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Propriedades antiandrogênicas dos contraceptivos orais no tratamento da síndrome dosovários policísticosAntiandrogen oral contraceptives properties in PCOS therapy

Rogério Bonassi MachadoProfessor adjuntodoutor do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Medicina de Jundiaí SP.

César Eduardo FernandesProfessor livredocente. Chefe de Clínica Ginecológica da Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina do ABC, Santo André SP.

Nilson Roberto de MeloProfessor livredocente do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo SP.

Endereço para correspondência: Rogério Bonassi Machado. Rua do Retiro, 424 9º andar CEP 13209000 Jundiaí SP Email: rbonassi@terra.com.br

Conflito de interesse: Rogério Bonassi Machado recebeu financiamento da JanssenCilag Farmacêutica para elaboração deste artigo.

Recebido para publicação em 04/2009. Aceito em 05/2009.

Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

RBM Ago 09 V 66 Edição Suplementar 3

Indexado LILACS LLXP: S003472642009017300001

Unitermos: contraceptivos orais, efeito antiandrogênico, síndrome de ovários policísticos, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, drospirenona.

Unterms: oral contraceptives, antiandrogen effect, polycystic ovary syndrome, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, drospirenone.

Numeração de páginas na revista impressa: 3 à 10

Resumo

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) corresponde a mais comum endocrinopatia ginecológica que acomete mulheres no menacme, sendocaracterizada pela associação de hiperandrogenismo e anovulação crônica em indivíduos com ovários de característica anatômica micropolicística. Asmanifestações clínicas do hiperandrogenismo incluem hirsutismo, acne ou alopecia. Os contraceptivos orais reduzem a produção androgênica ovarianapela supressão gonadotrófica, além de propiciar grande aumento nos níveis da SHBG. Na dependência da escolha do progestagênio esses esteroidespodem atuar como antagonistas do receptor androgênico. O acetato de clormadinona, o acetato de ciproterona e a drospirenona são potentesprogestagênios orais com atividade antiandrogênica. Todos podem melhorar as condições da pele, sem efeitos clínicos relevantes sobre os parâmetrosmetabólicos. Entretanto, poucos estudos têm comparado os contraceptivos orais no tratamento da acne e do hirsutismo em pacientes com SOP. Aindividualização do tratamento, pesandose, de um lado, a intensidade dos sintomas androgênicos e, de outro, os efeitos adversos inerentes a cadaformulação, deve nortear a escolha do contraceptivo em uma base personalizada.

Introdução

A anovulação crônica hiperandrogênica, frequentemente chamada de síndrome dos ovários policísticos (SOP), representa a afecção endócrinoginecológica mais prevalente, atingindo aproximadamente 5% a 10% da população feminina em idade fértil1. A SOP é conceituada como um estadode anovulação persistente, associado à produção exagerada de androgênios, que se caracteriza pela presença de microcistos ovarianos, em pacientescom alterações menstruais, obesidade e/ou hirsutismo. O diagnóstico se baseia na presença de hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial eanovulação crônica, após a exclusão de outras causas de hiperandrogenismo1. O Consenso de Roterdã, em 2003, revisou os critérios diagnósticospara SOP, conforme a Tabela 1.

Embora não seja reconhecido elemento etiológico comum aos vários espectros de apresentação da SOP, aventase que distúrbios genéticosenvolvendo a esteroidogênese sejam os responsáveis pela doença3. A fisiopatologia, entretanto, é bastante conhecida: níveis constantementeelevados do hormônio luteinizante (LH) em relação ao hormônio folículo estimulante (FSH) atuam sobre as células tecais, que iniciam a produção deandrogênios disponíveis para aromatização no tecido periférico, que se transformam em estrona e estradiol, responsáveis pelo estímulo a produção deLH, gerando o ciclo vicioso característico da doença (Figura 1). O hiperandrogenismo ovariano determina redução da proteína transportadora dehormônios sexuais (SHBG) hepática, aumentando a fração livre dos androgênios, além de incrementar a atresia folicular4. Ainda, a obesidade,presente em aproximadamente metade dos casos da SOP5, e a resistência insulínica contribuem para a instalação do hiperandrogenismo. A presençados microcistos ovarianos se deve à atuação deficiente do FSH, com limitação do crescimento folicular e, embora seja valorizado por muitos comoelemento diagnóstico6, representa somente a consequência do problema, podendo ainda estar presente em outros estados hiperandrogênicos7.

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Figura 1 Fisiopatologia da SOP. Níveis elevados de LH estimulam a camada tecal, com consequente aumento da produçãoandrogênica. A aromatização periférica de androgênicos eleva o nível estrogênico, determinando maior atividade de LH porestímulo hipotalâmico do GnRH. Fenômenos paralelos, como obesidade e resistência insulina, amplificam o processo, comincremento da atividade androgênica, maior aromatização periférica e redução da SHBG. Níveis insuficientes de FSH propiciamcrescimento inadequado dos folículos, que se depositam no córtex ovariano caracterizando o aspecto microcístico.

A obesidade, os sinais clínicos de hiperandrogenismo, os distúrbios do ciclo menstrual e a infertilidade podem ocorrer isoladamenteou em conjunto. O perfil endócrino inclui comumente elevada concentração de LH em relação ao FSH, testosterona, insulina eprolactina, podendo associarse mais tardiamente a importantes doenças metabólicas, como o diabetes mellitus e as doençascardiovasculares (Tabela 2)8.

A associação entre SOP e resistência insulínica (RI) é descrita há tempos, sendo evidente o hiperandrogenismo decorrente desseestado metabólico. Estudos demonstram a presença de RI em 50% a 90% das pacientes com SOP, com maior prevalência entre asobesas, embora esse distúrbio possa ocorrer também em não obesas13,14. Na atualidade, cada vez mais são valorizadosparâmetros clínicos que identificam a síndrome metabólica (SM), condição inerente à obesidade e à resistência insulínica, quedetermina elevado risco de doenças cardiovasculares. A SM na mulher é caracterizada na presença de três dos cinco parâmetros:circunferência abdominal > 88 cm, triglicerídeos > 150 mg/dL, HDLC < 50 mg/dL, pressão arterial maior ou igual a 130 x 85mmHg e glicemia de jejum > 100 mg/dL15.

A identificação da SM em pacientes que originalmente procuram o ginecologista com quadros de SOP tem aumentado nos últimosanos. Em nosso meio, recentemente Soares et al observaram SM em 28,4% das pacientes portadoras de SOP35. Nesse sentido,detalhes acerca de características clínicas e laboratoriais hipertensão, disglicemia e dislipidemia somamse a questões de cunhoprático no manejo terapêutico da SOP, uma vez que podem apresentar importantes interações com os hormônios utilizados.

Manifestações clínicas do hiperandrogenismo

Além das alterações menstruais e infertilidade, mulheres com SOP podem apresentar fenômenos periféricos relacionados aohiperandrogenismo. Os mais comuns se referem às desordens da unidade pilossebácea, incluindo acne, hirsutismo e alopeciaandrogenética. A prevalência do hiperandrogenismo cutâneo em diferentes grupos etários de mulheres com SOP não é totalmenteconhecida. Acreditase que mulheres mais jovens são mais propensas ao aparecimento de acne e hirsutismo, enquanto mulheresacima dos 30 anos desenvolveriam com maior frequência hirsutismo e alopecia androgenética9.

A acne corresponde à manifestação cutânea mais comum na SOP, com prevalência aproximada de 80%10. Em um estudo comgrande casuística, envolvendo a utilização de agentes sensibilizantes de insulina em mulheres com SOP, observouse que 50% daspacientes apresentavam algum grau de hirsutismo11. Analisando mulheres com diagnóstico confirmado de alopecia androgenética,Cela et al.12 demonstraram a presença de critérios diagnósticos para SOP em 67%, das mulheres com média etária de 31,5 anos.Os efeitos dos androgênios na unidade pilossebácea se devem primariamente à conversão intracelular de androstenediona atestosterona, mediada pela enzima 17bcetoesteroide redutase e, em seguida, à ação da enzima 5aredutase, responsável pelaconversão de testosterona em dihidrotestosterona (DHT), o mais potente androgênio, que apresenta elevada afinidade peloreceptor nuclear androgênico, e nele exerce seu efeito. Aspectos genéticos são considerados, justificando a ausência, em algumasmulheres com SOP, de fenômenos cutâneos independentemente do estado hiperandrogênico vigente.

Os contraceptivos orais nas manifestações androgênicas da SOP

Os contraceptivos orais são classicamente empregados no tratamento de pacientes com SOP que não desejam engravidar,particularmente no controle das manifestações androgênicas associadas.

Em decorrência das características de estrogênios e progestagênios em suas formulações, podese dizer que todos oscontraceptivos orais combinados possuem efeito antiandrogênico. De fato, os esteroides contraceptivos propiciam menor síntese eatividade dos androgênios: os progestagênios determinam inibição ovulatória por supressão gonadotrófica, reduzindo aconcentração de LH e consequentemente a produção ovariana de androgênios; o etinilestradiol, por sua vez, promove aumentoexpressivo da SHBG, diminuindo a fração livre dos androgênios16,17.

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Um terceiro efeito desejável no controle do hiperandrogenismo, entretanto, referese ao bloqueio do receptor androgênico naunidade pilossebácea. Somente progestagênios com propriedades antiandrogênicas preenchem esse quesito.

Os progestagênios são os únicos esteroides sexuais que possuem capacidade de ligação aos receptores de androgênios,glicocorticoides, mineralocorticoides e estrogênicos, além dos progestagênicos. A progesterona, embora ocupe todos os receptoresacima descritos, não exibe efeitos androgênico, mineralocorticoide ou glicocorticoide e possui, por outro lado, franca atividadeantiestrogênica e progestagênica. A grande afinidade da progesterona pelo seu próprio receptor e a baixa afinidade por outrosreceptores hormonais é o que determina seu perfil farmacológico.

Nesse sentido, definese o índice de seletividade de um progestagênio como a relação entre a afinidade desse esteroide peloreceptor de progesterona e por outros receptores18. Quanto mais seletivo o progestagênio, maior sua afinidade pelo receptor deprogesterona e menor sua afinidade por outros receptores. Esse conceito é útil na avaliação dos diferentes progestagênios emcontracepção oral: os progestagênios estruturalmente relacionados à progesterona são mais seletivos que os estruturalmenterelacionados à testosterona, que apresentam maior afinidade pelo receptor androgênico. A Tabela 3 mostra a classificação dosprogestagênios.

O efeito do progestagênio sobre os receptores esteroidicos, ainda, determina o seu perfil farmacológico. Assim, os progestagêniosderivados da 19nortestosterona (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, noretisterna e norgestimato) apresentam atividadeandrogênica, embora sem significância clínica nas doses utilizadas em contracepção.

Os progestagênios usados em contracepção que apresentam atividade antiandrogênica são o acetato de clormadinona, o dienogeste,a drospirenona e o acetato de ciproterona. São compostos estruturalmente relacionados à progesterona, com elevado índice deseletividade. O acetato de ciproterona apresenta a maior potência antiandrogênica, seguido do dienogeste, da drospirenona e doacetato de clormadinona19. Destes, somente o dienogeste não é comercializado no Brasil. A Figura 2 expõe a atividadeantiandrogênica comparativa dos progestagênios dos contraceptivos orais20.

Os efeitos antiandrogênicos dos contraceptivos orais combinados podem ser demonstrados por meio de estudos no tratamento daacne, seborreia, hirsutismo e alopecia androgenética. A maior parte dos estudos que procura efetuar comparações entre o perfilantiandrogênico dos contraceptivos utiliza como composto principal a combinação de etinil estradiol (EE) 35 mcg e acetato deciproterona (ACP) 2 mg, por sua elevada potência e efeitos na normalização da acne e seborreia21. No tratamento dasmanifestações androgênicas, em particular sobre as lesões de acne, a associação EE/ACP mostra superioridade em relação aoscontraceptivos com levonorgestrel22. No entanto, a comparação com o desogestrel, outro progestagênio 19nortestosteronaderivado, mostrou equivalência na melhora da seborreia e acne, bem como sobre a redução da testosterona plasmática e aumentoda SHBG23,24.

Figura 2 Atividade antiandrogênica relativa dos progestagênios. Adaptado de Schindler, 200420.

Poucos estudos comparam os diretamente os progestagênios com propriedades antiandrogênicas no tratamento das manifestaçõesandrogênicas. O efeito de contraceptivos orais, contendo etinilestradiol 35 mcg e acetato de ciproterona 2 mg (EE/ACP) ouetinilestradiol 30 mcg e drospirenona 3 mg (EE/DRSP) sobre as lesões de acne, foi avaliado em estudo randomizado e duplocego. Aredução média das lesões foi observada no nono ciclo de tratamento em ambos os grupos, com melhora de 62% e 58,8% comEE/DRSP e EE/ACP, respectivamente25.

Em estudo aberto, não comparativo, observouse melhora em 50,3% das lesões de acne com a associação etinilestradiol 30 mcg eacetato de clormadinona 2 mg (EE/ACM)26. A associação EE/ACM se mostrou superior ao COC de etinilestradiol e levonorgestrel notratamento da acne, aliado ao menor risco de piora dessa condição27. Ainda, os contraceptivos, contendo etinilestradiol (50 mcg) eacetato de clormadinona em regime bifásico, mostraramse tão efetivos quanto à associação etinilestradiol/acetato de ciproterona houve melhora ou cura em 97% a 98% das mulheres com acne leve/moderada ou intensa, e em 94% daquelas com seborreia. Deforma incomum, pôdese também observar melhora nos quadros de alopecia (88%) e hirsutismo (74%)28.

Em estudo de vigilância póscomercialização, com 19.650 mulheres, a mesma combinação (EE/ACM) melhorou a acne em 86,5%após 6 meses de tratamento36. Em outra publicação, após 6 e 12 ciclos de EE/ACM todos os tipos de acne na face e pescoçomelhoraram em 64,1% das mulheres (209 de 326 mulheres com período de tomada ³ 13 ciclos). Para a acne de tronco, a melhorafoi vista em 77 de 110 mulheres (70,0%). O completo desaparecimento dos sintomas na face após 12 ciclos foi observado em 175de 326 mulheres (53,7%) que utilizaram EE/ACM por um período ³ 13 ciclos37.

Por fim, em um estudo recente com 20.897 mulheres, 72,0% apresentavam queixas de acne préutilização da formulação EE/ACM.Os resultados após quatro ciclos de tratamento são apresentados na Figura 338.

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A Tabela 4 resume algumas comparações na ação das formulações no tratamento de seborreia.

Não são disponíveis ensaios clínicos diretos comparando os COCs com drospirenona e clormadinona. Recentemente, revisãosistemática com metaanálise demonstrou efetividade das formulações contraceptivas no tratamento da acne, ressaltandose aescassez de estudos randomizados e comparativos entre os progestagênios mais recentes29.

Figura 3 Melhora da acne/seborreia ao final do período de observação de quarto ciclos de tratamento com EE/ACM. Adaptado deSchramm e Heckes, 200738.

No hirsutismo, estudos demonstram efetividade das associações de EE/ACP e EE/DRSP, com de 66,7% e 78,9%, respectivamente,de melhora na pilificação na região restrita do buço19. A combinação de EE/ACM se mostrou efetiva globalmente em 33% dasmulheres com hirsutismo, após seis meses de tratamento26.

Como se pode notar, o perfil antiandrogênico dos contraceptivos orais não revela nítida superioridade de um composto específico30.O uso do etinilestradiol associado à clormadinona, à ciproterona ou à drospirenona propicia efeitos benéficos no tratamento dasmanifestações do hiperandrogenismo, aliado a elevada eficácia contraceptiva. O perfil de eventos adversos varia entre osCOCs36,40,41. Baseado na intensidade dos sintomas antiandrogênicos, benefícios das formulações e perfil de eventos adversos sedeve selecionar o mais apropriado, individualizando o tratamento.

Ressaltese, ainda, a dificuldade da escolha do contraceptivo diante de pacientes com SOP e parâmetros relacionados à síndromemetabólica. Dúvidas são frequentes quanto ao impacto dos progestagênios antiandrogênicos sobre o metabolismo dos carboidratose perfil lipídico. Estudos com contraceptivos contendo acetato de clormadinona, acetato de ciproterona e drospirenona não mostramalterações clinicamente significativas sobre os lipídeos, embora seja observado aumento dos triglicerídeos, efeito atribuído aoetinilestradiol. Aumento no HDL, incluindo as subfrações 2 e 3, são frequentemente observados31, atestando efeito global favorávelsobre as lipoproteínas. Os progestagênios antiandrogênicos possuem baixa afinidade pelo receptor glicocorticoide. Vários estudosdemonstraram ausência de efeito clinicamente significativo no metabolismo dos carboidratos3234.

Conclusões

Os contraceptivos orais com propriedades antiandrogênicas são, há tempos, utilizados no tratamento das manifestaçõesandrogênicas da SOP. Esse grupo de contraceptivos se diferencia pela presença de progestagênios que atuam bloqueando o receptorandrogênico, além de suprimir parcialmente a atividade da 5aredutase, reduzindo a conversão de testosterona em DHT na unidadepilossebácea. O acetato de clormadinona, a ciproterona e a drospirenona são potentes progestagênios antiandrogênicos, que aindainibem a secreção gonadotrófica, suprimindo a produção androgênica ovariana e adrenal. Melhora da acne, seborreia, hirsutismo ealopecia podem ser observadas em grande número de pacientes. Por outro lado, não se observam efeitos desfavoráveis sobre ometabolismo lipídico e dos carboidratos. A despeito do pequeno número de estudos comparativos, a eleição clínica para otratamento das manifestações androgênicas pode ser feita com base em características específicas de cada elementoprogestagênico, com a utilização das diferentes formulações contraceptivas, contendo progestagênios antiandrogênicos. Deveseindividualizar o tratamento pesandose a intensidade dos sintomas e os efeitos adversos de cada formulação.

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