Desenhos de estudos clínicos

7/16/2019 Desenhos de estudos clnicos

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Sumrio

Cap i tul o 1 . In t r oduo............................................................................................................. 15

1.1 tica e Biotica ............................................................................................................................. 15

Cdigos de tica A Declarao de Helsinque ................................................................................... 15

Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP .................................................................................................. 16

Cdigo de tica Comit de tica........................................................................................................ 17

No h um Cdigo de tica Universal para Comits de tica ............................................................ 17

Definio de Comit de tica ............................................................................................................... 18

1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica ............................................................. 19

Pesquisas Clnicas sobre Produtos Medicinais ................................................................................... 19

Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto............................................................................................. 20

Patrocinadores de Estudos Clnicos .................................................................................................... 21

1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades .......................................................... 23

Autoridade Regulatria de Medicamentos ......................................................................................... 23

Patrocinador ......................................................................................................................................... 24

Investigador .......................................................................................................................................... 24

Comit de tica ..................................................................................................................................... 25Participante do Estudo ......................................................................................................................... 26

Prestador de Servios para Estudos Clnicos...................................................................................... 26

Organizao de Suporte ao Centro ...................................................................................................... 27

Comit de Segurana e Monitorizao de Dados................................................................................ 27

Captulo 2 . Car act erst icas dos Estu dos Clnicos..................................................................... 29

2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos ................................................................................................... 29

2.2 Desenho dos Estudos Clnicos .................................................................................................... 30

A Importncia do Desenho de Estudos Clnicos ................................................................................. 30

Equilbrio Clnico (Equipoise) .............................................................................................................. 32

Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia............................................. 32Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos .............................................................................................. 32

Estudo Clnico com Desenho Adaptativo ............................................................................................ 34

2.3 Controles de Estudos Clnicos..................................................................................................... 35

Tratamento com Placebo ..................................................................................................................... 36

2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos .............................................................................. 38

Definio de Desfecho/Endpoint de um Estudo Clnico .................................................................... 38

Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios ................................................................................. 39

Desfechos/Endpoints Clnicos ou Substitutos .................................................................................... 40

Desvantagens do Uso de Desfechos/Endpoints Substitutos ............................................................. 41

Exemplo: Desfecho/Endpoint Substituto na rea Cardiovascular ................................................... 42

2.5 Randomizao .............................................................................................................................. 43

2.6 Mascaramento.............................................................................................................................. 44

2.7 Tamanho da Amostra .................................................................................................................. 46

2.8 Fases do Estudo ............................................................................................................................ 47


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Viso Geral do Desenvolvimento de Medicamentos .......................................................................... 47

Resumo das Fases dos Estudo ............................................................................................................. 48

Estudos Fase 0 ...................................................................................................................................... 50

Farmacologia Humana/Estudos Clnicos Fase I ................................................................................. 51

Avaliao de Risco/Gesto da Farmacologia Humana/Estudos Fase I............................................. 52

Estudos Clnicos Fase II/Exploratrios............................................................................................... 53Estudos Clnicos Fase III/Confirmatrios Teraputicos .................................................................... 54

Estudos Clnicos Fase IV/Uso Teraputico ......................................................................................... 55


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Organizao........................................................................................................................................... 98

Comit de tica ................................................................................................................................... 100

Investigador e Sua Equipe.................................................................................................................. 102

Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade ............................................................................... 103
http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/


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16 Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP

A Diretriz ICH GCP E6 (ICH GCP) foipublicada em 1996. A ConfernciaInternacional sobre Harmonizao deRequisitos Tcnicos para Registro deFrmacos para Uso em Humanos reuniua Unio Europeia, Japo e os EstadosUnidos. O objetivo da harmonizao eliminar atrasos desnecessrios nodesenvolvimento e disponibilizaoglobal de novos medicamentos, aomesmo tempo que garante a qualidade,segurana e eficcia, e obrigaesregulatrias de proteger a sade pblica.A ICH GCP tem at o momento apenasuma verso a original, lanada em1997.

ICH GCP: Boas Pr|ticas Clnicas (GCP)so um padro de qualidade tica ecientfica internacional para desenho,realizao, registro e relato de estudoscom participantes humanos. Aconformidade com este padro oferecegarantia pblica que os direitos,segurana e bem-estar dos participantesdo estudo esto protegidos, consistente

com os princpios que tm origem naDeclarao de Helsinque, e que os dadosdo estudo clnico so confiveis (videcaixa de texto).

A ICH GCP tornou-se a principal diretrizinternacional para a realizao deestudos clnicos. No tanto umdocumento de poltica, mas umareferncia operacional que explicita asquestes operacionais eresponsabilidades envolvidas em

estudos clnicos. A Diretriz ICH cita osprincpios ticos da Declarao, mas nomenciona especificamente qual versoda Declarao se aplica. A ICH tambmcita as GCP e os requisitos regulatriosaplicveis. A ICH GCP teve um impactosignificativo na globalizao da pesquisaclnica patrocinada pela indstria, umavez que os dados de estudos clnicoscoletados em uma regio emconformidade com a ICH GCP podem

hoje ser usados para petio de registrodo novo medicamento em outras regies.

ICH GCP E6:http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf

A Diretriz ICH GCP E6

Boas Pr|ticas Clnicas (GCP) so umpa dr o de qu alid ade ci ent f ic a e t ic ainternacional para desenho, realizao,registro e relato de estudos que envolvem

a participao de humanos. Aconformidade com este padro oferecega ra nt ia pb lic a que os di re it os ,segurana e bem-estar dos participantesdo estudo esto protegidos, consistentecom os princpios que tm origem naDeclarao de Helsinque, e que os dadosdo estudo clnico so confiveis.

O objetivo desta Diretriz ICH GCP oferecer um padro unificado para aUnio Europeia (UE), Japo e EstadosUnidos, para facilitar a aceitao mtua

de dados clnicos pelas autoridadesregulatrias nestas jurisdies.

A Dir et riz foi de senv ol vida co ns ide ra nd oas boas prticas clnicas atuais da UnioEuropeia, Japo e Estados Unidos, bemcomo Austrlia, Canad, pases nrdicos eOrganizao Mundial de Sade(OMS).

Esta Diretriz deve ser seguida ao gerardados de estudos clnicos que seroapresentados para as autoridadesregulatrias.

Os princpios estabelecidos nesse Guiapo de m ser apl ica dos a out ra sinvestigaes clnicas que possam ter umimpacto na segurana e bem-estar de

pa rt ic ip ant es huma no s.

Os Princpios da ICH GCP

2. 1 Es tud os cl n ic os de vem se r re aliz adosde acordo com os princpios ticos quetm origem na Declarao de Helsinque, eque sejam consistentesejam cscipantes pcom as GCP e o(s) requisito(s)regulatrio(s) aplicvel(eis).

2. 2 Ant es de um es tudo ser ini cia do , osriscos e incmodos previsveis devem ser

pe sado s em re la o aos be ne fc io spr ev is tos pa ra os pa rt ic ip an tes d o est ud oe a sociedade. Um estudo s deve seriniciado e continuado se os benefcios

pr ev is tos jus tif ic arem os ri sc os .

2. 3 Os di re it os , segu ran a e be m-es tar do spa rt ic ip ant es huma no s da pe squi sa so asconsideraes mais importantes, e devem

pr ev ale ce r sobr e os in ter es se s da ci nc ia e

sociedade.
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf


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Capitulo 1. Introduo 17

Cdigo de tica Comit de tica

A Declarao de Helsinque inclui umpargrafo que aborda o papel de um CEna pesquisa em humanos: O protocoloda pesquisa deve ser enviado paraapreciao, comentrios, orientao eaprovao de um comit de tica antes doincio do estudo. Este comit deve serindependente do pesquisador, dopatrocinador e qualquer outra influnciaindevida. O comit deve levar emconsiderao as leis e regulamentos dopas ou pases no qual a pesquisa serrealizada, bem como normas e padresinternacionais aplicveis, mas tais leis eregulamentos no devem permitir areduo ou eliminao de quaisquer dasprotees aos participantes da pesquisaestabelecidas nesta Declara~o.Aafirmao que no permitido que umpas reduza ou elimine quaisquer dasproteesno tem peso legal, mas uma forte recomendao.

A ICH GCP d orientaes sobre comoum CE deve funcionar e descreve asresponsabilidades do comit. Trata de

questes como composio, funo,operaes, procedimentos,responsabilidades, manuteno deregistros, contedo do consentimentolivre e esclarecido, e relato de eventosadversos. Com base na ICH GCP, um CEdeve desenvolver seus prpriosprocedimentos operacionais padres(SOP) por escrito. Os SOPs do CEnormalmente referem-se ICH GCP, bemcomo s diretrizes e requisitos legais

locais.

No h um Cdigo de tica Universalpara Comits de tica

Na reviso de tica de projetos depesquisa em humanos e conduo daspesquisas, os pesquisadores e osmembros do CE devem estar cientes dosrequisitos institucionais e das leisaplicveis. Legislao e princpios ticos nem sempre so consistentes, e ambos diferembastante de uma jurisdio para outra. Nenhum guia de tica em pesquisa em humanos

nico pode dar respostas universais para todas as questes ticas em pesquisas queenvolvem seres humanos, ou refletir a ampla diversidade de requisitos legais no mundotodo. O objetivo deste Guia indicar os fundamentos do desenho, realizao e superviso dapesquisa tica em humanos, com foco nos estudos clnicos. Nada neste Guia pode suplantarconceitos ticos, preocupaes ou legislao locais. Em algumas ocasies, iremos nos referir

2. 4 As in for ma e s cl ni cas e n o cl nic asdisponveis para um produto investigativodevem ser adequadas para apoiar o estudoclnico proposto.

2. 5 Es tud os cln ic os dev em ser v lid os

cientificamente, e descritos em umpr ot oc olo de talha do e clar o.

2. 6 Um es tudo de ve se r rea liz ado emconformidade com o protocolo queanteriormente foi aprovado pelo/recebeuopinio favorvel do conselho de revisoinstitucional (CRI)/comit de ticaindependente (CEI).

2. 7 O cui da do m dic o da do e as de cis e smdicas tomadas em nome dos pacientesdevem sempre ser de responsabilidade deum mdico qualificado ou, quando

apropriado, de um dentista qualificado.2. 8 Ca da in di vd uo env ol vi do narealizao de um estudo deve estarqualificado em termos de formao,treinamento e experincia paradesempenhar sua(s) respectiva(s)tarefa(s).

2. 9 Cons ent im ent o liv re e es cl ar ec id o de veser obtido de cada participante antes desua participao no estudo clnico.

2. 10 Toda s as in for ma es cln ic as de vem

ser registradas, manuseadas earmazenadas de uma forma que permitaseu relato, interpretao e verificao

pr ec is a.

2. 11 A co nf id en cia lida de do s reg is tros quepo de m id ent if ic ar pac ie nt es de ve se rpr ot eg id a, res pe it ando as re gr as depr iva cid ade e conf id en cia lid ade de aco rdocom o(s) requisito (s) regulatrio(s)aplicvelveis.

2. 12 Os prod ut os em inv est ig a o de ve mser fabricados, manuseados e

armazenados de acordo com as boaspr ti ca s de fa br ic a o (GM P). Ele s de vemser usados de acordo com o protocoloaprovado.

2. 13 Sis te ma s co m pr oc edi me nt os qu ega rant am a qua lid ade de ca da asp ect o doestudo devem ser implementados.


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a diretrizes ou documentos legais especficos como ilustraes, especialmente a algumasdiretrizes regulatrias mais reconhecidas. No entanto, a inteno no de forma algumaendossar documentos especficos em oposio a outros.

Qualquer CE deve saber todos os detalhes sobre as leis e requisitos locais. As leis,regulamentos e diretrizes mais aplicveis proteo em pesquisa em humanos esto

includos na CompilaoInternacional de Protees em Pesquisa em Humanos [InternationalCompilation of Human Research Protections,], Edio 2010, compilada pelo Escritrio deProteo em Pesquisa em Humanos, EUA, Departamento de Servios de Sade e Humanos.Ela lista aproximadamente 1.100 leis, regulamentos e diretrizes que regulam pesquisas emhumanos em 96 pases. Foi desenvolvida pelos CEs, investigadores e patrocinadoresenvolvidos em pesquisa internacional. Seu objetivo ajudar estes grupos a sefamiliarizarem com as leis, regulamentos e diretrizes em vigor onde quer que pesquisassejam realizadas, para garantir que tais padres sejam devidamente seguidos. Vide, porexemplo: China (MOH: Diretrizes de Reviso tica de Pesquisas Biomdicas EnvolvendoSeres Humanos (2007)), Brasil (CONEP: Resoluo 196/96: Diretrizes e NormasRegulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (1996)), ndia (ICMR:

Diretrizes ticas em Pesquisas Biomdicas em Seres Humanos (2006), e Rssia (FSSHSD:Regra N 2314-Pr/07 17 em Agosto de 2007, Sobre o Comit de tica). A lista atualizadaanualmente.

Compilao de Protees em Pesquisa em Humanos:http://www.hhs.gov/ohrp/international/HSPCompilation.pdf

Definio de Comit de tica

Um CE revisa e posteriormente aprova ou rejeita protocolos de pesquisa enviados porinvestigadores/pesquisadores (investigadores). Existem diferentes tipos de CEs. Algunsrevisam protocolos para estudos em animais, alguns para estudos em humanos em cincias

sociais, como psicologia e educao, e outros para estudos clnicos em voluntrios saudveisou pacientes. Neste Guia, abordamos apenas os princpios de reviso de tica dos protocolosque envolvem estudos intervencionais ou estudos clnicos em humanos. Muitos pasesrequerem e exigem legalmente a aprovao por um CE antes do incio de estudos clnicospara teste de novos medicamentos ou vacinas, dispositivos mdicos, diagnsticos eprocedimentos mdicos, referidos neste Guia como produto em estudo.

Conforme afirma a Declarao de Helsinque: O protocolo da pesquisa deve ser enviado paraapreciao, comentrios, orientao e aprovao de um comit de tica antes do incio doestudo.

A ICH GCP afirma: Um estudo deve ser realizado em conformidade com o protocolo que

anteriormente foi aprovado pelo/recebeu opinio favorvel do comit de reviso institucional(CRI)/comit de tica independente (CEI)CRICEI.

Diferentes nomes so usados para os comits de tica que fazem a reviso de protocolos depesquisa em humanos, como comit de tica (CE), comit de tica em pesquisa (CEP) oucomit de reviso institucional (CRI). Para simplificar, neste Guia usamos o termo Comit detica e a abreviao CE. Independentemente do nome escolhido para um determinado CE,cada um funciona de acordo com as leis e regulamentos aplicveis.

Precisamos tambm esclarecer que a maioria dos CEs revisa os protocolos de estudo parauma nica instituio, como um hospital, com ou sem afiliao acadmica, enquanto algunsso centralizados, e revisam protocolos de mais de uma instituio/clnica. O objetivo de

CEs centrais a ajudar a reduzir a carga administrativa nos CEs e investigadores locais, masmantendo um alto nvel de proteo para humanos participantes de pesquisas. Esta soluo especialmente til quando o investigador trabalha em uma nica clnica particular ouquando vrios centros esto envolvidos na mesma regio judicial ou geogrfica. No entanto,
http://www.hhs.gov/ohrp/international/HSPCompilation.pdfhttp://www.hhs.gov/ohrp/international/HSPCompilation.pdf


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independentemente de serem locais ou centralizados, todos os CEs devem operar segundo omesmo padro.

Um comit de tica em pesquisa em humanos CE no deve ser confundido com umcomit de tica hospitalar (CEH), que revisa questes morais ou ticas que podem surgirdurante um tratamento padro de pacientes. O CE revisa protocolos de pesquisa clnica,

enquanto o CEH age como defensor dos pacientes, definindo os princpios ticos dosprocedimentos clnicos e gesto dentro de um hospital.

1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica

A pesquisa biomdica pode sersubclassificada como pesquisa clnicabsica/pr-clnica e pesquisa clnica (videilustrao).

Pesquisa biomdica pr-clnica importantepara expandir o conhecimento sobre

mecanismos biolgicos bsicos. Os estudosso normalmente realizados em instituiesou departamentos pr-clnicos em camposcomo anatomia, bioqumica, biologia celular,imunologia, microbiologia, biologia molecular,neurocincia, farmacologia e psicologia. Apesquisa pr-clnica pode contribuir para adescoberta de novos tratamentos mdicos.

Pesquisas clnicas abrangem desde estudoslaboratoriais clnicos ou investigativos at

teste de novos procedimentos clnicos, novasferramentas para diagnstico clnico e novosprodutos medicinais em seres humanos.

Pesquisas Clnicas sobre ProdutosMedicinais

Existe uma demanda persistente, alm deuma enorme necessidade de desenvolver novos tratamentos mdicos que sejam eficazes eseguros, ou mais eficazes ou seguros para tipos especficos de pacientes do que ostratamentos que j esto no mercado. Pesquisa tambm possibilita a descoberta de novosusos teraputicos para medicamentos disponveis atualmente, bem como o

desenvolvimento de tratamentos inovadores para doenas atualmente sem tratamento.Novos produtos medicinais so normalmente descobertos atravs de pesquisas emlaboratrio e estudos em animais antes de serem testados em seres humanos atravs deestudos clnicos e finalmente usados no tratamento mdico.

Estudos clnicos so umaponte obrigatria entre a descoberta pr-clnica de novosprodutos medicinais e seus usos gerais. Isso significa que os estudos clnicos devemacontecer antes que os novos tratamentos em pesquisa possam ser disponibilizados para apopulao, quer atravs de prescrio mdica, sem necessidade de prescrio, ou para usoem uma clnica.

O teste pr-clnico de novos produtos medicinais s permite fazer uma estimativa de seus

efeitos teraputicos colaterais em seres humanos. Em mdia, apenas um dentre 14 novosmedicamentos que entram em programas de avaliao clnica so lanados para uso clnico.As principais razes para a alta taxa de excluso so efeitos colaterais imprevistos ouefeitos teraputicos insuficientes. Portanto, estudos laboratoriais pr-clnicos e estudos emanimais indicam apenas parcialmente os efeitos em seres humanos.

Pesquisa biomdica e medicina experimental so termosusados de forma intercambivel, e so conhecidos comopesquisa mdica. subclassificada como pesquisa pr-clnica/bsica e pesquisa clnica. Pesquisa clnica inclui a pesquisano intervencional e intervencional ou estudos clnicos.

Pesquisa Pr-clnica

Pesquisa ClnicaNo

Intervencional

Estudosclnicos

PesuisaBiomdica


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Durante o perodo de testes clnicos, dados so coletados para apoiar uma posterior petiode comercializao para um novo produto medicinal (produto em estudo), seja ele ummedicamento, vacina, dispositivo mdico ou ferramenta diagnstica. Uma petio deregistro de medicamento novo, por exemplo, incluir todos os aspectos do produto emestudo, desde informaes pr-clnicas sobre a estrutura molecular e ao, informaes

sobre fabricao, formulao e estudos em animais, at resultados de testes em sereshumanos, apresentando a ao farmacolgica, dosagem, efeitos preventivos ou curativos epotenciais efeitos colaterais.

As fases pr-clnica e clnica dedesenvolvimento socuidadosamente monitoradas, sobrigorosos regulamentosgovernamentais na maioria dospases, para garantir que todos osaspectos do composto tenhamsido estudados - e que a pesquisa

tenha usado desenhos de estudoapropriados de alta qualidade, deacordo com os padres ticoslocais e internacionais depesquisas em humanos.

O teste clnico do produto passapor fases diferentes, dafarmacologia humana pesquisaexploratria em participantes como distrbio visado, e finalmente

estudos clnicos em larga escala,atravs dos quais a segurana eeficcia dos produtos socomparados ao melhortratamento atual disponvel nomercado (vide ilustrao). Emmdia, 25-30 estudos diferentes so realizados com o mesmo composto, cada qualagregando informaes essenciais ao conjunto de informaes j existentes. Tais estudosso realizados de forma quase sequencial, embora o plano de desenvolvimento clnico sejaalterado e ajustado de acordo com os resultados obtidos em certos momentos.

A maioria dos produtos medicinais aprovados (cerca de 85%) desenvolvida e testada por

indstrias farmacuticas e biotecnolgicas, e no por instituies acadmicas ouorganizaes sem fins lucrativos. O vnculo entre pesquisa pr-clnica e clnica desta formamais bvio na pesquisa clnica com fins lucrativos do que sem fins lucrativos.

Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto

Trs fatores essenciais influenciam o nvel de risco de um estudo clnico: experinciasclnicas acumuladas do produto em estudo, populao-alvo de participantes ecaractersticas biolgicas do produto em estudo.

medida que os testes clnicos avanam, mais e mais participantes so expostos aoproduto em estudo. A informao coletada usada para avaliar os efeitos tanto negativos

quanto positivos do produto em seres humanos. Por conseguinte, o risco de dano em geral muito mais alto durante a fase inicial de testes clnicos (farmacologia humana) do que emetapas posteriores. Assim, os estudos clnicos das fase iniciais normalmente precisam demais superviso do que os estudos posteriores.

Exploratrios

Desenvolvimento moderno de medicamentos: Cada seta representa umestudo clnico para um nico medicamento em teste neste exemplo, ummedicamento para diabetes.

Confirmatrios

Farmacologiahumana

Ponte obrigatriaentre adescoberta pr-clnica e o uso

Descoberta &Testes Pr-

Clnicos

EstudosClnicos

Uso


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O maior nvel de risco ocorrequando o produto testadopela primeira vez em sereshumanos (primeiros estudosem humanos), seguido por

estudos com escalonamento dedose e mltiplas doses. Amaioria destes estudos realizada em voluntriossaudveis, e no em pacientescom a doena que est sendoestudada. Os estudos clnicosiniciais de farmacologiahumana so geralmenterealizados em voluntriossaudveis, seguidos por

estudos exploratrios nosquais o produto em estudo administrado a grupos-alvo departicipantes pela primeiravez. As reaes destesparticipantes podem ser diferentes das dos voluntrios saudveis; portanto, os primeirosestudos em humanos tambm so frequentemente considerados como tendo um risco altode danos e requerem uma superviso extra (vide ilustrao).

O teste clnico de produtos medicinais que no so eficazes e/ou tm efeitos colateraisinaceitveis finalizado mais cedo. Isso significa que estudos clnicos confirmatrios eexploratrios so feitos em uma subamostra de produtos, que devem ter um risco

razoavelmente baixo de induzir efeitos colaterais em relao ao efeito do tratamento, poisseu perfil de segurana aceitvel.

A populao-alvo de pacientes pode tambm influenciar o grau de risco de um produtomedicinal. Por exemplo, as doenas com risco de morte, como cncer, normalmente exigemmedicamentos mais fortes e portanto potencialmente mais txicos, com uma aceitao derisco diferente de, por exemplo,antigripais. Igualmente, crianas menores podem ter maiorrisco de efeitos colaterais do que adultos, pois ainda esto em crescimento edesenvolvimento funcional. Os participantes que necessitam de tratamento com mltiplosmedicamentos, como pacientes psiquitricos ou viciados em drogas, correm um riscointerao droga-droga que pode ser maior do que para os participantes sem outras

condies mdicas significativas.A correta avaliao de risco de um estudo s pode ser feita com acesso detalhado aosresultados de testes anteriores do produto, em animais e humanos, assim comoinformaes sobre a populao-alvo e conhecimento sobre as caractersticas do produto emestudo. Tais informaes devem ser includas em todo protocolo de estudo. Para supervisodos estudos por uma autoridade regulatria, informaes adicionais so documentadas emuma brochura do investigador obrigatria. Tanto o protocolo do estudo quanto a brochurado investigador para um estudo, se presentes, devem ser enviados para o CE para seremrevisados.

Patrocinadores de Estudos Clnicos

Os patrocinadores de um estudo clnico podem ser tanto empresas comerciais (estudopatrocinado pela indstria) ou mdicos/investigadores clnicos (estudo no indstria). Osprimeiros so empresas biotecnolgicas e farmacuticas, enquanto os segundos sofaculdades de medicina, institutos de pesquisa biomdica, instituies governamentais ou

Risco baixo/mdio

Cada seta representa um estudo clnico para um nico medicamento emteste neste exemplo, um medicamento para diabetes.

ExploratriosAlto risco

Confirmatrios

Farmacologiahumana


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redes de estudos clnicos. Dependendo da organizao, os estudos no patrocinados pelaindstria so chamados de estudos sem fins lucrativos, no patrocinados pela indstria,iniciados por investigadores, ou estudos iniciados por instituies.

A grande maioria dos estudos clnicos patrocinados pela indstria registrada no registrode estudos clnicos nacional dos EUA (http://www.ClinicalTrials.gov), porque o registro

exigido pelo governo dos EUA para apresentao de uma petio de registro de novomedicamento nos EUA. O registro de estudos dos EUA inclui mais estudos iniciados porinvestigadores do que estudos patrocinados pela indstria, embora os primeiros sejamregistrados predominantemente por investigadores dos EUA. Mundialmente, h muito maisestudos iniciados por investigadores do que estudos clnicos patrocinados pela indstria.

O objetivo geral de uma empresacomercial da cincias da vida aorealizar estudos clnicos para umproduto medicinal coletarinformaes sobre a segurana e

eficcia do produto emparticipantes humanos, ou seja:levar o produto em estudo desde adescoberta e testes pr-clnicos ato uso (vide ilustrao). Os dadoscoletados e analisados dos estudosfinalmente representam umconjunto importante e obrigatriode informaes para a petio de registro junto a uma autoridade regulatriagovernamental para aceitao do medicamento no mercado. A empresa comercial estportanto preocupada que o estudo siga os regulamentos locais e internacionais pelos

pontos de vista cientfico, tico e garantia de qualidade para que a aprovao pelo governopossa ser obtida de forma rpida e incontestvel. Portanto, o principal objetivo aqui comercial.

Em contraste, um investigador agindo como patrocinador de um estudo clnico pode estarenvolvido por razes primariamente acadmicas, ao invs de lanar um novo produtomedicinal no mercado. Frequentemente, o motivo do investigador o sucesso cientfico,levando publicao de descobertas, avano do conhecimento entre colegas, e muitas vezestambm melhoria do cuidado e sade de pacientes ou populao. Tais estudos podemcomparar novos procedimentos cirrgicos, programas de interveno em sade ouferramentas de diagnstico clnico. Podem tambm testar terapias combinadas ou novasindicaes para produtos medicinais comerciais j aprovados. Um pequeno nmero de

estudos iniciados por investigadores testa novos produtos medicinais inventados por uminvestigador ou instituio, tendo como objetivo principal a comercializao.

Quer o patrocinador de um estudo clnico seja uma organizao no comercial ou comercial,os mesmos padres cientficos, ticos e de qualidade se aplicam, e o processo de reviso doCE deve ser idntico. Os protocolos de estudos patrocinados pela indstria normalmenteesto sujeitos reviso por terceiros, pois o plano de desenvolvimento clnico continuamente monitorado por autoridades regulatrias. Os estudos iniciados porinvestigadores, por outro lado, podem no necessitar de reviso por terceirosindependentes antes do envio ao CE. O CE pode requerer informaes da reviso porterceiros e informaes da equipe de desenvolvimento do protocolo.

Independentemente de quem for o patrocinador, o protocolo do estudo clnico devedetalhar os mesmos aspectos: racional (fundamentao, justificativa) cientfico doprotocolo, racional do desenho do estudo e tamanho da amostra, mascaramento dotratamento, equilbrio entre riscos e benefcios (relao risco-benefcio), compensao doparticipante, consentimento livre e esclarecido, seguro/indenizao, quaisquer conflitos de

O desenvolvimento de novos produtos medicinais normalmente envolveem mdia seis anos de pesquisa pr-clnica e seis anos de pesquisaclnica. A fase de testes clnicos pode demandar 30 estudos clnicos paraum nico composto.

Da pesquisa pr-clnica, via

estudos clnicos, ao uso clnico.

Descoberta &testes pr-

clnicos

Testesclnicos

Uso
http://www.clinicaltrialmagnifier.com/http://www.clinicaltrialmagnifier.com/http://www.clinicaltrialmagnifier.com/http://www.clinicaltrialmagnifier.com/http://www.clinicaltrialmagnifier.com/


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interesse que possam influenciar a coleta de dados ou resultados, e medidas de garantia dequalidade.

1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades

Existem quatro agentes principais naesfera de pesquisa clnica: a autoridaderegulatria de medicamentos, opatrocinador do estudo (patrocinador),o pesquisador clnico (investigador) e ocomit de tica (CE). Juntos, os agentes-chave trabalham em harmonia dentrode um rigoroso padro de interao,que define as suas responsabilidades epossibilita a coleta de dados de estudoscom alta qualidade, de forma tica esegura. O patrocinador interagecontinuamente, tanto com a autoridaderegulatria quanto com o investigador,antes, durante e depois do estudo,enquanto o investigador interage com oCE, geralmente sem o envolvimento deoutras partes (vide ilustrao). Comraras excees, os participantes doestudo pacientes ou voluntriossaudveis no so agentes ativos do estudo clnico no que se refere ao planejamento oumonitorizao ativos de um estudo, ou relato dos resultados do estudo.

O patrocinador ou seu representante no deve saber a identidade dos participantes, enormalmente no tem contato direto com eles; uma exceo uma unidade Fase I depropriedade do patrocinador.

Autoridade Regulatria de Medicamentos

Cada pas tem sua prpria autoridade regulatria de medicamentos, com seus prpriosregulamentos para a aprovao de protocolos de estudos clnicos e tambm para arealizao de estudos clnicos para testar e aprovar novos medicamentos e outros produtosmedicinais. Um estudo clnico de um novo produto medicinal pode ser supervisionado poruma ou vrias autoridades regulatrias. Alm disso, a autoridade regulatria temimportantes responsabilidades em termos de garantia de qualidade no desenvolvimento de

novos medicamentos, assim como na produo, distribuio, rotulagem e monitorizao dasegurana de medicamentos, incluindo medicamentos j registrados. H vriosregulamentos/diretrizes internacionais e locais que devem ser seguidas quando novosmedicamentos esto sendo desenvolvidos e testados.

As autoridades regulatrias tm diferentes nomes em diferentes pases. Por exemplo, nosEUA a autoridade a Agncia de Medicamentos e Alimentos, ou FDA; na Unio Europeia aAgncia Europeia para a Avaliao de Produtos Medicinais (EMEA); e no Japo, o Ministrioda Sade, Trabalho e Bem-Estar (MHLW). Outros exemplos so o Canad Sade (HealthCanada), a Agncia Estatal de Medicamentos e Alimentos (SFDA,China), a Agncia de BensTeraputicos (TGA,Austrlia), o Controlador Geral de Medicamentos da ndia ( DCGI, ndia),

a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA, Brasil), e o Servio Federal de VigilnciaSanitria em Sade e Desenvolvimento Social (Roszdravnadzor, Rssia).

Responsabilidades da autoridade regulatria (exemplos):

Reviso e aprovao dos protocolos de estudos clnicos.

A autoridade regulatria interage com o patrocinador e aprova oprotocolo do estudo, que fornecido ao investigador. O investigador responsvel por obter a aprovao do CE local para identificar, recrutare seguir os participantes e entregar os dados do estudo ao patrocinador.

PatrocinadorCRO

AutoridadeRegulatria

Protocolo

do Estudo

InvestigadorCentro do

Estudo

Dados


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Assegurar que os estudos clnicos estejam em conformidade com os regulamentosnacionais de um pas e diretrizes internacionais.

Patrocinador

Um patrocinador de estudo clnico um indivduo, empresa, instituio ou organizao que

tem a responsabilidade pelo incio, gerenciamento e financiamento de um estudo clnico.Um patrocinador pode ser uma empresa de biotecnologia ou farmacutica, uma organizaosem fins lucrativos como um fundo de pesquisa, uma organizao ou instituiogovernamental onde o estudo ser realizado, ou um investigador individual. O patrocinadorinicia um estudo clnico e tem diversas responsabilidades, como desenvolvimento doprotocolo, financiamento do estudo e garantia de qualidade. O patrocinador ir buscarpermisso da autoridade ou autoridades regulatrias (se mais de um pas estiver envolvidona realizao do estudo) para o incio do estudo.

Um gerente de projeto de estudo clnico atua como um coordenador das atividades doestudo clnico, por exemplo: desenvolvimento do protocolo, peties regulatrias, auditoria,

gerenciamento de dados clnicos, testes laboratoriais, transporte por mensageiros egerenciamento de monitores.

Um monitor do estudo (monitor), ou monitor de pesquisa clnica (MPC), uma pessoaempregada por um patrocinador ou por uma organizao de pesquisa clnica (CRO, videpginas 26-27) que atua em nome de um patrocinador e monitora o progresso de centrosinvestigadores que esto participando de um estudo clnico. O monitor interageregularmente com o investigador e membros da sua equipe, enquanto monitora o processode obteno de consentimento livre e esclarecido dos participantes, velocidade derecrutamento, presena do medicamento em teste, conformidade com o protocolo ecronograma de pagamentos. O monitor visita o centro do estudo aproximadamente todoms, e relata suas observaes ao gerente de projeto que est coordenando o estudo.

Responsabilidades do patrocinador (exemplos):

Enviar um plano do estudo clnico para a autoridade regulatria para aprovao. Dar informaes detalhadas aos investigadores sobre o produto em estudo, sua

segurana e instrues para uso correto, bem como garantir que haja treinamentoapropriado para os funcionrios e que instalaes apropriadas estejam disponveis.

Garantir que o protocolo clnico seja devidamente revisado por um CE experiente. Monitorar o estudo para garantir que o protocolo esteja sendo seguido, que a coleta

de dados seja precisa, que eventos adversos estejam sendo revisados e relatados, eque todos os regulamentos estejam sendo cumpridos.

InvestigadorFrequentemente h uma equipe investigadora, composta por um investigador (investigadorprincipal), um ou vrios coinvestigadores, uma ou vrias enfermeiras do estudo(coordenadores(as) de pesquisa clnica, CPCs) e, onde forem necessrios, outrosfuncionrios de apoio do estudo. A equipe investigadora pode pertencer a centros mdicosacadmicos, hospitais pblicos ou clnicas ambulatoriais, organizaes pblicas de sade,clnicas privadas ou centros de pesquisa comerciais. O patrocinador identifica uminvestigador principal potencial para o estudo, e se comunica com a equipe investigadora nodecorrer do estudo, normalmente atravs de um coordenador de projeto e um monitor deestudo. Em um estudo clnico no iniciado comercialmente, o investigador, instituiogovernamental, ou outra organizao financiadora assume as responsabilidades e papis dopatrocinador.

O investigador a pessoa responsvel pela realizao de um estudo clnico no centro doestudo. Se o estudo for realizado por uma equipe de indivduos em um centro do estudo, oinvestigador o lder responsvel pela equipe. Uma definio mais formal de um


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investigador a pessoa sob cuja orienta~o imediata o produto em estudo administrado,dispensado ou usado envolvendo um participante ou, no caso de uma investigao realizadapor uma equipe de indivduos, o lder respons|vel por aquela equipe.

Um coinvestigador ou subinvestigador qualquer membro da equipe do estudo clnico como um outro mdico, um, residente ou, Mdico em Treinamento de Pesquisa designado

e supervisionado por um investigador em um centro de estudo para desenvolverprocedimentos relacionados ao estudo e/ou tomar decises importantes relacionadas aoestudo. Um coordenador de pesquisa clnica (CPC) gere a maioria das responsabilidadesadministrativas do estudo clnico, agindo como um contato entre o centro investigador e opatrocinador, e tambm revisando todos os dados e registros antes da visita do monitor.Outros nomes para esta funo so: coordenador do estudo clnico, coordenador do estudo,coordenador da pesquisa, coordenador clnico, enfermeira da pesquisa e enfermeira doprotocolo.

Responsabilidades do investigador (exemplos):

Proteger os direitos e bem-estar dos participantes. Seguir as GCP e outras diretrizes. Ter acesso a todas as instalaes necessrias. Acompanhar o protocolo. Garantir que o estudo clnico seja revisado por um CE. Informar o CE sobre qualquer evento adverso. Garantir o processo de consentimento livre e esclarecido contnuo para os

participantes. Proteger a identidade dos participantes. Manuseio correto de todos os medicamentos/suprimentos. Revisar e relatar os eventos adversos durante o estudo.

Comit de tica

A responsabilidade do CE garantir a proteo dos direitos, segurana e bem-estar dosparticipantes e potenciais participantes de um estudo. O CE d garantia pblica daquelaproteo ao: revisar, aprovar ou rejeitar o protocolo, e ao garantir que o(s) investigador(es)seja(m) qualificados para realizar o estudo, as instalaes sejam adequadas, e os mtodos emateriais que sero usados para obter e documentar o consentimento livre e esclarecidodos participantes do estudo sejam apropriados.

Condio legal, composio, funo, operaes e requisitos regulatrios dos CEsindependentes so diferentes entre pases, mas devem permitir que o CE atue de acordocom as Boas Prticas Clnicas.

Responsabilidades do CE (exemplos):

Proteger os direitos, segurana e bem-estar de todos os participantes; deve-seprestar ateno especial a estudos que podem incluir participantes vulnerveis,como crianas e participantes que podem ter a capacidade para tomar uma deciso,mas no so capazes de exercer tal capacidade, porque o consentimento prvio nopde ser obtido em uma situao de emergncia.

Revisar o protocolo e documentos associados e dar opinies dentro de um prazorazovel, documentando suas opinies por escrito e em tempo hbil.

Considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, conformedocumentadas por um curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outradocumentao relevante solicitada pelo CE.

Realizar a reviso continuada de cada estudo em andamento, em intervalosapropriados ao grau de risco para os participantes humanos, mas pelo menos umavez por ano.


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Revisar certos tipos de eventos adversos e qualquer dano que acontea comoresultado do estudo.

Durante uma reunio do CE, importante que o presidente conduza a reunio, garantindoque todos os membros tenham a oportunidade de expressarem suas opinies e

preocupaes, todas as opinies sejam resumidas e quaisquer possveis opiniesdiscordantes sejam claramente apresentadas para votao. Alguns CEs votam as aes,enquanto outros usam consenso para determinar a ao.

Vrios problemas j foram apontados em relao tomada de decises por consenso. Elapode dar poder de veto sobre as decises para um grupo minoritrio com interessesparticulares; pode consumir muito tempo e estimular a mentalidade de grupo, ondemembros modificam suas opinies para se adequarem ao que eles acham que os outrosquerem que eles pensem. Isso pode resultar em poucos indivduos dominantes tomandotodas as decises, e pode ser um fracasso total em uma situao de interessesirreconciliveis.

O CE deve ser composto por um ou mais membros ligados instituio, um ou maismembros que representem o ponto de vista dos participantes, um ou mais membros semexpertise cientfica, e um ou mais membros com expertise cientfica. Assim como parapesquisas que envolvem participantes vulnerveis, deve haver um ou mais membros comconhecimento sobre ou experincia em trabalhar com tais participantes. A diversidade deconhecimento e experincia dos membros do CE importante para garantir uma revisodetalhada do CE.

Participante do Estudo

A maioria dos estudos clnicos inclui participantes que tm uma doena especfica para aqual o medicamento, dispositivo ou ferramenta diagnstica em estudo est sendo testado,

como cncer ou alergia. Os participantes so normalmente recrutados de um grupo comumde pacientes de um centro do estudo, mas s vezes por indicao de outras clnicas ouatravs de anncios locais. A participao no estudo voluntria, e os participantesnormalmente no precisam pagar nenhuma taxa hospitalar durante o perodo de realizaodo estudo.

Entretanto, alguns estudos clnicos so realizados em participantes ou voluntriossaudveis. Exemplos so estudos sobre produtos medicinais preventivos, como vacinas, ouquando o produto testado pela primeira vez em participantes humanos, paradeterminao da dosagem e segurana do medicamento. Voluntrios saudveisnormalmente so pagos pela participao porque no recebem benefcios diretos, e podemter que tirar licena de seu trabalho durante o estudo. Alguns procedimentos podemtambm causar desconforto ou dor.

Prestador de Servios para Estudos Clnicos

A terceirizao de servios relacionados a estudos clnicos aumentou bastante nas ltimas duasdcadas. Hoje existem milhares de organizaes de pesquisa clnica (CROs) trabalhando como

prestadoras de servio em todo o mundo. As CROs so empresas independentes que oferecemservios de pesquisa para a indstria farmacutica e de biotecnologia. Tais servios terceirizados

podem estar relacionados fase de testes pr-clnicos, como estudos em animais. Durante a faseclnica, as CROs podem prestar servios de gesto de projetos, monitorizao de estudo eservios de estatstica mdica. Quando uma CRO contratada por um patrocinador, ela assume

muitas e s vezes todas as responsabilidades do patrocinador.Servios laboratoriais centrais tambm se tornaram uma parte importante dos estudos clnicos,realizando trabalhos como processamento de amostras de sangue e leitura de eletrocardiogramas(ECGs). Patrocinadores e, s vezes, tambm as autoridades regulatrias exigem que um nicolaboratrio central processe todas as amostras de sangueou leia todos os ECGsdos centros


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de estudo, independentemente deeles estarem na Europa, EUA, sia,Amrica do Sul ou Austrlia (videilustrao). Existem trs razesprincipais para o uso de um nico

laboratrio central, ao invs delaboratrios locais, para o mesmoestudo. Um laboratrio podepadronizar os procedimentos deprocessamento ou leitura, para que osresultados sejam confiveis ereprodutveis. Os resultados tambmpodem ser processados a qualquermomento, porque um laboratriocentral normalmente funciona 24horas por dia, e, talvez mais

importante, porque testes como desangue e ECG representam medidasde segurana importantes quandoprodutos em estudo com efeitoscolaterais desconhecidos soadministrados a voluntrios ou pacientes saudveis. Uma vez que os resultados de todos oscentros para o mesmo estudo so armazenados em um computador central, com um bancode dados atualizado vrias vezes por dia, os dados podem ser analisados continuamentepara detectar efeitos colaterais de todos os centros do estudo.

Organizao de Suporte ao Centro

Outra organizao emergente para estudos clnicos uma organizao de gerenciamentoinstitucional com ou sem fins lucrativos funciona com uma interface entre o investigador eo patrocinador. Este tipo de organizao pode estar localizado em uma instituioacadmica ou em uma organizao de sade no acadmica (vide ilustrao). Taisorganizaes frequentemente operam a partir de centros normalmente chamados deescritrios de estudos clnicos ou centros de estudos clnicos. A organizao de suporte dassistncia ao patrocinador ou CRO para identificar investigadores potenciais, e dassistncia ao investigador para estimar o oramento do estudo, preparar o contrato,fornecer treinamento em GCP, estabelecer servios de farmcia para pesquisa, prepararsubmisses ao CE, e outras tarefas administrativas.

Comit de Segurana e Monitorizao de DadosUm comit de monitorizao e segurana de dados (CMSD), comit de monitorizao dedados e segurana (CMDS), comit de monitorizao de dados independente (CMDI), oucomit de segurana de dados independente (CSDI), pode ser estabelecido por umpatrocinador para avaliar, de tempos em tempos, o progresso de um estudo clnico, dadosde segurana e desfechos de eficcia crticos, e recomendar ao patrocinador se devecontinuar, modificar ou parar um estudo (vide ilustrao na pgina anterior). O CMDInormalmente formado por especialistas em pesquisa clnica internacional, juntamentecom representantes do patrocinador e um estatstico mdico, para fornecer resultados aoCMDI com base em anlises estatsticas dos dados acumulados de todos os centros. O CEpode obter muitas informao teis a partir de umfeedbackregular do CMDI, garantindoque os riscos para os participantes do estudo sejam minimizados. O CE pode tambminsistir que certos estudos complexos ou envolvendo altos riscos tenham um CMDI normalmente estabelecido dentro da instituio, mas independente do centro investigador.

Autoridade

regulatria

CE

Local

Exterior

CRO

Lab Central CMSD

Organizao de gerenciamento institucional

Patrocinador

Participantesdo Estudo

Investigadordo centro do

estudo

Ambas as autoridades locais e externas podem supervisionar um estudo

clnico. O patrocinador pode terceirizar aspectos dos estudos clnicos paraprovedores de servio. A segurana de dados e monitorizao do comit(CMSD) pode monitorar a segurana do participante. Uma organizao degerenciamento pode lidar com problemas cruciais do estudo.


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Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos 29

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos ClnicosO captulo 2 descreve as caractersticas essenciais dos estudos clnicos. O texto longo eoferece insights e informaes detalhadas sobre vrios aspectos do desenho de estudosclnicos. Sem esta compreenso, seria muito difcil para um iniciante na rea ou qualquer

membro do CE participar de discusses sobre o protocolo de um estudo clnico, uma vezque o desenho de pesquisa selecionado deve ser examinado cuidadosamente durante areviso do CE.

O captulo seguinte Captulo 3 cobre Cincia, tica e Garantia de Qualidade de EstudosClnicos, ou seja, h uma sobreposio parcial entre os contedos dos captulos 2 e 3. Algunsleitores podem achar que certos aspectos detalhados no Captulo 2 seriam maisapropriados para o Captulo 3, e vice-versa. Por exemplo, alguns aspectos do Captulo 2tratam de desenho e tica da pesquisa, como a utilizao de grupos controle tratados complacebo. Quando um tpico essencial para a compreenso do desenho da pesquisa, taltpico mostrado em detalhes no Captulo 2, e posteriormente apresentado apenasparcialmente no Captulo 3, usando referncias cruzadas, quando apropriado.

Bioestatstica tambm uma parte importante do desenho e anlise estatstica dos dados deestudos clnicos. Em relao a este tpico, sugerimos aos leitores que consultem osexcelentes livros disponveis na rea de bioestatstica. A internet tambm um bom recursode pesquisa.

2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos

Estudos clnicos so realizados para testar novos produtos e procedimentos mdicos emseres humanos. O primeiro registro de estudo clnico foi documentado no VelhoTestamento, e descreve como Daniel seguia uma dieta de leguminosas e gua, ao invs de dacarne e vinho, recomendados pelo Rei Nabucodonosor II. James Lind considerado o pai

dos estudos clnicos. Sendo o primeiro a introduzir grupos controle em 1747, eledocumentou que frutas ctricas na dieta podiam prevenir o escorbuto. A partir de 1800,estudos clnicos tornaram-se mais e mais comuns, com mais ateno dada ao desenho doestudo. Placebos foram usados pela primeira vez em 1863. A ideia de randomizao foiapresentada pela primeira vez em 1923. O primeiro estudo que usou tratamentodevidamente randomizado e grupos controle foi realizado em 1948 pelo Conselho dePesquisa Mdica do Reino Unido. Este estudo tambm adotou a avaliao cega,possibilitando anlises imparciais dos resultados. Os trs fundamentos do desenho doestudo clnico continuam sendo controle, randomizao e mascaramento. Este captulodescreve os trs fundamentos de forma mais detalhada, juntamente com outrascaractersticas importantes dos estudos clnicos.

Embora o desenho de estudo clnico exista h dcadas, foi somente em 1990 que recebeu ostatus de desenho de estudo de escolha para estudos clnicos intervencionais. Hoje, seriadifcil publicar os resultados de um estudo clnico intervencional em revistas mdicas semutilizar os modernos conceitos de metodologia de pesquisa de estudos clnicos. Usarcontroles, randomizao e mascaramento a forma ideal de garantir que os resultados nosejam influenciados de forma no aleatria por fatores externos. Embora fatores externos como a ateno e cuidado mdico extras normalmente associados participao em umestudo certamente tero algum tipo de influncia sobre os participantes do estudo, elesno devem influenciar os grupo de tratamentos de forma diferente. Sem usar controles,randomizao e mascaramento, as concluses podem no refletir a realidade.

O objetivo de estudos clnicos avaliar a eficcia e segurana de produtos medicinais ouprocedimentos mdicos em seres humanos, para que novos tratamentos mdicos possamser identificados para a prtica mdica. Em 2008, estudos clnicos controladosrandomizados (ECR) representavam apenas 2,3% de todas as publicaes cientficasidentificadas no banco de dados das publicaes da PubMed: 18.617 publicaes de um


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total de 810.654. Mas o volume detais estudos aumentou mais dedozes vezes ao longo das ltimastrs dcadas, enquanto o nmero

total de publicaes da PubMed

aumentou trs vezes no mesmoperodo (vide ilustrao). Pode-seargumentar que este nmero no uma medida precisa do nvel deatividades de pesquisa. Na verdade,estudos clnicos so longos,durando at mesmo muitos anos,enquanto vrios outros estudosbiomdicos so muito curtos e sorealizados em laboratrios depesquisa, no em humanos.

Entretanto, fica claro a partir destesdados que os estudos clnicos socada vez mais populares, e quepodemos esperar um rpidocrescimento na realizao deestudos clnicos.

primeira vista, a metodologia depesquisa de estudos clnicos no complicada, mas existem muitos fatores a seremconsiderados ao desenvolver um bom estudo. A caracterstica de desenho mais importantee crucial o desfecho/endpoint(o termo em ingls frequentemente empregado) primrio;

a escolha de um endpoint/desfecho errado pode tornar o estudo intil, pois ser difcilinterpretar os resultados de forma slida e correta e obter aceitao geral para eles.

2.2 Desenho dos Estudos Clnicos

A Importncia do Desenhode Estudos Clnicos

O objetivo geral ao escolher odesenho do estudo clnico obter a melhor e maisconfivel estimativa do efeito

e/ou segurana de certoproduto em estudo. Estaestimativa nunca serabsolutamente conclusiva,pois ela apenas observa umaamostra, ou seja, um subgrupoda populao estudada (videilustrao). Sempre h apossibilidade de que aamostra em questo norepresente bem a populao

subjacente. Assim, podemocorrer dois tipos de erros: (I)concluirmos que h umadiferena entre os grupos detratamento, quando na

O nmero total de publicaes cientficas biomdicas e o nmero depublicaes de estudos controlados aleatrios (ECR) no banco de dados daspublicaes da PubMed.

Todas as PublicaesPublicaes de ECR

Ano n n %

2008 810.654 18.617 2,31998 467.069 10.769 2,31988 379.690 4.535 1,21978 269.472 1.468 0,5

18,617

10,769

4,535

1,468

2.3

2.3

1.2

0.5

2008

1998

1988

1978

PubMed Publications - Randomised Controlled Trials (RCT)

05,00010,00015,00020,00025,000

Number of RCT (n)

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Proportion of all PubMed publications (%)

Publicaes PubMedEstudos Controlados Randomizados (ECR)

Proporo de todas as publicaesPubMed (%)Nmero de ECR (n)

10.769

18.617

4.535

1.468

2,3

2,3

1,2

0,5

25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 000 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Amostra aleatria/randomizada

A razo para usar a bioestatstica na pesquisa clnica que estamos selecionando umaou muitas amostras da populao total. Os resultados do estudo vo descrever ascaractersticas da(s) amostra(s). A bioestatstica nos ajuda a explicar o grau deconfiana que temos de que os resultados tambm reflitam as caractersticas dapopulao total.

PopulaoA B

Populaorepresentativa, ou no?


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verdade no h diferena (resultado falso positivo), ou (II) concluirmos que no h diferenaentre dois grupos de tratamento, quando na verdade h uma diferena (resultado falsonegativo). O objetivo identificar o melhor desenho do estudo com o objetivo de reduzir aprobabilidade de resultados falsos; isso depende de muitos fatores, como objetivos doestudo, rea teraputica, comparao de tratamento, e fase de testes clnicos.

A bioestatstica uma cincia importante para estudos clnicos, pois fornece uma estimativada probabilidade de tirar uma ou outra das concluses falsas. Por exemplo: quandolanamos uma moeda 100 vezes, esperamos 50 caras e 50 coroas mas podemos tambmtirar nmeros diferentes, como 60 e 40. Em estudos clnicos ocorre o mesmo, porque aseleo aleatria de participantes normalmente envolve um grande nmero departicipantes mais difceis ou mais fceis para um tratamento em relao ao outro. Otratamento A, que tem uma taxa de sucesso do tratamento verdadeira de 50%, poderiamostrar 30 sucessos em 100 participantes, enquanto o tratamento B, que tem uma taxaverdadeira de 40%, poderia apresentar 50 sucessos em 100 participantes. Com base nanossa amostra combinada total de 200, poderamos tirar a concluso errada de que otratamento B melhor do que o tratamento A (um resultado falso).

O problema bsico que as caractersticas importantes da amostra aleatria podem ou nocorresponder s do mundo real, isto , a populao-alvo total. E raramente sabemos oquanto uma amostra representativa do mundo real. A finalidade do desenho einterpretao do estudo clnico controlar o risco de cometer um erro, para descobrir averdade. Temos que decidir qual nvel de risco podemos arcar e justificar racionalmente.Observe que um resultado falso negativo ir, na prtica, ser o fim de um programa dedesenvolvimento particular. Isto tem um custo no apenas para o patrocinador, mastambm para a sociedade, que perde a oportunidade de descobrir um possvel tratamentotil.

Quatro interpretaes diferentes podem ser feitas a partir de um estudo clnico: os doiserros mencionados acima, mais as interpretaes corretas que refletem o mundo real, ouseja: que o tratamento eficaz ou ineficaz (vide ilustrao). Um resultado falso positivo denominado erro tipo I, e um resultadofalso negativo denominado erro tipo II. O nvel derisco que estamos dispostos a assumir ao tirar uma concluso errada pode tambm sermedido pelo custo do estudo. Se podemos arcar com um tamanho de amostra muito grande por exemplo, 10.000 ao invs de 10 participantes o risco de cometermos os erros tipoI/II ser reduzido a uma frao bem pequena. No entanto, o custo do estudo ir aumentar1.000 vezes. Do ponto de vista da tica da pesquisa, podemos tambm colocar em risco umnmero desnecessrio de participantes do estudo ao aumentar o tamanho da amostra semfazer uma avaliao correta do risco.

Portanto, o principal objetivo do desenho de um estudo clnico dar aos decisores umamedida da probabilidade de certos riscos, pesados contra o investimento que precisa serfeito para a diminuio do risco. O CE deve ter esta informao para decidir aprovar ourejeitar um protocolo de estudo clnico.

Os quatro tipos de interpretaes que podem ser feitos a partir de um estudo clnico

Interpretao do estudo

Mundo real

Eficaz Ineficaz

Eficaz SucessoErro tipo II: falso

negativo"

Ineficaz Erro tipo I: falsopositivo Sucesso


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Equilbrio Clnico (Equipoise)

Equipoise pode ser definido como contrapeso ou equilbrio de distribuio. No contexto

de estudos clnicos, equilbrio clnico est relacionado ao estado de incerteza sobre se uma

das alternativas de interveno, por exemplo, um de dois braos de tratamento ativo , irproduzir um resultado mais favorvel que a outra. Sob o princpio de equilbrio, umparticipante s pode ser includo em um estudo controlado randomizado se houversubstancial incerteza se uma interveno ir beneficiar o participante mais do que a(s)outra(s). Equilbrio clnico parte do processo de reviso do CE porque muito importantepara o desenho da pesquisa por exemplo, ao estabelecer a hiptese e o teste estatstico e,talvez, o nmero de participantes que sero recrutados para um grupo de tratamento. Elepode tambm ser o racional por trs da anlise de dados interinos (preliminares) durante aconduo um estudo, para identificar achados que podem mudar a situao de equilbrioclnico.

Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia

A diretriz E9 ICH - Princpios Estatsticos para Estudos Clnicos traz os princpios bsicosde desenho e anlise de estudos clnicos, e altamente recomendada para ser estudada porqualquer pessoa envolvida em estudos clnicos(http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf). na verdade surpreendentemente fcilde entender.

Ela contm uma seo que aborda os tipos de comparaes feitas em certos estudosclnicos. O tipo mais comum de estudo comparativo o chamado estudo de superioridade,no qual a eficcia estabelecida de forma mais convincente ao demonstrar superioridade aum placebo, em estudo placebo-controlado, ou superioridade a um tratamento controleativo.

No entanto, s vezes um produto em investigao comparado a um tratamento dereferncia sem o objetivo de demonstrar superioridade. Alguns estudos com controle ativoso desenhados para mostrar que a eficcia de um produto em investigao no pior doque a do tratamento comparativo ativo. Estes so estudos de no-inferioridade.

Outros estudos estudos de equivalncia tm como objetivo principal demonstrar que aresposta a dois ou mais tratamentos difere por um valor sem importncia clnica. Isso normalmente demonstrado ao mostrar que a diferena de tratamento verdadeiraprovavelmente se situa dentro de um intervalo de diferenas aceitvel clinicamente.

A escolha do tipo de comparao ir influenciar alguns aspectos tcnicos do desenho doestudo, tamanho da amostra e anlise estatstica, mas no apresentaremos maiores detalhesneste Guia, pois assumimos que estudos de superioridade so geralmente o desenho deescolha.

Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos

A vasta maioria dos estudos clnicos usa um desenho fixo que permanece virtualmenteinalterado durante o perodo do estudo. Nestes casos, o desenho definido antes do inciodo estudo, o que torna as coisas mais fceis para o CE. Mas alguns estudos podem no terinformaes suficientes para estimar corretamente o tamanho da amostraantecipadamente. Aqui, o protocolo pode explicitar que o tamanho da amostra serreavaliado e revisado em um certo momento normalmente depois que um nmeroespecfico de participantes tiver completado um certo nmero de visitas do estudo.

Aumentar o nmero de visitas ou a durao do acompanhamento tambm bem comumem emendas ao protocolo. Tais mudanas normalmente no afetam o tamanho da amostra eo desenho do estudo em geral, mas uma reviso do CE necessria para qualquer emendaao protocolo que possa influenciar o risco para os participantes.
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdfhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf


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Um desenho de estudo clnico temmuitas caractersticas, e algumasdelas so tratadas em outrassees deste Captulo, como:controles, desfechos,

randomizao, mascaramento,tamanho da amostra e fases doestudo. Aqui, abordamos algumascaractersticas gerais e comuns dodesenho do estudo baseadas nonmero de grupos e alternativasde tratamento.

O tipo mais comum usa doisgrupos paralelos desenho degrupos paralelos (vide ilustrao).Na maioria dos casos, os

participantes do estudo sorandomizados (selecionadosaleatoriamente) para um dos doisgrupos de tratamento, com oprocesso de randomizao dando acada participante a mesmaprobabilidade ou chance de seralocado para um ou outrotratamento. Um grupo digamos, grupo B recebe o produto em estudo, e o outro grupo detratamento frequentemente recebe placebo (tratamento inerte), ou o melhor tratamentodisponvel atualmente no mercado (tratamento padro). tambm possvel dar aos dois

grupos o tratamento padro mais o produto em estudo para um dos dois grupos detratamento, como tratamento adicional ou terapia combinada.

Outro tipo de desenho de estudo o desenho cruzado (vide ilustrao). Aqui, osparticipantes recebem ambos os tratamentos, em sequncia. O desenho cruzado representauma situao especial, onde no h um grupo de comparao separado. Na verdade, cadaparticipante funciona como seu prprio controle. Alguns participantes iro receberprimeiro terapia padro ou placebo, seguido pela nova terapia (AB). Outros receberoprimeiro a nova terapia, seguida por terapia padro ou o placebo (BA). O desenho cruzadotem a vantagem de eliminar diferenas entre indivduos.. Por outro lado, importante que acondio subjacente, como uma doena, no mude ao longo do tempo, e que os efeitos do

primeiro tratamento desapaream antes de o prximo tratamento ser aplicado. Devido aestas restries, o desenho cruzado normalmente muito menos utilizado do que odesenho de grupos paralelos. No desenho cruzado, a sada de um participante durante oestudo tem mais impacto, pois cada participante est nos grupos controle e tratamentoativo.

Um estudo abertomenos comum quando tanto os investigadores e quanto osparticipantes sabem qual tratamento est sendo administrado, mas os participantesnormalmente continuam sendo randomizados para um dos dois grupos de tratamento. Ouso de controles histricos atualmente considerado um desenho de pesquisa inferior, umavez que os tratamentos mdicos mudam ao longo do tempo e a randomizao ao tratamentono se aplica. s vezes, um estudo tem mais de dois grupos de tratamentos simultneos, por

exemplo: quando doses diferentes so comparadas.

O desenho de estudo clnico mais comumdesenho de grupos paraleloscom dois grupos. O desenho cruzado s vezes utilizado em pesquisaclnica.

Desenho cruzado

Desenho de grupos paralelosGrupo de tratamento APadro/placebo

Grupo de tratamento BProduto em estudo

Grupo de tratamento APadro/placebo

No tratamento (wash-out)Produto em estudo

Grupo de tratamento BProduto em estudo

No tratamento (wash-out)Padro/placebo


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Estudo Clnico com Desenho Adaptativo

Um nmero pequeno mas crescentede estudos usa o desenho de estudosclnicos chamado desenho adaptativoque permite aos patrocinadoresresponderem aos dados coletadosdurante o estudo. Exemplos dedesenhos de estudo adaptativosincluem: excluir um grupo detratamento, modificao do tamanhoda amostra, equilibrar a alocao aotratamento usando randomizaoadaptativa, ou simplesmenteencerrar um estudo mais cedodevido a sucesso ou fracasso (videilustrao). Em um estudo padro,

dados de segurana e eficcia socoletados e revisados por um comitde monitorizao e segurana dedados durante as anlises interinas(preliminares) programadas.Entretanto, alm de interromper umestudo por razes de segurana,muito pouco pode ser feito emresposta a estes dados.Normalmente, um novo estudo

precisa ser projetado para investigarmais a fundo os achados-chave doestudo.

Em um estudo adaptativo, o patrocinador pode ter a opo de responder a dados interinosde segurana e eficcia de vrias formas, incluindo estreitar o foco do estudo ou aumentar onmero de participantes. Um exemplo de estreitamento do foco do estudo inclui a exclusode um ou mais grupos de tratamento com base nas regras de futilidade pr-determinadas a incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos. Alternativamente, se os dadosdisponveis no momento da reviso no permitirem uma deciso clara entre utilidade efutilidade, pode-se decidir aumentar a incluso de participantes em um ou mais grupos detratamento.

Outro exemplo de desenho adaptativo o adaptativo resposta. Neste contexto, osparticipantes so randomizados para grupos de tratamento com base na resposta departicipantes anteriores ao tratamento. Dados de segurana e eficcia em tempo real podemser incorporados estratgia de randomizao para influenciar decises de randomizaoadaptativas subsequentes, individualmente por participante. Um exemplo de randomizaoadaptativa resposta aplay-the-winner (participe com o vencedor), onde participantes sorandomizados para os grupos de tratamentos que tiveram menos eventos adversos oumelhor eficcia.

Como estes exemplos demonstram, o conceito de desenho adaptativo pode ser utilizado dediferentes formas para aumentar a flexibilidade do estudo. Em um estudo adaptativo bem

desenhado, tal flexibilidade pode reduzir os custos de desenvolvimento do medicamento,reduzir o tempo at comercializao, e aumentar a segurana dosparticipantes. Reduo decusto obtida identificando mais rapidamente os estudos que obtiveram sucesso,abandonando grupos de tratamento desnecessrios, ou determinando os regimes de doseeficazes mais rapidamente. H um aumento da segurana dos participantes, porque os

Desenho de estudo adaptativoexemplo de vias de deciso. O termofutilidade se refere incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos.Em particular, interromper um estudo clnico quando os resultados interinossugerem que improvvel que ele atinja significncia estatstica podeeconomizar recursos para pesquisas mais promissores. Uma anlise estatsticainterina um esquema provisrio ou temporrio, apenas para tomada de

decises, e no permite que informaes sobre os resultados sejam passadaspara o investigador ou participantes.

PararEficcia

comprovada

PararRazes deFutilidade

Excluir umgrupo

Aumentar otamanho da

amostra

mpliao dapopulao

Continuarconforme

planejado

Anliseinterina

50%

Anliseinterina

70%


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estudos adaptativos tendem a reduzir a exposio a tratamentos sem sucesso e ampliar oacesso a tratamentos eficazes.

O desenho adaptativo requer tecnologias modernas de coleta de dados para dar equipe depesquisa informaes em tempo real, possibilitando o planejamento e implementaorpida e ininterrupta de mudanas em resposta a tais informaes. Tecnologias-chave que

possibilitam o desenho adaptativo so, por exemplo, captura eletrnica de dados em temporeal atravs da Internet para um banco de dados central.

A impresso geral que a utilizao do desenho adaptativo ir tornar-se cada vez maiscomum. Os CEs tero um papel fundamental neste processo, j que ser solicitado delesuma resposta rpida a alteraes de desenho, para que os estudos sejam ajustados emtempo real. Para isto, os CEs a tambm precisam se tornar adaptveis a mudanas. Odesenho adaptativo ainda recente, e pode tornar-se geralmente aceito no futuro.

2.3 Controles de Estudos Clnicos

A experincia do grupo controle nos conta o que teria acontecido com os participantes se

eles no tivessem recebido o tratamento sendo testado ou se eles tivessem recebido umtratamento diferente que sabemos ser eficiente. Um grupo controle escolhido a partir damesma populao que o grupo teste, e tratado de uma forma definida como parte do mesmoestudo . Os grupos teste e controle devem ser similares no incio do estudo em termos devariveis que podem influenciar os resultados. O ideal que a nica diferena entre elesseja receber ou no o tratamento do estudo. Seno, pode haver um vis (tendenciosidade)no estudo.

O tpico E10 do ICH, Escolha do Grupo Controle em Estudos Clnicos, afirma: A escolha deum grupo controle sempre uma deciso importante ao desenhar um estudo clnico. Talescolha afeta as inferncias que podem ser feitas a partir do estudo, a aceitabilidade tica do

estudo, o quanto se pode reduzirvieses na conduo e anlise doestudo, os tipos de participantes quepodem ser recrutados e o ritmo dorecrutamento, os tipos de desfechosque podem ser estudados, acredibilidade pblica e cientfica dosresultados, a aceitabilidade dosresultados por autoridadesregulatrias, e muitas outrascaractersticas do estudo, sua

condu~o e sua interpreta~o.O tipo de controle pode ser (1)placebo, (2) no tratamento, (3)dose ou regime diferente em relaoao tratamento teste, ou (4) otratamento padro (vide ilustrao):

Em um estudo placebo-controlado, os participantesso alocados a umtratamento teste ou a um

tratamento de aparnciaidntica, mas que nocontm o medicamento emteste. Tais estudos so quasesempre duplo-cegos.

Medicamentoem teste

O desenho de estudo dois grupos paralelos permite diferentes comparaesentre tratamentosplacebo, placebo com tratamento padro adicional, notratamento, doses ou regimes diferentes, ou tratamento padro/ativo.

Placebo

Tratamento padro

No tratamento

Doses/regimes diferentes

Placebo+adicional

Ativo /Padro

Placebo


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Em um estudo com controle sem tratamento, os participantes so randomizadospara tratamento ou sem tratamento. Aqui, os participantes e investigadores noesto cegos quanto ao tratamento administrado. Este desenho necessrio eapropriado apenas quando difcil ou impossvel usar o mascaramento.

Em um estudo randomizado, de dose fixa, dose-resposta, os participantes sorandomizados para um dentre vrios grupos de dose fixa. Os estudos dose-respostaso normalmente duplo-cegos.

Em um estudo com controle ativo, os participantes so randomizados para otratamento teste ou para um tratamento controle ativo. Tais estudos sonormalmente duplo-cegos, mas isto nem sempre possvel, uma vez que pode serimpossvel mascarar os dois tratamentos. Os estudos com controle ativo podem terdois objetivos em relao demonstrao de eficcia: mostrar que o tratamentoteste to eficaz quanto o tratamento padro, ou que superior ao tratamentoeficaz conhecido.

Um estudo controlado externamente compara um grupo de participantes recebendo o

tratamento teste com um grupo de participantes externos ao estudo. O controle externopode ser um grupo de participantes tratados em um momento anterior (controle histrico)ou um grupo tratado durante o mesmo perodo, mas em outro contexto. Tais estudos sonormalmente considerados no controlados. possvel usar mais que um tipo de controleem um nico estudo. Estudos podem, por exemplo, usar vrias doses de um medicamentoem teste e vrias doses de um controle ativo, com ou sem placebo.

A escolha dos participantes amostra do estudo deve refletir a populao total para a qualo medicamento pode vir a ser indicado. Entretanto, este no o caso para estudos nas fasesiniciais, quando a escolha de participantes influenciada por questes de pesquisa, comofarmacologia humana. No entanto, para estudos confirmatrios em fase posteriores, osparticipantes devem refletir fielmente a populao de pacientes visada. Todavia, o quanto

os participantes do estudo representam futuros usurios pode ser influenciado pelasprticas mdicas e nvel de tratamento padro de um investigador, clnica ou regiogeogrfica particulares. A influncia destes fatores deve ser reduzida e discutida durante ainterpretao dos resultados.

Tratamento com Placebo

A Declarao de Helsinque afirma: Os benefcios, riscos, nus e efic|cia de uma novainterveno devem ser testados contra aqueles da melhor interveno comprovadaatualmente, exceto nas seguintes circunstncias: O uso de placebo, ou no tratamento, aceitvel em estudos quando no houver atualmente intervenes comprovadas; ou quando,

por razes metodolgicas cientificamente vlidas e irrefutveis, , o uso de placebo fornecessrio para definir a eficcia ou segurana de uma interveno, e se os participantes quereceberem placebo ou no tratamento no estiverem sujeitos a risco de danos srios ouirreversveis. Cuidado extremo deve ser tomado para evitar abuso desta op~o.

No h problema tico em usar um grupo placebo se um novo tratamento estiver sendotestado para uma doena para a qual no exista tratamento eficaz conhecido. Todavia, podehaver preocupaes ticas se um tratamento eficaz estiver disponvel. Quando se sabe que otratamento disponvel previne danos srios, como morte ou morbidade irreversvel, quase sempre inapropriado usar controle com placebo. Uma exceo , por exemplo,quando a terapia padro tem uma toxicidade to grave que os participantes no aaceitariam. Quando um estudo placebo-controlado no estiver associado a danos srios,

geralmente tico usar um desenho placebo-controlado, mesmo com algum desconforto,assumindo que os participantes sejam totalmente informados sobre as terapias disponveise as consequncias de adiar o tratamento. H controvrsia sobre a aceitabilidade do uso decontrole com placebo. No fim das contas, uma deciso dos investigadores, participantes eCEs. O controle com placebo ou no tratamento no significa que o participante no recebe


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nenhum tipo de tratamento. O melhor tratamento de apoio normalmente oferecido, almdo mesmo seguimento clnico que para o grupo de tratamento ativo. Estudos placebo-controlados tambm podem ser conduzidos como estudos com terapia adicional, , ondetodos os participantes recebem uma terapia padro.

Estudos placebo-controlados medem o

efeito mediado total do tratamento,enquanto estudos com controle ativo oucom comparao de doses medem o efeitoem relao a outros tratamentos. Elestambm possibilitam a distino entreeventos adversos causados pelomedicamento e pela doena subjacente.Estudos placebo-controlados podemdetectar efeitos do tratamento com umaamostra menor (vide exemplo abaixo).Todavia, tambm pode-se argumentar

que eles representam um ambienteartificial, produzindo resultados diferentesdos efeitos do mundo real. Deve-setambm observar que eles oferecem poucasinformaes teis sobre a eficcia emcomparao com o tratamento padro.Placebo e tamanho da amostra: Suponhaque a recuperao normal de uma

gripe sem tratamento antigripal demore em mdia 5 dias (videilustrao). No entanto, quando um

tratamento padro utilizado, o tempomdio at recuperao sintomtica sejade 4,5 dias. Uma empresa demedicamentos desenvolveu um novo epromissor antigripal, e gostaria deseguir com um estudo exploratrio primeiro em humanos, fase II, prova de conceito.Teoricamente, o novo produto em estudo mais eficaz, e pode ser capaz de reduzir onmero mdio de dias at recuperao para 4 dias. Se a comparao for feita em relao aotratamento padro, precisamos recrutar 274 participantes por grupo para mostrar umadiferena estatstica entre os dois grupos de tratamento (o clculo baseado em certospressupostos no detalhados). Mas apenas 69 participantes por grupo so necessrios se

no tratamento placebo for usado como comparao. Nesta situao, 410 participantesextras seriam colocados em risco de danos ao usar o tratamento padro como comparao.Na verdade, ainda no sabemos se o produto em estudo tem qualquer efeito ou se seguropara os participantes. Portanto, trs vezes mais participantes so expostos a riscos, e ooramento do estudo pode aumentar em at US$4 milhes.

69+69 = 138participantes para

provar uma diferenado tratamento

274+274 = 548participantes para

provar uma diferenado tratamento

Placebo e tamanho da amostra: O tamanho da amostra de um estudo influenciado pelo tipo de comparao. Aqui ilustramos que um desenhocom grupo placebo requer 138 participantes no total, em comparaocom 548 ao utilizar um grupo controle com tratamento padro.

5,0

dias4,0dias

4,5

dias4,0dias

Tratamento padro

Medicamentoem teste

Padro/Ativo

Efeito mdio do tratamento dias at recuperaoaps um episdio de gripe

Placebo

Placebo


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2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos

Definio de Desfecho/Endpoint de um Estudo Clnico

Um desfecho/endpoint de estudo clnico um indicador medido em um participante, ou emuma amostra coletada do participante para avaliar a segurana, eficcia ou outro objetivode um estudo clnico. A medida do desfecho de um estudo pode ser de vrios tipos. Eficcia,segurana e qualidade de vida so os indicadores mais comuns e mais amplamente aceitos :

Eficcia simplesmente uma estimativa de quo eficaz o produto medicinal em teste em eliminar/reduzir os sintomas ou desfechos em longo prazo da doena emestudo. As medidas de eficcia podem ser de vrios tipos, como: presso arterial,tamanho do tumor, febre, teste da funo heptica ou ndice de massa corporal.

Seguranado tratamento em teste to importante para o estudo quanto a eficciado tratamento. Todas as reaes adversas ou eventos negativos que um participantetiver durante a realizao do estudo devem ser documentados. Os investigadoresmonitoram reaes ou eventos adversos para determinar a segurana durante um

estudo clnico. A informao usada para descrever o perfil de segurana dotratamento em teste. Os eventos adversos podem ser leves, como reaes em curtoprazo e cefaleia, ou graves, como AVC e morte.

A medida geralmente chamada de qualidade de vida (QoL, na sigla em ingls) emestudos clnicos agora um termo consagrado. A QoL inclui bem-estar fsico, mentale social, e no apenas a ausncia de doena ou enfermidades. H medidas gerais deQoL, que no so especficas para uma doena ou condio bem-estar geral e hquestionrios especficos paradoenas, que so mais sensveis s influncias dotratamento e doenas. Todos os questionrios devem ser validados adequadamenteantes de serem usados como desfechos vlidos do estudo.

Os participantes do estudo so normalmente avaliados em no mnimo trs momentosdiferentes (vide ilustrao):

Triagem (seleo, filtro):Os participantes sonormalmente examinadosantes do incio do estudo,para avaliar sua situao desade em relao a certoscritrio deincluso/excluso doestudo. Tais valores dotriagem podem serestabelecidos, por exemplo,a partir de resultados dasamostras testadas emlaboratrio.

Basal: Uma vez que umparticipante tenha atendidoos critrios deincluso/excluso, um valorbasal (inicial, de referncia)das medidas de desfecho doestudo registrado. O basal o momento em que o estudo clnico comea, imediatamente antes que qualquertratamento seja administrado.

Triagem Basal Final

Visitas extras do estudo

0,8cm

1,5cm

Tamanho do tumor diminui 0,7 cm do basal at

o final do estudo

Uma sequencia tpica de visitas durante um estudo clnico: os participantes doestudo so primeiramente identificados e informados sobre os detalhes doestudo; aqueles que concordam em participar do estudo participam de umavisita de triagem; os participantes elegveis iro fazer uma visita basal,quando os valores basais do estudo so registrados; os desfechos/endpointsdo estudo so medidos ao final do estudo; visitas extras do estudo so feitaspara dispensao (entrega) do medicamento, avaliao da adeso aotratamento, exames, avaliao de desfechos e registro de eventos adversos,por exemplo.


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Final do Estudo: A medida de desfecho do estudo repetida ao final do estudo.Frequentemente a equipe da pesquisa compara os valores de desfecho entre o basale o final do estudo, para ver como o tratamento funcionou.

Um desfecho do estudo normalmente calculado como a diferena entre o valor final e o

valor basal da medida de desfecho; em alguns estudos, o seguimento dos participantescontinua depois da visita final do tratamento. Por exemplo, o dimetro do tumor foi medidoem 1,5 cm no basal e 0,8 cm no final do estudo (vide ilustrao). Ou seja, o dimetro docncer diminuiu 0,7 cm. Os participantes comparecero a vrias visitas ao centro do estudoao longo do estudo, para receber o medicamento em teste ou outros medicamentos, ou fazerum exame fsico e teste(s) de seguimento (vide ilustrao), por exemplo. Informaes sobreeventos adversos efeitos colaterais e dispensao do/adeso ao produto em estudo sonormalmente acumuladas continuamente ao longo do estudo, por meio de testeslaboratoriais, ou dirios, por exemplo. Tais informaes acumuladas so normalmenteusadas nas anlises estatsticas de segurana. Desfechos primrios e secundrios (videabaixo) tambm so normalmente registrados ou avaliados em cada visita, ou em algumas

das visitas extras tambm. Uma razo para isto que, se um participante deixa o estudodurante o perodo ativo, os dados ainda podem ser usados para alguma das anlisesestatsticas de desfechos. Todas as informaes sobre os desfechos do estudo como elesso avaliados, em que momentos, como so analisados, etc. devem ser claramenteexplicitadas no protocolo do estudo clnico.

Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios

O desfecho primrio de um estudo representaavarivel que fornece a evidncia maisrelevante e convincente relacionada ao objetivo principal do estudo. Geralmente, h apenasuma varivel primria normalmente uma varivel de eficcia. A segurana podeocasionalmente servir como varivel primria; mas segurana sempre uma considerao

importante, mesmo se for um desfecho secundrio. tambm possvel que a QoL seja avarivel primria. Selecionar a varivel principal uma das tarefas mais importantes aodesenhar um estudo clnico, uma vez que a porta para a aceitao dos resultados. Nsdevemos apresentar evidncias de que a varivel primria representa uma medidaconfivel e vlida, que reflete a relevncia clnica e benefcios importantes do tratamento.

O desfecho primrio levado em considerao ao estimar o tamanho da amostra. Isto podeser definido no protocolo, juntamente com o racional (justificativa) para a sua seleo,quando ser medido durante a realizao do estudo, e como a anlise estatstica serrealizada. Redefinio do desfecho primrio depois que o estudo foi encerrado inaceitvel,uma vez que viola o desenho do estudo e pode ser antitico, especialmente quando odesfecho primrio real, original, no foi significativamente diferente entre os grupos detratamento.

Desfechos secundrios podem ser medidas de apoio ao objetivo primrio ou medidas deefeitos relacionados a outros objetivos secundrios. Estes tambm precisam ser pr-definidos no protocolo, com explicao da sua importncia e funo na interpretao dosresultados do estudo.

Abaixo so apresentadas duas ilustraes baseadas em protocolos de estudos reais doregistro clnico dos EUA.

Desenhos de estudos clínicos

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