IA à IIA da doença que foram inicialmente tratados

somente com quimioterapia e tiveram insuficiência nos locais iniciais

seguidas de reclassificação. O ISRT isolado pode ser adequado para

os pacientes selecionados. Os pacientes com uma classificação

Deauville 1-3 devem ser tratados com HDT/ASCR ou observação (em

pacientes selecionados). Aqueles com uma classificação Deauville 4-5

devem ser geridos conforme descrito acima para doença progressiva.


Pacientes com LPHL com doença progressiva ou recidivante podem

ser geridos com terapia de segunda linha, conforme descrito abaixo.

No entanto, alguns pacientes têm uma doença indolente crônica e

podem não exigir tratamento agressivo. Rituximabe deve ser

considerado com todos os regimes de quimioterapia de segunda linha

para pacientes com LPHL recidivante ou progressivo.

O tratamento individualizado é recomendado para pacientes com

doença progressiva ou recidivante, uma vez que não existem dados

disponíveis para apoiar um resultado superior com qualquer uma das

modalidades de tratamento.

Recomendações da NCCN para Doença Progressiva

Os pacientes assintomáticos devem ser observados enquanto os

pacientes sintomáticos devem ser tratados com terapia de segunda

linha seguida por reclassificação com PET. Não é necessário nenhum

tratamento adicional se o PET final for Deauville 1 a 3. Os pacientes

com uma classificação Deauville 4-5 deverão voltar à terapia de

segunda linha. Quimioterapia, rituximabe e RT são incluídos como

opções (isoladamente ou em combinação) para a terapia de segunda

linha. Rituximabe de manutenção por 2 anos está incluído como uma

opção para os pacientes tratados somente com rituximabe.118

Recomendações da NCCN para Doença Recidivante

Recaída tardia ou transformação para LDGCB tem sido relatada em

pacientes com LPHL.172-174Em um estudo de 95 pacientes

diagnosticados com LPHL, com um acompanhamento médio de 6,5

anos, a transformação para linfoma agressivo foi observada em 13

(14%) pacientes e o risco atuarial em 10 e 20 anos foi de 7% e 30%,

respectivamente.174


®. MS-32


Discussão


Em caso de reincidência, o paciente deve ser considerado para nova

biópsia para descartar a transformação de linfoma agressivo.

Pacientes com biópsia negativa podem ser observados e aqueles com

recaída LPHL confirmada devem ser geridos conforme descrito acima

para a doença progressiva. Pacientes com doença de transformação

DLBCL devem ser geridos conforme discutido nas NCCN Guidelines

para linfomas não Hodgkin.

Resumo

O LH é uma malignidade incomum que envolve os linfonodos e o

sistema linfático. A classificação da WHO divide o LH em dois tipos

principais: LHC e LPHL. O LHC é caracterizado pela presença de

células de Reed-Sternberg de origem inflamatória, enquanto o LPHL é

caracterizado pela presença de células linfocitárias e histiocitárias.

A gestão atual do LH envolve o tratamento inicial com quimioterapia ou

terapia de modalidade combinada, seguida por reclassificação com

PET/CT para avaliar a resposta ao tratamento usando os critérios

Deauville. O valor dos exames PET intermediários permanece pouco

claro e o painel enfatiza que todas as medidas de resposta devem ser

consideradas no contexto de decisões de gestão.

A terapia de modalidade combinada (ABVD mais IFRT ou Stanford V)

ou apenas a quimioterapia com ABVD são incluídos como opções de

tratamento para pacientes com fase IA ou IIA de LHC favorável. A

quimioterapia (ABVD ou Stanford V ou BEACOPP mais ABVD),

seguida por ISRT de consolidação, é recomendada para pacientes

com fase I-II da doença desfavorável. A quimioterapia com ABVD ou

Stanford V ou BEACOPP em doses escaladas é recomendada para

pacientes com doença em fase III-IV.

O HDT/ASCR é a melhor opção de tratamento para pacientes com

LHC progressiva ou recidivante, embora não melhore a OS. A terapia

de segunda linha (RT ou quimioterapia de segunda linha com dose

convencional, com ou sem RT) pode ser administrada antes do

HDT/ASCR. O painel incluiu o brentuximabe vedotina como uma opção

para pacientes com doença progressiva após HDT/ASCR ou, pelo

menos, dois regimes de quimioterapia prévios para todos os pacientes,

independentemente da sua qualificação para HDT/ASCR.

O LPHL tem uma história natural e resposta diferentes à terapia em

comparação ao LHC. O ISRT é o tratamento preferencial para

pacientes com doença mediastinal não grosseira em fase IA ou IIA.

Observação pode ser uma opção para pacientes altamente

selecionados com doença em fase IA com um nódulo solitário

completamente excisado. Recomenda-se um curso breve de

quimioterapia, além de ISRT, com ou sem rituximabe para pacientes

com a doença em fase IB ou IIB e para pacientes muito raros que

apresentam doença mediastinal grosseira em fase IA ou IIA.

Recomenda-se quimioterapia com ou sem ISRT ou rituximabe para

todos os pacientes com a doença em fase III-IV.

A recidiva tardia ou transformação para DLBCL tem sido relatada em

pacientes com LPHL. Em caso de suspeita de reincidência, o paciente

deve ser considerado para nova biópsia para descartar a

transformação ao DLBCL. Pacientes com LPHL progressivo ou

recidivante podem ser tratados com terapia de segunda linha. No

entanto, alguns pacientes têm uma doença indolente crônica e podem

não exigir tratamento agressivo, a não ser que sejam sintomáticos.

Rituximabe na manutenção por dois anos é incluído como uma opção

para os pacientes tratados com doença progressiva tratados somente

com rituximabe.

O LH agora é curável na maioria dos pacientes devido à introdução de

regimes mais eficazes e menos tóxicos. No entanto, os sobreviventes


®. MS-33


Discussão


podem ter efeitos colaterais tardios relacionados ao tratamento. Por

esta razão, o acompanhamento em longo prazo por um oncologista é

essencial após o término do tratamento. As orientações sobre

questões de sobrevivência e um monitoramento cuidadoso dos efeitos

colaterais tardios relacionados ao tratamento devem ser parte

integrante do acompanhamento desses pacientes. Consistente com a

filosofia da NCCN, a participação em testes clínicos é sempre

incentivada.


®. MS-34


Discussão


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®. MS-35


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Translation supported by an educational grant from Millennium: The Takeda Oncology Company















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