Contraste Superparamagnético na Detecção de Lesões Esplênicas

versus Contraste à Base de Gadolínio

Superparamagnetic Contrast in the detection of injuries splenic versus gadolinium contrast

Daine Cristina Alves CoelhoHomero José de Farias e Melo

dainecac@hotmail.comprofhomero@institutocimas.com.br

Instituto Cimas de Ensino, São Paulo, SP

Resumo Este trabalho é uma pesquisa bibliográfica que discute a eficácia dos contrastes

superparamagnéticos, conhecidos como contrastes negativos compostos à base de

nanopartículas paramagnéticas de ferro, os quais apresentaram uma maior sensibilidade e

especificidade na detecção de lesões esplênicas, em especial aquelas em estágio inicial da

doença, em relação aos contrastes paramagnéticos, conhecidos como contrastes positivos,

compostos à base de gadolínio, os quais não foram tão precisos no diagnóstico de lesões

pequenas e em estágio inicial em relação aos negativos, e também apresentam como

desvantagem um número considerável de reações alérgicas devido a sua composição química,

que resulta como patologia principal a Fibrose Sistêmica Nefrogênica.

Palavras-chaves: baço, contraste superparamagnético, contraste paramagnético.

Abstract

This work is a literature that discusses the effectiveness of superparamagnetic contrasts,

known as negative contrast based compounds paramagnetic iron nanoparticles, which showed

a higher sensitivity and specificity in detecting splenic injuries, especially those with early

stage disease, in relation to the paramagnetic contrast, know as positive contrast, the

gadolinium compounds, which were not as accurate diagnosis of small lesions at the early

stage and in relation to negative, and also have the disadvantage of a significant number of

allergic reactions due to its chemical composition, which results as the main pathology

Nephrogenic Systemic Fibrosis.

Keywords: spleen, superparamagnetic contrast, paramagnetic contrast.

Introdução

O baço é bem visualizado nos exames de ressonância magnética do abdome normalmente se

apresenta como um órgão alongado ou ovóide na parte superior esquerda do abdome, como o

fígado, o baço comumente tem uma pequena área nua, a qual corresponde a uma porção de

aproximadamente 2 por 3 cm da superfície esplênica contida entre as folhas anterior e

posterior do ligamento esplenorrenal, mede entre 12 a 15 cm de comprimento, 4 a 8 cm de

largura e 3 a 4 cm de espessura.22 Os estudos dinâmicos realizados com contraste no baço são

feitos com o objetivo de esclarecer a natureza das estruturas compostas por tecidos de partes

moles nas regiões hilar esplênica e retropancreática, que quando não analisados com grande

atenção e sem contraste podem simular anormalidades do pâncreas ou da adrenal esquerda. A

artéria e veia esplênica, bem como seus ramos, exibem intensa captação pelo agente de

contraste e são facialmente identificadas, também ocorre opacificação do parênquima

esplênico, o que facilita a detecção de lesões expansivas focais. Quando a administração do

meio de contraste é em bolus e rápida nos primeiros scans obtidos o baço se apresenta com

parênquima heterogêneo, acredita-se que este realce heterogêneo reflita o fluxo sanguíneo

variável em diferentes compartimentos do baço, somente após um minuto da injeção é que o

baço vai apresentar realce homogêneo e uniforme, deve-se ter cuidado para não interpretar a

heterogeneidade precoce do baço como uma anormalidade.7

O baço tem tempo de relaxamento T1 e T2 relativamente longos, sua intensidade de sinal em

imagens ponderadas em T1 é menor (mais escura) do que a do fígado, sendo semelhante à do

córtex renal, já em imagens ponderadas em T2 o baço se apresenta mais brilhante do que o

fígado, refletindo seu maior conteúdo de água livre. Como os tempos de relaxamento tecidual

do parênquima esplênico e muitos tumores esplênicos são semelhantes, o uso de contraste

intravenoso tornou-se essencial para a avaliação do baço.8

O gadolínio-DTPA (ácido dietileno-triamina pentaacético) é o agente de contraste

paramagnético mais usado nos exames de ressonância magnética, geralmente ele é injetado

para aquisição de imagens ponderadas em T1 em múltiplos cortes, em vários momentos após

a injeção do meio de contraste, para visualizar o baço nas fases de perfusão, desequilíbrio,

equilíbrio e washout, usando essa técnica, cerca de 80% dos pacientes apresentam realce

heterogêneo nas imagens em perfusão e cerca 15% apresentam um sinal elevado uniforme, o

que pode representar alteração do fluxo sanguíneo esplênico em resposta a um processo

inflamatório ou neoplásico coexistente.20

O óxido de ferro superparamagnético e lipossomas marcados com gadolínio também têm sido

usados como meios de contrastes para avaliação do baço, e estes tem se mostrados mais

sensíveis na avaliação de lesões primárias e/ou metastáticas quando comparados aos

paramagnéticos e aos comumente usados na TC.

Objetivo

O objetivo deste trabalho, baseado nos artigos levantados, é demonstrar a eficácia na detecção

de lesões esplênicas no estágio inicial e/ou metastático com uso de contrastes

superparamagnéticos em relação a contrastes paramagnéticos.

Histórico

Baço

O baço é um órgão linfóide, com peso aproximado de duzentas gramas, com doze centímetros

de comprimento por oito centímetros de largura e apresenta cor vermelho escuro. Ele

encontra-se envolvido por uma cápsula fibrosa, que o divide em lóbulos por meio de septos

conectivos, os quais formam uma estrutura de sustentação, onde há fibras musculares lisas

responsáveis pela contração e distensão do mesmo.23

É um órgão bem observado em imagens de tomografia computadorizada (TC) e ressonância

magnética (RM) do abdome praticamente em todos os pacientes. Normalmente apresenta-se

como um órgão alongado ou ovóide na parte superior esquerda do abdome. O contorno da

borda lateral superior do baço é convexo conformando-se ao formato da parede abdominal

adjacente e do hemidiafragma esquerdo, suas margens são uniformes e o parênquima é

nitidamente demarcado da gordura adjacente. O hilo geralmente é orientado ântero-

medialmente, onde se observam a artéria e veia esplênica, assim como seus ramos entrando

no baço nessa região. A superfície póstero-medial do baço atrás do hilo frequentemente é

côncava no local onde se ajusta ao formato do rim esquerdo adjacente, já a superfície médio-

anterior ao hilo encontra-se em contato com o estômago.11

Devido ao seu tecido linfóide (poupa branca) e ao seu tecido vascular (poupa vermelha), ele

tem função hematopoiética até o último mês da vida fetal e função hemolítica-fisiológica, que

às vezes se torna patológica. Ele influência na composição sanguínea do corpo e controla a

quantidade de sangue no sistema circulatório. O Tecido linfóide do baço é composto por

Corpúsculos de Malpighi e a parte vascular por glóbulos vermelhos e brancos. 26

Figura 1: Esquema do Baço

Tumores Esplênicos

Linfoma

O linfoma é a neoplasia maligna primária mais comum do baço. O linfoma esplênico primário

é raro e constitui aproximadamente 1 a 2% dos linfomas. 11

O Linfoma é um câncer que tem origem no sistema linfático, uma rede complexa de tubos

(vasos linfáticos), nódulos (ou linfonodos) e outros órgãos, responsável pelo transporte de um

tipo específico de leucócitos. Na maioria dos casos, a origem do linfoma não é conhecida.

Uma das causas pode ser resultado de mudanças nos genes de células ou DNA. Essa

alteração nos genes poderia interferir na divisão ou morte celular. O surgimento do linfoma

também pode estar relacionado a alguns tipos de infecções virais (minoria dos casos), que

afetam o sistema imunológico. Existem vários subtipos de linfomas, cerca de cinqüenta

subtipos, muitos oncologistas agrupam os tipos de linfoma de acordo com a velocidade de

crescimento e progressão da doença, como de baixo ou alto grau, levando em consideração o

padrão da biópsia feita ao microscópio e o tipo celular predominante dos linfócitos (T ou B).

Os mais comuns são o linfoma de Hodgkin – ou doença ou mal de Hodgkin (que recebeu o

nome do Dr. Thomas Hodgkin) – e os linfomas não - Hodgkin. 10

No baço como tumor primário geralmente o mais ocorrido é um linfoma não - Hodgkin

(LNH) do tipo pequenas células, com evidência de origem de células B, no entanto o

acometimento secundário do baço por linfomas tanto do linfoma de Hodgkin como o não -

Hodgkin é bastante freqüente. Em paciente com LNH o acometimento esplênico é associado à

infiltração dos linfonodos para-aórticos em cerca de 70% dos casos11.

Devido à variedade de subtipos de linfomas, há também uma grande diversidade de

manifestações clínicas e laboratoriais. Enquanto alguns tipos evoluem de forma rápida e, por

isso, causam muitos sintomas e requerem tratamento imediato, outros evoluem mais

lentamente e o indivíduo pode permanecer sem qualquer queixa ou manifestação clínica

durante meses ou anos.5

As principais manifestações clínicas são decorrentes da multiplicação descontrolada dos

linfócitos que causam a doença. Na maioria dos casos, surgem linfonodos aumentados,

principalmente no pescoço, mas também nas regiões axilares e inguinais, pode ocorrer febre,

sudorese profusa (principalmente durante a noite), perda de peso, o baço pode apresentar

aumento homogêneo, pode haver nódulos miliares, lesões multifocais de 1 a 10 cm ou uma

única massa solitária. Geralmente os linfomas de grandes células produzem massa solitária ou

múltipla, já os de pequenas células clivadas mistas, assim como os linfomas linfocíticos

comumente produzem um padrão miliar. Os linfomas de baixo grau com envolvimento

sanguíneo associado causam aumento homogêneo do baço.5’11

O LNH pode causar massa solitária ou múltipla, ou até mesmo um padrão miliar. Pode haver

necrose de grandes lesões que podem produzir um aspecto cístico irregular. Também são

observadas calcificações radiologicamente visíveis em lesões agressivas e após tratamento.

Embora na maioria das vezes os linfomas serem limitados por uma cápsula esplênica, pode

haver extensão dos mesmos para estruturas adjacentes.11

Outros Tumores Esplênicos Primários

As neoplasias malignas originadas dos componentes mesenquimais do baço ocorrem, mas são

muitos raras. A maioria dos tumores tem origem vascular, como os angiossarcomas com

graus variáveis de diferenciação. Os sintomas incluem dor abdominal, massa no quadrante

superior esquerdo, febre, emagrecimento, anemia e coagulopatia de consumo. A ruptura

esplênica ocorre em aproximadamente um terço dos pacientes.10,11

Outras neoplasias malignas mesenquimais primárias que foram descritas no baço são o

fibrossarcoma, leiomiossarcoma, cistadenocarcinoma mucinoso, teratoma maligno e

histiocitoma fibroso (HFM).10

Tumores esplênicos benignos são incomuns. Os hemangiomas e os linfangiomas são os dois

mais freqüentes, sendo os hemangiomas observados em 0,01 a 0,14% dos pacientes à

necropsia. Geralmente são assintomáticos, menos freqüentes, apresentam-se com massa ou

dor abdominal, associados à anemia, trombocitopenia e uma coagulopatia de consumo

(Síndrome de Kasabach-Merritt). Os hemangiomas esplênicos podem ser múltiplos ou

associados à hemangiomas em outros órgãos, variando em tamanho de alguns milímetros até

15,0 cm. No baço os hemangiomas cavernosos são mais comuns que os capilares. À RM essas

lesões apresentam-se hipointensas ou isointensas em relação ao restante do parênquima

esplênico em imagens ponderadas em T1, e hiperintensas em seqüências ponderadas em T2.

Algumas vezes é observado sinal heterogêneo em imagens ponderadas em T2, refletindo a

presença de componentes císticos e sólidos com graus variáveis de fibrose, necrose e

hemorragia. Os linfangiomas podem ocorrer como lesões únicas ou múltiplas, embora sejam

mais comuns no pescoço e axilas, raramente acometem vísceras abdominais, eles são

classificados como capilares, cavernosos ou císticos, de acordo com o tamanho dos canais

linfáticos anormais. No baço o tipo cístico é o mais comum, eles na sua grande maioria são

assintomáticos ou descobertos como massa no quadrante superior esquerdo. 11,13

Os hamartomas esplênicos (também conhecidos como esplenomas ou hiperplasia nodular do

baço) são lesões esplênicas benignas raras. São compostos de uma mistura anômala de

elementos esplênicos normais, com predomínio da polpa vermelha, eles ocorrem

isoladamente ou menos comumente como nódulos múltiplos. Seu diâmetro varia de menos de

1,0 cm a mais de 15,0 cm, eles são descobertos incidentalmente ou devido a uma

sintomatologia relacionada à massa, eles são descritos como manifestação rara de esclerose

tuberosa. À RM não contrastada, as lesões freqüentemente são isointensas em imagens

ponderadas em T1 e hiperintensas em imagens ponderadas em T2 em relação ao baço

normal.6

Os pseudotumores inflamatórios são lesões benignas raras, que consistem em um infiltrado de

células inflamatórias polimórficas com quantidades variáveis de reação granulomatosa,

fibrose e necrose. Podem ser assintomáticos ou apresentar-se como massa acompanhada por

sintomas constitucionais vagos, como por exemplo, febre e mal-estar. No baço os

pseudotumores inflamatórios apresentam-se como massas encapsuladas bem circunscritas,

geralmente são solitários e variam de 1,5 cm a mais de 14,0 cm de diâmetro. Na RM essas

lesões mostram pequena hiperintensidade em imagens ponderadas em T1 em relação ao

parênquima esplênico normal, e hiperintensidade mais acentuada em relação ao baço normal

em imagens ponderadas em T2, após o contraste paramagnético é observado realce leve a

moderado.18

Doença Metastática

Depósitos metastáticos no baço são incomuns, ocorrendo mais freqüentemente em virtude de

disseminação hematogênica, sendo quase sempre observados em pacientes com carcinoma

disseminado. Os locais primários mais comuns das metástases esplênicas são a mama e o

pulmão. O melanoma apresenta a maior freqüência de envolvimento esplênico em uma base

primária. As metástases esplênicas apresentam-se na maioria das vezes, como nódulos

múltiplos, embora haja infiltração difusa em 8 a 10% dos pacientes afetados. A invasão

esplênica direta é incomum, mas pode ocorrer em virtude de neoplasias primárias adjacentes

no estômago, cólon, pâncreas ou rim. Os depósitos esplênicos geralmente são

assintomáticos.11

Contraste

Material de Contraste no Baço

Estudos dinâmicos realizados durante uma injeção em bolus são ideais para esclarecer a

origem de estruturas de tecidos moles em regiões retropancreática e hilar esplênica, que pode

simular anormalidades do pâncreas ou da adrenal esquerda, quando na verdade corresponde a

vascularização esplênica normal. Os vasos esplênicos, e seus ramos apresentam acentuada

captação de contraste durante uma injeção rápida e são muito bem visibilizados, também há a

opacificação do parênquima esplênico, o que facilita a detecção de lesões expansivas focais.

Porém quando a injeção do meio de contraste é feita rápida e são obtidos scans no início da

injeção, o parênquima esplênico apresenta-se inicialmente bastante heterogêneo, acredita-se

que essa heterogeneidade esplênica seja resultado do fluxo sanguíneo variável em diferentes

compartimentos do baço, onde somente um minuto ou mais após a injeção do contraste é que

o parênquima esplênico atinge realce homogêneo uniforme. É preciso ter cautela para não

interpretar essa heterogeneidade inicial após o contraste como uma anormalidade focal.¹

Alguns agentes de contrastes captados pelo sistema reticuloendotelial, tais como uma emulsão

aquosa de ésteres iodados de óleo de semente de papoula tem sido estudados devido

apresentar atenuação do parênquima esplênico de 50 UH, enquanto realça tecido tumoral em

uma média apenas de 3 UH, complicação essa impediu tal produto de ser liberado para uso

geral.11

Na RM não contrastada, não foi observada alteração significativa nos valores de T1 e T2 para

os baços envolvidos por linfoma. As lesões focais frequentemente são isointensas em relação

ao parênquima esplênico em imagens ponderadas em T1 e T2. Se observadas partes da lesão

podem apresentar sinal de intensidade baixa ou alta, dependendo de variações na quantidade

de necrose, hemorragia, fibrose e edema. 5

Dos três métodos de imagens mais usados para diagnosticar infiltração esplênica em pacientes

com linfoma de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin, a RM e o US foram melhores do que a TC

na demonstração de infiltração em pacientes com linfoma de Hodgkin, embora não tenha sido

observada grande diferença no LNH.16

O uso de material de contraste intravenoso à RM pode aumentar sua capacidade de detectar

lesões esplênicas focais. Agentes específicos para o tecido reticuloendotelial podem ser úteis

para a RM ou TC. O óxido de ferro superparamagnético mostrou melhorar significativamente

a capacidade da RM de distinguir o baço normal do linfoma esplênico difuso. 24

Princípios Básicos do Meio de Contraste na RM

Podemos alterar o tempo de TR, TE e TI em cada tipo de sequência e, com isso, alterar a

intensidade de sinal para cada tecido na imagem, porém há ocasiões em que a diferença da

DP, de T1 e T2 não são suficiente para separar processos patológicos de tecidos normais,

nesses casos se faz necessário o uso do meio de contraste. O uso do meio de

contraste intravenoso é bem estabelecido na ressonância magnética (RM) para melhorar o

diagnóstico. A RM difere de outras modalidades de imagem na complexidade de sinal e

dependência do uso do contraste. Ao contrário da tomografia computadorizada, em que o

contraste depende unicamente do raio-X e da densidade em que ele penetra, na RM a

intensidade do sinal é determinada por diferenças de DP, T1, T2 e T2*. 15

A própria alteração dos tempos de relaxamento de um tecido pela administração do meio de

contraste, seja por via intravenosa ou oral, altera a intensidade de sinal deste meio e pode

causar um efeito de contraste na imagem conforme o protocolo e o tipo de sequência

utilizada. É necessário que estes agentes desempenhem o papel de gerar contraste nos tecidos

biológicos, melhorando a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico, com a menor dose

possível, e que permaneça na região de interesse durante um tempo suficiente longo para a

aquisição das imagens. Ou seja, os contrastes para RM, aumentam a definição da imagem de

uma maneira indireta, afetando os tempos de relaxamentos de prótons. 19

Os agentes de contraste para uso clínico são íons metálicos paramagnéticos quelados. A

eficácia de qualquer agente de contraste é dependente de um número de parâmetros básicos,

incluindo a concentração, número de sítios de coordenação, momento magnético, a

distância entre os íons e prótons de água, e os tempos de correlação. 15

Os agentes de contrastes podem ser classificados de acordo com o grau de mudança na

intensidade de sinal, ou do brilho na imagem de ressonância. Um agente de contraste que

reduz T1 é considerado um agente de realce positivo, pois uma redução de T1 resulta no

aumento do sinal. Já os agentes de contraste que diminuem T2 são usualmente chamados de

agentes de realce negativo, pois induz uma rápida defasagem de spins, o que resulta em uma

diminuição do sinal. Há ainda agentes que atuam na redução de T1 e T2, esses são chamados

de agentes de contraste bifásicos. Sob baixas concentrações, o principal efeito das substâncias

paramagnéticas é a diminuição do T1. Em sequencias spin-eco, para imagens ponderadas em

T1, há um aumento na intensidade do sinal, aqui a diminuição de T2 é insignificante.

Aumentando a concentração da substância paramagnética, obtemos uma contínua diminuição

de T1 e um aumento do sinal em imagens ponderadas em T1, porém até certo ponto, pois,

com o aumento da concentração há um aumento dos momentos de dipolo magnético

suficiente capaz de retirar a frequência de precessão dos spins da condição de ressonância,

resultando na diminuição da intensidade do sinal detectado. 19,25

Figura 2: Representação gráfica da intensidade de sinal de uma imagem spin-eco ponderada em T1 em função da concentração de substâncias paramagnéticas.

Contraste Superparamagnético

São nanopartículas que compõem uma classe de novos agentes de contraste para RM, que são

compostos de um ferro férrico (Fe3 +) e ferro ferroso (Fe2 +) do núcleo e encapsuladas por

dextran, um polissacarídeo biodegradável, que tem a finalidade de facilitar a solubilidade do

material no corpo humano e evitar que as nanopartículas se aglomerem. Para ressonância

magnética, esses agentes são de grande importância devido ao seu efeito superparamagnético,

que é o campo magnético gerado localmente pela sua presença. As nanopartículas de ferro

têm grande momento magnético, o que leva a falta de homogeneidade de campo magnético

local. Conseqüentemente, a intensidade do sinal de RM é significativamente reduzida, ficando

hipointensas as imagens ponderadas em T2 e T2*. Com base no diâmetro molecular, as

nanopartículas SPIO são comumente classificadas como orais SPIO (300 nm à 3,5 mm), SPIO

polidispersos (PSPIO, 50-150 nm), e SPIO ultrasmall (USPIO, < 50 nm). Além disso temos, o

USPIO, que são nanopartículas com um núcleo de óxido de ferro monocristalino (MION)14.

Estes contrastes também podem ser usados como biomarcadores para avaliar a eficácia de

tratamentos. Além de aplicações clínicas de rotina, esses agentes também estão sob

investigação para melhorar diagnósticos de doenças oncológicas, inflamatórias e

degenerativas, bem como cardiovascular (risco de placas de ateroma).13

As nanopartículas de óxido de ferro possuem uma ampla gama de aplicações e são utilizadas

de acordo com suas dimensões e revestimentos de superfície. As com diâmetros maiores (50-

150 nm) produzem principalmente a redução do sinal ou encurtamento de T2, são usados

como agentes de contraste na ressonância magnética do fígado e do baço, levando a uma alta

precisão, especialmente na detecção de metástases hepáticas e esplênicas, partículas menores

(20 nm de diâmetro) mostram uma distribuição de órgãos diferentes e têm o potencial de

melhorar o diagnóstico não invasivo de linfonodos ou caracterizar placas aterosclerótica, as

partículas com relaxamento de T1 tem tempo de circulação intravascular prolongado e podem

ser usadas como agentes de contraste para angioressonância. Outras partículas pequenas estão

atualmente em investigação para indicações da medula óssea e na determinação de parâmetros

de perfusão de tumores e outros tecidos como o miocárdio. Na terapia de tumor podem ser

usadas como um mediador para hipertermia.12,26

Figura 3: A - Cristal de partícula de óxido de ferro na presença de um campo magnético externo (B0), com orientação aleatória. B - O B0 faz com que o domínio magnético do cristal se reoriente.

Síntese, Caracterização e Mecanismos de Ação das Nanopartículas Magnéticas

As nanopartículas magnéticas (NPM) são constituídas de um núcleo de um metal ou de um

óxido metálico altamente magnético (superparamagnético), encapsulados por um

revestimento polimérico ou inorgânico que torna a nanopartícula biocompatível, estável e que

pode funcionar como suporte de biomoléculas. Nanopartículas paramagnéticas de óxido de

ferro tem sido utilizadas em um número considerável de aplicações como agentes de contraste

por imagem por ressonância magnética (RM). Para estas aplicações estas nanopartículas

devem apresentar elevados valores de magnetização, ser menores que 100 nm com

distribuição estreita de tamanho, para que apresentem propriedades químicas e físicas

uniformes. Essas nanopartículas podem receber um revestimento superficial com outras

partículas magnéticas, com polímeros que aumentem o tempo de circulação no corpo e com

ligantes que reconheçam de forma específica as células do câncer. As nanopartículas

magnéticas podem ser sintetizadas por várias rotas, seja por reações de precipitação, reações

envolvendo redução ou reações de síntese em elevada temperatura e pressão. As

nanopartículas foram sintetizadas pela co-precipitação do Fe (III) e Fe (II) com hidróxido de

amônio. Neste procedimento, soluções de cloreto de ferro (III) hexahidratado e cloreto de

ferro (II) tetrahidratado foram misturadas e então uma solução de hidróxido de amônio foi

adicionada gota a gota. Essa mistura foi então agitada por alguns minutos em atmosfera de

nitrogênio, e então foi adicionado o ácido oléico. Após 30 minutos sob agitação em

aquecimento a 80° C, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e as nanopartículas de

óxido de ferro revestidas com ácido oléico (NPMAO) foram separadas por atração magnética,

lavadas com água destilada e colocadas em uma solução aquosa de Plurônic® F-127 (agente

estabilizante). Essa mistura foi então agitada por toda a noite, e posteriormente a suspensão

foi centrifugada para remover grandes agregados. Soluções etanólicas de doxorubicina e

paclitaxel foram adicionadas (separadamente e em conjuntamente) à dispersão das NPMAO e

o sistema foi agitado por várias horas, sendo posteriormente feita a separação da

nanopartículas por atração magnética. As nanopartículas magnéticas obtidas apresentaram a

forma de esferas com diâmetros entre 10 – 25 nm enquanto o diâmetro hidrodinâmico das

nanopartículas magnéticas em água, medido por espalhamento de luz dinâmico, apresentou

uma faixa de 210 – 250 nm.9

Figura 4: Esquemas de NPs (a) recobertas por moléculas de ligante e (b) com moléculas biologicamente ativas para funcionalização da superfície.

Figura 5: Imagens de HRTEM de (a) NPs encapsuladas em sílica; (b) NPs encapsuladas em zeólita; (c) NPs de ferro encapsuladas em SiO2 (imagem com filtro de energia e mapa de cor) e (d) NPs de magnetita revestidas de grafite.

Mecanismo de Ação do Contraste Superparamagnético

As imagens de RM são baseadas nos tempos de relaxamento T1 e T2 dos prótons de

hidrogênio, portanto a densidade de prótons aumenta o sinal em RM.

Figura 6: Intensidade do sinal de RM dependente da concentração de prótons.

Os contrastes superparamagnéticos têm como característica reduzir o tempo de relaxamento

de T2, conseqüentemente imagens ponderadas em T2 tem redução da sua intensidade de sinal.

O contraste após administrado via intravenoso é rapidamente fagocitado por reticulócitos

hepáticos e esplênicos de todo o parênquima normal, conseqüentemente ocorre redução do

tempo de relaxamento T2, ficando hipointenso o parênquima normal, o mesmo não ocorre nos

tumores malignos do fígado e baço, pois estes não contem reticulócitos para poder fagocitar o

ferro, de modo que os mesmos continuam hiperintensas em T2. Dessa forma, é possível

identificar lesões muito pequenas, muito antes da metástase, pois até mesmos tecidos

cancerosos, mesmo antes de configurar nódulos, ficam hiperintensos após a injeção do

contraste superparamagnético, aumentando a chance de cura.2,12

Figura 7: Pré-contraste superparamagnético Figura 8: Pós-contraste superparamagnético

Contraste Paramagnético

O gadolínio (Gd+3) é um íon metálico paramagnético que reduz tanto o tempo de relaxamento

T1 (spin-eco) como o tempo de relaxamento T2 (spin-spin). Devido à toxicidade biológica de

sua forma iônica, ele é usado como um quelato, geralmente ligado ao DTPA numa solução

iônica bastante estável e de raros efeitos adversos. No organismo, o gadolínio tem

comportamento farmacológico semelhante ao meio de contraste iodado, ou seja, atua como

um agente extracelular, difundindo-se rapidamente do compartimento intravascular para o

espaço intersticial.3

Na natureza, o Gadolínio (Gd+3) é encontrado como uma terra rara, elemento químico de

difícil extração da rocha que o contém, e apresenta-se como um cristal branco prateado. Em

temperatura ambiente, é um dos poucos metais que apresenta propriedades ferromagnéticas. O

Gd além de ser usados como contraste para exame de RM, também tem diversas aplicações,

tais como em fornos de micro-ondas, aparelhos de televisão e outros componentes

eletrônicos.17

Figura 9: Terra Rara - elemento químico paramagnético Figura 10: Molécula de Gd - contraste

Mecanismo de Ação do Contraste Paramagnético

A maioria dos agentes de contraste para RM tem como base o gadolínio, que faz parte do

grupo de elementos terras raras, que adiciona propriedades paramagnéticas ao composto. O

gadolínio faz com que os núcleos atômicos relaxem mais rapidamente e, como consequência

disso, transmitem sinais mais fortes, devido às interações dipolo-dipolo, levando a um melhor

contraste. 1

O gadolínio é um raro elemento metálico lantanóide com propriedades ferromagnéticas. Por

ser um metal, deve estar na forma iônica (Gd+3) para dissolver na água e funcionar como meio

de contraste. Entretanto, o Gd é muito tóxico e pode precipitar em vários tecidos (fígado,

nódulos linfáticos e osso), bloquear o transporte de cálcio nas células musculares e nervosas

diminuindo a transmissão neuromuscular, e também interferir com enzimas intracelulares e

membrana celular por um processo de transmetalação. Por isso, o Gd é administrado em

associação com moléculas orgânicas maiores (quelantes), formando um complexo mais

estável, evitando os efeitos tóxicos do Gd e dificultando a transmetalação. A transmetalação é

facilitada pelo Zinco, Cobre, Ferro, Cálcio ou ácidos endógenos, que desestabilizam tais

complexos, liberando o Gd. Este é pouco solúvel e, após extravasamento vascular anormal

(trauma, edema crônico, disfunção endotelial), pode formar precipitados de sais de fosfato,

sendo depositados no interstício e, então, fagocitados por macrófagos que produzem citocinas

profibróticas. Todos os meios de contraste contendo gadolínio possuem quelantes na sua

composição, existindo duas categorias estruturais: as macrocíclicas, que possuem o

Gd localizado no interior da molécula, dificultando sua liberação e conferindo maior proteção,

e as lineares, mais instáveis. E quanto à carga, podem ser iônicas e não iônicas.17,21

Figura 11: Contraste linear à base de Gd não iônico

Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd iônico

A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada

estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra

rapidamente entre o plasma e o interstício, com meia

filtração glomerular, sem contribuição da secreção tubular, com c

1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%

eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a

farmacocinética dos complexos com gadolínio está alterada. Devid

molecular (500 Da), pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,

estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia

vida do gadolínio em paciente com doença renal crônic

horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise

peritoneal permaneceu por 52,7 horas

O íon Gd livre na circulação é bastante tóxico, com meia

ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso

Figura 11: Contraste linear à base de Gd não iônico Figura12: Contraste linear à base de Gd iônico

Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd

A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada

estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra

rapidamente entre o plasma e o interstício, com meia-vida de 2 horas e é eliminado através da

filtração glomerular, sem contribuição da secreção tubular, com clearance renal variando de

1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%

eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a

farmacocinética dos complexos com gadolínio está alterada. Devido ao relativo baixo peso

pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,

estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia

vida do gadolínio em paciente com doença renal crônica foi de 34,3 horas e diminuiu para 2,6

horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise

peritoneal permaneceu por 52,7 horas. 14

O íon Gd livre na circulação é bastante tóxico, com meia-vida biológica de algumas semanas

ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso

Figura12: Contraste linear à base de Gd iônico

Figura 13: Contraste macrocíclico à base de Gd não iônico Figura 14: Contraste macrocíclico à base de Gd

A dose usual para estudos não vasculares é de 0,1 a 0,2 mmol/kg, sendo mais elevada para

estudos de angioressonância. Em indivíduos com função renal normal o gadolínio se equilibra

vida de 2 horas e é eliminado através da

learance renal variando de

1,1 a 1,6 ml/kg/min. Mais de 95% da dose injetada é eliminada em 24hs e menos de 3%

eliminada nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5) a

o ao relativo baixo peso

pequeno volume de distribuição (0,28 l/kg) e pouca ligação proteica,

estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal. A meia-

a foi de 34,3 horas e diminuiu para 2,6

horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise

vida biológica de algumas semanas,

ou seja, muito maior do que a apresentada pelos compostos quelados de Gd, por isso ele é

usado como um quelato, ou seja, moléculas orgânicas grandes (complexo ligante) formam um

complexo estável ao seu redor. O quelato reduz a chance de toxicidade, pois sua

farmacocinética é alterada, acelerando sua depuração. A quelação do Gd possibilita aumento

de até 500 vezes na taxa de excreção renal do composto. O agente quelante é o que diferencia

os diversos meios de contraste à base de Gd encontrados no mercado. Os meios de contraste

paramagnéticos são largamente utilizados e são considerados seguros, mesmo em pacientes

com função renal comprometida. Estes contrastes são rapidamente eliminados em pacientes

com função renal normal, entretanto, em pacientes com insuficiência renal a meia-vida é

prolongada (34-53 horas). Possíveis efeitos colaterais podem ocorrer devido à meia-vida

prolongada ou pela liberação de gadolínio livre (forma iônica Gd+3).4

Reações Adversas ao Contraste

Reações Adversas dos Meios de Contraste à Base de Gadolínio

As reações adversas agudas ao Gd podem ser divididas entre maiores ou graves, e menores, e

entre gerais e locais. A incidência total de reações adversas aos meios de contraste em RM

varia, aproximadamente, entre 2% e 4%. As reações menores gerais mais comuns são

náuseas, vômitos, urticária e cefaléia, enquanto as locais são irritação, ardor e sensação de

frio. Pode ocorrer aumento transitório nos níveis séricos de bilirrubina e de ferro, os quais

regridem completamente em 24–48hs. 24

A passagem de contraste à base de Gd pela placenta em gestantes e para o leite em mulheres

na lactação já foi demonstrada, de maneira geral, recomenda-se a não utilização do meio de

contraste nestas situações. A concentração mais alta medida em fetos foi de aproximadamente

25% da concentração materna, porém a substância é eliminada muito rápida pelo feto. Casos

de reações adversas agudas maiores ao Gd, como laringoespasmo e choque anafilático, são

raros. Descreve-se incidência de 0,01% de reações anafilatóides com o uso de Gd, enquanto

para o contraste iodado iônico chega a 0,17%. Reações adversas após a injeção intravenosa de

Gd são mais frequentes em pacientes que já tiveram reações prévias a qualquer tipo de

contraste de uso interno, quer seja Gd ou o contraste iodado. Pacientes com história de reação

prévia ao contraste iodado têm mais que o dobro de chance de apresentar reação alérgica ao

Gd, pacientes com asma também têm maior probabilidade de reação adversa ao Gd e os com

história de alergias, de modo geral, têm risco aumentado de 2 a 3,7 vezes maior que pacientes

sem história de alergia. No entanto, as complicações com o uso do Gd existem, e mais

recentemente, uma possível associação entre seu uso e uma doença dermatológica rara que

ocorre em pacientes com insuficiência renal foi descrita. 1

A princípio a fibrose nefrogênica sistêmica (FSN) mostrava-se um problema menor e restrito,

parece cada vez mais se configurar como um problema real e que deverá alterar a conduta do

uso destes agentes.24

Principal Patologia Relacionada ao Uso dos Meios de Contraste à Base de Gadolínio.

Fibrose Sistêmica Nefrogênica.

A FSN ocorre exclusivamente em pacientes com insuficiência renal, com clearance estimado

de creatinina < 30ml/min, envolvendo principalmente pacientes em hemodiálise, mas também

em diálise peritoneal, receptores de transplante renal, pacientes com doença renal crônica

avançada e com insuficiência renal aguda sem necessidade de diálise. A maioria dos pacientes

são adultos, mas crianças podem ser afetadas. Não há predileção pelo gênero, raça, etiologia

ou duração da insuficiência. A etiologia da FSN é pouco conhecida e esta nova doença resulta

provavelmente da exposição dos pacientes com insuficiência renal a uma nova medicação,

agente infeccioso ou toxina. Evidências epidemiológicas atuais apontam para a possibilidade

de esta doença estar associada com o agente de contraste contendo gadolínio, usado para a

realização de ressonância nuclear magnética. 24

Os pacientes desenvolvem fibrose da pele e dos tecidos conjuntivos em todo corpo.

Clinicamente é caracterizada pelo aparecimento de espessamento e endurecimento da pele,

podendo ocorrer nódulos. As lesões cutâneas são usualmente simétricas, distribuídas

especialmente nos membros (extremidades distais) e tronco, podendo limitar a flexão e

extensão e acarretar contraturas e incapacidade física. Uma apresentação clínica comum é o

aparecimento da FSN durante uma piora aguda da até então estável insuficiência renal

crônica. Aproximadamente 90% dos pacientes que desenvolvem a doença fazem diálise. A

doença pode evoluir, com acometimento de outros órgãos como o pulmão, fígado, músculos e

coração. O diagnóstico diferencial inclui escleromixedema, fasciíte eosinofílica, esclerose

sistêmica, fibrose induzida por drogas, dentre muitos outros. Não existe um único teste capaz

de diagnosticar a doença. Os achados laboratoriais geralmente encontrados são déficit da

função renal, estados de hipercoagulabilidade e oscilações na contagem de plaquetas. O

padrão-ouro para o diagnóstico da FSN é a análise histopatológica através da biópsia da pele

acometida. É essencial obter um espécime adequado, já que a doença comumente estende-se

para a tela subcutânea, fáscia e musculatura adjacente. Portanto, quando o paciente apresenta

as manifestações clínicas citadas no contexto de insuficiência renal e achados histopatológicos

específicos, o diagnóstico pode ser feito com segurança.4,24

Conclusão

Esta revisão bibliográfica mostra a importância e o potencial de partículas

superparamagnéticas de óxido de ferro (SPIO) como agente de contraste específico em RM na

detecção e caracterização de lesões esplênicas focais.

A evolução dos agentes de contrastes para ressonância magnética do baço tem procedido ao

longo de vários caminhos diferentes, com o objetivo comum de melhorar o contraste de lesões

esplênicas.

Vimos que agentes de contraste para RM atuam indiretamente sobre os tempos de

relaxamento, os positivos atuam no espaço extracelular, os negativos no sistema

reticuloendotelial.

Os contrastes positivos permitem uma melhor caracterização das metástases esplênicas

utilizando protocolos com sequencias dinâmicas, já os negativos por usarem partículas

de óxido de ferro, aumentam significativamente o contraste de tumores de baço e também de

fígado, permitindo a detecção de lesões mais do que qualquer outro método, e principalmente

porque eles tem a capacidade de identificar lesões tão pequenas que ainda não configuraram

nódulos e metástase em estágio inicial.

Portanto concluímos com essa revisão que os contrastes superparamagnéticos, sendo estes os

compostos de partículas de ferro, são consideravelmente mais eficazes na detecção de lesões

esplênicas, bem como de metástases em estágio inicial, devido o sua característica de ser

fagocitado pelo sistema reticuloendotelial e imediatamente reduzir o tempo de relaxamento de

T2, consequentemente delineando lesões malignas, já que as mesmas não possuem células

fagocíticas em sua composição, portanto não são capazes de absorverem as partículas de

óxido de ferro, permanecendo hiperintensas em T2.

O uso de meios de contrastes superparamagnéticos além de serem mais eficazes na detecção

de lesões malignas, também são bastante recomendados por não apresentarem reações

alérgicas, já que como componente principal tem o ferro, partícula esta que esta presente

naturalmente em nosso organismo.

Referências Bibliográficas

1. Bayer Health Care. Apresenta informações sobre contraste à base de gadolínio. [Internet]. [acessado em 2011 Dez 20]Disponível em: http://www.diagnosticosporimagembayer.com.br/.

2. Bonnemain B. Nanoparticles: the industrial viewpoint. Applications in diagnostic imaging. Ann Pharm Fr. 2008; 66 (5-6):263-7.

3. Caldana PR, Bezerra ASA, Soares AFF. et al. Angiografia por RM: aspectos técnicos de um método de estudo vascular não invasivo. Radiol. Bras. 2004: 37 (1): 41-50.

4. Fenelon S. Fibrose Nefrogênica: possível relação com contrastes à base de gadolínio. Tecnologia Radiológica [Internet]. 2007 Jan. [acessado em 2011 Set 17]; Disponível em: http://www.tecnologiaradiologica.com/materia_reacoesgadolinio.htm.

5. Fleury - Medicina e Saúde. Apresenta informações sobre lesões esplênicas. [Internet]. [acessado em 2011 Out 30]. Disponível em http://www.fleury.com.br.

6. Garvin DF, King FM. Cysts and nonlymphomatous tumors of the spleen. PatholAnnu. 1981;16 (1):61-80.

7. Glazer GM, Axel L, Goldberg HI, Moss AA. Dynamic CT of the normal spleen. AJR Am J Roentgenol. 1981; 137(3): 343-346.

8. Hanh PF, Weissleder R, Stark DD. et al. MR imaging of focal splenic tumors. AJR Am JRoentgenol. 1988;150(4):823-7.

9. Holtz, D.R. Desenvolvimento, caracterização e mecanismos de ação de nanopartículas para uso em terapias químicas (quimioterapia). Campinas: Unicamp, 2009.

10. Juntos contra o linfoma. Apresenta informações sobre o linfoma.[Internet].[acessado em 2011 out 30]. Disponível em http://www.juntoscontraolinfoma.com.br/o-que-e-linfoma/.

11. Heiken PJ. Tomografia Computadorizada do Corpo em Correlação com Ressonância Magnética. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; p. 751-772.

12. Liang S. Polyethylene glycolcoated and folic acid–conjugated superparamagnetic ironoxide nanoparticles.[Internet] 2009 Nov [acessado em 2011 Out 15]. Disponível emhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK23673/.

13. Morgensterm L, Rosenberg J, Geller SA. Tumors of the spleen. World Journal of surgery[Internet]. 1985 Mar [acessado em 2012 Mar 10]. Disponível em: http://www.springerlink.com/content/lm53v1550k53583w/.

14. Mundim SJ, Castro LS, Abensur H. et al. Fibrose sistêmica nefrogênica: uma complicação grave do uso do gadolínio em pacientes com insuficiência renal. Radiol Bras [Internet]. 2009 Jun [acessado em 2011 Dez 6]. Disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0104-42302009000200030&script=sci_arttext

15. Nelson KL, Runge VM. Basic principles of MR contrast. Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7654392 [acessado em 2011 Ago 18].

16. Nyman R, Rhen S, Ericsson A. et al. An attempt to characterize malignant lymphoma. ActaRadiol [Internet]. Sep/Oct [acessado em 2011 Ago 17]. Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2960343.

17. Perazella MA, Rodby RA. Gadolinium use in patients with kidney disease: A cause for concern. Ingenta Connec [Internet]. 2008 Jan [acessado em 2012 Mar 5]; (9):67-75. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_nlinks&ref.

18. Safran D, Welch J, Rezuke W. Inflammatory pseudotumor of the spleen. Archives os Surgery [Internet]. 2012 Abr [acessado em 2011 Dez 29]. Disponível em: http://archsurg.ama-assn.org/cgi/content/abstract/126/7/904.

19. Sanchez AT. Caracterização e aplicação preliminar de um agente de contraste oral natural para imagens por ressonância magnética do trato gastrointestinal. Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP [Internet]. 2008 Mar [acessado em 2011 Dez 29]; Disponível em www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/.../tde.../tese_Tiago_final.pdf.

20. Semelka RC, Shoenut JP, Lawrence P.H, et al. Spleen: dynamic enhancement patterns on gradient-echo MR imagens enhanced with gadopentetate dimeglumine. Radiology.1992;185:479-482.

21. Santos AC. Complicações do uso intravenoso de agente de contraste à base de gadolínio para ressonância magnética. Radiol Bras [Internet]. 2008 Jul/Ago [acessado em 2012 Jan 10]. Disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-39842008000400013

22. Vibhakar SD. The bare area of the spleen: a Constant CT feature of the ascetic abdomen. AJR Am J Roentgenol.1984; 1412:953-955.

23. Webciencia. Apresenta informações sobre topografia, função e morfologia do baço.[Internet].[acessado em 2011 Out 28].Disponível em http://www.webciencia.com/11_01baco.htm.

24. Weissleder R, Elizondo G, Stark DD. Diagnosis of splenic lymphoma by MR imaging: value of superparamagnetic iron. AJR Am J Roentgenol. 1989;152:175-80.

25. Wick MR, Schweder P, Bhadrakant K. et al. Primary nonlymphoteticular malignant neoplasm of the spleen. Journal of Clinical Neuroscience [Internet]. 2008 Ago [acessado em 2012 Fev 15]. (8): 927–929. Disponível emhttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0967586807003578.

26. Wolf JK. Superparamagnetic Iron Oxide Particles: Current State and Future Development. PubMed [Internet] 2003 Jun. [acessado em 2012 Mar 17].(6):752-65 . Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12811686.