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Clarissa Lourenço de Castro
Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à
Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos
Rio de Janeiro
2019
Clarissa Lourenço de Castro
Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à
Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos
Rio de Janeiro
2019
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Saúde Pública e Meio Ambiente da Escola Nacional
de Saúde Pública Sérgio Arouca, na Fundação
Oswaldo Cruz, como requisito para obtenção do
título de Doutora em Ciências.
Orientadora: Rosane Vianna-Jorge
Catalogação na fonte Fundação Oswaldo Cruz
Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde Biblioteca de Saúde Pública
C355a Castro, Clarissa Lourenço de. Associação entre polimorfismos genéticos e resposta clínica
e toxicidade à quimioterapia com taxanos e platinas em pacientes com tumores ginecológicos / Clarissa Lourenço de Castro. -- 2019.
183 f. : il. color. Orientadora: Rosane Vianna-Jorge. Tese (doutorado) – Fundação Oswaldo Cruz, Escola
Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Rio de Janeiro, 2019.
1. Polimorfismo Genético. 2. Análise de Sobrevida. 3. Taxoides. 4. Toxicidade. 5. Neoplasias dos Genitais Femininos. I. Título.
CDD – 23.ed. – 616.994
Clarissa Lourenço de Castro
Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à
Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos
Banca Examinadora
_______________________________________________________________
PhD, Claudia Garcia Serpa Osorio de Castro
FIOCRUZ - ENSP
_______________________________________________________________
PhD, Gelcio Luiz Quintella Mendes
INCA
_______________________________________________________________
PhD, Jamila Alessandra Perini Machado
UEZO
_______________________________________________________________
PhD, Francisco José Roma Paumgartten
FIOCRUZ - ENSP
_______________________________________________________________
PhD, Rosane Vianna Jorge
UFRJ
Rio de Janeiro
2019
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Saúde Pública e Meio Ambiente da Escola Nacional
de Saúde Pública Sérgio Arouca, na Fundação
Oswaldo Cruz, como requisito para obtenção do
título de Doutor em Ciências.
Aprovada em 04 de outubro de 2018
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, por estarem sempre do meu lado e por todo o suporte que me deram durante
toda a vida. Nenhum agradecimento seria suficiente por tudo que fizeram por mim.
À minha orientadora Rosane Vianna, por ter me aceito no grupo da farmacologia mesmo com
a minha pouca experiência, por toda a confiança que depositou no meu trabalho, pelos
ensinamentos, amizade e acompanhamento constante ao longo deste período.
À equipe do laboratório de farmacologia Hayra Andrade, Daniely Regina, Thales Castro, João
Marcos Delou, Dulce Couto, grupo de excelentes pessoas e profissionais que sempre estiveram
dispostos a me ajudar.
Aos amigos, Sayonara Azevedo, Suelem Rozario, Maíra Duarte, e todos os outros alunos do
Programa de Doutorado da ENSP, pelo companheirismo e amizade durante este período no qual
pudemos compartilhar nossas dificuldades.
A todos os alunos de iniciação científica que participaram deste projeto, especialmente, a Luiz
Carlos, pela sua dedicação e pela possibilidade de dar continuidade a este trabalho no Mestrado
da Unifesp.
À todas as pacientes do HCII/INCA que participaram do projeto, sem as quais a execução deste
estudo não seria possível. Pelo tempo dedicado às entrevistas e por todo ensinamento de vida
nos transmitido durante estes anos.
A todos os funcionários do HCII que contribuíram para a execução deste projeto,
especialmente, à equipe de farmácia, pela disponibilidade na troca de plantões para que eu
pudesse realizar as disciplinas na Fiocruz.
Aos professores da Fiocruz/ENSP, por todo o ensinamento nas disciplinas que me fizeram
amadurecer na pesquisa científica.
Por fim, a todos os meus amigos que me deram suporte nos momentos mais difíceis desta fase
de turbulência pessoal e profissional. Por existirem e sempre me fazerem acreditar que tudo
dará certo.
RESUMO
Introdução: No tratamento de cânceres ginecológicos, a combinação de paclitaxel e
carboplatina constitui o protocolo de quimioterapia padrão para tumores ovarianos e para
tumores avançados de colo de útero e endométrio. Este protocolo pode causar toxicidades
graves, com repercussões clínicas negativas. Existe grande variabilidade interindividual na
resposta à quimioterapia, possivelmente influenciada por variações genéticas, tais como
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que podem afetar a atividade e/ou a expressão de
transportadores ou enzimas metabolizadoras. Com o objetivo de estimar o efeito de SNPs sobre
a efetividade e a toxicidade do protocolo taxanos/platinas em cânceres ginecológicos, este
trabalho foi dividido em dois capítulos. Primeiramente, um estudo de revisão
sistemática/metanálise avalia associações entre SNPs e sobrevida ou resposta clínica em
mulheres com câncer de ovário tratadas com taxanos e/ou platinas. O segundo capítulo
apresenta um estudo epidemiológico prospectivo, envolvendo uma coorte de mulheres com
tumores ginecológicos no Instituto Nacional de Câncer (HCII/INCA), com o objetivo de avaliar
o impacto de SNPs relacionados à farmacocinética do paclitaxel sobre a ocorrência de
toxicidades graves ao protocolo paclitaxel/carboplatina. Métodos: A revisão da literatura foi
conduzida por busca em três bases de dados (Pubmed, ScienceDirect, Scopus). A metanálise
foi conduzida para SNPs com dados quantitativos de razão de risco (HR) para desfechos de
sobrevida disponíveis em pelo menos três estudos independentes. No segundo estudo, foi
avaliado o efeito dos polimorfismos ABCB1 1236C>T, 3435C>T; CYP2C8*3; CYP3A5*3C
sobre a ocorrência de toxicidades graves em uma coorte de 503 pacientes. O impacto dos SNPs
sobre a ocorrência de toxicidades foi estimado em modelos de regressão logística multivariada,
com inclusão de covariáveis clínicas, e cálculo da razão de chance ajustada (OR, 95% CI).
Resultados: No primeiro estudo, foram incluídos 76 artigos. A metanálise foi realizada para os
polimorfismos ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T (rs11615), ERCC1 G8092A
(rs3212986), ERCC2 A2251C (rs13181), ERCC2 C862A (rs1799793), XRCC (rs125487,
rs25489 e rs1799782), GSTP1 A313G (rs1695), GSTM1 e GSTT. O polimorfismo ERCC1
G8092A (rs3212986) foi associado a menor sobrevida livre de progressão (HR = 1.32; 95% CI
= 1.12 - 1.55) e menor sobrevida global (HR = 1.55; 95% CI = 1.23 - 1.97), enquanto o ERCC2
C862A (rs1799793) foi preditor para maior sobrevida livre de progressão (HR = 0.81; 95% CI
= 0.68 - 0.97). No segundo estudo, foram encontradas associações de risco entre os genótipos
variantes de CYP2C8*3 (GA + AA) e neutropenia grave (OR = 2.11, 95% CI = 1.24 - 3.6); entre
o genótipo homozigoto variante do CYP2C8*3 (AA) e trombocitopenia grave (OR = 4.93, 95%
CI = 1.69 - 14.35) e entre os genótipos variantes de ABCB1 e astenia grave (OR = 2.13, 95%
CI = 1.32 - 3.42). Conclusão: Dois polimorfismos apresentaram potencial valor prognóstico
em relação à quimioterapia: ERCC1 rs3212986 é sugestivo de pior sobrevida em pacientes com
câncer de ovário, enquanto CYP2C8*3 indica maior risco de neutropenia e trombocitopenia
graves. A caracterização destes polimorfismos pode ser útil para orientar condutas que visem
minimizar a ocorrência de resistência ou de toxicidades que possam comprometer o sucesso
terapêutico.
Palavras-chave: polimorfismos, sobrevida, taxanos, toxicidades, tumores ginecológicos.
ABSTRACT
Introduction: In gynecological cancer treatment, chemotherapy with paclitaxel and
carboplatin consists of the therapeutic approach for ovarian cancer and for advanced cervix and
endometrial cancer. The use of this regimen may be compromised by the development of severe
toxicities. There is great interindividual variability in the clinical response to
paclitaxel/carboplatin protocols, which may be influenced by genetic variations, such as single
nucleotide polymorphisms (SNPs), which may affect the activity and/or expression of
metabolizing enzymes and transporters. In order to evaluate the potential contribution of SNPs
as prognostic preditors of the clinical efficacy and/or toxicity of taxanes and platinum treatment,
the present work comprises two studies. The first study is a systematic review/meta-analysis of
the associations between SNPs and survival outcomes or clinical response in ovarian cancer
patients treated with taxane/platinum-based chemotherapy. The second study evaluates the
impact of SNPs related to paclitaxel pharmacokinetics on the incidence of severe toxicities to
paclitaxel/carboplatin treatment in a prospective cohort of gynecologic cancer at the Brazilian
National Cancer Institute (HCII/INCA). Methods: The systematic review was performed
through electronic search of three databases (Pubmed, ScienceDirect, Scopus). Meta-analysis
were conducted for polymorphisms with available quantitative data for a given outcome in at
least three independent studies. The prospective study evaluated ABCB1 1236C>T and
3435C>T, CYP2C8*3 and CYP3A5*3C variants as potential predictors of severe toxicities to
paclitaxel/carboplatin in 503 patients. Significant associations were tested in multiple
regression analyses, with calculation of adjusted odds ratios (OR), and respective 95%
confidence intervals (95% CI). Results: The bibliographic search resulted in 76 original
articles. Meta-analysis was performed to SNPs ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T
(rs11615), ERCC1 G8092A (rs3212986), ERCC2 A2251C (rs13181), ERCC2 C862A
(rs1799793), XRCC (rs125487, rs25489 e rs1799782), GSTP1 A313G (rs1695), GSTM1 and
GSTT. The SNP ERCC1 G8092A (rs3212986) was associated with lower progression free
survival (HR = 1.32; 95% CI = 1.12 - 1.55) and overall survival (HR=1.55; 95% CI=1.23 -
1.97), whereas ERCC2 C862A (rs1799793) was a predictor for increased progression free
survival (HR = 0.81; 95% CI = 0.68 - 0.97). The prospective study indicated that patients with
CYP2C8*3 variant genotypes (GA + AA) or with the homozygous variant genotype (AA) were,
respectively, at higher risk of severe neutropenia (OR = 2.11, 95% CI = 1.24 - 3.6) or severe
thrombocytopenia (OR = 4.93, 95% CI = 1.69 - 14.35), whereas patients with any ABCB1
variant genotype presented higher incidence of severe asthenia (OR = 2.13, 95% CI = 1.32 -
3.42). Conclusion: Two polymorphisms were identified with potential prognostic value in
relation to taxane and/or platinum-based chemotherapy in gynecologic cancer: ERCC1
rs3212986 is suggestive of worse survival in patients with ovarian cancer, while CYP2C8*3
indicates higher risk of severe neutropenia and thrombocytopenia with carboplatin/paclitaxel
protocol. The characterization of these polymorphisms may be useful for guiding additional
therapeutic conducts aimed at minimizing the occurrence of resistance or severe toxicities that
may compromise therapeutic success.
Keywords: gynecological cancer, polymorphisms, survival, taxanes, toxicities.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Estrutura química cisplatina e carboplatina............................................................30
Figura 2 - Entrada e hidrólise intracelular da carboplatina......................................................31
Figura 3 - Representação esquemática de cadeia de DNA......................................................32
Figura 4 - Possíveis formas de variabilidade na resposta clínica ao tratamento com platinas,
envolvendo o processo de detoxificação e reparo de DNA.....................................................36
Figura 5 - Estrutura química do Paclitaxel e seu precursor 10-desacetil-bacatina III ............37
Figura 6 - Polimerização dos microtúbulos e estabilização.................................................... 38
Figura 7 - Via metabólica do Paclitaxel...................................................................................39
Figura 8 - Localização dos 3 polimorfismos mais estudados no gene ABCB1........................44
Figura 9 - Ilustração esquemática dos locus da subfamília CYP2C.........................................45
Figura 10 - Relação entre o número de alelos variantes (*3) no gene CYP3A5 e sua expressão
gênica........................................................................................................................................47
Figura 1 (Artigo 1) - Fluxograma Revisão Sistemática............................................................75
Figura 2 (Artigo 1) - Forest plot da metanálise do impacto do ERCC1 rs3212986 sobre PFS e
OS e do ERCC2 rs1799793 sobre OS………………………………………………….……..88
Figura 3 (Artigo 1) - Forest plot do efeito de ERCC1 (rs3212986) e ERCC2 (1799793) na
análise de sobrevida em pacientes com diferentes tumores......................................................90
Figura 4 (Artigo 1) - Forest plot de sobrevida global de acordo com a expressão do RNAm do
ERCC1 em tumores com protocolos à base de platinas............................................................91
Figura 1 (Artigo 2) - Frequências das toxicidades induzidas por paclitaxel/carboplatina em
pacientes com tumores ginecológicos.....................................................................................153
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estadiamento de neoplasia de ovário segundo estágio FIGO..................................21
Tabela 2 - Graus de diferenciação dos tumores ovarianos .......................................................22
Tabela 3 - Estadiamento de tumor de colo uterino segundo estágio FIGO..............................23
Tabela 4 - Estadiamento de tumor de endométrio segundo estágio FIGO...............................24
Tabela 1 (Artigo 1) - Associações entre polimorfismos genéticos e sobrevida em pacientes
com tumor de ovário.................................................................................................................78
Tabela 2 (Artigo 1) - Metanálise de associações entre polimorfismos genéticos e sobrevida em
pacientes com tumor de ovário.................................................................................................83
Tabela 3 (Artigo 1) - Associações entre polimorfismos genéticos e resposta ao tratamento com
paclitaxel/carboplatina em pacientes com tumor de ovário......................................................85
Tabela 4 (Artigo 1) - Principais características dos estudos selecionados na revisão sistemática
.................................................................................................................................................106
Tabela 5 (Artigo 1) - Associações entre polimorfismos genéticos analisados por um estudo e
sobrevida em pacientes com tumor de ovário.........................................................................108
Tabela 6 (Artigo 1) - Associações entre polimorfismos genéticos analisados por um estudo e
resposta ao tratamento com paclitaxel/carboplatina em pacientes com tumor de ovário.......112
Tabela 1 (Artigo 2) - Características clínicas e distribuição genotípica dos polimorfismos
selecionados em pacientes com tumores ginecológicos.........................................................154
Tabela 2 (Artigo 2) - Frequencia de toxicidades e intervenções clínicas em pacientes com
tumores ginecológicos............................................................................................................155
Tabela 3 (Artigo 2) - Associações entre toxicidades graves e intervenções clínicas entre
pacientes com tumores ginecológicos....................................................................................156
Tabela 4 (Artigo 2) - Associações entre toxicidades graves e intervenções clínicas nos três
subgrupos de tumores ginecológicos.....................................................................................157
Tabela 5 (Artigo 2) - Associações entre polimorfismos genéticos e toxicidades graves em
pacientes com tumores ginecológicos....................................................................................158
Tabela 6 (Artigo 2) - Modelos de análise multivariada das toxicidades graves nas pacientes
com tumores ginecológicos....................................................................................................159
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ACS American Cancer Society
AJCC American Joint Committee on Cancer
AUC Area Under the Curve
BRCA Breast Cancer gene
CI Confidence Interval
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
CYP450 Cytochrome P450 enzymes
DNA Deoxyribonucleic Acid
ERCC1 Excision Repair Cross-Complementation group1
FDA Food and Drug Administration
FIGO Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia
GST Glutationa S-transferase
HPV Human Papillomavirus
HCII Hospital de Câncer II - INCA
INCA Instituto Nacional de Câncer
mg/m² miligrama por metro quadrado
NER Nucleotide Excision Repair
OMS Organização Mundial de Saúde
OR Odds Ratio
OS Overall Survival
PCR-RT Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real
PFS Progression Free Survival
PgP Glicoproteína P
RAM Reação Adversa a Medicamentos
REFARGEN Rede Nacional de Farmacogenética
RNAm Ribonucleic Acid messenger
RNAt Ribonucleic Acid transporter
RS Reference SNP
SNP Single Nucleotide Polymorphisms
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TMN Classification of Malignant Tumours
UICC União Internacional Contra o Câncer
XPC Xeroderma Pigmentosum Group C
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 12
2. REFERENCIAL TEÓRICO ............................................................................................. 15
2.1 TUMORES GINECOLÓGICOS ........................................................................................ 15
2.1.1 Epidemiologia .......................................................................................................................... 15
2.1.2 Etiologia .................................................................................................................................... 19
2.1.3 Histologia e Estadiamento .................................................................................................... 20
2.1.4 Sinais, Sintomas e Diagnósticos ........................................................................................... 24
2.1.5 Tratamento para Pacientes com Tumores Epiteliais de Ovário, Colo de Útero e
Endométrio ........................................................................................................................................ 26
2.2 CARBOPLATINA ....................................................................................................................... 29
2.2.1 Farmacodinâmica ................................................................................................................... 30
2.2.2 Farmacocinética ...................................................................................................................... 32
2.2.3 Toxicidade ................................................................................................................................ 33
2.2.4 Resistência ................................................................................................................................ 34
2.3 PACLITAXEL ............................................................................................................................. 36
2.3.1 Farmacodinâmica ................................................................................................................... 37
2.3.2 Farmacocinética ...................................................................................................................... 38
2.3.3 Toxicidade ................................................................................................................................ 39
2.3.4 Resistência ................................................................................................................................ 40
2.4 COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO .......................................................................... 40
2.5 TOXICIDADE AO PROTOCOLO PACLITAXEL/CARBOPLATINA .......................... 41
2.6 FARMACOGENÉTICA .................................................................................................... 41
2.6.1 ABCB1.............................................................................................................................43
2.6.2 CYP2C8...........................................................................................................................44
2.6.3 CYP3A4...........................................................................................................................45
2.6.4 CYP3A5...........................................................................................................................45
2.6.5 GSTP1 ....................................................................................................................................... 47
2.6.6 ERCC1 ...................................................................................................................................... 48
3. OBJETIVO GERAL .......................................................................................................... 48
CAPÍTULO 1...........................................................................................................................49
1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................ 50
2. MÉTODOS .......................................................................................................................... 51
2.1 ESTRATÉGIA DE BUSCA ............................................................................................... 51
2.2 SELEÇÃO DE ESTUDOS ................................................................................................. 51
2.3 EXTRAÇÃO DE DADOS ................................................................................................. 52
2.4 AVALIAÇÃO DE RISCO DE VIESES ............................................................................ 52
2.5 METANÁLISE ................................................................................................................... 53
2.6 ANÁLISE DE SOBREVIDA QUANTO À EXPRESSÃO TUMORAL DE ERCC1 ....... 53
3. RESULTADOS .................................................................................................................. 54
3.1 IMPACTO DE POLIMORFISMOS SOBRE DESFECHOS DE SOBREVIDA DE
PACIENTES COM CÂNCER DE OVÁRIO TRATADAS COM QUIMIOTERAPIA À
BASE DE TAXANOS/PLATINAS .........................................................................................55
3.2 IMPACTO DE POLIMORFISMOS NA RESPOSTA CLÍNICA À QUIMIOTERAPIA
COM TAXANOS/PLATINAS NO CÂNCER DE OVÁRIO..................................................57
3.3 IMPACTO DOS POLIMORFISMOS ERCC1 RS3212986 E ERCC2 RS1799793 SOBRE
DESFECHOS DE SOBREVIDA EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS NÃO-
OVARIANOS TRATADAS COM QUIMIOTERAPIA À BASE DE
TAXANOS/PLATINAS...........................................................................................................57
3.4 IMPACTO AS EXPRESSÃO GÊNICA DO ERCC1 SOBRE SOBREVIDA GLOBAL
EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA À
BASE DE PLATINAS..............................................................................................................57
4. DISCUSSÃO........................................................................................................................58
5. CONCLUSÃO ............................................................................................................................... 62
CAPÍTULO 2.........................................................................................................................114
1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .......................................................................................... 115
2. MÉTODOS ........................................................................................................................ 116
2.1 POPULAÇÃO E DESENHO DO ESTUDO ................................................................... 116
2.2 COLETA DE DADOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS ...................................... 116
2.3 GENOTIPAGEM ............................................................................................................. 117
2.4 REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE EM TEMPO REAL ................................. 117
2.5 ANÁLISE DE DADOS ............................................................................................................ 118 3. RESULTADOS ................................................................................................................ 119
3.1 CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DO ESTUDO .................................................. 119
3.2 TOXICIDADES ......................................................................................................................... 119
3.3 GENÓTIPOS E PREDITORES CLÍNICOS DE TOXICIDADE GRAVE À
QUIMIOTERAPIA COM PACLITAXEL/ CARBOPLATINA ............................................... 121
4. DISCUSSÃO ............................................................................................................................... 122
5. CONCLUSÃO ............................................................................................................................. 128
CONSIDERAÇÕES FINAIS ....................................................................................................... 160
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................... 161
ANEXO 1 .......................................................................................................................................... 177
12
1. INTRODUÇÃO
Os tumores ginecológicos constituem uma importante causa de morbidade e
mortalidade entre as mulheres (DIAZ-PADILLA et al., 2012). O câncer cervical representa
7,5% de todas as mortes por câncer no sexo feminino, enquanto as taxas para o câncer de ovário
e de endométrio equivalem a 4,3% e 2,1%, respectivamente (FERLAY et al., 2015).
O câncer de ovário é o sétimo câncer mais comum no sexo feminino, com incidência
mundial de 200.000 novos casos ao ano (3,6% de casos), e corresponde à oitava causa de morte
por câncer entre mulheres no mundo (FERLAY et al., 2015). Por ser um tumor de difícil
diagnóstico, dados internacionais estimam que 75% dos casos são diagnosticados em estágios
avançados, o que pode reduzir as chances de cura (SIEGEL; NAISHADHAM; JEMAL, 2013).
No Brasil, este tumor é o oitavo mais incidente (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ
ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017).
Nas últimas quatro décadas, a incidência de câncer cervical apresentou uma tendência
à diminuição em muitos países (TORRE et al., 2017), possivelmente, devido à introdução de
políticas de rastreamento (VACCARELLA et al., 2013). No entanto, este tumor é ainda o quarto
mais incidente entre os tumores no sexo feminino, com aproximadamente 500.000 novos casos
diagnosticados por ano (FERLAY et al., 2015). O câncer cervical também constitui o quarto
mais letal entre mulheres, com cerca de 260.000 mortes no mundo (FERLAY et al., 2015). No
Brasil, estima-se que o câncer de colo do útero seja a terceira neoplasia maligna mais comum
entre as mulheres (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA
SILVA., 2017). Apesar da possibilidade de prevenção, observa-se ainda que, em regiões menos
desenvolvidas, o câncer de colo de útero é diagnosticado em estadiamentos avançados, tornando
o seu tratamento mais agressivo e diminuindo, portanto, as possibilidades de cura (FERLAY et
al., 2015).
Finalmente, o câncer de endométrio é o sexto tumor mais incidente entre mulheres no
mundo, com cerca de 300.000 novos casos ao ano. No Brasil, constitui o sétimo mais incidente
entre todos os tumores no sexo feminino (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ
ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017). Sua taxa de letalidade é baixa comparada aos outros
cânceres (2,1%) (FERLAY et al., 2015). O período etário de maior incidência dessa patologia
está compreendido entre os 50 e 65 anos. Somente 5% dos casos ocorrem em mulheres com
13
idade inferior a 40 anos, e 20 a 25% são diagnosticados antes da menopausa (APPEL et al.,
2015).
Tanto no câncer de ovário como em tumores uterinos, as pacientes são tratadas de
acordo com o estágio FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), com a
quimioterapia adjuvante com taxano e platina sendo a mais utilizada para estágios 2 a 4
(BENEDET et al., 2000). As doses de carboplatina são ajustadas de acordo com a função renal,
enquanto o paclitaxel, que sofre extenso metabolismo hepático, é utilizado em doses calculadas
a partir da superfície corporal (AKIN; WADDELL; SOLIMANDO, 2014; WALLE et al.,
1995).
A farmacocinética do paclitaxel é afetada por diversas proteínas, como enzimas
metabólicas e transportadores de membrana. A eliminação sistêmica do paclitaxel ocorre por
metabolismo hepático através das isoenzimas do citocromo P450, CYP3A4, CYP3A5 e
CYP2C8 (WALLE et al., 1995). Além disso, o paclitaxel é substrato para a bomba de efluxo
mediada por ATP, glicoproteína P, a qual é codificada pelo gene ABCB1 (SPARREBOOM et
al., 1997). Já a carboplatina apresenta seu efeito antitumoral pela ligação ao DNA, com
formações de ligações cruzadas e de adutos platina-DNA, levando à apoptose pela interrupção
da síntese de DNA. Um dos mecanismos de resistência às platinas envolve a ação dos genes de
reparo de DNA como ERCC1 e ERCC2 (ROCO et al., 2014; SALDIVAR et al., 2007a).
A toxicidade e os efeitos clínicos do tratamento com paclitaxel e carboplatina variam
muito entre os pacientes e representam um problema clínico relevante com implicações sobre
a sobrevida e a qualidade de vida. As toxicidades dose-limitantes consistem em anemia,
neutropenia, trombocitopenia e neuropatia periférica (DU BOIS, 2003; KITAGAWA et al.,
2015; KOGAN et al., 2017). Outros efeitos adversos são mialgia, astenia, alopecia e os
distúrbios gastrointestinais. A toxicidade pode resultar em atraso dos ciclos, redução da dose,
ou até mesmo, interrupção precoce do tratamento (BERGMANN et al., 2012; DU BOIS, 2003;
KITAGAWA et al., 2015; KOGAN et al., 2017).
Já foram propostas algumas possíveis causas para a grande variabilidade na resposta
ao tratamento; dentre elas, o fato de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em certos
genes podem causar alterações significativas na afinidade e/ou expressão de transportadores ou
enzimas metabolizadoras. Variações na sequência do genoma podem impactar nos resultados
14
clínicos tanto indiretamente pela alteração da eliminação e/ou distribuição ou diretamente por
mudanças na concentração do fármaco no compartimento intracelular em diferentes tecidos
(ASSIS et al., 2017; CAIOLA; BROGGINI; MARABESE, 2014).
Assim, este trabalho será apresentado em dois capítulos: O primeiro consiste de um
estudo de revisão sistemática e metanálise acerca da associação entre SNPs e desfechos de
sobrevida e/ou de resposta clínica em mulheres com tumores ovarianos em diferentes
populações. O segundo consiste em um estudo prospectivo de avaliação da influência da
variabilidade genética sobre as toxicidades ao paclitaxel em uma coorte hospitalar brasileira de
pacientes com tumores ginecológicos.
JUSTIFICATIVA
A distribuição de alelos variantes freqüentemente difere entre populações distintas e
isto é especialmente marcante em populações formadas por mistura de duas ou mais populações
ancestrais, como é o caso da população brasileira (SUAREZ-KURTZ et al., 2005). A
extrapolação de dados colhidos em populações continentais diferentes mostra-se
freqüentemente inadequada (VASCONCELOS; STRUCHINER; SUAREZ-KURTZ, 2005;
VIANNA-JORGE et al., 2004) e a realização de estudos de epidemiologia molecular em nosso
meio é de extrema importância para a identificação de fatores de risco para o desenvolvimento
de complicações associadas à progressão e/ou ao tratamento do câncer.
Os polimorfismos de genes relacionados à farmacocinética de taxanos e ao reparo de
DNA podem afetar a resistência ao tratamento com taxanos e/ou platinas, influenciando a
reposta clínica ao tratamento com estes quimioterápicos. Até o presente, a maioria dos estudos
buscando associar polimorfismos genéticos com resposta clínica, incluindo toxicidade e
sobrevida, ao tratamento com paclitaxel e carboplatina foi realizada em populações com maior
definição de origem étnica e pouca miscigenação. Estes trabalhos apresentaram resultados
contraditórios, indicando a necessidade de realização de estudos subsequentes que
reafirmassem as correlações encontradas.
15
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 TUMORES GINECOLÓGICOS
2.1.1 Epidemiologia
Câncer de Ovário
O câncer de ovário consiste no sétimo tipo de câncer mais comum e a oitava causa de
morte por câncer entre mulheres no mundo (3,6% de casos e 4,3% de mortes). A incidência é
maior em regiões mais desenvolvidas, com níveis excedendo 7,5 por 100.000 habitantes, e
menor na África subsaariana, com níveis abaixo de 5 por 100.000 habitantes. A média de risco
de morte por câncer de ovário antes dos 75 anos é duas vezes maior em regiões desenvolvidas,
sendo a quinta maior causa de mortalidade entre mulheres (FERLAY et al., 2015).
A incidência do câncer de ovário apresenta variação de 9,1/100 mil mulheres nas
regiões mais desenvolvidas para 4,9/100 mil mulheres nas menos desenvolvidas; enquanto a
mortalidade varia de 5,0/100 mil mulheres nas regiões mais desenvolvidas e 3,1/100 mil
mulheres nas menos desenvolvidas. Em 2012, a incidência foi maior em países com altos níveis
de desenvolvimento humano (55%). Observaram-se elevadas taxas de incidência e mortalidade
na Europa e América do Norte (FERLAY et al., 2015).
No Canadá, destacam-se como fatores na redução da mortalidade por câncer de ovário:
a redução da terapia de reposição hormonal, melhorias na gestão e no tratamento dessa doença;
todavia, a sobrevida em cinco anos ou mais, em mulheres com câncer de ovário, é de 44%
(CANADIAN CANCER SOCIETY, 2017). Nos Estados Unidos, a mortalidade também vem
decrescendo de 2005 a 2014, o que pode estar associado ao uso de contraceptivos orais. A
sobrevida em cinco anos ou mais foi de 92% nas pacientes com doença localizada ao
diagnóstico (AMERICAN CANCER SOCIETY., 2017).
Para o Brasil, estimam-se 6.150 casos novos de câncer do ovário, para cada ano do
biênio 2018-2019, com um risco estimado de 5,79 casos a cada 100 mil mulheres, sendo este o
oitavo tumor mais incidente (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR
GOMES DA SILVA., 2017). Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer do
ovário é o sétimo mais incidente nas regiões Centro-Oeste (5,83/100 mil), Nordeste (5,04/100
mil) e Norte (2,96/100 mil). Nas demais regiões, Sul (7,12/100 mil) e Sudeste (6,40/100 mil),
ocupa a oitava posição (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES
16
DA SILVA, 2017). Em 2015, no Brasil, ocorreram 3.536 óbitos por câncer de ovário (BRASIL.
MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017).
Câncer de Colo de Útero
O câncer de colo de útero é o quarto tipo de câncer mais comum em mulheres, com
uma estimativa de 528.000 novos casos em 2012 (FERLAY et al., 2015). Apesar do aumento
no número anual de casos, o câncer cervical saiu do ranking de segunda neoplasia mais
incidente no mundo, em 1975, para o sétimo lugar, em 2012. Essa queda na incidência se deve
à redução da incidência nos países em processo de desenvolvimento econômico nas últimas
décadas, e também pela implantação e implementação de programas de prevenção e controle
efetivos, como no caso do Brasil. Por outro lado, as taxas estão aumentando em países
classificados como de médio desenvolvimento humano, como a Europa Oriental (STEWART,
B. W.; WILD, C. P. (ED.)., 2014). Nos Estados Unidos, a diminuição na incidência do câncer
de colo do útero é atribuída, principalmente, ao rastreamento por meio do exame Papanicolau.
Entretanto, as estatísticas apontam maior incidência e mortalidade em mulheres negras e maior
sobrevida caucasianas (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2017).
A maior parte dos casos de tumor de colo de útero (aproximadamente 85%) ocorre nas
regiões menos desenvolvidas, nas quais este tipo de câncer representa quase 12% de todos os
tipos de câncer no sexo feminino. Regiões de alto risco, com uma estimativa de 30 casos por
100.000 habitantes, incluem a África Oriental (42,7), Melanésia (33,3), África do Sul (31,5) e
Central (30,6). Os níveis são menores na Austrália/Nova Zelândia (5,5) e na Ásia Ocidental
(4,4). O câncer de colo de útero consiste no tipo de câncer mais comum em mulheres na África
Central e na África Oriental. A estimativa de mortalidade mundial por câncer de colo de útero
em 2012 foi de 266.000 casos, representando 7,5% de todos os casos de mortes por câncer sexo
feminino. Aproximadamente 9 entre 10 mortes (87%) de câncer de colo de útero ocorrem em
regiões menos desenvolvidas. A média de risco de morte por este tipo de câncer antes dos 75
anos é 3 vezes maior em áreas menos desenvolvidas. Os níveis de mortalidade variam 18 vezes
entre as diferentes regiões do mundo, chegando a menos de 2 casos por 100.000 habitantes na
Ásia Ocidental, na Europa Ocidental e na Áustrália/Nova Zelândia até mais de 20 casos por
100.000 na Melanésia (20,6) e África Central (22,2) e Oriental (27,6) (FERLAY et al., 2015).
17
A variabilidade geográfica na incidência do câncer de colo de útero é devida a
diferenças na disponibilidade do exame de rastreio, que permite a detecção e remoção de lesões
pré-cancerosas, e da prevalência do papilomavírus humano (HPV) (VACCARELLA et al.,
2013). A prevalência da infecção por HPV varia de 5% na América do Norte a 21% na África
(BRUNI et al., 2010). A incidência de câncer cervical na África Subsaariana também é
influenciada pela alta prevalência da infecção por HIV, que pode levar à progressão das lesões
tumorais (DE VUYST et al., 2013). As vacinas que previnem as infecções pelos dois tipos de
HPV que causam a maioria (70%) dos tumores cervicais estão disponíveis desde 2006, e uma
nova vacina que protege contra nove tipos de HPV e pode prevenir cerva de 90% dos casos de
câncer cervical foi licenciada pelo FDA (Food and Drug Admnistration) em 2014 (HERRERO;
GONZÁLEZ; MARKOWITZ, 2015).
Para o Brasil, estimam-se 16.370 casos novos de câncer do colo do útero para cada
ano do biênio 2018-2019, com um risco estimado de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres,
ocupando a terceira posição em termos de incidência (INSTITUTO BRASILEIRO DE
GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2017). Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o
câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente na Região Norte (25,62/100 mil). Nas
regiões Nordeste (20,47/100 mil) e Centro-Oeste (18,32/100 mil), ocupa a segunda posição
mais frequente; enquanto, nas regiões Sul (14,07/100 mil) e Sudeste (9,97/100 mil), ocupa a
quarta posição (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA
SILVA., 2017). Em 2015, no Brasil, ocorreram 5.727 óbitos por câncer do colo do útero
(BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE., 2017).
Câncer de Endométrio
O câncer de endométrio aparenta maior relevância em termos de novos casos (320.000
ou 4,8% dos tumores em mulheres e 2,3% do total) do que de mortalidade (76.000 mortes ou
2,1% de mortes por câncer em mulheres) devido à elevada possibilidade de diagnóstico em
fases iniciais. As maiores taxas de incidência foram estimadas na América do Norte (19,1 por
100.000 habitantes) e na Europa do Norte e Ocidental (12,9 a 15,6). As taxas são mais baixas
na Ásia Sul-Central (2,7) e na maior parte da África (menos de 5 casos por 100.000 habitantes).
As taxas de mortalidade variam entre 0,9 por 100.000 habitantes no norte da África e 3,8 por
100.000 habitantes na Melanésia (FERLAY et al., 2015).
18
Analisando a distribuição desse câncer nas regiões do globo, as taxas de incidência são
de 14,7/100 mil nas regiões mais desenvolvidas e de 5,5/100 mil nas menos desenvolvidas. A
taxa de mortalidade apresentada foi de 2,3/100 mil nas regiões mais desenvolvidas e 1,5/100
mil nas com menor nível de desenvolvimento. As maiores taxas de incidência de câncer do
corpo do útero foram estimadas para a América do Norte (19,1/100 mil) e para o norte da
Europa Ocidental (12,9-15,6/100 mil); enquanto, no sul da Ásia Central (2,7/100 mil) e na
maior parte da África (menos de 5/100 mil), apresentam as taxas mais baixas. As taxas de
mortalidade apresentam variação menor, de 0,9/100 mil na África do Norte a 3,8/100 mil na
Malásia (FERLAY et al., 2015)..
As taxas de incidência variam de 20 a 30 vezes entre os países; e cerca de dois terços
dos novos casos estimados ocorrem em países com níveis altos de desenvolvimento humano.
Nos Estados Unidos, a sobrevida em cinco anos e mais é de 84% em mulheres brancas, cujo
diagnóstico é realizado em estágio inicial, e 62% em mulheres negras que possuem menor
sobrevida independente do estágio da doença ao diagnóstico (AMERICAN CANCER
SOCIETY., 2017). No Canadá, a incidência do câncer de endométrio aumentou em 2,3% ao
ano, de 2005 a 2013, o que pode estar associado ao uso de estrogênio para terapia de reposição
hormonal (CANADIAN CANCER SOCIETY., 2017).
Para o Brasil, estimam-se 6.600 casos novos de câncer do corpo do útero, para cada
ano do biênio 2018-2019, com um risco estimado de 6,22 casos a cada 100 mil mulheres,
ocupando a sétima posição em termos de incidência (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER
JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017). Sem considerar os tumores de pele não
melanoma, o câncer do corpo do útero é o sexto mais incidente na Região Sudeste (7,66/100
mil). Na Região Sul (7,17/100 mil), o sétimo mais frequente. Nas regiões Centro-Oeste
(5,65/100 mil) e Nordeste (4,98/100 mil), ocupa a oitava posição; enquanto, na Região Norte
(2,11/100 mil), ocupa a décima posição (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ
ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017). Em 2015, no Brasil, ocorreram 1.454 óbitos por
câncer do corpo do útero (BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE., 2017).
19
2.1.2 Etiologia
Câncer de Ovário
Entre os principais fatores de risco a considerar no diagnóstico de neoplasia maligna
epitelial de ovário, incluem-se fatores genéticos como a história familiar de câncer de ovário ou
de mama, mutações de alto risco dos genes BRCA1 e BRCA2, menopausa tardia, endometriose,
nuliparidade, terapia de reposição hormonal (em especial, estrogênica); obesidade e tabagismo.
Fatores aparentemente protetores são: gestação prévia, amamentação, uso de contraceptivos
orais e ligadura tubária (STEWART, B. W.; WILD, C. P. (ED.)., 2014).
Câncer de Colo de Útero
O câncer do colo do útero tem desenvolvimento lento e silencioso na sua fase inicial,
sendo precedido por doença pré-invasiva (neoplasia intraepitelial cervical) (INSTITUTO
NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017). Há diversos
fatores envolvidos na etiologia do câncer do colo do útero, mas as infecções persistentes pelo
HPV são o principal deles. Entre seus 13 tipos oncogênicos, o HPV16 e HPV18 são os mais
comumente relacionados com o aparecimento da doença. Nesse sentido, o início de atividade
sexual precoce, a imunossupressão, a multiparidade, o tabagismo e o uso prolongado de
contraceptivos orais (estrogênio) são fatores associados ao desenvolvimento do câncer cervical
(STEWART, B. W.; WILD, C. P. (ED.)., 2014). Nas mulheres abaixo de 30 anos, a maioria
das infecções por HPV regride espontaneamente. (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER
JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA., 2017).
Câncer de Endométrio
O carcinoma endometrial é um tumor epitelial maligno, que exibe diferenciação
glandular, sendo, portanto, o adenocarcinoma seu principal tipo histológico (mais de 80% dos
casos) e está associado ao uso de estrogênio. Os tumores do Tipo I são de baixo grau de
malignidade e estão relacionados ao estrogênio; os do Tipo II não estão associados ao
estrogênio, e são os adenocarcinomas de células não serosas e não claras que apresentam maior
taxa de mortalidade. Dentre os fatores de risco, destacam-se a predisposição genética e a
obesidade. Outros fatores associados são diabetes mellitus e aqueles que têm por base a
exposição prolongada ao estrogênio como hiperplasia endometrial, anovulação crônica; uso de
radiação anterior por efeito do tratamento de tumores de ovário, uso de estrogênio para
reposição hormonal ou uso de tamoxifeno, menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade e
20
síndrome do ovário policístico. O câncer do corpo uterino é comum também em mulheres com
síndrome de Lynch, uma síndrome de câncer de cólon hereditário não poliposo, um defeito no
reparo de falta de DNA que também está associado aos cânceres de mama e de ovário. O risco
de desenvolvimento de câncer do corpo do útero aumenta em mulheres com mais de 50 anos.
Alguns fatores são considerados como protetores para o câncer endometrial, como o uso de
progesterona, gravidez e prática de atividade física regular (ROSE, 1996; STEWART, B. W.;
WILD, C. P. (ED.)., 2014).
2.1.3 Histologia e Estadiamento
Câncer de Ovário
Cerca de 90% dos carcinomas de ovário são de origem epitelial, da superfície epitelial
ovariana ou derivados mullerianos, como as tubas uterinas (trompas de Falópio). Os
adenocarcinomas primários peritoneais são classificados e tratados como carcinomas ovarianos
epiteliais. Os demais tumores ovarianos derivam de outras células, como as germinativas,
estromais ou mistas (BUYS, 2011).
Os carcinomas ovarianos são divididos em cinco tipos principais: carcinomas serosos
de alto grau (70%); endometriais (10%); células claras (10%); mucinosas (3%); e borderline
(<5%), que, em conjunto, representam mais de 95% dos casos. Muito menos comuns são os
tumores de células germinativas malignas - os disgerminomas; os tumores do seio endodérmico
e os teratomas imaturos (3% de câncer de ovário); e os tumores de cordão sexual potencialmente
malignos (1%-2%), sendo os mais comuns os tumores de células granulosas (STEWART, B.
W.; WILD, C. P. (ED.)., 2014).
Assim como em outros tumores sólidos, o estadiamento correto das neoplasias
malignas ovarianas é importante porque agrupa as pacientes em categorias diferentes, de acordo
com a extensão de doença, cada qual com um prognóstico distinto. Aproximadamente 25% das
mulheres diagnosticadas com câncer de ovário estarão nos estadiamentos I ou II, e cerca de
75% em estadiamentos III e IV. Os tumores em estadiamentos iniciais (IA e IB) apresentam
sobrevida global média de 92%. Já os tumores em estádio IIA e IIB, apresentam sobrevida de
82% e 72%, respectivamente. Tumores com estadiamentos III e IV têm prognóstico mais
desfavorável e sobrevida global em cinco anos estimada entre 28% e 19%, respectivamente. A
decisão terapêutica é baseada tomando-se como base o estadiamento, o grau e tipo histológico.
21
O procedimento cirúrgico inicial possui uma importância fundamental para o diagnóstico,
estadiamento e tratamento da neoplasia de ovário (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018)
O estadiamento (Tabela 1) é determinado pelas classificações internacionais FIGO
(Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), AJCC (American Joint Committee on
Cancer) e UICC (União Internacional contra o Câncer) (BENEDET et al., 2000; GREENE;
AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER; AMERICAN CANCER SOCIETY, 2002;
WYKE, 2004).
Tabela 1. Estadiamento de neoplasia de ovário segundo FIGO. Retirado de BENEDET et al.,
2000
FIGO
O tumor primário não pode ser localizado
0 Sem evidência do tumor primário
I Tumor confinado nos ovários
IA Limitado a um dos ovários, com cápsula intacta: sem neoplasia na superfície do
ovário e sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite
IB Doença em ambos os ovários, com cápsula intacta: sem neoplasia na superfície dos
ovários e sem células malignas no lavado peritoneal ou ascite
IC Tumor em um ou ambos os ovários, incluindo: ruptura da cápsula, tumor na
superfície do (s) ovário(s), ascite ou lavado peritoneal positivos para células
malignas
II Tumor em um ou ambos os ovários, com extensão de pelve
IIA Extensão e/ou implantes para o útero ou tubas uterinas, sem células malignas no
lavado peritoneal ou ascite
IIB Extensão e/ou implantes para outros órgãos pélvicos, sem células malignas no
lavado peritoneal ou ascite
IIC IA ou IB com células malignas no lavado peritoneal ou ascite
III Tumor em um ou ambos os ovários, com metástases peritoneais extrapélvicas
histologicamente comprovadas e/ ou doença linfonodal regional
IIIA Doença peritoneal extrapélvica microscópica
IIIB Doença peritoneal extrapélvica macroscópica<2cm
IIIC Metástases peritoneais extrapélvicas>2cm e/ou metástases linfonodais regionais
IV Metástases além da cavidade abdominal
Além do estadiamento, a definição do grau de diferenciação tumoral ao exame
histopatológico também é determinante da terapêutica a se adotar. A subdivisão dos graus de
diferenciação consta na Tabela 2.
22
Tabela 2. Graus de diferenciação dos tumores ovarianos. Retirado de American Joint Committee
on Cancer, 2002.
Gx O grau de diferenciação não pode ser avaliado
G1 Tumor bem diferenciado: baixo grau
G2 Tumor moderadamente diferenciado (grau intermediário)
G3 Tumor pouco diferenciado (alto grau)
G4 Tumor indiferenciado (alto grau)
Câncer de Colo do Útero
O câncer cervical habitualmente inicia-se como neoplasia intraepitelial cervical (NIC),
uma condição pré-invasiva limitada ao epitélio cervical, conforme a classificação histológica,
ou como lesão intra-epitelial escamosa, de acordo com o diagnóstico citológico (DUARTE-
FRANCO; FRANCO, 2004). Aproximadamente 90% dos carcinomas cervicais consistem em
carcinomas de células escamosas. Estes tumores se desenvolvem a partir de células do
exocérvix e as células cancerosas apresentam características de células escamosas ao
microscópio. Dentre o restante dos cânceres cervicais, a maior parte consiste em
adenocarcinomas, que são cânceres que se desenvolvem a partir das células glandulares. Os
carcinomas adenoescamosos e os carcinomas mistos são mais raros (AMERICAN CANCER
SOCIETY, 2018).
A sobrevida global está relacionada, geralmente, ao estadiamento, e pode chegar a
93% para estadiamentos 0 e IA, sendo de 80%, 58% e 32% para pacientes em estadiamentos
IB, IIB e IIIB, respectivamente. Nos casos de doença metastática, a sobrevida é de cerca de 15
a 16% (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
O estadiamento é determinado pela classificação internacional FIGO (Tabela 3).
23
Tabela 3: Estadiamento de carcinoma de tumor de colo uterino segundo estágio FIGO.
Retirado de BENEDET et al., 2000
Estádio Características Clínicas
0 Carcinoma in situ
I Tumor limitado ao colo
IA Tumor invasivo diagnosticado apenas por microscopia
Envolvimento linfovascular não altera o estádio.
Diagnóstico exige conização à frio ou CAF
IA1 Invasão estromal </= 3mm e extensão horizontal </= 7 mm
IA2 Invasão estromal > 3 mm e </= 5 mm e extensão horizontal </= 7mm
IB Lesão clinicamente visível ou microscopicamente > IA2
IB1 Lesão clinicamente < 4 cm na maior dimensão
IB2 Lesão clinicamente > 4 cm na maior dimensão
II Tumor se estende além do colo mas não atinge a parede pélvica ou o terço
inferior da vagina
IIA Tumor sem invasão parametrial
IIA1 Lesão clinicamente visível < 4 cm
IIA2 Lesão clinicamente visível > 4 cm
IIB Tumor com invasão parametrial
III Tumor se estende à parede pélvica e/ou terço inferior da vagina e/ou causa
hidronefrose ou disfunção renal
IIIA Tumor se estende ao terço inferior da vagina, sem extensão à parede pélvica
IIIB Tumor se estende à parede pélvica e/ou causa hidronefrose ou disfunção renal
IV Extensão para órgãos vizinhos (reto ou bexiga) e/ou além da pelve verdadeira.
Metástases à distância
IVA Invasão das mucosas de bexiga ou reto e/ou extensão além da pelve verdadeira
IVB Metástases à distância (linfonodal, peritoneal, visceral ou óssea
Câncer de Endométrio
Aproximadamente 95% dos tumores uterinos originam-se do endométrio. Os
carcinomas endometriais são, na maioria, adenocarcinomas. Estes são classificados como de
tipo endometrioide e não endometrioide, sendo o primeiro subtipo o mais comum (57 a 80%
dos casos). O adenocarcinoma endometrióide pode ser dividido em seis subtipos histológicos:
adenocarcinoma, carcinosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado,
carcinoma de células claras e carcinoma transicional (AMERICAN CANCER SOCIETY,
2018). Os carcinomas de células claras, de células escamosas, e os serosos papilíferos são
responsáveis por 10% dos outros cânceres endometriais. Estes tumores mais raros tendem a ser
mais agressivos que os tumores endometrióides, com maior risco de metástase no momento do
diagnóstico (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
24
A sobrevida global (em cinco anos), baseada no estadiamento, é de 88% para o estádio
IA e de 75% para o estádio I. Para pacientes com tumores mais avançados, consiste em 69%
para estádio II e de 475 a 58% para estádio III. Nos casos de doença metastática, a sobrevida é
de cerca de 16% (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2018).
O estadiamento é determinado pela classificação internacional FIGO (Tabela 4).
Tabela 4: Estadiamento de carcinoma de endométrio segundo estágio FIGO. Retirado de
BENEDET et al., 2000.
Estagio Características
IA G123 Sem invasão miometrial ou invasão < que metade da espessura
IB G 123 Invasão igual ou maior que metade da espessura do miométrio
II G 123 Tumor invade o estroma cervical mas não se estende para fora do útero
IIIA G123 Tumor invade a serosa do útero e/ou anexos
IIIB G123 Envolvimento vaginal ou parametrial
IIIC1 G123 Metástase para linfonodo pélvico
IIIC2 G123 Metástase para linfonodo para-aórtico, com ou sem metástase em linfonodo
pélvico
IVA G123 Tumor invade a mucosa da bexiga ou reto
IVB Metástase à distância incluindo linfonodos intra-abdominais e/ou inguinais
2.1.4 Sinais, Sintomas e Diagnósticos
Câncer de Ovário
As mulheres com câncer ovariano podem desenvolver sinais e sintomas caraterísticos
da doença. Estes sintomas podem surgir em mulheres com baixo estadiamento, mas são mais
comuns em casos de tumor disseminado. Os sintomas mais frequentes incluem aumento do
volume abdominal, dor pélvica e abdominal, dificuldades de alimentação e sintomas urinários
como urgência para urinar ou alta frequência. Estes sintomas podem ocorrer em outras doenças,
inclusive benignas. No entanto, quando ocorrem no tumor de ovário podem ser mais
persistentes ou ocorrer de forma mais grave. Outros sintomas do câncer ovariano incluem
fadiga, dor epigástrica, lombalgia, dispareunia, constipação, sangramento irregular e aumento
do volume abdominal acompanhado de perda de peso. Os métodos diagnósticos para este tipo
de câncer incluem exame físico (exame pélvico para checar aumento do ovário e presença de
ascite), ultrassonografia, tomografia computadorizada, raio-x de tórax, tomografia de emissão
de pósitrons, ressonância magnética, laparoscopia, colonoscopia, biópsia e exames de sangue
(AMERICAN CANCER SOCIETY., 2017).
25
Câncer de Colo de Útero
Mulheres com câncer de cervix uterino em estadiamento inicial geralmente não
apresentam sintomas. Os sintomas normalmente não se pronunciam até que o tumor se torne
invasivo ou chegue a tecidos próximos. Quando isto ocorre, os sintomas são sangramento
vaginal anormal, como sangramento após relação sexual, sangramento após menopausa,
sangramento irregular durante o ciclo menstrual, período menstrual mais longo que o usual.
Outros sintomas incluem dispareunia e secreção vaginal anormal, podendo conter sangue e
ocorrendo em períodos irregulares do ciclo menstrual ou após a menopausa. Os métodos
diagnósticos iniciais incluem exame físico, colposcopia e biópsias cervicais (incluindo
conização e curetagem endocervical). Se a biópsia demonstrar a presença de câncer, são
realizados outros testes para detectar o tamanho do tumor e a possibilidade de invasão de outros
tecidos. São estes, citoscopia, proctoscopia, exame pélvico durante a anestesia, assim como
exames de imagem como raio-x do tórax, tomografia computadorizada, ressonância magnética,
urografia intravenosa e tomografia de emissão de pósitrons (AMERICAN CANCER
SOCIETY., 2017).
No Brasil, o controle de câncer do colo do útero constitui uma das prioridades da
agenda de saúde do país e integra o Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das
doenças crônicas não transmissíveis (DCNT). O Ministério da Saúde, por meio da publicação
"Diretrizes para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero 2016", recomenda o exame
citopatológico em mulheres assintomáticas com idade entre 25 e 64 anos, a cada três anos, após
dois exames anuais consecutivos normais. Em caso de resultado de lesão de baixo grau, a
indicação é de repetição do exame em seis meses. Desde 2014, está disponível, na rede pública,
a vacina tetravalente contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV para meninas de 9 a 13 anos; e,
a partir de 2017, também para meninos de 11 a 13 anos. Apesar da sua importância
epidemiológica, o câncer do colo uterino possui alto potencial de cura quando diagnosticado
em estágios iniciais (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA
SILVA., 2017).
Câncer de Endométrio
Há poucos sintomas característicos do câncer endometrial. No entanto, alguns são
considerados muito comuns a partir do momento em que o tumor se torna avançado. São eles:
sangramento vaginal na menopausa ou em períodos irregulares durante o ciclo menstrual,
26
secreção vaginal incomum sem sangramento, dor pélvica, sintoma de massa tumoral e perda de
peso. Os métodos diagnósticos incluem exame físico, ultrassonografia (pélvica, transvaginal,
histerossonografia), biópsia endometrial, histeroscopia e curetagem. No caso de suspeita de
tumor avançado, podem ser solicitados métodos para detectar a invasão tumoral. São estes:
raio-x de tórax, tomografia computadorizada, ressonância magnética, tomografia de emissão de
pósitrons, citoscopia e proctoscopia. Devem ser realizados também exames de sangue para
detectar a contagem total de células vermelhas, células brancas e plaquetas, já que o tumor de
endométrio pode causar sangramento, levando à anemia. Outro exame de sangue comum é o
teste para detecção de CA-125, que consiste em uma substância liberada na corrente sanguínea
por muitos tumores ovarianos e endometriais. Uma alta concentração de CA-125 sugere que o
câncer possa ter invadido o útero. Este exame pode ser realizado antes de cirurgias ou
tratamentos quimioterápicos com o objetivo de detectar a efetividade do tratamento (exemplo:
os níveis de CA-125 retornarão ao normal após um procedimento cirúrgico caso todo o tumor
tenha sido removido) (AMERICAN CANCER SOCIETY., 2017).
2.1.5 Tratamento para pacientes com tumores epiteliais de ovário, colo de útero e
endométrio
Câncer de Ovário
Pacientes em estadiamento IA e grau 1 apresentam alta chance de cura com cirurgia
isolada, sem necessitar de terapia adjuvante. Pacientes em estadiamentos IA e grau 2 ou 3, ou
estadiamentos IB, IC, II ou III, assim como aquelas com tumores de células claras, devem
realizar cirurgia citoredutora, visando sempre que possível a remoção completa do tumor
primário e de toda doença metastática visível, seguida de quimioterapia adjuvante pós-
operatória (BENEDET et al., 2000; PARK; KUHN, 2004). Já a quimioterapia neoadjuvante (ou
citorredutora) é realizada nos casos em que não é possível realizar uma cirurgia primária
completa, seja pela condição clínica da paciente, seja pela presença de ascite volumosa ou em
razão de extensão tumoral maciça. O tratamento quimioterápico é realizado por 3 a 6 ciclos,
seguidos de cirurgia para citorredução máxima e, após, de quimioterapia adjuvante com o
mesmo esquema, no caso de resposta à quimioterapia neoadjuvante. Ou seja, o número mínimo
total é de 6 ciclos de quimioterapia prévia e adjuvante no caso de resposta tumoral ao esquema
quimioterápico empregado na neoadjuvância (BRISTOW; CHI, 2006; KANG; NAM, 2009;
VERGOTE et al., 2010). O regime de quimioterapia padrão consiste no protocolo de Paclitaxel
27
175 mg/m2 por 3 horas com Carboplatina AUC 5-7 por 1 hora por 3 a 6 ciclos (BENEDET et
al., 2000). Este protocolo quimioterápico é indicado, no Instituto Nacional de Câncer, para
pacientes na neoadjuvância, adjuvância, doença metastática ou com recorrência da doença
tardia (≥ 6 meses do final do tratamento) (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ
ALENCAR GOMES DA SILVA, 2015).
Em estudo clínico randomizado comparando resposta em pacientes com tumor
ovariano em estádio 3 em tratamento com cisplatina 75 mg/m2 e paclitaxel 135 mg/m2 em
infusão de 24 horas (braço I) com pacientes em tratamento com carboplatina (AUC 7.5) e
paclitaxel 175 mg/m2 em infusão de 3 horas (braço II), não foi observada diferença na sobrevida
livre de progressão entre os dois braços. O protocolo de paclitaxel com carboplatina foi
associado a menor toxicidade gastrointestinal e metabólica, não havendo diferença no risco de
neurotoxicidade entre os dois braços (OZOLS et al., 2003). Em outros estudos já havia sido
relatado o menor risco de neurotoxicidade em pacientes realizando este protocolo quando
comparado ao regime de tratamento de paclitaxel com cisplatina. No entanto, nestes estudos a
cisplatina foi administrada em infusão de 3 horas, o que leva a maior grau de neurotoxicidade
que a infusão de 24 horas (DU BOIS et al., 1997; NEIJT et al., 2000).
Outro fator favorável para a utilização de carboplatina consiste no fato de que o regime
de tratamento de paclitaxel com carboplatina é de administração mais fácil que o de cisplatina
com paclitaxel, para os quais a maioria dos pacientes devem ser hospitalizados para a infusão
de 24 horas. A carboplatina também causa menos êmese e pode ser considerada menos
nefrotóxica que a cisplatina. Dessa forma, considerando a ausência de diferença no PFS e OS,
assim como o perfil de toxicidade mais favorável, o tratamento de paclitaxel com carboplatina
pode ser considerado o regime de tratamento elegível para pacientes em estádio 3 com câncer
ovariano (OZOLS et al., 2003).
Câncer de Colo de Útero
No carcinoma cervical invasivo, para os estadiamentos IIB, III e IVA, o tratamento de
escolha é a radioterapia. Estudos demonstram que a quimioterapia de regimes baseados em
cisplatina com radioterapia é superior à radioterapia isolada para doenças localizadas avançadas
com lesões de alto volume (BENEDET et al., 2000). A quimioterapia é utilizada como
neoadjuvante quando ocorre previamente à cirurgia ou radiação, como uma forma de
28
sensibilizar as células à radioterapia, sendo também utilizada para o tratamento de doença
recorrente ou avançada. A quimioterapia se tornou um componente fundamental primário à
radioterapia no câncer de colo uterino em 1999, quando estudos clínicos randomizados
demonstraram que a adição de cisplatina como forma de sensibilização à radioterapia pélvica
tradicional promovia uma melhora de 30% a 50% na sobrevida global em relação à radioterapia
isolada (PETERS et al., 2000; ROSE et al., 1999)
Em pacientes com câncer de colo uterino avançado ou recorrente para os quais a
terapia curativa com cirurgia e/ou a quimioradioterapia não são opções, a quimioterapia
sistêmica pode ser considerada o tratamento de escolha. O agente isolado mais ativo já estudado
nestas populações foi a cisplatina, com taxas de resposta equivalentes a 13% a 38% (LONG et
al., 2005; MOORE et al., 2004; OMURA et al., 1997; THIGPEN et al., 1981). Diversos outros
agentes, como a doxorubicina lipossomal, vinorelbina, ifosfamida, paclitaxel e topotecano já
foram avaliados em estudos de fase II e demonstraram taxas de resposta de 11% a 18% apenas
(BOOKMAN et al., 2000; MCGUIRE et al., 1996; MUDERSPACH et al., 2001; ROSE et al.,
2006). Os três agentes que já foram estudados em combinação com a cisplatina foram o
paclitaxel, ifosfamida e topotecano (LONG et al., 2005; MOORE et al., 2004; OMURA et al.,
1997). Nestes estudos clínicos, apenas a combinação de topotecano e cisplatina demonstrou um
benefício na sobrevida global 9,4 meses sobre 6,5 meses de terapia com cisplatina isolada
(p=0.017), com uma taxa de resposta de 27% contra 13% (LONG et al., 2005).
Em contrapartida, foi realizado, posteriormente, um estudo clínico randomizado de
fase III (GOG 204) comparando o tratamento com paclitaxel com cisplatina às combinações de
cisplatina com gencitabina, vinorelbina ou topotecano. Os resultados demonstraram não haver
superioridade de nenhuma destas combinações sobre a quimioterapia combinada de paclitaxel
com cisplatina (MONK et al., 2009). Já o estudo clínico randomizado de fase III JCOG0505,
ao comparar quimioterapias combinadas de paclitaxel com carboplatina em relação ao
paclitaxel com cisplatina em pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático,
demonstrou não haver superioridade da terapia com cisplatina em relação ao tratamento com
carboplatina. Pacientes em tratamento quimioterápico de paclitaxel com carboplatina
apresentaram sobrevida global média de 17,5 meses, enquanto as pacientes em tratamento de
paclitaxel com cisplatina apresentaram sobrevida de 18.3 meses (HR: 0.994; CI: 0.79 – 1.25)
(KITAGAWA et al., 2015).
29
No Instituto Nacional de Câncer, o esquema de quimioterapia de paclitaxel com
carboplatina é padronizado para as pacientes em tratamento paliativo. Neste caso, as pacientes
já apresentam doença metastática e o tratamento é realizado visando melhorar a qualidade de
vida destas pacientes (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES
DA SILVA, 2015).
Câncer de Endométrio
Em pacientes em estádios I e II são realizadas a hormonioterapia e a quimioterapia,
respectivamente. Em pacientes em estádio III, a radioterapia de campo estendida, a
quimioterapia ou hormonioterapia podem ser realizadas na presença de metástases
extrapélvicas, dependendo da condição da paciente. (BENEDET et al., 2000). No estádio IV,
pacientes com evidência de metástases extrapélvicas devem realizar quimioterapia sistêmica ou
hormonioterapia. (BENEDET et al., 2000).
Em estudo retrospectivo com 22 pacientes com adenocarcinoma endometrial avançado
ou recorrente em tratamento com paclitaxel 175 mg/m2 com carboplatina (AUC 5)
(MICHENER et al., 2005) foi demonstrada taxa de resposta similar deste regime de tratamento
quando comparado a outras combinações (cisplatina/doxorrubicina; cisplatina/paclitaxel;
cisplatina/doxorrubicina/paclitaxel) (DIMOPOULOS et al., 2000; FLEMING et al., 2001).
Outro fator sugestivo da realização deste protocolo consiste no fato de que o regime de
tratamento à base de carboplatina apresenta um perfil de toxicidade mais favorável quando
comparado aos regimes à base de cisplatina (MICHENER et al., 2005).
No Instituto Nacional de Câncer, a quimioterapia com Paclitaxel e Carboplatina por 6
ciclos está indicada para pacientes com câncer de endométrio Tipo II (Seroso-Papilífero/Células
Claras), que constituem subtipos de câncer de endométrio com comportamento mais agressivo,
especialmente para pacientes em estádio III e IV. Em caso de ausência de comorbidades, esta
quimioterapia também pode ser indicada para as pacientes com estes subtipos (INSTITUTO
NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA, 2015).
2.2 CARBOPLATINA
A carboplatina é um análogo da cisplatina e suas diferenças estão relacionadas,
principalmente, com as suas propriedades químicas (Figura 1), farmacocinéticas e
toxicológicas. Sua aprovação para utilização na prática clínica ocorreu no final da década de 80
30
no EUA, Canadá e UK após 10 anos da aprovação da cisplatina (CHABNER, BA. BERTINO,
J. CLEARY, J. ET AL, 2012; LEBWOHL; CANETTA, 1998; SOUSA; WLODARCZYK;
MONTEIRO, 2014).
Figura 1 - Estrutura química cisplatina e carboplatina com destaque para o 1,1
ciclobutanodicarboxilato (CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012)
2.2.1 Farmacodinâmica
Para ser ativada, a carboplatina precisa entrar na célula e sofrer hidrólise do grupo
1,1ciclobutanodicarboxilato (Figura 2). Posteriormente, com a molécula ativa, ela se torna livre
para realizar ligações covalentes em bases purínicas, principalmente na guanina em N7 ou em
proteínas (Figura 3). As ligações entre o DNA e a carboplatina ocorrem interfitas ou intrafitas
e provocam lesões no DNA. Entretanto, as ligações cruzadas interfilamentares possuem maior
poder citotóxico. Isso ocorre devido à complexidade dos mecanismos de reparo celular para
esse tipo de ligação. As ligações inibem o processo de replicação do DNA, gerando erros na
transcrição, resultando em quebras de duplo filamento ou filamento único, além de erros de
codificação. Com isso, caso esses erros sejam reconhecidos por proteínas de controle celular,
elas podem induzir a apoptose (CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012;
SOUSA; WLODARCZYK; MONTEIRO, 2014).
31
Figura 2: Entrada e hidrólise intracelular da carboplatina (SOUSA; WLODARCZYK;
MONTEIRO, 2014).
32
Figura 3 - Representação esquemática de cadeia de DNA com os possíveis locais para
ligação em especial os nitrogênios “N7” das bases guanina e adenina (Adapatado de Sousa
et al., 2014).
2.2.2 Farmacocinética
A carboplatina é administrada na forma de infusão intravenosa durante pelo menos 15
minutos em ciclos de quimioterapia a cada 21-28 dias. As doses podem variar em função da
depuração de creatinina, área sob a curva de concentração plasmática, idade, peso e sexo. Como
a carboplatina é menos reativa que a cisplatina, a maior parte do fármaco presente no plasma
permanece não ligada às proteínas, tendo uma meia vida de cerca de 2 horas. A eliminação da
carboplatina é relativamente simples, sendo realizada quase sua totalidade por filtração
33
glomerular. Em pacientes com função renal normal (com taxa de filtração glomerular entre 90
e 135 mL/min), cerca de 60% a 70% da dose é excretada pela urina nas primeiras 24 horas após
administração. Ao contrário do paclitaxel, a carboplatina não sofre influência da
biotransformação de enzimas do citocromo P450 e proteínas de efluxo, como a glicoproteína
P, não sendo influenciada pelos polimorfismos dos genes que codificam essas proteínas
(CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012; SOUSA; WLODARCZYK;
MONTEIRO, 2014).
As fórmulas para o cálculo do clearance da creatinina (ml/min) e da dose da
carboplatina são representadas pela fórmula de Cockcroft-Gault (COCKCROFT; GAULT,
1976) e pela fórmula de Calvert (CALVERT et al., 1989), respectivamente.
Clearance de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 – idade)
72 x creatinina sérica (mg/dL)
Dose de carboplatina (mg) = (25 + clearance mL/min) x AUC
2.2.3 Toxicidade
As principais toxicidades decorrentes do tratamento com platinas consistem em êmese,
toxicidade renal, mielodepressão, neurotoxicidade e reações de hipersensibilidade. Apesar de
ser considerada menos emetogênica que seu análogo, cisplatina, a carboplatina apresenta alto
potencial de indução de náuseas e vômitos. Assim, os pacientes tratados com carboplatina
devem receber profilaxia antiemética com, por exemplo, inibidores de recaptação de serotonina
a fim de reduzir este efeito (MARKMAN, 2003b).
O tratamento com cisplatina pode levar à disfunção renal caracterizada por distúrbios
eletrolíticos, os quais podem ser evitados pelo tratamento com baixas doses de cisplatina, pelo
aumento do tempo de infusão, assim como pela hidratação prévia com manitol. Em contraste
com a cisplatina, a carboplatina, administrada em doses padronizadas baseadas na superfície
corporal, não é considerada um agente nefrotóxico. Este efeito diminui a necessidade de
hidratação, e permite sua utilização com outros agentes nefrotóxicos, tais como antibióticos
aminoglicosídeos (MARKMAN, 2003b).
Com a possibilidade de prevenção do efeito emetogênico e da nefrotoxicidade, a
neuropatia periférica pode ser considerada a toxicidade dose-limitante das platinas. Mesmo
34
sendo menos neurotóxica que a cisplatina, a carboplatina está associada aalto risco de disfunção
neurológica quando utilizada em altas doses ou combinada com outros agentes neurotóxicos
como o paclitaxel. Vários mecanismos já foram propostos para explicar este efeito. Um deles
consiste em dados que sugerem que a platina elimine células malignas e células neuronais
periféricas pelo mesmo mecanismo de apoptose (MARKMAN, 2003b).
Quanto ao efeito mielodepressor, no entanto, a carboplatina pode ser associada a maior
capacidade de depressão da medula óssea como neutropenia e plaquetopenia que a cisplatina.
Além disso, pacientes previamente tratados com platinas são mais vulneráveis aos efeitos
hematogênicos da carboplatina sobre neutrófilos, plaquetas e eritrócitos (MARKMAN, 2003b).
Já as reações de hipersensibilidade são mais comuns em pacientes que já realizaram
tratamentos prévios à base de platina, para os quais as chances de apresentar reações de
hipersensibilidade aumentam em 10% (MARKMAN et al., 1999).
2.2.4 Resistência
O efeito antitumoral dos compostos de platina está relacionado com a ligação ao DNA
e produção de ligações cruzadas entre linhas e entre fitas, levando à formação de adutos de
DNA. O aumento da formação de adutos de DNA causa alterações na conformação do DNA
que podem afetar a sua síntese. Os mecanismos pelos quais as células tumorais desenvolvem
resistência aos agentes de platina são multifatoriais e podem incluir diminuição do acúmulo
intracelular do fármaco, aumento dos níveis de glutationa e metalotionas que sequestram
platinas, assim como aumento do reparo de DNA, que remove os adutos cisplatina-DNA
(Figura 4). No tratamento à base de platina, o reparo de DNA é um fator essencial na resistência
clínica a fármacos e, qualquer alteração neste mecanismo pode levar a uma capacidade de
reparo de DNA deficiente (SALDIVAR et al., 2007a).
Os genes de reparo de DNA do tipo excision repair cross-complementation group 1
(ERCC1), xeroderma pigmentosum (XP) complementation group A (XPA), group B (XPB),
group C (XPC), group D (XPD/ERCC2), group F (XPF) e group G (XPG) agem codificando
proteínas que participarão do reconhecimento, demarcação e remoção de adutos de DNA
induzidos pela pelos compostos de platina, por meio da via de reparo por excisão de
nucleotídeos (NER), possibilitando o reparo da molécula de DNA. Dessa forma, o aumento da
35
expressão destes genes pode aumentar a resistência ao tratamento com platinas. Evidências
indicam que a NER consiste em um determinante crítico da atividade de platinas in vitro, e que
as células do câncer que apresentam maior atividade da NER têm maior probabilidade de reparo
de lesões do DNA e sobrevivem mais quando tratadas. No cenário clínico, no entanto, os dados
não são tão claros como nos modelos experimentais (CAIOLA; BROGGINI; MARABESE,
2014).
A exposição de células tumorais a análogos de platina induz o aumento dos níveis de
glutationa intracelular, e contribui para a subsequente resistência à terapia com platina
(JUVEKAR; ADWANKAR; TONGAONKAR, 2000). O aumento da expressão da isoenzima
GSTP1 demonstrou aumentar a glutationa intracelular e a proporção de complexos Platina-GSH
(GOTO et al., 1999), alterando, em pacientes com diversos tumores sólidos, a resposta à
quimioterapia baseada em platina (BAI et al., 1996; LI; YAO; CHEN, 1998; NISHIMURA et
al., 1996). As enzimas envolvidas no processo de detoxificação de platinas, em particular as
codificadas pelos genes GSTP1, GSTM1, GSTT1, agem através da conjugação da glutationa
com compostos eletrofílicos como a carboplatina e a cisplatina (BEEGHLY et al., 2006).
36
Figura 4: Possíveis formas de variabilidade na resposta clínica ao tratamento com
platinas, envolvendo o processo de detoxificação e reparo de DNA. Na imagem, a molécula
da cisplatina como exemplo da ação intracelular na formação de adutos. Abreviações: DNA,
deoxyribonucleicacid; GSTs, glutathioneS Transferases; NER, nucleotideexcisionrepair; LPR2, Low
Phosphate Root 2; SLC31A1 (CTR1), solute carrier Family 31(copper transporter), member 1;
SLC22A2, solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 2; ERCCs, Excision Repair
Cross Complementing group of proteins; XPC, Xeroderma Pigmentosum Group C Protein (ROCO et
al., 2014).
2.3 PACLITAXEL
O Paclitaxel é um alcalóide da classe dos taxanos e agentes estabilizantes de
microtúbulos. Este fármaco foi extraído a partir da casca do teixo do pacífico denominada Taxus
brevifolia no início da década de 60, e sua atividade antitumoral foi descoberta na década de
37
1990, tendo sido aprovada pelo FDA em 1992 (RODRÍGUEZ-ANTONA, 2010).
Quimicamente, ele pertence à classe dos diterpenoides, que contém um anel taxano completo
de oito membros como núcleo. A cadeia lateral ligada ao anel taxano em C13 é essencial para
sua atividade antitumoral. A 10-desacetil-bacatina III, um precursor para a formação do
paclitaxel, é cerca de 50 vezes menos ativa por não possuir a cadeia lateral em C13 (Figura 5)
(CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012).
Figura 5 - Estrutura química do Paclitaxel e seu precursor 10-desacetil-bacatina III,
com as diferenças na presença do radical em C13 (BARREIRO, EJ; FRAGA, CAM,
2015).
2.3.1 Farmacodinâmica
Os microtúbulos desempenham muitas funções biológicas importantes para a célula.
Eles dão forma às células, direcionam materiais celulares e são de extrema importância para o
processo de divisão celular. Para que isso ocorra de forma estável, esses processos são
dependentes de um equilíbrio entre associação e dissociação de filamentos do citoesqueleto,
principalmente a tubulina. Ou seja, dependendo das necessidades celulares ocorrerá a
polimerização ou despolimerização dos microtúbulos (ALBERTS, B; JOHSON, A; LEWIS, J;
ROBERTS, K. ET AL., 2011).
O paclitaxel é um fármaco que se liga especificamente à subunidade β-tubulina dos
microtúbulos, promovendo o aumento da polimerização e rompendo o equilíbrio de
associação/dissociação dos microtúbulos. Dessa forma, durante a mitose, há formação de feixes
e estruturas aberrantes derivadas de microtúbulos desorganizando a formação ordenada do fuso
mitótico. Ocorre morte celular por segregação incorreta de cromossomos e interrupção do
38
processo mitótico (Figura 6) (CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012;
RODRÍGUEZ-ANTONA, 2010).
Figura 6 - Polimerização dos microtúbulos e estabilização promovida pela ligação do
paclitaxel tornando-os não funcionais (LAPLANT, K; LOUZON, P. ANTICÂNCER. IN:
WHALEN, K.; FINKEL, R; PANAVELIL, T., 2016).
2.3.2 Farmacocinética
O Paclitaxel é administrado por via intravenosa em doses que variam de acordo com
superfície corporal do paciente. Os esquemas de administração são infusões de 3 horas a cada
21 dias (135 – 175 mg/m²) ou infusões de 1 hora a cada semana (80 mg/m²). Aproximadamente
95% do fármaco está ligado as proteínas plasmáticas. A sua depuração é não linear e diminui
com o aumento da dose. No compartimento plasmático, ele possui uma meia vida de 10 – 14
horas e depuração de 14 – 18 (h/L)/m² (CHABNER, BA. BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL,
2012; GRÉEN et al., 2009).
O paclitaxel sofre uma extensa biotransformação hepática pelas isoenzimas do
citocromo P450 como a CYP3A4, CYP2C8 e CYP3A5. Nos hepatócitos, a CYP2C8 catalisa a
reação formando o 6α-hidroxipaclitaxel e as enzimas CYP3A4/CYP3A5 catalisam formando o
p-3'-hidroxipaclitaxel. Após essa etapa, ambos os subprodutos podem ser ainda oxidados a 6a-
, P-3'-dihidroxipaclitaxel pela CYP2C8 e CYP3A4 (Figura 7). Os metabólitos inativos serão,
então, excretados, ocorrendo cerca de 80% via fecal e apenas 5% pela urina (CHABNER, BA.
BERTINO, J. CLEARY, J. ET AL, 2012; GRÉEN et al., 2009).
39
Figura 7 – Via metabólica do Paclitaxel. Adaptado de GRÉEN et al., 2009.
A glicoproteína P (PgP) também pode influenciar na farmacocinética do paclitaxel.
Como sua excreção é principalmente por via biliar/fecal a presença de PgP nos canalículos
biliares promove maior expulsão do fármaco para a bile que será posteriormente lançada no
intestino. Por sua vez, no intestino, a presença de PgP nos enterócitos dificulta a reabsorção do
fármaco, que será, posteriormente, eliminado nas fezes (LIN; YAMAZAKI, 2003).
2.3.3 Toxicidade
A administração do paclitaxel por meio de infusão intravenosa ocorre com o auxílio
do veículo Cremophor EL, o qual promove a manutenção do fármaco em micelas e,
consequentemente, em solução. As reações adversas mais comuns ao paclitaxel consistem nas
reações de hipersensibilidade (possivelmente causadas pelo Cremophor EL), reações
hematológicas (aparecendo, inicialmente na forma de neutropenia) e neurotoxicidade, a qual é
representada, principalmente, por neuropatia periférica sensorial. A reação de
hipersensibilidade pode ser evitada pela administração de corticosteroides e anti-histamínicos
antes da infusão do paclitaxel. Já a prevenção da neutropenia pode ser feita pela administração
de fator de estimulador de colônias de granulócitos e redução do tempo de administração de 24
horas para 3 horas. Por outro lado, a neurotoxicidade, que pode ser causada tanto pelo paclitaxel
quanto pelo Cremophor EL, não apresenta possibilidade de prevenção e constitui uma
toxicidade cumulativa e dose limitante deste quimioterápico. O mecanismo de neurotoxicidade
parece envolver ganglioneuropatia e axoniopatia causados por microtúbulos disfuncionais nos
gânglios da raiz dorsal, axônios e células de Schwann (RODRÍGUEZ-ANTONA, 2010).
40
2.3.4 Resistência
A extensão pela qual as isoformas CYP2C8 e CYP3A metabolizam o paclitaxel pode
ser determinada, pelo menos parcialmente, pela concentração intracelular do fármaco no fígado
e, em menor extensão, no intestino. Este processo é, em parte, dependente da bomba de efluxo
glicoproteína-P, localizada na membrana apical dos hepatócitos e enterócitos. O acúmulo de
fármacos dentro destas células pode refletir de forma inversa a atividade deste receptor de
membrana (LIN; YAMAZAKI, 2003; RODRÍGUEZ-ANTONA, 2010).
Os transportadores ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC3 e ABCG2, são associados à
resistência de células tumorais a múltiplos fármacos (DEAN; RZHETSKY; ALLIKMETS,
2001). O gene ABCC2 codifica a proteína associada à resistência a múltiplos fármacos
denominada MRP2 e transporta medicamentos conjugados a glutationa como compostos de
platina (GUMINSKI et al., 2006; SUROWIAK et al., 2006) e taxanos (LAGAS et al., 2006). A
conjugação à glutationa é o princpal mecanismo celular para a inativação de compostos
exógenos. Uma vez conjugados, estes compostos são exportados da célula através dos
transportadores ABCC e não podem entrar novamente (GUMINSKI et al., 2006; SUROWIAK
et al., 2006).
Park e colaboradores (2002) observaram que a expressão e a atividade catalítica de
GSTP1 estão diretamente relacionadas à resistência ao tratamento com docetaxel in vitro
(PARK et al., 2002). Além disso, já foi demonstrado in vivo que os taxanos podem produzir
espécies reativas de oxigênio (ALEXANDRE et al., 2006). As GSTs podem contribuir para a
inativação de vários compostos tóxicos (aldeídos insaturados, quininas, epóxidos e
hidroperóxidos), formados como metabólitos secundários durante o estresse oxidativo
(HAYES; FLANAGAN; JOWSEY, 2005). De acordo com esta proposta de mecanismo, Iwao-
Kozumi e colaboradores (2005) relataram que tumores com elevada expressão de genes como
o GST, com capacidade de oxi-redução do ambiente celular, podem não responder ao
tratamento com docetaxel no câncer de mama.
2.4 COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO
As principais complicações associadas ao tratamento com taxanos e platinas nos
tumores ginecológicos incluem: falha terapêutica, podendo haver recorrência, metástase ou
41
óbito por câncer; complicações decorrentes de procedimentos cirúrgicos, e toxicidades ao
tratamento quimioterápico.
2.5 TOXICIDADE AO PROTOCOLO PACLITAXEL/CARBOPLATINA
A mielodepressão e a neuropatia periférica consistem nas principais toxicidades dose-
limitantes decorrentes da quimioterapia combinada de paclitaxel e carboplatina, podendo levar
a intercorrências clínicas como atrasos de ciclos de tratamento, reduções de dose dos
quimioterápicos ou interrupção de tratamento (BERGMANN et al., 2011b; DU BOIS, 2003;
He et al., 2016; GRÉEN et al., 2011; HU et al., 2016; KITAGAWA et al., 2015; KOGAN et
al., 2017; MCWHINNEY-GLASS et al., 2013; LAMBRECHTS et al., 2015). Outras
toxicidades frequentes incluem astenia, artralgia, mialgia e distúrbios gastrointestinais, como
náuseas e vômitos (AKIN; WADDELL; SOLIMANDO, 2014; BERGMANN et al., 2011b; DU
BOIS, 2003; KITAGAWA et al., 2015; KOGAN et al., 2017).
No protocolo convencional de quimioterapia com paclitaxel realizada a cada 3
semanas, a toxicidade limitante da dose consiste em toxicidade hematológica (principalmente
neutropenia). Já nos protocolos semanais, a principal reação responsável pela redução da dose
do antineoplásico pode ser considerada a neuropatia periférica (MARKMAN, 2003a).
2.6 FARMACOGENÉTICA
A variabilidade interindividual na toxicidade e efetividade de medicamentos,
resultando em respostas terapêuticas inesperadas, é comumente observada em todos os campos
de tratamento (EVANS; RELLING, 2004). No entanto, estas diferenças são particularmente
relevantes na terapia do câncer pelo fato de os antineoplásicos apresentarem uma estreita faixa
terapêutica. Além dos fatores fisiológicos e ambientais, as variações na resposta terapêutica
entre os pacientes podem ser associadas aos polimorfismos de genes codificadores de enzimas
metabolizadoras, transportadores de fármacos e/ou alvos de medicamentos. Atualmente,
diversos estudos têm analisado a influência de SNPs em determinados genes sobre a resposta
clínica à quimioterapia antineoplásica (CAIOLA; BROGGINI; MARABESE, 2014; DIAZ-
PADILLA et al., 2012; FREDERIKS et al., 2015).
Com a finalização do Projeto Genoma Humano e com o advento das técnicas de
mapeamento, um grande número de variações genéticas (polimorfismos) foi encontrado em
42
determinadas populações. Os polimorfismos de única base (SNP) representam as variações
mais comuns do genoma humano (MARZOLINI, 2004; PIRMOHAMED et al., 2011). Um
SNP é uma variação de um único nucleotídeo em uma localização específica no genoma que é,
por definição, encontrado em mais de 1% da população. Os SNP não incluem polimorfismos
de inserções ou deleções, mas na prática esta definição não é aplicada e muitas vezes variações
bialélicas, incluindo inserções, deleções e variações com menos de 1% de frequência alélica
são também referidas com SNP. Essas alterações podem reduzir ou, até mesmo, abolir a função
da proteína traduzida, alterar a atividade da enzima ou sua afinidade aos substratos (KIM;
MISRA, 2007).
A farmacogenética consiste no estudo da variabilidade da resposta a medicamentos
devido a hereditariedade. Já o termo farmacogenômica está relacionado ao desenvolvimento de
novos fármacos com base na descoberta de novos genes assim que o genoma humano foi
sequenciado. Os dois termos, no entanto, vêm sendo utilizados de forma intercambiável..
Alguns pesquisadores sugerem que a história da farmacogenética vem desde 510 A.C., quando
Pythagoras detectou que a ingestão de grãos de fava resultava em reação adversa
potencialmente fatal apenas em alguns indivíduos que a ingeriam. A reação consistia em anemia
hemolítica nos indivíduos deficientes de glicose 6-fosfato desidrogenase. Desde então, houve
diversos registros que moldaram este campo de pesquisa e levaram a esta onda de interesse.
Atualmente, a farmacogenética e a farmacogenômica representam estudos de interação gene-
medicamento, abrangendo informações genéticas e genômicas. Estas pesquisas podem ser
realizadas em associação a estudos clínicos através de mecanismos moleculares e bioquímicos,
e por meio de um contexto farmacológico e fisiológico (NEBERT, 1999).
A farmacogenética apresenta um potencial importante na prevenção de toxicidades
associados ao uso de medicamentos, sendo usada na prática clínica para auxiliar os profissionais
de saúde na terapia personalizada (PIRMOHAMED et al., 2011).
Dentre os antineoplásicos, o paclitaxel e a carboplatina podem ser considerados de
grande interesse devido ao amplo espectro de ação destes fármacos contra tumores malignos
sólidos, incluindo tumores de ovário, útero e endométrio (DU BOIS, 2003; KITAGAWA et al.,
2015; KOGAN et al., 2017). Já foi proposto que os polimorfismos de nucleotídeo único podem
explicar a variabilidade na toxicidade e nos efeitos clínicos deste antineoplásico (BERGMANN
43
et al., 2011b; CAIOLA; BROGGINI; MARABESE, 2014; DIAZ-PADILLA et al., 2012;
FREDERIKS et al., 2015).
2.6.1 ABCB1
O transportador transmembranar ABCB1, também conhecido como PgP, foi
primeiramente descrito em células neoplásicas, sendo identificado como a proteína responsável
pela resistência ao tratamento com quimioterápico. Tal fenótipo é decorrente do efluxo de
diversos fármacos mediados pela PgP. Esta proteína é codificada pelo gene ABCB1, que
apresenta mais de 100 polimorfismos, dos quais três (C1236T; G2677A/T e C3435T) (Figura
8) têm sido alvo da maioria dos estudos por afetarem a atividade enzimática ou a especificidade
por substratos (CASCORBI, 2011).
Um dos primeiros polimorfismos identificados no gene ABCB1 foi o trialélico
G2677T/A (rs2032582), um SNP não-sinônimo, que causa a substituição do aminoácido alanina
por serina ou treonina na posição 893 da proteína PGP. O genótipo homozigoto variante deste
polimorfismo já foi relatado como capaz de diminuir os níveis de PGP, causando uma redução
no clearance de quimioterápicos como o paclitaxel (GREEN, 2006; KIM, 2001). Os outros
polimorfismos mais estudados no gene ABCB1 são os SNPs sinônimos C1236T (rs1128503)
and C3435T (rs1045642), localizados nos éxons 12 e 26, respectivamente (CAIOLA;
BROGGINI; MARABESE, 2014).
Apesar de os polimorfismos no gene ABCB1- C1236T e C3435T- serem silenciosos
(ou seja, a substituição das bases nucleotídicas não promove mudanças na sequência dos
aminoácidos durante a formação da proteína ABCB1), observam-se mudanças na estabilidade
dos RNAm, na quantidade de proteína traduzida e na função do transportador (KIMCHI-
SARFATY et al., 2007). Sugere-se que como os códons gerados utilizam RNAt que são menos
abundantes, os resultados são proteínas com conformações diferentes podendo alterar a
afinidade pelos seus substratos (SAUNA et al., 2007).
Na população brasileira, os polimorfismos 1236T (rs1128503), 2677 (rs 2032582) e
3435T (rs 1045642) foram encontrados com freqüências alélicas equivalentes a 37,8%, 37% e
42,7% (IC 95%), respectivamente (REFARGEN, 2010).
44
Figura 8: Localização dos 3 polimorfismos mais estudados no gene ABCB1
(ANGLICHEAU et al., 2003)
2.6.2 CYP2C8
A subfamília de enzimas do CYP2C compreende 4 genes (CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C18 e CYP2C19) altamente polimórficos e homólogos localizados no cromossomo 10
(Figura 9), cujas frequências podem apresentar alta variabilidade de acordo com as etnias das
populações. Dentre estes, o CYP2C8*3 pode ser considerado um SNP com alta relevância
clínica em relação ao metabolismo de paclitaxel. O alelo *3 deste gene possui dois
polimorfismos em completo equilíbrio de ligação; rs11572080 (G416A) e rs10509681
(A1196G), nos exons 3 e 8, respectivamente do cromossomo 10. Este alelo já foi associado
com diminuição da formação de 6α-hidroxipaclitaxel in vitro (DAI et al., 2001; MUSUMBA
et al., 2013).
Em estudo com pacientes caucasianos, Gréen e colaboradores (2008) observaram
maior risco de neuropatia motora e de toxicidade hematológica em mulheres heterozigóticas
para o alelo CYP2C8*3. Esta maior toxicidade foi relacionada à diminuição da depuração do
paclitaxel no alelo heterozigoto em relação ao homozigoto selvagem. Da mesma forma, em
trabalho avaliando o risco de neuropatia periférica decorrente do tratamento com paclitaxel em
câncer de mama, Hertz e colaboradores (2013) encontraram uma associação entre o
desenvolvimento desta toxicidade e o alelo variante *3 do gene CYP2C8, o qual foi encontrado
com maior freqüência em euro-americanos do que em afro-americanos.
45
Na população brasileira, o alelo *3 deste gene foi identificado com freqüência
equivalente a 9,8% (IC 95%) (REFARGEN, 2010). Já em estudo de Gréen e colaboradores
(2008), avaliando apenas pacientes caucasianos com câncer de ovário, o mesmo alelo foi
encontrado com frequência equivalente a 11%.
Figura 9: Ilustração esquemática dos locus da subfamília CYP2C no cromossomo 10q24.
(MUSUMBA et al., 2013).
2.6.3 CYP3A4
A grande variação interindividual na atividade do CYP3A4 é mais difícil de ser
esclarecida a partir de uma base genética (LAMBA et al., 2002), embora o alelo CYP3A4*1B
pareça afetar a atividade enzimática (RODRÍGUEZ-ANTONA, 2010). A expressão hepática
da enzima CYP3A4 varia em até 40 vezes, sendo que essa variância pode ser atribuída a fatores
ambientais (fumo, dieta e medicamentos), hormonais ou fatores genéticos (LAMBA et al.,
2002; VAN SCHAIK, 2005).
2.6.4 CYP3A5
O gene CYP3A5 faz parte da subfamília CYP3A, juntamente com CYP3A4, CYP3A7
e CYP3A43, e 3 pseudogenes CYP3AP1, CYP3AP2 e CYP3AP3, todos localizados no
46
cromossomo 7, posição q21-g22.1. Nesta subfamília, as enzimas com relevância clínica são
CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7, devido a uma expressão hepática predominante e semelhantes
especificidades aos substratos (LAMBA et al., 2002; VAN SCHAIK, 2005). Em revisão
realizada por Lamba e colaboradores (2002), foram identificados 11 polimorfismos no gene
CYP3A5, distribuídos nos éxons 7 e 11 e íntrons 3 e 5. Dentre estes, o CYP3A5*3 (rs776746),
que consiste na transição A6986G no íntron 3, pode ser considerado o SNP com maior
frequência e relevância funcional (KUEHL et al., 2001).
A análise do DNA complementar (DNAc) de CYP3A5 de fígado humano revelou que
somente pessoas com alelo CYP3A5*1 são capazes de produzir altos níveis de RNAm completo
de CYP3A5 e expressam CYP3A5. As amostras hepáticas de pessoas com alelo CYP3A5*3
(A6986G), que cria um sítio de splicing, apresentam um RNAm com códon de parada
prematuro. Isto pode explicar as diferenças de atividade e expressão da enzima nos dois grupos
(KUEHL et al., 2001). Ou seja, o alelo *3 está relacionado à diminuição da expressão do
CYP3A5 e de sua atividade enzimática (Figura 10) (KRANSDORF; KOBASHIGAWA, 2012).
Em caucasianos, o gene CYP3A5 é geralmente não-funcional como resultado da
transição do íntron 3 que produz um splice variante (CYP3A5*3C) (HUSTERT et al., 2001).
Aproximadamente 85 a 95% dos caucasianos são homozigotos variantes para o CYP3A5*3C e,
consequentemente, deficientes na atividade funcional do CYP3A5 (LEE et al., 2003). Em estudo
de Gandara (2009), foram encontradas freqüências do alelo funcional (*1) do CYP3A5 em 5%
dos pacientes caucasianos (norte-americanos), 29% dos pacientes asiáticos (japoneses) e 73%
dos pacientes afro-americanos.
Na população brasileira, o alelo *3 apresentou uma freqüência total equivalente a
68,3%. Especificamente, foi encontrada freqüência alélica deste alelo equivalente a 76% em
indivíduos saudáveis que se autoclassificaram como brancos, 71% em intermediários e 32% em
pretos (REFARGEN, 2010).
47
Figura 10: Relação entre o número de alelos variantes (*3) no gene CYP3A5 e a expressão
gênica (KRANSDORF; KOBASHIGAWA, 2012).
2.6.5 GSTP1
Uma das enzimas mais importantes da fase II do metabolismo é a Glutationa S-
transferase (GST), sendo que a enzima GSTP1 pode ser considerada a GST mais amplamente
distribuída (SEIDEGÅRD; EKSTRÖM, 1997). A enzima GSTP1 parece atuar como fator
preditor para a ocorrência de toxicidade ao tratamento com ciclofosfamida e docetaxel. O gene
GSTP1 é polimórfico, e o polimorfismo A313G (rs1695), localizado no éxon 5 do cromossomo
11 (códon 105), leva à substituição do aminoácido isoleucina (Ile) por valina (Val) no sítio ativo
da enzima (GSTP1 I105V) (ABRAHAM et al., 2006). O alelo Val é associado à menor
atividade quando comparado ao alelo Ile (WATSON et al., 1998). Assim, o genótipo GSTP1
Ile/Ile (AA) apresenta maior atividade enzimática quando comparado com os genótipos GSTP1
Ile/Val (AG) ou Val/Val (GG). Já os polimorfismos dos genes GSTT1 e GSTM1 consistem em
deleções (genótipos nulos) que levam à não-codificação de duas enzimas.
A GSTP1 pode limitar a quantidade de platina livre disponível para a interação com o
DNA através da catalisação das ligações do DNA com o tripeptídeo glutationa. A GSTP1
encontra-se, geralmente, superexpressa em uma variedade de tumores.(BEEGHLY et al., 2006;
GOTO et al., 1999; JUVEKAR; ADWANKAR; TONGAONKAR, 2000).
48
Experimentos in vitro já demonstraram a importância de alelos do GSTP1 para o
metabolismo da platina. A variante da enzima com Val no códon 105 demonstrou maior
atividade contra carboplatina e cisplatina que enzimas com Ile neste códon (ISHIMOTO; ALI-
OSMAN, 2002; PEKLAK-SCOTT et al., 2008). Em relação à ocorrência de toxicidades, foi
observado um aumento na ocorrência de neuropatia periférica em pacientes com tumores
sólidos em tratamento com docetaxel com o genótipo Ile/Ile (MIR et al., 2009).
Em trabalho avaliando a frequência de polimorfismos do GSTP1Ile105Val na
população brasileira, foi encontrada frequência do alelo variante equivalente a 38% para
indivíduos que se autorelataram como pretos, 29% para pardos e 33% para os que se
autodeclararam brancos (REFARGEN, 2010).
2.6.6 ERCC1
Evidências indicam que variantes genéticas em certos genes, mesmo que não
associadas com alterações nos níveis de expressão destes genes, podem alterar a função da
proteína codificada e, possivelmente, apresentar um papel importante na definição de pacientes
com probabilidade alta ou baixa de resposta. Variantes funcionais em genes envolvidos no
reparo de DNA podem ser determinantes da resposta às platinas em mulheres com tumor
ovariano. O ERCC1 apresenta um papel importante no reparo de adutos platina- DNA. Diversos
polimorfismos no ERCC1 já foram identificados como sendo capazes de afetar a expressão e
função do ERCC1. Entre estes, o polimorfismo (rs11615) no nucleotídeo C19007T no exon 4
consiste em um polimorfismo silencioso, codificando o mesmo aminoácido Aspargina
(Asn118Asn). Já o polimorfismo (rs3212986) no nucleotídeo C8092A está localizado na região
não traduzida do RNAm do ERCC1, e a troca do nucleotideo único C por A pode afetar a
estabilidade do RNAm (CAIOLA; BROGGINI; MARABESE, 2014).
3. OBJETIVO GERAL
Avaliar o impacto de polimorfismos genéticos relacionados à farmacocinética de
taxanos e/ou à resistência às platinas sobre a toxicidade e efetividade clínica à quimioterapia
em mulheres com tumores ginecológicos.
49
CAPÍTULO 1:
Este capítulo descreve o estudo de revisão sistemática/metanálise representado pelo
artigo “Impact of Gene Polymorphisms on the Clinical Efficacy of Taxane/Platinum
Chemotherapy in Ovarian Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis” que
consiste no artigo nº 1, apresentado ao final deste capítulo.
50
1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1.1 Selecionar, a partir de 3 bases de dados, artigos originais envolvendo efeitos de
polimorfismos genéticos sobre resposta clínica ou sobrevida em mulheres com tumor de
ovário tratadas com taxanos e/ou platinas;
1.2 Identificar, a partir de dados da literatura, polimorfismos genéticos como possíveis
marcadores de prognóstico (sobrevida/efetividade) decorrente do tratamento com taxanos e
platinas em mulheres com câncer de ovário;
1.3 Verificar, por meio de metanálise, o impacto de polimorfismos na sobrevida decorrente do
tratamento com taxanos e/ou platinas em mulheres com tumor de ovário;
1.4 Analisar a influência da expressão gênica do ERCC1 sobre a sobrevida global de mulheres
com tumores sólidos tratadas com quimioterapia à base de platinas.
51
2. MÉTODOS
A revisão sistemática foi realizada de acordo com os princípios do Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Intervention (HIGGINS JPT; GREEN S, 2011), e os
dados foram relatados de acordo com os critérios do Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (MOHER et al., 2009). O protocolo utilizado foi
registrado na base de dados do PROSPERO (BOOTH et al., 2011) (ID: CRD42017075105).
2.1 ESTRATÉGIA DE BUSCA
A revisão sistemática da literature foi realizada por meio da busca eletrônica nas
seguintes bases de dados: PubMed (utilizando termos gerais e o termo Mesh), Science Direct e
Scopus. A busca com os termos gerais ocorreu da seguinte forma: ((((paclitaxel
[Title/Abstract/Keywords] OR docetaxel [Title/Abstract/Keywords] OR cisplatin
[Title/Abstract] OR carboplatin [Title/Abstract/Keywords])) OR taxane
[Title/Abstract/Keywords] OR platinum [Title/Abstract/Keywords]) AND (polymorphism
[Title/Abstract/Keywords] OR polymorphisms [Title/Abstract/Keywords]
[Title/Abstract/Keywords] OR pharmacogenetics [Title/Abstract/Keywords] OR
pharmacogenomics [Title/Abstract/Keywords]) AND (ovarian [Title/Abstract/Keywords] OR
gynecological [Title/Abstract/Keywords] OR gynecologic [Title/Abstract/Keywords])))) NOT
Review [ptyp]. Filtros: English.
Já a busca utilizando o termo Mesh no Pubmed foi: (((("Paclitaxel"[Mesh] OR
"docetaxel" [Supplementary Concept] OR "Carboplatin"[Mesh] OR "Cisplatin"[Mesh]) AND
("Polymorphism, Genetic"[Mesh] OR "Polymorphism, Single Nucleotide"[Mesh]) AND
("Ovarian Neoplasms"[Mesh] OR "Ovarian epithelial cancer" [Supplementary Concept]))))
NOT "Review" [Publication Type]. Filtro: English. Não houve restrição de ano, exceto para o
Scopus, no qual a busca foi restrita ao período 2008-2017.
2.2 SELEÇÃO DE ESTUDOS
Após a remoção das duplicatas, foi realizada leitura dos resumos para seleção dos artigos
a serem incluídos na revisão. Os critérios de inclusão foram: artigos originais (estudos
observacionais e de intervenção), envolvendo tumor de ovário em pacientes tratados com
taxanos ou platinas, e avaliando associações entre polimorfismos genéticos e resposta clínica
52
ou sobrevida. Os resumos identificados como sendo de estudos não-originais (comentários,
cartas, editoriais ou revisões), relatos de casos, tumores não-ovarianos ou artigos não
disponíveis foram excluídos. Artigos completos foram selecionados para leitura. O processo de
exclusão foi realizado por dois autores independents (CLC e DRF-A) seguindo os seguintes
critérios: estudos in vitro ou com dados de mutações apenas; ausência de descrição do
tratamento e artigos com dados sobre prevalência de polimrfismos, farmacocinética, expressão
gênica ou características histopatológicas sem avaliação de desfechos clínicos (efetividade ou
sobrevida). As dúvidas foram resolvidas através de discussões com um terceiro autor (RV-J).
2.3 EXTRAÇÃO DE DADOS
Os artigos selecionados foram lidos ao todo para extração de informações relaçcionadas
ao desenho do estudo (incluindo estratégias de recrutamento, critérios de seleção, protocolos de
quimioterapia e detalhes do tratamento), caracterização da população do estudo (tamanho,
características demográficas e de base), metodologia de genotipagem, desfechos analisados e
estratégias analíticas (incluindo quando analyses multivariadas foam realizadas). Dois autores
extraíram os dados de forma independente (CLC e DRF-A). Dúvidas e discordâncias foram
checadas duplamente e resolvidas por meio de discussões com um terceiro autor (RV-J).
2.4 AVALIAÇÃO DO RISCO DE VIESES
O risco de viéses de cada artigo incluído foi avaliado pelos critérios e ferramentas da
Cochrane (HIGGINS JPT; GREEN S, 2011). Os seguintes aspectos foram levados em
consideração: (i) desenho do estudo; (ii) critérios para seleção dos pacientes e tratamento
quimioterápico; (iii) extração do DNA (tumoral ou não-tumoral),método de genotipagem,
prevalência de polimorfismos e aderência ao princípio de Hardy-Weinberg; (iv)se os pacientes
incluídos nas análises eram representativos da população total a ser tratada sob aquelas
determinadas condições (validade externa); (v) se as variações internas (exemplo: tipos
histológicos do tumor ovariano, estadiamento clínico, etnias, variações de tratamentos) foram
apropriadas para as análises (validade interna). Todos os 3 autores revisaram os artigos de forma
independente e as divergências foram resolvidas por meio de discussões e consenso.
53
2.5 METANÁLISE
A análise estatística foi realizada pelo programa Stata 13.0 (College Station, TX). A
associação entre a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) nos pacientes
com cancer de ovário foi baseada na razão de chances (HR), com respectivo intervalo de
confiança de 95%. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelos testes Q e I2, e foi
considerada significativa pelo valor de P<0.05. O resumo das análises estatísticas foi obtido
utilizando um modelo de efeitos-fixos caso o valor de P fosse maior que 0.05. Caso contrário,
seria utilizado um modelo de efeitos aleatórios (BAGOS, 2013). Foram utilizados os testes de
Funnel plot invertido e o de Egger para avaliar efeitos de viés de publicação (por análise de
regressão linear).
2.6 ANÁLISE DE SOBREVIDA QUANTO À EXPRESSÃO TUMORAL DE ERCC1
As análises globais de sobrevida foram realizadas utilizando a expressão de ERCC1
e os dados obtidos a partir de bases de dados de arranjos de expressão de genes disponíveis
publicamente. A plataforma avaliada foi: ProgGeneV2.0,30, que compreende várias coortes
independentes de câncer de mama, utilizando o filtro para carcinoma de ovário, de pulmão,
colorretal, gástrico, de útero. Os cânceres foram escolhidos com base no uso de protocolos
baseados em platina. O valor mediano do mRNA do ERCC1 foi usado como um valor de corte
para categorizar a expressão tumoral do ERCC1 como “baixa” ou “alta”.
54
3. RESULTADOS
A busca bibliográfica, cujos passos estão descritos no fluxograma (Figura 1 – Artigo
1), resultou em 76 artigos originais que foram identificados por avaliar a associação entre
polimorfismos genéticos e a resposta clínica ou sobrevida global ou livre de progressão no
câncer ovariano. As principais características destes estudos estão descritas na Tabela 4 (Artigo
1). A maior parte dos artigos foi de estudos observacionais de séries de casos (n=50; 65,7%) ou
coortes (n=2; 2,63%). Outros desenhos de estudos incluíram casos-controle (n=12; 15,8%),
análises secundárias de estudos clínicos randomizados (n=7; 9,2%) ou consórcios de coortes
independents (n=5; 6.5%). O tamanho do estudo, baseado no número de mulheres com material
genotipado, variou de 24 a 5248, com mediana de 186,5 e média de 351,5. A origem geográfica
dos participantes foi referida, principalmente, pelo local de nascimento (n=70; 92,1%), com
predomínio de países nas regiões da Europa (N = 39; 51,3%), seguido de América (N = 17;
22,36%) e Ásia (N = 11; 14,47%). A etnia das participantes esteve especificada em 13 artigos
(17,1%), com caucasianos sendo a descrição predominante (N = 11; 14,5%), seguida de
Chineses Han (N = 2; 2,6%).
Foram coletadas informações adicionais relacionadas a aspectos específicos do
desenho do estudo a fim de avaliar possíveis causas de viés. Em resumo, a maior parte dos
estudos incluiu todos os tipos histológicos e todos os estadiamentos do tumor de ovário. Apenas
9 artigos (11,8%) restringiram suas análises a tumor seroso, que constitui o principal grupo
histológico, e 10 estudos (13,15%), avaliaram apenas tumores em estadiamentos avançados. O
estadiamento e outros parâmetros como validade interna não foram relatados por 5 estudos (n
= 5; 6,7%). Os protocolos de quimioterapia mais avaliados foram os baseados em platinas (n =
39; 51,3%), ou combinações taxanos/platinas (n = 33; 43,4%), com a combinação
paclitaxel/carboplatina sendo relatada por 18 estudos (3,7%), seguida de cisplatina/paclitaxel
(n = 5; 6,6%).
Apenas um estudo descreveu o protocolo de tratamento como baseado em taxanos,
apenas (PEREIRA et al., 2016). Quanto à análise genotípica, a maioria dos estudos utilizou
material derivado de amostras sanguíneas, 17 estudos (22,36%) utilizou tecido tumoral, seis
(7,9%) realizaram genotipagem por material embebido em parafina e fixado em formalina, e
em 4 estudos (5,26%) o material utilizado não foi descrito. Quase todos os estudos se
autorelataram como exploratórios ou em necessidade de validação, com apenas um estudo
55
GWAS (Genome-wide Association Study) relatando um conjunto de replicação. Quatorze
estudos (18,4%) não realizaram análise multivariada.
Os diversos relatos sobre o impacto dos polimorfismos genéticos nos desfechos de
sobrevida são apresentados na Tabela 1 (Artigo 1). Os polimorfismos que tinham dados
quantitativos disponíveis para análises de associação com desfechos de sobrevida em pelo
menos três estudos independentes foram selecionados para as avaliações de metanálise (Tabela
2 - Artigo 1). Além disso, os múltiplos relatos sobre os efeitos dos polimorfismos nos
parâmetros bioquímicos ou clínicos da resposta à quimioterapia são mostrados na Tabela 3
(Artigo 1). Por fim, a Tabela 5 (resultados de sobrevida – Artigo 1) e a Tabela 6 (parâmetros
bioquímicos ou clínicos de resposta à quimioterapia – Artigo 1) compilam todos os resultados
significativos de polimorfismos que foram analisados por um único estudo.
3.1 IMPACTO DE POLIMORFISMOS SOBRE DESFECHOS DE SOBREVIDA DE
PACIENTES COM CÂNCER DE OVÁRIO TRATADAS COM QUIMIOTERAPIA À
BASE DE TAXANOS/PLATINAS
A Tabela 1 (Artigo 1) descreve os achados de 31 polimorfismos que foram avaliados
por pelo menos dois estudos independentes sobre seu impacto nos resultados de sobrevida de
pacientes com câncer de ovário tratados com quimioterapia com taxanos/platinas. Foram
encontradas associações significativas para 21 polimorfismos, 14 dos quais tiveram pelo menos
um relato de aumento do risco de recorrência ou morte relacionada ao câncer (ABCB1
G2677T/A, ABCB1 C3435T, ABCB1 G1199A, ABCC2 G1249, CYP3A4 A392G, GSTM1
deleção, GSTP1 A313G, GSTT1 deleção, ERCC1 C118T, ERCC1 C8092A, XPG rs17655,
XRCC1 C580T, XRCC1 A1196G, TP53 C215G).
Tais achados, no entanto, não foram consistentes entre os diferentes estudos. Por
exemplo, o ABCB1 G2677T/A foi avaliado em oito estudos diferentes, mas foi encontrado
resultado significativo apenas por Tecza e colaboradores (2015), que relataram uma diminuição
na sobrevida livre de progressão. Todos os outros estudos referentes ao ABCB1 G2677T/A não
encontraram associações significativas (GRIMM et al., 2010; JOHNATTY et al., 2013;
MARSH et al., 2007; TIAN et al., 2012), embora Johnatty e colaboradores (2013) tenham
sugerido um possível efeito benéfico na sobrevida global entre pacientes com tumores com
citoredução ótima. Situações semelhantes foram detectadas com ABCB1 C3435T, GSTT1 null
ou ERCC1 C118T, que foram avaliados por vários grupos de pesquisa independentes, mas
56
foram associados à PFS ou OS reduzidas em apenas um estudo em cada caso (JOHNATTY et
al., 2008; KIM et al., 2009; YAN et al., 2012).
Os polimorfismos ERCC1 C8092A e o XRCC1 A1196G foram os únicos SNPs com
pelo menos dois estudos independentes mostrando aumentos significativos no risco de recidiva
do câncer ovariano ou morte (CHENG et al., 2012; KIM et al., 2009; KRIVAK et al., 2008,
2011; LI; LI, 2013; MIAO et al., 2012). Na direção oposta, o genótipo nulo do GSTM1 e o
ERCC2 G862A foram relatados como favoráveis aos desfechos de sobrevida em pelo menos
dois estudos (BEEGHLY et al., 2006; KHRUNIN et al., 2010; LAMBRECHTS et al., 2015;
MEDEIROS et al., 2003; PEREIRA et al., 2016; SALDIVAR et al., 2007b).
A fim de obter uma avaliação combinada dos múltiplos resultados disponíveis sobre o
impacto dos polimorfismos genéticos nos resultados de sobrevida de pacientes com câncer de
ovário, foram realizadas metanálises separadas para cada polimorfismo, incluindo todos os
estudos individuais com dados de HR, e considerando todos os genótipos variantes para
estatísticas agrupadas. Os resultados são apresentados na Tabela 2 (Artigo 1). A metanálise para
os polimorfismos ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T (rs11615) e ERCC2 A2251C
(rs13181) não indicou impacto significativo sobre PFS e OS. Os polimorfismos GSTP1 A313G
(rs1695), XRCC (rs125487, rs25489 e rs1799782) e os genótipos nulos do GSTM1 e GSTT1
não tinham dados suficientes de HR para metanálise para verificar seu impacto sobre a PFS,
mas os resultados na OS sugeriram que não haver associações de risco.
Foram encontrados resultados significativos na metanálise apenas para o ERCC1
G8092A (rs3212986), demonstrando aumento de risco de progressão da doença (HR = 1,32;
95% CI = 1,12 – 1,55) ou morte (HR = 1,55; 95% CI = 1,23 – 1,97) e para o ERCC2 C862A
(rs1799793), que demonstrou favorecer a PFS (HR = 0,81; 95% CI = 0,68 – 0,97).
A Figura 2 (Artigo 1) mostra o forest plot para as metanálises dos impactos do
polimorfismo ERCC1 rs3212986 sobre PFS (A) e OS (B) e do polimorfismo ERCC2 rs1799793
sobre OS (C) de pacientes com câncer de ovário tratados com quimioterapia de taxanos/platinas.
Nenhum viés de publicação foi detectado usando o funnel plot ou o teste de Egger.
57
3.2 IMPACTO DE POLIMORFISMOS NA RESPOSTA CLÍNICA À QUIMIOTERAPIA
COM TAXANOS/PLATINAS NO CÂNCER DE OVÁRIO
A Tabela 3 (Artigo 1) mostra os resultados independentes de vários estudos que
relataram taxas de resposta da quimioterapia com platinas/taxanos no câncer de ovário, com
base nos níveis de CA125, ou em exames de imagem antes e depois da quimioterapia. Treze
polimorfismos foram avaliados por pelo menos dois estudos independentes, e a maioria dos
resultados não indicou efeitos significativos. Apenas o ABCB1 G2677T/A esteve associado a
uma pior taxa de resposta por Gréen e colaboradores (2006), embora Zamboni e colaboradores
(2011) e Marsh e colaboradores (2007) não tenham encontrado efeito significativo. Da mesma
forma, o genótipo nulo do GSTT1 e o ERCC1 C118T (KIM et al., 2009) foram associados à
melhora da resposta geral ou bioquímica, respectivamente, enquanto outros autores não
encontraram efeitos benéficos na resposta clínica à quimioterapia (KIM et al., 2009).
3.3 IMPACTO DOS POLIMORFISMOS ERCC1 RS3212986 E ERCC2 RS1799793 SOBRE
DESFECHOS DE SOBREVIDA EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS NÃO-
OVARIANOS TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA À BASE DE TAXANOS/PLATINAS
A Figura 3 (Artigo 1) mostra o forest plot para as metanálises dos impactos do
polimorfismo ERCC1 rs3212986 sobre OS e do polimorfismo ERCC2 rs1799793 sobre OS de
pacientes com tumores sólidos tratados com quimioterapia à base de platinas. Não foi
encontrada associação de risco para estes tumores. Nenhum viés de publicação foi detectado
usando o funnel plot ou o teste de Egger.
3.4 IMPACTO DA EXPRESSÃO GÊNICA DE ERCC1 SOBRE A SOBREVIDA GLOBAL
EM PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA À
BASE DE PLATINAS
A Figura 4 (Artigo 1) mostra o forest plot para as metanálises do efeito da expressão
do RNAm do ERCC1 sobre a sobrevida global em pacientes com tumores de ovário, pulmão,
coloretal, gástrico e de colo de útero tratadas com protocolos à base de platinas. O aumento da
expressão foi associado a pior sobrevida global apenas nas pacientes com tumores ovarianos
(HR = 1,16; 95% CI =1,05-1,28).
58
4. DISCUSSÃO
A mortalidade por câncer de ovário ainda é uma grande preocupação em todo o mundo.
Apesar das melhorias nos resultados do tratamento com citorredução cirúrgica e quimioterapia
combinada com platina/paclitaxel, a sobrevida a longo prazo apresentou aumento limitado
(MARCHETTI et al., 2010). Muitos estudos demonstraram que a resposta do fármaco à
quimioterapia antineoplásica pode ser influenciada pela variabilidade genética que afeta as vias
farmacocinéticas ou os alvos de células tumorais. No entanto, os dados de literatura sobre
potenciais novos biomarcadores ainda são muito escassos e sem um consenso estabelecido.
Assim, esta revisão sistemática teve como objetivo compilar todos os dados publicados
disponíveis sobre os efeitos de polimorfismos genéticos na sobrevida decorrente da
quimioterapia à base de taxanos e/ou platinas no câncer de ovário. Até o presente, esta é uma
das mais extensas pesquisas bibliográficas conduzidas até o momento, com 76 relatos
envolvendo 132 genes e 228 polimorfismos com associações significativas nos resultados de
sobrevida de pacientes com câncer de ovário.
A maioria dos polimorfismos (N = 126) foi avaliada em estudos individuais ou sem
dados quantitativos suficientes para a análise compilada. Por exemplo, o único polimorfismo
do gene ABCB1 com pelo menos três artigos independentes apresentando dados quantitativos
de seu impacto sobre os desfechos do câncer de ovário foi o G2677T/A (BERGMANN et al.,
2011b; JOHNATTY et al., 2008, 2013; TECZA et al., 2015; TIAN et al., 2012). No entanto, as
metanálise desses dados não sugeriram impacto significativo na PFS ou na OS.
Em relação aos genes do GST, as metanálises não mostraram resultados significativos
dos genótipos nulos GSTP1, GSTM1 e GSTT1 e nem do polimorfismo A313G sobre a sobrevida
global no câncer de ovário. Embora não houvesse dados suficientes para realizar metanálises
do seu impacto na sobrevida livre de progressão, os resultados individuais disponíveis
(BEEGHLY et al., 2006; CONG et al., 2016; KIM et al., 2009; NAGLE et al., 2007; PEREIRA
et al., 2016) não sugerem uma possível contribuição prognóstica destes genótipos, que deve ser
mais explorada futuramente.
A falta de associações estatisticamente significativas nesta metanálise para
polimorfismos envolvidos na farmacocinética de taxanos e platinas não deve ser considerada
como definitiva. Primeiramente, o número de estudos com dados quantitativos disponíveis da
59
análise estatística multivariada foi bastante limitado (3-4 estudos para cada polimorfismo). Em
segundo lugar, a maioria dos estudos era retrospectivo, ou seja, não especificamente concebido
para avaliar os efeitos de polimorfismos genéticos. Em terceiro lugar, os resultados dos estudos
foram expressos usando diferentes modelos genéticos de herança e diferentes combinações de
genótipos, os quais foram agrupados para as metanálises atuais. Além disso, nenhum ajuste
adicional para possíveis variáveis confundidoras foi realizado na metanálise, uma vez que
apenas dados finais agregados de estudos originais estavam disponíveis. Finalmente, os
quimioterápicos mais comuns, i.e. carboplatina e paclitaxel, têm a sua farmacocinética afetada
por diversas enzimas, o que limita a probabilidade de estabelecer o papel de variantes genéticas
específicas.
Além dos genes que codificam proteínas envolvidas na farmacocinética de taxanos,
também foram analisados os polimorfismos de genes relacionados a mecanismos celulares de
reparo de DNA por sua possível contribuição como alvos farmacogenéticos para guiar a
quimioterapia do câncer de ovário. Assim, polimorfismos dos genes ERCC1, ERCC2 e no
XRCC1 já foram analisados por vários autores, e puderam ser incluídos nesta metanálise
(CAIOLA et al., 2013; CHENG et al., 2012; FLEMING et al., 2012; KANG et al., 2013; KIM
et al., 2009; KRIVAK et al., 2008, 2011; LI; LI, 2013; MIAO et al., 2012; MOXLEY et al.,
2013; SMITH et al., 2007; STEFFENSEN et al., 2008; STEFFENSEN; WALDSTRØM;
JAKOBSEN, 2011; YAN et al., 2012). Foram encontrados resultados significativos apenas para
o ERCC1 G8092A (rs3212986), que aumentou o risco de progressão da doença e morte, assim
como para o ERCC2 C862A (rs1799793), que favoreceu a sobrevida livre de progressão. Os
polimorfismos em XRCC1 (rs25487, rs25489, rs1799782) não apresentaram resultados
significativos na metanálise, o que poderia ser realizado apenas para sobrevida global, uma vez
que apenas Kang e colaboradores (2013) apresentaram dados de HR para o impacto de XRCC1
rs25487 e rs25489 na PFS.
O efeito aparentemente benéfico do ERCC2 C862A (rs1799793) na redução do risco
de progressão da doença foi relatado por vários autores e parece estar relacionado a uma redução
na capacidade de reparo do DNA pelas células tumorais, resultando em aumento do dano ao
DNA e aumento do efeito citotóxico da platina (FLEMING et al., 2012; KANG et al., 2013;
KHRUNIN et al., 2010; LAMBRECHTS et al., 2015; SALDIVAR et al., 2007b). Saldivar e
colaboradores (2007b) também relataram um efeito benéfico na OS, mas esse achado não foi
60
corroborado por outros dois estudos (KANG et al., 2013; KHRUNIN et al., 2010), e ainda
precisa ser avaliado em estudos mais longos e com maiores amostras.
O polimorfismo genético identificado como maior preditor de risco de falha ao
tratamento parece ser o ERCC1 C8092A (rs3212986). Este polimorfismo foi associado com
risco aumentado de progressão da doença (KIM et al., 2009; KRIVAK et al., 2008) e morte
(KIM et al., 2009; KRIVAK et al., 2008, 2011) entre pacientes com câncer ovariano. Caiola e
colaboradores (2013) também analisaram o papel do ERCC1 C8092A em 332 pacientes com
câncer ovariano, estratificados em estágios iniciais (I / II) ou tardios (III / IV). O genótipo
homozigoto variante AA foi associado a pior PFS e OS em 235 pacientes com estágios tardios,
embora tais associações não tenham sido confirmadas quando na análise multivariada. Outros
estudos também não encontraram associações significativas para a PFS (MARSH et al., 2007;
YAN et al., 2012; KRIVAK et al., 2011; FLEMING et al., 2012; STEFFENSEN;
WALDSTRØM; JAKOBSEN, 2011) e OS (STEFFENSEN; WALDSTRØM; JAKOBSEN,
2011; YAN et al., 2012). Em contraste, Moxley e colaboradores. (2013) descobriram que
pacientes em estadiamento avançado com o genótipo homozigoto variante AA apresentaram
PFS e OS aumentados. Apesar de tais discrepâncias entre os estudos, esta metanálise indica que
a presença de qualquer variante do ERCC1 C8092A é capaz de aumentar significativamente o
risco de progressão da doença e morte de pacientes com câncer de ovário tratados com
quimioterapia à base de platina. Esse resultado corrobora os achados de metanálise anterior que
relatou que os genótipos variantes do ERCC1 C8092A estavam associados a pior OS em
pacientes com câncer ovariano, enquanto o genótipo variante homozigoto AA estava associado
a pior PFS (YAN et al., 2014). Também foi realizada metanálise para o polimorfismo ERCC1
C118T (rs11615) e, de acordo com dados deste estudo, não foi encontrada associação com os
desfechos clínicos de pacientes com câncer de ovário tratados com quimioterapia à base de
platina. Em comparação com o trabalho de Yan e colaboradores (2014), a presente metanálise
incluiu outros dois estudos, que foram publicados posteriormente (CAIOLA et al., 2013;
FLEMING et al., 2012). Portanto, o número de pacientes com câncer de ovário avaliados para
o impacto do ERCC1 C8092A nos resultados de sobrevida foi ampliado de 1102 para 1463 para
a análise de PFS ou de 984 para 1246 para a análise de OS. Com relação às metanálises para o
polimorfismo ERCC1 C118T (rs11615), o número de pacientes com câncer de ovário avaliados
foi ampliado de 877 para 1415 para a análise da PFS e de 977 para 1475 para a OS.
61
O polimorfismo ERCC1 C8092A parece estar envolvido na repressão translacional do
mRNA do ERCC1 (MCGURK et al., 2006), e na redução de sua estabilidade (CHEN et al.,
2000), resultando em menor expressão do gene e da proteína do ERCC1, o que poderia reduzir
a capacidade celular de reparo do DNA, favorecendo a ação citotóxica da platina. Além disso,
foi verificado que o gene ERCC1 e sua expressão proteica estão inversamente relacionados com
a resposta à quimioterapia baseada em platina em pacientes com câncer de ovário
(STEFFENSEN et al., 2008; STEFFENSEN; WALDSTRØM; JAKOBSEN, 2009). Em
contraste com este resultado, Codegoni e colaboradores (1997) mostraram uma associação
negativa (p = 0,037) entre a expressão de ERCC1 e mortalidade: pacientes com tumor de ovário
com maior expressão tumoral de ERCC1 tiveram maior sobrevida (CODEGONI et al., 1997).
Uma possível explicação para a associação não esperada entre a alta expressão de ERCC1 e o
aumento da sobrevida é que os níveis de mRNA do ERCC1 podem não refletir adequadamente
os níveis da proteína funcional do ERCC1. Nesse sentido, Dabholkar e colaboradores (1992)
relataram que, no câncer de ovário, uma grande proporção de RNAm do ERCC1 pode existir
como espécie de splicing alternativo sem o éxon 8, que é essencial para a capacidade funcional
da proteína ERCC1 de fazer a incisão de 5’ do DNA (SALDIVAR et al., 2007b).
Independente do impacto do polimorfismo ERCC1 C8092A na regulação da expressão
gênica e nos níveis tumorais e na ação celular do ERCC1 em tumores ovarianos, os presentes
resultados sugerem uma potencial contribuição do polimorfismo ERCC1 C8092A para
avaliação prognóstica e seleção de protocolos quimioterápicos de pacientes com câncer de
ovário. Curiosamente, o potencial impacto do polimorfismo ERCC1 C8092A sobre os
desfechos de sobrevida após tratamento à base de taxanos/platina parece restrito ao câncer de
ovário, não sendo detectado em outros tumores sólidos. Da mesma forma, a associação entre
alta expressão do RNAm do ERCC1 e maior risco de morte só foi detectado para o câncer de
ovário, sugerindo alguma particularidade delacionada à patologia desses tumores.
62
5. CONCLUSÃO
Os dados compilados nesta revisão sugerem que ERCC1 C8092A (rs3212986) e o
ERCC2 C862A (rs1799793) podem contribuir como marcadores preditivos da sobrevida de
pacientes com câncer de ovário à quimioterapia com paclitaxel/carboplatina. Os genótipos
variantes do ERCC2 C862A sugerem um prognóstico mais favorável, com boas respostas
tumorais e redução do risco de progressão da doença, enquanto o ERCC1 C8092A aumenta os
riscos de progressão da doença e morte.
Em virtude dos resultados escassos e/ou conflitantes, são necessários mais estudos a
serem realizados. Idealmente, os novos estudos devem ser mais abrangentes, incluindo maior
número de pacientes, e explorando, simultaneamente, polimorfismos genéticos com diferentes
funções celulares, a fim de avaliar seus efeitos combinados.
12
114
CAPÍTULO 2:
Este capítulo descreve o estudo epidemiológico representado pelo artigo “Impact of
Gene Polymorphisms on the Systemic Toxicity to Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapy
for Treatment of Gynecologic Cancers“, que consiste no artigo nº 2, apresentado ao final
deste capítulo. Este trabalho consistiu em um estudo de coorte prospectivo de pacientes com
tumores ginecológicos do Instituto Nacional de Câncer em tratamento com o protocolo
Paclitaxel/Carboplatina.
115
1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1.1 Determinar a prevalência de polimorfismos genéticos selecionados em coorte prospectivo
de pacientes com cânceres ginecológicos do HCII/INCA;
1.2 Determinar a magnitude de associação entre polimorfismos genéticos e as toxicidades
decorrentes do tratamento com paclitaxel/carboplatina em pacientes com cânceres
ginecológicos do HCII/INCA;
1.3 Determinar a magnitude de associação entre as toxicidades decorrentes do tratamento com
paclitaxel/carboplatina e as intervenções clínicas em pacientes com cânceres
ginecológicos do HCII/INCA;
1.4 Comparar as toxicidades decorrentes do tratamento com paclitaxel/carboplatina com
dados de outros estudos, com diferentes tipos de câncer.
116
2. MÉTODOS
2.1 POPULAÇÃO E DESENHO DO ESTUDO
A população deste estudo consistiu de uma coorte hospitalar prospectiva de mulheres
com câncer de ovário, colo de útero, endométrio ou vulva em tratamento quimioterápico
adjuvante, neoadjuvante ou paliativo no Instituto Nacional de Câncer (INCA). O protocolo de
tratamento avaliado consistiu na quimioterapia combinada de paclitaxel 175 mg/m2 e
carboplatina (AUC 5). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Instituto
Nacional de Câncer (INCA 20406413.6.0000.5274) e pela Escola Nacional de Saúde Pública
da Fundação do Instituto Oswaldo Cruz (FIOCRUZ/CAAE 58944216.0.0000.5240). O período
de recrutamento da coorte foi de outubro/2013 a março/ 2017.
2.2 COLETA DE DADOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS
Foram incluídas no estudo, 503 pacientes com tumores ginecológicos. Os principais
tumores foram ovário (N = 195), colo de útero (N = 173) e endométrio (N = 132). Apenas 3
pacientes tinham tumor de vulva e vagina. No primeiro contato, as pacientes foram abordadas
sobre o estudo e receberam um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Anexo
1) a ser lido e preenchido até o ciclo de quimioterapia seguinte. Foi realizada uma primeira
entrevista para obtenção de história clínica e hábitos de vida das pacientes.
As variáveis consideradas na história clínica foram idade ao diagnóstico, estado
menopausal e comorbidades, incluindo qualquer condição crônica pré-existente sob tratamento
médico. A obesidade foi a única exceção, sendo definida com base no índice de massa corporal
(BMI), que foi calculado pelo peso (kg) dividido pela altura ao quadrado (m2). As pacientes
foram consideradas obesas no caso de apresentarem BMI≥ 30.
As entrevistas subseqüentes foram realizadas a cada ciclo de quimioterapia, para obter
relatórios individuais sobre eventos adversos ocorridos durante os períodos inter-ciclo, bem
como o uso de qualquer medicamento de suporte. Além disso, foram consultados os registros
médicos eletrônicos e escritos para coletar dados sobre avaliações hematológicas realizadas
imediatamente (geralmente 1-2 dias) antes de cada ciclo de quimioterapia, bem como qualquer
evento adverso ou intervenção clínica possivelmente relacionada à quimioterapia (atrasos de
dose, reduções de dose ou interrupções de tratamento) que ocorrem entre ou após os ciclos.
117
Os eventos adversos, i.e., neurotoxicidade, toxicidades gastrointestinais e
hematológicas, foram classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) versão 4.0. O grau 0 define a ausência de eventos adversos, enquanto os graus
1, 2, 3 e 4 correspondem a eventos leves, moderados, graves e muito graves, respectivamente.
O atraso na dose foi caracterizado como qualquer suspensão temporária (pelo menos um dia)
de um ciclo de quimioterapia previamente agendado. A redução da dose foi definida como
qualquer redução nas doses prescritas de paclitaxel ou carboplatina. A interrupção do tratamento
consistiu na interrupção do protocolo quimioterápico originalmente prescrito ou na interrupção
permanente do quimioterápico.
2.3 GENOTIPAGEM
Amostras de sangue periférico (3 mL) foram coletadas de todas as pacientes incluídas.
A extração do DNA genômico foi feita, utilizando o sistema Ilustra BloodGenomicPrep Mini
Spin Kit (GE Healthcare UK Limited, AmershamPlace, UK) de acordo com os procedimentos
recomendados pelo fabricante. Foi obtido DNA de 490 pacientes.
Foram genotipados 4 polimorfismos (ABCB1 1236C>T, 3435C>T; CYP2C8 *3;
CYP3A5*3C), de 3 genes (ABCB1, CYP2C8, CYP3A5) envolvidos na farmacocinética do
paclitaxel. Devido à grande variabilidade na expressão do CYP3A4, o mesmo não foi
genotipado. A técnica para genotipagem dos polimorfismos selecionados foi Reação em Cadeia
da Polimerase em Tempo Real (PCR-RT - 7500 AppliedBiosystem, USA).
Entre as 503 pacientes incluídas, foi possível a genotipagem de 459 (91,2%) pacientes
para o ABCB1 C1236T, 476 (94,6%) para ABCB1 C3435T, 476 (94,6%) para CYP3A5*3
A6986G e 472 (93,8%) para CYP2C8*3 G416A.
2.4 REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE EM TEMPO REAL
Por ser em tempo real, a técnica da PCR-RT monitora a reação enquanto ela progride
e os dados são detectados durante os ciclos. Para isto, é utilizado o sistema TaqMan (também
conhecido como “ensaio para nuclease 5’ fluorescente”) que usa uma sonda fluorescente
possibilitando a detecção de um produto específico da PCR conforme este se acumula durante
os ciclos da reação. O sistema TaqManconsiste de uma sonda (oligonucleotídeo) com
fluoróforo reporter fluorescente na extremidade 5’ e um fluoróforo quencher (silenciador) na
118
extremidade 3’. Essa sonda é desenhada como complemento da sequência estudada. Enquanto
a sonda está intacta, a proximidade do reporter com a extremidade quencher reduz a
fluorescência emitida pelo reporter através da transferência de energia por ressonância de
fluorescência através do espaço. No caso da sequência-alvo presente, a sonda se hibridiza logo
após um dos iniciadores e é clivada através da atividade da nuclease5’ da Taq DNA polimerase.
Esta clivagem da sonda separa o fluoróforo reporter do fluoróforo quencher, aumentando o
sinal do reporter. Essa técnica permite a discriminação alélica das amostras em homozigoto
selvagem, heterozigoto e homozigoto variante (APPLIED, 2011).
2.5 ANÁLISE DOS DADOS
Foi realizado um estudo descritivo da coorte, apresentando valores de medianas para
variáveis contínuas e de freqüências relativas para cada variável categórica. As frequências
alélicas e genotípicas foram derivadas por contagem gênica, e a aderência ao princípio de
Hardy-Weinberg foi avaliada pelo teste do qui-quadrado. As características individuais
(variáveis clínicas e histopatológicas e genótipos) foram avaliadas quanto à associação com a
ocorrência de toxicidades graves, utilizando-se o teste qui-quadrado de Pearson. Associações
significativas (p < 0,05) foram novamente testadas em análises de regressão logística, com
cálculo das odds ratios ajustadas (ORajustado) com os respectivos intervalos de confiança de 95%
(IC 95%). Todas as análises estatísticas foram realizadas no pacote SPSS, versão 20.0 (SPSS).
119
3 RESULTADOS
3.1 CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DO ESTUDO
A Tabela 1 (Artigo 2) descreve as características clínicas e histopatológicas, bem como
as distribuições genotípicas dos polimorfismos selecionados na população geral e nos três
principais subgrupos de câncer. Pacientes com câncer de endométrio apresentaram idade mais
avançada (mediana de 63 anos) do que pacientes com câncer de ovário ou cervical (mediana de
56 ou 51 anos, respectivamente) e apresentaram mais comorbidades, especialmente hipertensão
e obesidade. Independente da localização do tumor, a maioria dos pacientes (83,1%) estava em
estadiamentos avançados (FIGO 3-4) e recebeu paclitaxel/carboplatina como quimioterapia
paliativa (61,4%). A realização de tratamento paliativo foi elevada entre os pacientes com
câncer de colo uterino (91,9%), para os quais as combinações de platinas/taxanos são
geralmente reservadas para tratamento de doença metastática ou recidivada, enquanto
protocolos de platina/ radioterapia são frequentemente preferidos como primeira abordagem
terapêutica em estádios Ib a IVa.
As distribuições genotípicas estiveram em equilíbrio de Hardy-Weinberg, exceto o
CYP3A5*3 A6986G no câncer de ovário, CYP2C8*3 G416A no câncer do colo do útero e
ABCB1 C1236T no câncer de endométrio. Apesar dessas ausências de adesão ao equilíbrio de
Hardy-Weinberg, não foram observadas diferenças significativas nas freqüências alélicas ou
distribuições genotípicas para qualquer um dos SNPs analisados entre os três subgrupos de
pacientes com tumor ginecológico.
3.2 TOXICIDADES
A Figura 1 (Artigo 2) mostra as frequências de toxicidades induzidas pela quimioterapia
na população total, com a distribuição dos graus 1-4 para cada evento adverso correspondente.
A distribuição das toxicidades de acordo com o grau das toxicidades na população geral e nos
três subgrupos de câncer ginecológico está resumida na Tabela 2 (Artigo 2), que também mostra
a frequência das intervenções clínicas associadas às toxicidades.
A astenia foi a toxicidade mais frequente, com efeitos adversos graves (graus 3-4)
relatados por quase 30% dos pacientes. A neuropatia também foi freqüente, com efeitos
adversos graves afetando aproximadamente 20% dos pacientes. A incidência de astenia grave e
120
neuropatia após a quimioterapia foi semelhante entre os pacientes com câncer de ovário, colo
de útero ou corpo útero, independente das diferenças de idade ou da prevalência de
comorbidades entre os três cânceres ginecológicos. Em contraste, as incidências de toxicidades
hematológicas severas, que variaram de aproximadamente 9% (trombocitopenia) a 15%
(neutropenia) na população geral, diferiram entre os três principais cânceres ginecológicos.
Assim, a anemia e a trombocitopenia graves foram mais frequentes em pacientes com câncer
de colo de útero do que entre aqueles com câncer de ovário ou de corpo e útero, enquanto
neutropenia grave foi mais freqüente entre pacientes com câncer de ovário. Finalmente, êmese
grave foi a toxicidade menos frequente, afetando menos de 5% dos pacientes, sem diferenças
significativas na incidência entre os três principais cânceres ginecológicos.
Em relação às intervenções clínicas, os dados indicam incidências semelhantes entre
os três subgrupos de câncer, exceto por redução da dose, que foi menos freqüente entre os
pacientes com câncer ovariano, em comparação com os tumores uterinos.
A Tabela 3 (Artigo 2) mostra a associação entre toxicidades graves e cada uma das três
principais intervenções clínicas. Não foram observadas associações significativas de risco para
astenia, neuropatia ou vômito, enquanto todas as três toxicidades hematológicas (anemia,
trombocitopenia e neutropenia) foram associadas à necessidade de pelo menos uma intervenção
clínica para o protocolo quimioterápico. Assim, a anemia grave foi associada com atraso na
dose e interrupção do tratamento; neutropenia grave ao atraso de ciclo e redução da dose,
enquanto a trombocitopenia grave aumentou o risco de todas as três intervenções.
Tais associações também foram observadas dentro dos três subconjuntos de câncer,
conforme demonstrado na Tabela 4 (Artigo 2). Assim, todas as três toxicidades hematológicas
levaram ao aumento do risco de atraso de ciclo entre os pacientes com câncer de colo de útero
ou endométrio. Foi observado maior risco de redução da dose para neutropenia grave no câncer
de ovário e para trombocitopenia grave no tumor de ovário e do colo do útero. Já a anemia
severa aumentou o risco de interrupção do tratamento entre os pacientes com câncer do colo do
útero.
121
3.3 GENÓTIPOS E PREDITORES CLÍNICOS DE TOXICIDADE GRAVE À
QUIMIOTERAPIA COM PACLITAXEL/ CARBOPLATINA
A Tabela 5 (Artigo 2) mostra a distribuição dos genótipos de acordo com toxicidades
graves. Em relação à anemia, neuropatia e vômito, não foi detectada diferença na distribuição
de qualquer polimorfismo analisado. Além disso, o CY3A5*3 não apresentou associações
significativas com nenhuma das toxicidades avaliadas. Por outro lado, foram encontradas
associações significativas de risco para neutropenia, trombocitopenia e astenia. Assim, os
genótipos variantes de ambos ABCB1 C1236T e C3435T (CT + TT) foram associados com
astenia grave, enquanto o CYP2C8*3 foi significativamente associado com neutropenia e
trombocitopenia graves. Por outro lado, os genótipos variantes do ABCB1 C3435T e CYP2C8*3
aparentemente favoreceram menor incidência de trombocitopenia grave ou astenia grave,
respectivamente.
A Tabela 6 (Artigo 2) mostra os modelos finais de regressão multivariada, indicando
quais variáveis, características clínicas e genótipos, foram preditores de toxicidade grave à
quimioterapia. A anemia e neuropatia não foram afetadas pelos polimorfismos genéticos. O
risco de anemia grave foi aumentado para pacientes com câncer do colo do útero, bem como
para aqueles que foram expostos a radioterapia prévia, enquanto o diabetes foi o único preditor
de neuropatia grave e com significância boderline (P = 0,048).
Em contraste, a neutropenia grave foi mais frequente entre pacientes com o genótipo
variante CYP2C8*3, bem como naqueles com pacientes com câncer de ovário ou que estavam
sob quimioterapia adjuvante. Os preditores de trombocitopenia grave foram radioterapia prévia,
o genótipo homozigoto variante do CYP2C8*3 (AA) e o genótipo selvagem do ABCB1 C3435T.
Finalmente, a combinação de qualquer genótipo variante do ABCB1 e o genótipo selvagem do
CYP2C8 foram preditores de astenia grave.
122
4. DISCUSSÃO
Este é o primeiro estudo farmacogenético baseado no protocolo de taxano / platina
para o câncer ginecológico em brasileiros. Este trabalho envolveu uma coorte prospectiva
relativamente grande (N = 503), composta principalmente por pacientes com tumores
ovarianos, do colo do útero e do corpo do útero. Os estudos farmacogenéticos prévios de
protocolos baseados em taxano ou platina para câncer ginecológico geralmente restringiam suas
análises a tumores ovarianos (BERGMANN et al., 2011b, 2012; He et al., 2016; GRÉEN et al.,
2009, 2011; HU et al., 2016; KHRUNIN et al., 2014; KIM et al., 2009; MARSH et al., 2007;
MCWHINNEY-GLASS et al., 2013; LAMBRECHTS et al., 2015; ZAMBONI et al., 2011),
com tamanhos de amostras variando de 31 (GRÉEN et al., 2011) a 914 (MARSH et al., 2007),
embora apenas 4 estudos tenham apresentado coortes maiores que a nossa (195 pacientes com
tumor de ovário). O estudo de Uchiyama e colaboradores (2012) foi o único a incluir mais de
um tumor ginecológico, mas com um tamanho de amostra muito restrito (N = 42). Em relação
à origem da população, os estudos anteriores foram realizados com indivíduos da Europa
(BERGMANN et al., 2011b, 2012; FOR THE SCOTTISH GYNAECOLOGICAL CANCER
CLINICAL TRIALS GROUP et al., 2016; GRÉEN et al., 2009, 2011; KHRUNIN et al., 2014;
MARSH et al., 2007; MCWHINNEY-GLASS et al., 2013; ON BEHALF OF THE BELGIAN
AND LUXEMBOURG GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et al., 2015),
Asia (HU et al., 2016; KIM et al., 2009; UCHIYAMA et al., 2012) ou América do Norte
(ZAMBONI et al., 2011). No último caso, assim como nos estudos realizados na Europa, todos
os indivíduos foram identificados como caucasianos. Em contraste com essa especificação
étnica, o Brasil é bem conhecido por sua população heterogênea e miscigenada, formada
principalmente por um composto tri-híbrido de ameríndios, europeus e africanos subsaarianos
(F.M. SALZANO; E N. FREIRE-MAIA, 1967). Embora os brasileiros geralmente se
identifiquem como brancos, pardos ou negros, como no Censo brasileiro, eles não podem se
encaixar em nenhum grupo étnico distinto (SUAREZ-KURTZ, 2010). Portanto, este trabalho
traz um novo cenário, com a inclusão de indivíduos com proporções variáveis de descendentes
de africanos e europeus, que podem apresentar diferentes frequências alélicas e combinações
haplotípicas em relação às apresentadas anteriormente.
As freqüências alélicas aqui descritas estão, em sua maioria, dentro dos intervalos
relatados para uma amostra brasileira saudável de homens e mulheres da região Sudeste, onde
123
o Rio de Janeiro está localizado (REFARGEN, 2010). A única exceção foi o CYP2C8*3, com
uma frequência alélica de 15,7% (13,5% - 18,1%) em nossa população, que foi
significativamente maior do valor estimado de 10,96% (8,3% - 13,7%) para a região sudeste
brasileira (REFARGEN, 2010). No entanto, a frequência de CYP2C8*3 em nossa população
está dentro dos valores relatados em outros estudos envolvendo pacientes com câncer
ginecológico da Europa (9,7% - 16,8%) (BERGMANN et al., 2011b, 2012; GRÉEN et al.,
2009; MARSH et al., 2007).
A comparação entre estudos farmacogenéticos com protocolos baseados em taxano/
platina em pacientes com câncer de ovário relata características clínicas semelhantes em relação
a tipos histológicos, estadiamento de tumores e protocolos quimioterápicos. No entanto, a
incidência de mielotoxicidades graves (graus 3-4) foi maior em estudos anteriores em
comparação com o presente estudo: 18% (ZAMBONI et al., 2011), 48% (GRÉEN et al., 2011),
53% (HU et al., 2016), 56% (KHRUNIN et al., 2014) ou 95% (ON BEHALF OF THE
BELGIAN AND LUXEMBOURG GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et
al., 2015) para neutropenia; 18% (ON BEHALF OF THE BELGIAN AND LUXEMBOURG
GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et al., 2015) para trombocitopenia
(graus 3-4); e 22% (ON BEHALF OF THE BELGIAN AND LUXEMBOURG
GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et al., 2015) para anemia. Tais
incidências mais altas de toxicidades hematológicas são, possivelmente, devidas ao momento
da coleta de sangue para avaliação hematológica. Em nosso estudo, as contagens de células
sangüíneas foram avaliadas cerca de vinte dias após a quimioterapia, enquanto outros estudos
de câncer de ovário tiveram mielossupressão avaliada entre uma e duas semanas após a
quimioterapia (GRÉEN et al., 2011; HU et al., 2016; ON BEHALF OF THE BELGIAN AND
LUXEMBOURG GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et al., 2015), que
consiste no nadir esperado de neutrófilos, plaquetas e hemáceas (YAMAMOTO et al., 2002).
A neuropatia grave apresentou uma incidência de 5,8% em dois estudos anteriores (He
et al., 2016; MCWHINNEY-GLASS et al., 2013), enquanto a presente população teve uma
incidência de 21,3%. A maior incidência de neuropatia grave nessa população parece estar
relacionada ao diabetes, que foi o único preditor para esta toxicidade em nosso estudo. A êmese
grave apresentou incidências variáveis entre pacientes com câncer ginecológico que receberam
protocolos baseados em taxano ou platina: 3% (ZAMBONI et al., 2011), 25% (KHRUNIN et
124
al., 2014) ou 38% (KHRUNIN et al., 2014). Tal variabilidade pode ser devida a diferentes
rotinas antieméticas que precedem e / ou seguem as sessões de quimioterapia. Em nosso estudo,
todos os pacientes receberam dexametasona imediatamente antes e após a quimioterapia e
ondansetrona após a quimioterapia, e também foram orientados a usar bromoprida ou
metoclopramida em caso de náusea ou vômitos graves no período inter-ciclo. Por fim, não há
relatos anteriores sobre a incidência de astenia em pacientes com câncer ginecológico, embora
seja reconhecida como uma toxicidade comum dos protocolos baseados em taxanos (AKIN;
WADDELL; SOLIMANDO, 2014).
Com relação ao potencial dos polimorfismos genéticos como preditores prognósticos
de toxicidade grave à quimioterapia com paclitaxel / carboplatina, os resultados de nossos
modelos multivariados finais apontam os genótipos variantes do CYP2C8*3 e do ABCB1 como
alvos possivelmente interessantes, enquanto o CYP3A5*3 não apresentou associações de risco
significativa com qualquer toxicidade avaliada. Em resumo, o CYP2C8*3 foi
significativamente associado com maior risco de neutropenia grave e trombocitopenia,
enquanto a presença de qualquer genótipo variante do ABCB1 pareceu favorecer a ocorrência
de astenia grave. Quando os três subconjuntos de câncer foram avaliados separadamente,
apenas a associação entre o genótipo CYP2C8*3 AA e trombocitopenia grave foi mantida para
o câncer de ovário e corpo útero. A falta de associações significativas quando os três
subconjuntos de tumores são considerados separadamente pode refletir as especificidades do
câncer, mas também pode ser devido ao baixo poder estatístico dentro dos subgrupos.
A comparação dos resultados deste estudo com estudos farmacogenéticos anteriores
sobre a toxicidade dos protocolos taxano / platina não indica consenso. Primeiro, nossos dados
sugerem que não há impacto significativo do CYP3A5*3 sobre o risco de toxicidade para
taxanos / platina, o que está de acordo com os achados da maioria dos estudos envolvendo
vários tipos de câncer em diferentes grupos étnicos (GANDARA et al., 2009; HOR et al., 2008;
KIM et al., 2012; MARSH et al., 2007; NARITA et al., 2012; ON BEHALF OF THE
BELGIAN AND LUXEMBOURG GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et
al., 2015; PAN et al., 2008; TRAN et al., 2006; TULSYAN et al., 2014; ZAMBONI et al.,
2011). No entanto, houve alguns relatos de diminuição da neutropenia (TSAI et al., 2009) ou
leucopenia (GRÉEN et al., 2011; HU et al., 2016) em associação com o CYP3A5*3, enquanto
Leskelä et al. relataram menor risco de neurotoxicidade para o CYP3A5*3 (LESKELÄ et al.,
125
2011), e propuseram que a neurotoxicidade do paclitaxel poderia ser mediada por alguns dos
seus metabólitos (LESKELÄ et al., 2011).
Embora o CYP3A5*3 codifique um splice variante truncado não-funcional
(HUSTERT et al., 2001), a tradução para a proteína pelo CYP3A5 é altamente modulada por
xenobióticos (SCHUETZ; BECK; SCHUETZ, 1996), o que pode atenuar o impacto funcional
do polimorfismo CYP3A5*3. Além disso, o CYP3A5*3 é o principal alelo entre os europeus e
os caucasianos norte-americanos, com frequências na faixa de 66-94% (GRÉEN et al., 2011;
MARSH et al., 2007; ZAMBONI et al., 2011), o que pode comprometer a detecção de qualquer
efeito funcional significativo. Finalmente, o paclitaxel também é um substrato do CYP2C8, que
pode compensar sua taxa metabólica (LÄPPLE et al., 2003).
Em relação ao ABCB1, tanto o ABCB1 C1236T quanto o C3435T estiveram associados
à astenia grave. O único estudo farmacogenético sobre essa toxicidade em protocolos de platina
/ taxano foi o trabalho de Pérez-Ramírez et al. (2016), que avaliou 141 pacientes com câncer de
pulmão. Os autores não encontraram associação entre polimorfismos do ABCB1 e astenia, mas
somente 23,4% dos pacientes receberam quimioterapia com paclitaxel/carboplatina, e a
incidência de astenia grave (graus 3-4) foi muito baixa (2,13%) quando comparada ao nosso
estudo (27,6 %). Em relação a outras toxicidades, o ABCB1 C1236T foi associado à anemia
grave no câncer de ovário (n = 290) (ON BEHALF OF THE BELGIAN AND LUXEMBOURG
GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP (BGOG) et al., 2015), enquanto o ABCB1
C3435T foi associado a neutropenia grave em pacientes com ovário (n = 86) (ON BEHALF OF
THE BELGIAN AND LUXEMBOURG GYNAECOLOGICAL ONCOLOGY GROUP
(BGOG) et al., 2015), mama (n = 216) (KIM et al., 2015) ou outros tumores (n = 33-58)
(NARITA et al., 2012; TRAN et al., 2006). No entanto, a maioria dos estudos avaliando
variantes do ABCB1 em câncer de ovário (BERGMANN et al., 2011b, 2012; GRÉEN et al.,
2009; MARSH et al., 2007; ZAMBONI et al., 2011) ou outros tumores tratados com protocolos
de taxano / platina (CHEN et al., 2010; FREDERIKS et al., 2015; LESKELÄ et al., 2011;
PÉREZ-RAMÍREZ et al., 2016; PILLOT et al., 2006; QIAN et al., 2016; SYARIFAH;
SIREGAR; SIREGAR, 2016; WINDSOR et al., 2012) não encontrou associações significativas
de risco para qualquer toxicidade.
126
De acordo com os resultados apresentados, o CYP2C8*3 é o preditor farmacogenético
mais promissor da toxicidade do paclitaxel/carboplatina, que foi associado com maior risco de
neutropenia grave e trombocitopenia entre pacientes com tumores ovarianos ou de corpo de
útero. O CYP2C8 é responsável pela biotransformação do paclitaxel (RAHMAN et al., 1994),
e o CYP2C8*3 variante tem sido associado a menor clearance in vivo (BERGMANN et al.,
2011a; GRÉEN et al., 2009), resultando em aumento da exposição ao fármaco (BERGMANN
et al., 2011a), o que poderia justificar um maior grau de toxicidade quando os portadores do
CYP2C8*3 são expostos ao tratamento baseado em paclitaxel. De acordo com essa justificativa
funcional, Gréen e colaboradores (2011), em um pequeno estudo envolvendo 33 pacientes com
câncer de ovário, relataram um aumento do risco de neurotoxicidade e trombocitopenia para
mulheres com genótipo heterozigoto do CYP2C8*3. No entanto, a maioria dos estudos
farmacogenéticos com câncer de ovário (BERGMANN et al., 2011b, 2012; LEE et al., 2015;
MARSH et al., 2007) ou outros tumores sólidos (DE GRAAN et al., 2013; GANDARA et al.,
2009; HERTZ et al., 2012; LESKELÄ et al., 2011; RIZZO et al., 2010; TULSYAN et al., 2014)
não corrobora um risco aumentado de toxicidade hematológica para portadores de CYP2C8*3
expostos a protocolos baseados em taxanos.
Uma possível explicação para a falta de um efeito hematológico adverso detectável do
CYP2C8*3 em tais estudos prévios é que as contagens de células foram, geralmente, realizadas
no nadir esperado após cada ciclo de quimioterapia. Consequentemente, a alta incidência de
anemia e leucopenia relatada em tais estudos pode estar refletindo um efeito mielosupressor
transitório que é bastante comum para a maioria dos pacientes com protocolos de
taxano/platina, uma vez que ambos os fármacos são citotóxicos. O impacto funcional do
CYP2C8*3 na farmacocinética do paclitaxel tem maior probabilidade de comprometer a
capacidade do paciente de recuperar da mielossupressão, resultando em potencial anemia tardia,
neutropenia ou trombocitopenia.
Em relação ao risco de neurotoxicidade, dois estudos sobre câncer de mama (HERTZ
et al., 2013; LAM et al., 2016) e um estudo com vários tumores sólidos (LESKELÄ et al., 2011)
(ovariano, n = 24; mama n = 38 e câncer de pulmão, n = 39) relataram maior incidência de
neuropatia em portadores do CYP2C8*3, enquanto outros estudos envolvendo câncer de ovário
(BERGMANN et al., 2011b, 2012; GRÉEN et al., 2011; LEE et al., 2015; MARSH et al., 2007),
câncer de mama (RIZZO et al., 2010) ou outros tumores sólidos (DE GRAAN et al., 2013;
127
GANDARA et al., 2009) não indicam associação entre CYP2C8*3 e neurotoxicidade. A
neurotoxicidade relacionada ao taxano é cumulativa da dose, e as discrepâncias entre esses
estudos podem estar relacionadas a diferenças nos protocolos quimioterápicos. Assim, a
neuropatia grave parece ser mais frequente com os regimes semanais de paclitaxel 80-90 mg/m2
(LESKELÄ et al., 2011), que são comuns no câncer de mama, do que com a combinação de
paclitaxel em 175 mg/m2 e carboplatina (AUC 5 ou 6) a cada 21 dias, que é o tratamento padrão
de tumores de ovário e pulmão. Devido a esta maior exposição ao paclitaxel, os doentes com
câncer de mama são possivelmente mais susceptíveis a um impacto funcional do CYP2C8*3 na
farmacocinética do paclitaxel que afecta o risco de neurotoxicidade. Por conseguinte, o único
estudo sobre o câncer da mama que não reportou associação entre o CYP2C8*3 e a
neurotoxicidade foi de 26% dos doentes que receberam o paclitaxel, enquanto 74% receberam
o docetaxel (RIZZO et al., 2010). Em contraste, os estudos de câncer de mama com impacto
significativo do CYP2C8*3 na incidência de neuropatia relacionada ao taxano utilizaram
esquemas semanais de paclitaxel (HERTZ et al., 2013; LAM et al., 2016). Em nosso estudo, a
única variável independente significativamente associada à neuropatia grave foi o diabetes,
indicando um mecanismo causal não relacionado à exposição ao paclitaxel e, portanto,
provavelmente não afetado pelo CYP2C8*3.
128
5. CONCLUSÃO
O presente estudo sugere que o CYP2C8*3 é um potencial preditor de toxicidades
hematológicas, especialmente, neutropenia e trombocitopenia, após quimioterapia com
paclitaxel/carboplatina em pacientes com câncer ginecológico. Como as toxicidades
hematológicas, especialmente a neutropenia, podem levar ao atraso de ciclo ou, até mesmo, à
interrupção do tratamento, essa avaliação prognóstica pode contribuir para orientar a conduta
terapêutica, bem como o acompanhamento de pacientes com maior suscetibilidade a estas
reações. Como pontos fortes desta avaliação, o estudo foi conduzido em uma coorte
relativamente grande de uma população etnicamente heterogênea, com diferentes tumores
ginecológicos, e o achado foi confirmado na análise multivariada, com validações
independentes para tumores de ovário e tumores uterino.
114
160
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este trabalho visou resgatar dados sobre polimorfismos genéticos como potenciais
preditores da resposta clínica e toxicidade ao tratamento com taxanos e platinas nos tumores
ginecológicos a partir de dois estudos independentes. O primeiro estudo (capítulo 1) consistiu
em uma revisão sistemática e metanálise com ampla busca bibliográfica na qual foram
encontradas associações de risco de polimorfismos de genes de reparo de DNA com sobrevida
em tumor de ovário. Estes resultados significativos nos levaram a avaliar o efeito destes
polimorfismos e da expressão destes genes sobre outros tumores sólidos. Mesmo com uma
quantidade relevante de artigos e de dados disponíveis, a metanálise não demonstrou efeito dos
SNPs sobre a sobrevida para outros tumores. Já, a maior expressão do RNAm do ERCC1 levou
ao aumento do risco de morte e progressão da doença em pacientes com tumor de ovário,
apenas. O efeito do ERCC1 C8092A sobre a redução da sobrevida já havia sido relatado por
metaanálise anterior com pacientes com tumor ovariano (YAN et al., 2014), tendo sido
confirmado no nosso estudo.
Apesar de haver relato de que o ERCC1 C8092A pode afetar a estabilidade do RNAm
e, consequentemente, os níveis de ERCC1 (CHEN et al., 2000), ainda não está elucidado de que
forma o polimorfismo pode afetar a funcionalidade deste gene. Dessa forma, novos estudos são
necessários para investigar o efeito deste SNP na função biológica e alteração da expressão
gênica do ERCC1 em tecidos específicos (YAN et al., 2014). Já a correlação direta do aumento
do risco de morte com a elevada expressão do RNAm do ERCC1 pode estar relacionada à
redução da formação de adutos Platina-DNA, considerando que os genes de reparo de DNA
podem remover as ligações cruzadas intralinhas e intrafitas das platinas sobre o DNA genômico
(MARTIN; HAMILTON; SCHILDER, 2008), aumentando a resistência ao tratamento à base
de platinas. No entanto, tanto o efeito do polimorfismo ERCC1 C8092A quanto do gene ERCC1
sobre o risco de progressão da doença e morte só foi identificado, em nossas metanálises, entre
pacientes com tumores ovarianos. Estes dados podem indicar um efeito específico do gene e do
polimorfismo sobre esta patologia, o que precisaria ser validado por novos estudos capazes de
avaliar os mecanismos biológicos para este efeito tecido-específico.
161
Esta revisão apresentou algumas limitações relevantes. Primeiramente, muitos estudos
não disponibilizaram os valores estatísticos para a realização da metanálise. A escassez de
estudos avaliando o efeito de determinados polimorfismos sobre a sobrevida também foi um
fator limitante, visto que a metanálise para cada polimorfismos seria realizada a partir de dados
de, pelo menos, 3 estudos independentes. Além disso, não houve possibilidade de retirada dos
confundimentos na análise estatística, já que muitos estudos não disponibilizaram as variáveis
necessárias para este procedimento.
O segundo estudo (capítulo 2) consistiu em uma de coorte prospectiva de pacientes
com tumores ginecológicos em tratamento com paclitaxel e carboplatina no HCII-INCa. Foi
realizado um acompanhamento de 3 anos das toxicidades e intercorrências clínicas apresentadas
durante este tratamento, findo o qual foram realizadas as análises estatísticas para associação
de polimorfismos relacionados à farmacocinética do paclitaxel com as toxicidades graves
apresentadas. Os resultados indicaram um efeito do CYP2C8*3 sobre a neutropenia e
trombocitopenia graves. Estas reações hematológicas também foram associadas a intervenções
clínicas como atraso de ciclo e interrupção do tratamento quimioterápico. Um fator limitante
de comparação das reações hematológicas apresentadas pelas pacientes do nosso estudo com o
de outras populações, consistiu no fato de que, em nosso trabalho o sangue das pacientes não
foi coletado no nadir, mas ao término dos ciclos de quimioterapia. Por outro lado, a
permanência das reações hematológicas graves nos últimos dias do ciclo reflete a necessidade
de intervenções clínicas, já que as estas toxicidades podem impedir a realização de novo ciclo
de tratamento quimioterápico.
Outra limitação deste estudo foi o tamanho amostral. Apesar de consistir no estudo
farmacogenético com a maior coorte de pacientes com tumores ginecológicos apresentada até
o momento, o número de pacientes se torna reduzido a partir da estratificação para realização
das análises. Assim, seria necessário um período maior de acompanhamento das pacientes,
incluindo uma logística hospitalar que estivesse interligada à pesquisa, para que fosse obtida
uma amostra populacional suficiente para a não ocorrência de viés. Por outro lado, este trabalho
apresentou como vantagens particularidades não apresentadas por outros trabalhos como; a
inclusão de uma população miscigenada, sem características étnicas específicas; a avaliação de
intervenções clínicas e suas associações com toxicidades graves, assim como o controle de
162
confundimento por variáveis clínicas capazes de influenciar no desfecho, como comorbidades
e tratamento prévio.
Com o objetivo de avaliar o efeito dos polimorfismos sobre a toxicidade em outros
tumores, foi realizado em levantamento bibliográfico para resgatar dados de estudos para a
realização de nova metanálise. No entanto, os artigos incluídos nesta nova pesquisa
apresentaram uma escassez de dados estatísticos disponíveis para a realização de metanálise.
Assim, estes trabalhos foram utilizados, neste estudo epidemiológico para comparação de
nossos resultados com os de coortes com outras populações.
Dessa forma, estes estudos resultaram na elaboração de dois artigos científicos, sendo
um estudo de revisão sistemática/metanálise a ser encaminhado para a revista Frontiers in
Genetics e, o segundo, um estudo epidemiológico encaminhado para a revista
Pharmacogenetics and Genomics. Mesmo com os resultados significativos encontrados nos
dois trabalhos, a escassez de dados na literatura para comparação e os resultados contraditórios
ainda apresentados indicam a necessidade de realização de novos estudos para a validação de
marcadores genéticos como potenciais preditores de diagnóstico em pacientes em tratamento
com taxanos e platinas.
163
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177
ANEXO I
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Associação entre Polimorfismos Genéticos e Toxicidade à Quimioterapia com Paclitaxel e
Carboplatina em Pacientes com Tumores Ginecológicos
Nome do Voluntário:_________________________________________________________
Você está sendo convidada a participar de um estudo sobre efeitos colaterais do medicamento
paclitaxel, que será usado para tratar o seu câncer. Este estudo pretende identificar
características genéticas individuais que possam interferir sobre os efeitos do medicamento.
Estas informações poderão ajudar a melhorar as condições de tratamento em situações futuras.
Este estudo envolve uma parceria a Escola Nacional de Sáude Pública da Fundação do Instituto
Oswaldo Cruz e o Instituto Nacional do Câncer.
Para que você possa decidir se quer participar ou não deste estudo, precisa conhecer seus
benefícios, riscos e implicações.
OBJETIVO DO ESTUDO
Este projeto pretende estudar a influência de variações genéticas sobre os efeitos adversos
(nocivos à saúde) de medicamentos usados para tratar o câncer de ovário e o câncer de útero.
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO
Se você concordar em participar deste estudo, você terá uma consulta com o farmacêutico da
Central de Diluição da Quimioterapia todas as vezes em que você for submetida à infusão de
quimioterapia venosa. Essa consulta ocorrerá antes da infusão ou durante a mesma. Na primeira
entrevista, serão coletados seus dados pessoais e realizadas perguntas sobre quais
medicamentos você utiliza, com que finalidade e em qual posologia (dose, horários). Também
serão feitas perguntas sobre seus hábitos de vida (fumo, bebida, alimentação, atividades diárias)
e histórico de doenças e de problemas que você queira relatar. Você receberá um formulário
para preencher os efeitos colaterais que você sentiu entre os ciclos de quimioterapia. Nas
consultas seguintes, o farmacêutico fará perguntas em relação aos efeitos que você teve.
178
Para avaliar as suas características genéticas, será obtido, do laboratório de análises clínicas do
INCA, uma amostra de sangue de 3 mL (tubo pequeno) que restará do coletado no seu exame
de rotina. Este exame, solicitado pelo médico, já é realizado todas as vezes em que você tem
que fazer a quimioterapia. Portanto, você não fará coletas de sangue além da coleta habitual e
nem terá que coletar uma quantidade de sangue maior do que aquela que já é realizada para que
você faça seu tratamento. Os dias nos quais você virá ao INCA para fazer seu exame de rotina
e seu tratamento também permanecerão sendo os mesmos, independente de você participar ou
não deste estudo.
Caso você autorize, os dados obtidos a partir do seu material biológico poderão ser utilizados
em pesquisas futuras. Esta autorização poderá ser feita agora ou em consultas futuras, à sua
escolha. Da mesma forma, você poderá entrar em contato com a pesquisadora principal para
obter informações sobre os resultados do estudo. Caso seja observado que o seu material
genético possa ter influência sobre seu tratamento, seu médico será alertado sobre quais
medicamentos poderão ser afetados.
RISCOS
O seu tratamento será exatamente o mesmo caso você participe ou não deste estudo. Não há
previsão de riscos adicionais à sua saúde decorrentes de sua participação neste estudo, uma vez
que o seu tratamento não será modificado e você não fará colheitas de sangue além da rotina
padrão. O farmacêutico não irá substituir nenhum outro profissional de saúde, não iniciará ou
suspenderá nenhum tratamento, nem irá modificar os medicamentos e as posologias prescritos
pelo seu médico.
BENEFÍCIOS
Não está previsto nenhum benefício imediato para você neste estudo. Os resultados obtidos
poderão ser usados para melhorar tratamentos futuros, mas não haverá alterações durante o
curso do seu tratamento.
ACOMPANHAMENTO, ASSISTÊNCIA E RESPONSÁVEIS
O acompanhamento farmacoterapêutico será realizado pela farmacêutica Clarissa Castro nos
dias em que houver algum atendimento ambulatorial no HCII/INCa. No primeiro atendimento,
solicitamos que você tenha em mãos todos os medicamentos em uso no momento, e se possível,
179
o receituário do médico prescritor. Eles serão relacionados em um formulário e, além disso,
serão feitas perguntas sobre seus problemas de saúde e como você utiliza os seus medicamentos.
Nos atendimentos seguintes, será feito um acompanhamento de dados laboratoriais e seu estado
de saúde. A base das entrevistas estará nas descrições dos efeitos adversos que possam ocorrer
após os ciclos de quimioterapia. Dessa forma, você receberá, após o primeiro contato, um
formulário onde poderá anotar, em casa, os sintomas apresentados nas semanas entre as
entrevistas. Caso haja necessidade, o farmacêutico entrará em contato com você por telefone
para buscar estas informações. As orientações quanto ao uso de medicamentos serão fornecidas
durante todo o processo, caso haja interesse do paciente.
CARÁTER CONFIDENCIAL DOS REGISTROS
Além da equipe de saúde que cuidará de você, seus registros médicos poderão ser consultados
pelo Comitê de Ética do INCA e pela equipe de pesquisadores envolvidos. Seu nome não será
revelado ainda que informações de seu registro médico sejam utilizadas para propósitos
educativos ou de publicação, que ocorrerão independentemente dos resultados obtidos.
TRATAMENTO MÉDICO EM CASO DE DANOS
Todo e qualquer dano decorrente do desenvolvimento deste projeto de pesquisa, e que necessite
de atendimento médico, ficará a cargo da instituição. Seu tratamento e acompanhamento
médico independem de sua participação neste estudo.
CUSTOS (ressarcimento e indenização)
Não haverá qualquer custo ou forma de pagamento para o paciente pela sua participação no
estudo.
BASES DA PARTICIPAÇÃO
É importante que você saiba que a sua participação neste estudo é completamente voluntária e
que você pode recusar-se a participar ou interromper sua participação a qualquer momento sem
penalidades ou perda de benefícios aos quais você tem direito. Em caso de você decidir
interromper sua participação no estudo, a equipe assistente deve ser comunicada e a coleta de
dados para o estudo será imediatamente interrompida.
180
O médico responsável por sua internação pode interromper sua participação no estudo a
qualquer momento, mesmo sem a sua autorização.
GARANTIA DE ESCLARECIMENTOS
Nós estimulamos você ou seus familiares a fazer perguntas a qualquer momento do estudo.
Neste caso, por favor, ligue para a pesquisadora principal deste estudo, Clarissa Lourenço de
Castro, no telefone (21) 3207-2859. Se você tiver perguntas com relação a seus direitos como
participante do estudo, também pode contar com um contato imparcial, o CEP-INCA, situado
na Rua do Resende, 128, sala 203, Centro, Rio de Janeiro - RJ, telefones (21) 3207-4550 ou
(21)3207-4556, CEP 20231-092 ou também pelo e-mail: [email protected].
181
DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO E ASSINATURA
Li as informações acima e entendi o propósito deste estudo, assim como os benefícios e
riscos potenciais da participação no mesmo. Tive a oportunidade de fazer perguntas e todas
foram respondidas. Eu, por intermédio deste, dou livremente meu consentimento para participar
neste estudo.
Entendo que poderei ser submetido a atendimentos adicionais aos necessários a meu
tratamento e não receberei compensação monetária por minha participação neste estudo.
Recebi uma cópia assinada deste formulário de consentimento.
__________________________________ ____ / _____ / _____
(Assinatura do Paciente) dia mês ano
Autorizo a utilização do material biológico e dos meus dados para pesquisas futuras
___________________________________ ____/____/_______
(Assinatura da Paciente) dia mês ano
_______________________________________________________
(Nome do Paciente – letra de forma)
__________________________________ ____ / ____ / _____
(Assinatura de Testemunha, se necessário) dia mês ano
Eu, abaixo assinado, expliquei completamente os detalhes relevantes deste estudo ao
paciente indicado acima e/ou pessoa autorizada para consentir pelo paciente.
__________________________________________ ____ / ____ / ____
(Assinatura da pessoa que obteve o consentimento) dia mês ano
182
183