Declaração de Conflitos de Interesses

O apresentador declara não haver

conflitos de interesses que possam ser

relacionados à sua apresentação

João Borges Fortes Filho

MESTRE, DOUTOR E PÓS-DOUTOR EM OFTALMOLOGIA

PELA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

PROROP INVESTIGATIVE GROUP - UFRGS / UNIFESP / BRASIL

Anti-VEGF no tratamento da

Retinopatia da Prematuridade (ROP)

FACULDADE DE MEDICINA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE

O QUE SABEMOS SOBRE A ROP ?

A ROP foi a única das doenças da Oftalmologia Pediátrica estudada em ensaios clínicos multicêntricos, controlados e randomizados

NIH / NEI (USA National Institute of Health / National Eye Institute)

RESULTADOS PUBLICADOS REGULARMENTE DESDE 1988

• CRYO-ROP / 1988: Estudou a ROP e o tratamento da ROP por crio ou laser LIGHT-ROP / 1999: Luz excessiva nos bercários não interfere no desfecho da ROP STOP-ROP / 2000: Retomada da oxigênio terapia não interfere no desfecho da ROP

• ET-ROP / 2003: O tratamento precoce da ROP gera melhores resultados

• BEAT-ROP / 2011: Uso do Bevacizumab X laser para casos graves da ROP Zona I

APESAR DO USO MAIOR DE MEDICAMENTOS ANTI-VEGF

NOS ÚLTIMOS ANOS

A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR

COM O LASER DIODO CONTINUA SENDO O GOLD STANDARD TREATMENT

PARA A ROP GRAVE NAS

ZONAS II E III

Zona I

Zona II

Zona III

AAO, AAPOS, AAPediatrics

World ROP Congress Nova Dehli India 2009

World ROP Congress Pequim China 2012

TRATAMENTO ATUAL DA ROP E RECOMENDAÇÕES

ROP EM ZONA I (10% dos casos que necessitam tratamento)

• CRYO-ROP: 78% tem desfecho não favorável com o laser

40% dos tratados apresentaram AV< 20/200 aos 15 anos de idade

• ET-ROP: 55% de desfecho não favorável com o laser AV < 20/200

MESMO APÓS O TRATAMENTO PELO LASER

PODE HAVER PROGRESSÃO DA ROP E CEGUEIRA

TRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASER

O ESTUDO BEAT-ROP EM 2011

USO DO AVASTIN SEM LASER PRÉVIO EM PREMATUROS COM ROP

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.

Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.

N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

CONCLUSIONS:

Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with conventional laser

therapy in infants with stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not

zone II disease.

Development of peripheral retinal vessels continued after treatment with

intravitreal bevacizumab, but conventional laser therapy led to permanent

destruction of the peripheral retina.

The trial was too small to assess safety.

RESULTADOS DO ESTUDO BEAT-ROP EM 2011

QUAL FOI RECIDIVA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?

Em apenas 6% dos bebês tratados com

Avastin (pacientes com média de

PN 615 g / IG 24 semanas)

X

Em 27% dos bebês tratados pelo laser

(pacientes com média de

PN 657 g / IG 24 semanas)

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.

Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.

N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

CRÍTICAS AO ESTUDO BEAT-ROP EM 2012

• DOSE MENOR PODERIA TER SIDO TESTADA

• ½ DOSE DO ADULTO x PESO DE UM BEBÊ PREMATURO É MUITO MENOR

SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOSSE USADA A RECIDIVA DA

NEVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTARIA DE 6% PARA 30%

• COMO RETRATAR ESSES PACIENTES SE NECESSÁRIO ? COM LASER OU COM

AVASTIN ?

COM NOVA INJEÇÃO DE AVASTIN !

• MAIOR MORTALIDADE ENTRE OS BEBES TRATADOS COM AVASTIN

6.6% versus 2.6% TRATADOS COM LASER FOI SIGNIFICATIVO ( ? )

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.

World Pediatric Ophthalmology Congress – Milan 2012.

MOMENTO ATUAL

DO USO DE DROGAS ANTI-VEGF EM ROP

• Tendência a um maior uso na ROP grave na América Latina

• Descrito como tratamento mais simples, mais barato e mais efetivo

em comparação com o laser convencional

• Não necessita anestesia geral ou sedação do prematuro

• But is it really safe to inject an anti-cancer drug into eyes of a

premature infant ?

SEU USO EM PREMATUROS TEM SIDO LARGAMENTE DISCUTIDO EM TODO O MUNDO

2012 Aug;101(8):796-8.

• ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGANISMO • FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RETINA • TEM EFEITOS NEUROPROTETORES

FATORES ANGIOGÊNICOS ATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC

• Acidic fibroblast growth factor (aFGF)

• Angiogenin

• Angiopoietins

• Basic fibroblast growth factor (bFGF)

• Endothelin

• Erythropoietin

• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)

• Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)

• Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF)

• Growth hormone (GH)

• Hepatocyte growth factor (HGF)

• Insulin factor

• Insulin-like growth factor-I (IGF-I)

• Insulin-like growth factor-2 (IGF-2)

• Interleukin-2 (IL-2)

• Interleukin-4 (IL-4)

• Interleukin-6 (IL-6)

• Interleukin-8 (IL-8)

• Kaposi’s fibroblast growth factor (K-FGF)

• Placental growth factor (PlGF)

• Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)

• Pleiotropin

• Substance P

• Transforming growth factor-alpha (TGF-α)

• Transforming growth factor-beta (TGF-β)

• Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)

• Vascular endothelial growth factors (VEGF)

36% USAVAM AVASTIN P/ ROP

ZONA I

20% USAVAM AVASTIN P/ ROP

ZONA II POSTERIOR

USA 2012 - ROP UPDATE AND CURRENT STATUS

O AVASTIN É O MELHOR MEDICAMENTO ?

2012 Aug;101(8):796-8.

JAAPOS Volume 16, Issue 1, Pages 2-4 (February 2012)

Bevacizumab (Avastin) • Maioria dos estudos usou o Avastin (BEAT-ROP) • Anticorpo molecular completo contém a fração FcRn • ½ vida de eliminação do olho = 20 dias • causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas

Ranibizumab (Lucentis) • Poucos estudos até o momento atual - Custo elevado • Fragmento da molécula do Avastin sem a fração FcRn • ½ vida de eliminação do olho = 2 horas • não altera os níveis do VEGF sistêmico

≠

QUAL A MELHOR MEDICAÇÃO ANTI-VEGF EM ROP ?

USO DE RANIBIZUMAB (Lucentis) NA ROP

Antes de Lucentis

6 dias após Lucentis

6 meses após Lucentis 57 Olhos

29 pacientes

Zona I e II post

PN = 1.280 g

IG = 29,5 sem

75,4% regressão

da ROP

ADULTOS com DMRI: endoftalmite

≠

BEBÊS PREMATUROS com ROP: catarata traumática

• Comprimento antero-posterior do globo ocular

• Volume do cristalino

• Distância do limbo / Pars plicata

• Aumento da PIO sobre o nervo óptico

• Risco de aumentar as complicações da ROP se aplicado

tardiamente

• Endoftalmite

COMPLICAÇÕES OCULARES DA APLICAÇÃO DE ANTI-VEGF

Anti - VEGF LASER

ROP Zonas II e III Não Padrão Ouro

ROP Zona I Tendência + Padrão Ouro Tendência -

Follow-up do TTO em anos Poucos anos + de 25 anos

Reversibilidade TTO SIM NÃO

Destruição Retina NÃO SIM

Se persistir só isquemia periférica Observar X Re-tratar ? se neovascularizar

SIM

SIM TTO menos agressivo Tratar setorialmente

Se ROP persistir sem DR ou fibrose SIM SIM

Se ROP evoluir para ROP 4 com tração e fibrose

NÃO USAR Anti-VEGF

piora o quadro

Usar eventualmente

Cirurgia SIM

TAKE-HOME MESSAGES

Momento de ROP limiar

4 semanas

IPC 38

EG 28

IPC 32 IPC 34

6 semanas

Fase 1 Fase 2

1º Ssber a data do nascimento e a IG do bebê ao nascimento. 3º Calcular a IPC do bebê no dia da 1ª avaliação oftalmológica. IPC = IG + semanas de vida do bebê.

IPC 30

EG 32 IPC 37 Momento para tratamento por laser

IPC 35 Momento para tratamento por anti-VEGF

≠

=

Max VEGF

Drenser K. Anti-angiogenic therapy in the management of retinopathy of prematurity.

Dev Ophthalmol 2009;44:89-97.

QUAL O MELHOR MOMENTO PARA O TRATAMENTO ?

PROROP Website www.prorop.com

disponibiliza muitas informações sobre a ROP

João Borges Fortes Filho

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Hospital de Clínicas de Porto Alegre