Curso Rx Sublinguais

Prof. Luis Antonio Paludetti1

Formas Farmacêuticas Sublinguais

Fisiologia

● Mucosa Oral

● Bochechas, Lábios, Pálato Mole

– Epitélio Simples, não estratificado

● Gengiva e Pálato duro

– Possui diferenciação em epitélio estratificado, queratinizado

● Língua

– Epitélio estratificado e não estratificado

● Espaço intracelular

– Água, lipídios e proteínas

Fisiologia

● A importância do Muco e da Saliva

● Tecidos da mucosa recoberto com muco

● Muco é formado por mucinas

– Glicoproteínas carregadas negativamente

– Mantem o pH entre 5,8 e 7,4

– Espessura média de 0,10 mm

● O muco tem papel importante na liberação

– Primeiro passo para se obter o sucesso na liberação

– O muco pode interagir de diversas maneiras com polímeros bioadesivos e com as formas farmacêuticas

Fisiologia● Liberação através da mucosa

● Sublingual ↑↑↑– Ceramidas e Acilceramidas

● Bucal (bochechas eu outros tecidos moles) ↑↑● Pálato ↑

– Presença de ceramidas e epitélio queratinizado

Permeabilidade Tissular

● Mucosa

● Maior permeabilidade que a pele

● Maior rapidez na absorção

● Evita metabolismo de primeira passagem

● Não possui a estrutura lamelar do estrato córneo

● Elevado grau de vascularização

– Duas vezes mais vascularizada que a pele

● Barreiras à permeação

● Queratinização variável

● Lipídios e proteínas se concentram nas células e em organelas

● Mucosa não queratinizada é mais permeável à água

Vantagens

● Proteção contra o pH estomacal

● Possibilita absorção de Proteínas, peptídeos e hormônios

● Proteção contra enzimas digestivas

● Existem algumas enzimas da saliva, menos que no TGI

● Sem metabolismo de primeira passagem

● Ação mais rápida que via oral

● Ideal para pacientes com dificuldade de deglutição

● Pouca irritabilidade, mais tolerada que a injeção

● Redução da dose

● Adesão do paciente

Desvantagens

● Pequena área de superfície

● Apenas 200 cm2 (TGI: 350.000 cm2 | Pele: 20.000 cm2)

● Menor quantidade absorvida

– Desafio para o formulador que deverá superar esta limitação

– Biodisponibilidade é cerca de apenas 5% da dose administrada

● Variabilidade na absorção

● Condição saudável da mucosa (sem patologia)

● Irritação da mucosa

● Fluxo salivar > deglutição e redução da absorção

● Movimento da língua > deglutição e redução da absorção

● Devido às desvantagens, esta via é preferível para fármacos potentes

Considerações Biofarmacêuticas

● Pequenas moléculas

● Via Paracelular

– Hidrofílicas● Poros● Citoplasma

● Apesar de menos favorável e tortuosa é a utilizada pela maioria dos fármacos

● Intracelular

– Lipofílicas● Membrana celular● Lamela lipofílica intercelular

Wertz, P.W. and Squier, C.A., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 8, 237, 1991. With permission.)


● Mecanismos de Absorção

● Difusão Passiva

– Coeficiente de partição (maior lipossolubilidade ↑ )– Área de Superfície ( maior área ↑)– Dose (maior dose ↑)– Tempo de contato (maior tempo ↑)


● Fatores que afetam a absorção

● Grau de ionização

– Quanto menos ionizada maior a lipofilicidade

– Lipossolubilidade

● Valor de pH

– pH da mucosa X pK do fármaco

– pH da superfície ≠ pH das camadas internas

● Peso Molecular

– Peso molecular e tamanho da molécula

– Influencia mais produtos lipofílicos● Peptídios: peso molecular elevado e hidrofilicidade

● Formulação

– Dose, velocidade de liberação, solubilidade na saliva


● Promotores de Permeação

● Farmacologicamente inertes e não tóxicos

● Devem aumentar a fluidez das membranas celulares

● Extração dos lipídios intracelulares

● Rompimento da estrutura lipídica

– Emulsificação e criação de poros

● Alteração das proteínas celulares

● Promoção da difusão passiva

● Inativação de enzimas salivares

● Modificação da mucina e do muco.

Considerações Biofarmacêuticas● Promotores de Absorção

● Sais biliares

– Atuam como surfactantes

– Não disponíveis para farmácias

● Ácidos Graxos

– Oleico, Láurico, Cáprico, MEG

– Modificam a fluidez da membrana

– Modificam os lipídios intracelulares

– Uso limitado devido à sua lipofilicidade

● Surfactantes

– Azona

– Cloreto de Benzalcônio

– Laureth 9

– Polissorbato 20

● Cossolventes

– PEG, Glicerina, Propilenoglicol

Formas Farmacêuticas

● Desafio para o formulador

● Estrutura variável nas diferentes regiões da cavidade oral

● Presença constante da saliva, impedindo a retenção da formulação e reduzindo o tempo de contato

● Variação individual

● Área de superfície limitada

● Formulação deve ser “confortável” para o paciente


● Gomas

● Consistem de gomas e polímeros hidrofílicos geleificados

● Adição de MEG e Lecitina para auxiliar a penetração

● Textura adequada à mordida

● A goma deve ser solúvel na saliva

– Exemplos

Fármaco PM logP Solubilidade

Cafeína 194 -0,5 22 mg/mL

Difenidramina 255 3,27 3.06 mg/mL

Metadona 309.4452 3,93 5.90 x 10-3 mg/mL

Verapamil 454 4,7 3.94 x 10-3 mg/mL

Nicotina 162 1,1 1000 mg/mL


● Pastilhas

● Uso para pacientes incapazes de deglutir

● Uso sublingual é muitas vezes impraticável, devido ao tamanho

● Uso bucal é bem prático e tolerado, com absorção tanto via mucosa quanto TGI

● Variabilidade na absorção bucal devido ao controle da dissolução ser feito pelo paciente (chupar a bala)


● Comprimidos Sublinguais

● Colocados em mantidos sob a língua e a gengiva

● Colocados e mantidos entre a bochecha e a gengiva

● Dissolução rápida

– Friabilidade

– Exemplos

Fármaco PM logP Solubilidade

Isossorbida 236 0,87 1 mg/mL

Nifedipino 346 2 17,7 x 10-3 mg/mL

Misoprostol 382 3,88 1,6 mg /mL

Selegilina 187 2,7 0,25 x 10-3 mg/mL

Testosterona 288 2,99 0,33 x 10-3 mg/mL


● Sistemas Mucoadesivos

● Melhorar a retenção da forma farmacêutica na mucosa

● Elaborados com polímeros orgânicos

– Agar

– Quitosana

– Álcool polivinílico

– Derivados de celulose

● Filmes bioadesivos

● Pós bioadesivos

● Comprimidos

● Hidrogéis


● Sprays

● Destinados a ter um efeito tanto na mucosa quanto pela via oral

● Exemplo

– Insulina sublingual veiculada em lecitina de soja e propanodiol.

● Lipossomas

● Micropartículas

● Nanopartículas

Conclusão

● Grande alternativa farmacêutica

● Sprays, gotas, pastilhas e comprimidos

● Uso para moléculas pequenas e com boa permeabilidade

● Liberação de peptídios

● Difícil e de formulação elaborada para preparo em farmácias

Formulário

Aciclovir 5g

Óleo mineral qs

Pasta oral adesiva qsp 100 g

M.F. Dispersar o aciclovir em q.s. de óleo mineral até formar uma pasta macia. Incorpore geometricamente à pasta oral adesiva.

Clotrimazol 1 g

Óleo mineral qs

Pasta oral adesiva qsp 100 g

M.F. Dispersar o clotrimazol em q.s. de óleo mineral até formar uma pasta macia. Incorpore geometricamente à pasta oral adesiva

Formulário

Pasta Bioadesiva

Gelatina 2 g

Pectina 2 g

Goma Xantana 1 g

CMC sódica 4 g

Óxido de Polietineno 5 g (Polyox WSR-301 / Dow)

Gel bioadesivo qsp 100 g

M.F. Misture os componentes pulvéreos em um almofariz de porcelana. Aqueça cerca de 50 g do gel bioadesivo até fusão, usando calor brando. Adicione então os pós previamente misturados, sob agitação constante. Misture o gel bioadesivo restante. Aguardar resfriar.

Formulário

Gel bioadesivo

Óleo Mineral (leve/pesado 1:1) 90 g

Polietilenoglicol 1500 5 g

Metilcelulose (4000 cps) 5 g

M.F. Aquecer o óleo mineral até a fusão, adicione o PEG até fusão e homogenização. Dispersar a metilcelulose homogeneamente. Remover o aquecimento e manter a agitação até que inicie a solidificação. Remover a agitação e aguardar resfriar.

Formulário

Comprimidos sublinguais com progesterona

(cada comprimido de aproximadamente 1g possui 200 mg de progesterona)

Progesterona micronizada: 20 g

Polietilenoglicol 400: 3 g



Goma Arábica: 2 g

Sílica gel micronizada: 1 g

Sucralose: 0,2 g

Técnica de Preparação

1. Determinar a quantidade total a ser preparada e pesar ou medir cuidadosamente a quantidade de cada componente (dependendo do tamanho do molde a ser usado a fórmula pode precisar de ajuste).

2. Fundir o polietilenoglicol em temperatura entre 60 e 70º C.

3. Remover o aquecimento, adicionar a progesterona, a goma e a sílica gel e misturar bem.

4. Adicionar o adoçante (e aroma, se desejar) e misturar bem.

5. Transferir para os moldes e resfriar. Acondicionar e rotular.

Formulário

Gotas sublinguais com progesterona 100 mg/mL


Sílica gel micronizada: 200 mg

Sacarina: 100 mg

Aromatizante: q.s.

Óleo de amêndoas ou óleo de amendoim: q.s.p 10 mL


1. Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total a ser preparada.

2. Pesar ou medir cuidadosamente cada componente.

3. Misturar a progesterona, a sílica gel e a sacarina em um gral.

4. Adicionar uma pequena quantidade do óleoi para formar uma pasta.

5. Adicionar o aromatizante e misturar bem.

6. Adicionar veículo suficiente para completar o volume e misturar bem.

7. Acondicionar e rotular

Formulário

Gotas orais com 1mg / mL de Vitamina B12

para obter 100mL

Vitamina B12: 100 mg

Aroma de morango ou framboesa: qs

Glicerina: 10 mL

Sorbitol 70%: qsp 100mL

Técnica de preparação.

1.Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total para ser preparada. Pesar ou medir precisamente os componentes da formulação.

3.Triturar a vitamina B12 em um gral de vidro..Adicionar a glicerina e misturar até obter uma pasta.

5.Adicionar o aroma de morango ou framboesa.

6.Transferir o conteúdo do gral para um cálice graduado. 7.Lave o gral de vidro com pequenas porções de sorbitol e transferir o para o cálice.

8.Determinar o pH e se necessário ajustar entre 4,0 e 5,5.

9.Completar o volume com de sorbitol 70% e homogeneizar. Acondicionar e rotular.

Formulário

Gotas sublinguais com progesterona 100 mg/mL


Sílica gel micronizada: 200 mg

Sacarina: 100 mg

Aromatizante: q.s.

Óleo de amêndoas ou óleo de amendoim: q.s.p 10 mL


1. Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total a ser preparada.

2. Pesar ou medir cuidadosamente cada componente.

3. Misturar a progesterona, a sílica gel e a sacarina em um gral.

4. Adicionar uma pequena quantidade do óleoi para formar uma pasta.

5. Adicionar o aromatizante e misturar bem.

6. Adicionar veículo suficiente para completar o volume e misturar bem.

7. Acondicionar e rotular

Formulário

Comprimidos bioadesivos com estradiol

Para obter 100 comprimidos com 2 mg de estradiol

Estradiol USP: 0,2 g

Açúcar para compressão: 89,3 g

Carbopol 934P: 5,0 g

Crospovidona NF: 5,0 g

Estearato de Magnésio: 0,5 g

Técnica de preparo

Calibrar os moldes, anotando a quantidade de massa friável que cabe em cada molde. Se necessário ajustar a quantidade modificando a % de açúcar compressível

Misturar todos os pós. Adicione então, aos poucos, uma mistura de água/etanol (1/1 p/p) até obter uma massa friável

Moldar os tabletes

Colocar o molde na estufa em baixa temperatura (até 35ºC)

Desmoldar e acondicionar.

Formulário

Base para comprimidos sublinguais (com aglutinante)

Fármaco: conforme receita

Lactose: 69 partes

Sacarose: 30 partes

Etanol 50%: qs

Goma Arábica: 1 parte

Técnica de preparação

Calibrar o molde de modo a determinar a quantidade de base necessária para preencher cada cavidade. Calcular a quantidade de cada componente .

Misturar o fármaco, a goma arábica, a lactose e a sacarose em almofariz.

Umedecer os pós com o etanol 50% (em água), até que se obtenha uma massa friável (semelhante à massa podre, usada em culinária).

Passar a massa obtida por um tamis invertido de número 20 (20 mesh), recolhendo o granulado em vidro de relógio ou papel manteiga

Em um molde adequado (tableteiro), colocar a massa e preencher as cavidades com a massa obtida na etapa 5, com suave pressão da espátula.

Aguardar que os comprimidos sequem em temperatura ambiente.

Remover do molde cuidadosamente, acondicionar e rotular.

Formulário

Veículo para “spray” sublingual

Propilenoglicol: 25% (v/v)

Etanol: 25% (v/v)

Glicerina: 25% (v/v)

Óleo essencial de menta qs.

Água qsp 100 % (v/v)

Fiat Secumdum Artem

* Esta formulação pode ser acrescida de promotores de absorção, como lecitina de soja, polissorbatos, outros aromatizantes ou edulcorantes.

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