CARCINOMA HEPATOCELULAR: CARACTÉRISTICAS CLÍNICAS … · 2018-06-11 · O carcinoma hepatocelular...
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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
CARCINOMA HEPATOCELULAR: CARACTÉRISTICAS
CLÍNICAS EM PACIENTES CIRRÓTICOS E NÃO CIRRÓTICOS
Valéria de Oliveira Moreira
Orientadora: Profa. Helma Pinchemel Cotrim
Salvador (Bahia), 2016
II
FICHA CATALOGRÁFICA
(elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da
Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)
Moreira, Valéria de Oliveira
Carcinoma Hepatocelular: Características Clínicas em Pacientes Cirróticos e Não
Cirróticos / Valéria de Oliveira Moreira. -- Salvador, 2016.
48 f. : il
Orientadora: Helma Pinchemel Cotrim. TCC (Graduação - Medicina) -- Universidade
Federal da Bahia, Universidade Federal da Bahia, 2016.
1. Carcinoma Hepatocelular. 2. Fatores de risco. 3. Cirrose. I. Cotrim, Helma Pinchemel.
II. Título.
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
CARCINOMA HEPATOCELULAR: CARACTÉRISTICAS
CLÍNICAS EM PACIENTES CIRRÓTICOS & NÃO CIRRÓTICOS
Salvador (Bahia), 2016
Valéria de Oliveira Moreira
Professora Orientadora: Profa. Helma
Pinchemel Cotrim
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60/2016.1, como pré-requisito
obrigatório e parcial para conclusão do curso
médico da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia, apresentada ao
Colegiado do Curso de Graduação em Medicina.
IV
Monografia: Carcinoma Hepatocelular: Características clínicas em pacientes cirróticos
e não cirróticos, de Valéria de Oliveira Moreira.
Professor orientador: Helma Pinchemel Cotrim
COMISSÃO REVISORA:
1. Helma Pinchemel Cotrim, Professora Titular do Departamento de Medicina
Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade
Federal da Bahia (UFBA); Coordenadora do Programa de Pós-graduação em
Medicina e Saúde (PPgMS).
2. Suzy Santana Cavalcante, Professora Associada do Departamento de Pediatria
da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia e Chefe do
Núcleo Universitário de Telessaúde do Complexo Hospitalar Universitário
Professor Edgard Santos/EBSERH.
3. José Valber Lima Meneses, Professor Titular do Departamento de
Anestesiologia e Cirurgia e Vice-Diretor da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia. Preceptor do Programa de Residência Médica de
Cirurgia Plástica Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos da
Universidade Federal da Bahia.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia
avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação
pública no VIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade
de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do
conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação
Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em
___ de _____________ de ___.
V
“Para nós os grandes homens não são aqueles que
resolveram os grandes problemas, mas aqueles que
os descobriram”. (Albert Schweitzer)
VI
Aos Meus Pais, Dinovaldo Dantas e
Adailza Oliveira.
VII
EQUIPE
Valéria de Oliveira Moreira, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e:
Helma Pinchemel Cotrim, Faculdade de Medicina da Bahia. Correio-e:
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
Grupo de Pós-graduação em Medicina e Saúde (PPgMS)
Grupo de Estudos da Esteatohepatite da Bahia.
FONTES DE FINANCIAMENTO
1. Bolsa de iniciação científica (PIBIC);
2. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
À minha Professora orientadora, Doutora Helma Pinchemel Cotrim, pela presença
constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de
futuro médico.
À minha comissão revisora, composta pela Doutora Suzy Cavalcante e pelo Doutor
Valber Meneses, pelo tempo, correções e conselhos na construção deste
trabalho.
9
SUMÁRIO
ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS 10
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS 11
I. RESUMO 12
II. OBJETIVOS 13
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 14
III.1. O Carcinoma Hepatocelular 14
III.2. Fatores de risco para o Carcinoma Hepatocelular 15
III.3. Diagnóstico do Carcinoma Hepatocelular 17
III.4. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular 17
IV. METODOLOGIA 20
IV.1. Desenho de Estudos 20
IV.1.1. População de referência 20
IV.1.2. Critérios de Inclusão 20
IV.1.3. Critérios de exclusão 20
IV.1.4. Variáveis 20
IV.1.5. Procedimentos de Coleta de dados 20
IV.1.6. Análise de dados 21
IV.1.7. Aspectos éticos 22
V. RESULTADOS 23
VI. DISCUSSÃO
26
VII. CONCLUSÕES 32
VIII. SUMMARY
33
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34
X. ANEXOS
ANEXO I: Ficha de coleta de dados 39
Parecer Consubstanciado do CEP
ANEXO II: Valores de referência
42
48
10
ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AFP: Alfafetoprotéina
CHC: Carcinoma Hepatocelular
DAF: Doença Alcoólica do Fígado
DHGNA: Doença Hepática Gordura Não Alcoólica
DM: Diabetes Mellitus
FA: Fosfatase Alcalina
GGT: Gama Glutamil Transferase
HAS: Hipertensão Arterial Sistêmica
HBV: Vírus da Hepatite B
HCV: Vírus da Hepatite C
HH: Hemocromatose Hereditária
HP: Hipertensão Portal
LT: Transplante de fígado
NASH: Esteatohepatite não alcoólica
PEI: Injeção percutânea de etanol
RFA: ablação por radiofrequência
TACE: Quimioembolização Transarterial
TGO: Transaminase glutâmico oxalacética
TGP: Transaminase Glutâmico Pirúvica
11
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS
FIGURAS
FIGURA 1. Estadiamento BCLC e regime de tratamento 17
TABELAS
TABELA 1. Características clínicas do Carcinoma Hepatocelular em pacientes
cirróticos e não cirróticos.
23
TABELA 2. Dados laboratoriais de pacientes cirróticos e não cirróticos portadores
do Carcinoma Hepatocelular.
24
TABELA 3. Etiologia do Carcinoma Hepatocelular em pacientes cirróticos e não
cirróticos.
25
12
I. RESUMO:
O Carcinoma Hepatocelular (CHC) é a sexta causa mais comum de câncer no
mundo e a terceira causa de morte relacionada ao câncer. Representa mais do que
90% das neoplasias primárias do fígado e geralmente ocorre em pacientes com
doença crônica do fígado como hepatites virais, hemocromatose, cirrose alcoólica
e doença hepática gordurosa não alcóolica (DHGNA). OBJETIVOS: Descrever
características clínicas e histológicas do CHC em pacientes com e sem cirrose das
diversas etiologias. Verificar nessa amostra de pacientes com CHC quais as
principais formas de apresentação do CHC no momento diagnóstico nos dois
grupos de pacientes. METODOLOGIA: Estudo de série de casos onde foram
avaliados pacientes portadores de CHC atendidos nos ambulatórios e enfermarias
do Complexo Hospital Universitário Professor Edgard Santos entre 2010 a 2016.
Para o diagnóstico do CHC foram adotados critérios internacionais, isto é, pelo
menos dois métodos de imagem (ultra-sonografia, tomografia computadorizada
ou ressonância magnética de abdômen) e/ou biópsia hepática. ANÁLISE DOS
DADOS: O banco de dados e os cálculos estatísticos pertinentes foram realizados
utilizando-se o programa estatístico Statistical Package for the Social Sciences
(SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA, Release 16.0.2, 2008). RESULTADOS:
Foram incluídos 41 casos de CHC. A média de idade da população foi de
58,7±10,1, sendo 68,7% dos pacientes do gênero masculino. No estudo,
24,6%(n=10) dos pacientes foram diagnosticados com CHC na ausência de cirrose
hepática. CONCLUSÕES: Os resultados mostraram nesta série de pacientes que
o CHC foi mais frequente no sexo masculino e predominou em pacientes com
cirrose relacionados ao VHC. O estudo destaca também a elevada freqüência de
pacientes com CHC sem cirrose, demostrando que existem outros mecanismos
que operam independentes de cirrose promovendo o desenvolvimento do câncer.
Portanto, é preciso que mais estudos sejam desenvolvidos afim de elucidar todos
mecanismos que ainda permanecem obscuros no desenvolvimento do CHC.
Palavras-chave: Carcinoma hepatocelular, fatores de risco, cirrose.
13
II. OBJETIVOS
PRINCIPAL
Descrever características clínicas do CHC com e sem cirrose em pacientes das
diversas etiologias em um Hospital de Referência.
SECUNDÁRIOS
1. Descrever as características demográficas, clínicas e laboratoriais dos
pacientes com CHC com e sem cirrose;
2. Verificar nessa amostra de pacientes com CHC quais as principais formas de
apresentação do CHC no momento diagnóstico nos dois grupos de pacientes.
14
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
O carcinoma hepatocelular (CHC) é a sexta causa mais comum de câncer no
mundo e a terceira causa de mortalidade relacionada ao câncer. Representa mais
de 90% das neoplasias primárias do fígado e geralmente ocorre em pacientes com
doença crônica do fígado subjacente, tais como hepatites virais, hemocromatose,
cirrose alcoólica e doença hepática gordurosa não alcóolica (1). A incidência
estimada de novos casos de CHC é cerca de 500.000-1.000.000 por ano, causando
600.000 mortes globalmente por ano (2) e varia em diferentes países, dependendo
da prevalência de suas principais causas, sobretudo devido a hepatites crônicas
pelos vírus B e C. A proporção de casos atribuíveis a hepatites B e C variam em
diferentes áreas geográficas. A maior incidência global de CHC é na Ásia, na qual
representa por cerca de 76% de todos os casos mundiais (3).
A cirrose hepática é o principal fator de risco para o CHC, conduzindo a uma
necro-inflamação crônica e a uma regeneração hepatocelular constante. Esse é o
mecanismo para o acúmulo de mutações genéticas e a progressão celular para
malignidade. Não obstante, um certo número de CHC surgem em fígados não-
cirróticos. Esse tipo carcinogênese hepática ocorre numa proporção de casos que
variam de 7% a 54% de acordo com as áreas geográficas e com a etiologia das
doenças do fígado. A média de idade é geralmente menos avançada em pacientes
não cirróticos em relação a pacientes cirróticos. Os pacientes cirróticos
demonstram uma distribuição unimodal da idade, atingindo um pico na sétima
década de vida, enquanto que os pacientes não-cirróticos revelam uma
distribuição bimodal, atingindo um pico na segunda e na sétima décadas de vida
(4).
De acordo com Pollicino et al. (2011), a infecção pelo vírus da hepatite B
(HBV) é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC, apesar da
disponibilidade de uma vacina bastante eficaz. A infecção pelo vírus B é ainda um
grande problema de saúde mundial, com uma estimativa de cerca de 400 milhões
de portadores crônicos do HBV, muitos dos quais sofrem de formas progressivas
de doença hepática e mostram uma alta tendência para desenvolver CHC. O HBV
não é diretamente citopático e a injúria hepática induzida tem a patogênese
essencialmente mediada pelo sistema imune, relacionada com a resposta de
linfócitos T citotóxicos especificamente direcionados contra os antígenos virais
15
exibido em hepatócitos infectados (5). Pollicino e colaboradores apontaram que
a infecção crônica pelo HBV promove a integração do genoma viral ao genoma
do hospedeiro, danos ao DNA celular, instabilidade cromossômica, seleção de
pró-oncogenes virais mutantes, atividades pró-oncogênicas da proteína X e
modificações epigenéticas, estes eventos moleculares desenvolvem a hepatite
crônica e a cirrose, gerando contínua necro-inflamação crônica e regeneração de
hepatócitos, resultando em nódulos hiperplásicos de hepatócitos. Esses fatores
estimulam uma intensa proliferação celular, constituindo-se, portanto, em um alto
fator de risco para o desenvolvimento de CHC, principalmente em fígados
cirróticos.
A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é o fator de risco mais importante
para o CHC na Europa Ocidental e em países norte-americanos, uma vez que os
estudos epidemiológicos demonstraram que até 70% dos pacientes com CHC tem
anticorpos anti-HCV no soro. Acima de 80% dos indivíduos infectados com HCV
falham em eliminar o vírus agudamente e progridem para crônica infecção pelo
HCV. A continuidade da inflamação e da regeneração de hepatócitos na
configuração da hepatite crônica e a subsequente progressão para cirrose é a
principal hipótese para explicar a carcinogênese hepática. A taxa de progressão de
fibrose após a infecção pelo HCV é acentuadamente variável, uma vez que a
história natural da doença tipicamente se estende ao longo de várias décadas. A
variação da progressão de fibrose em pacientes infectados pelo HCV é
influenciada pela idade no momento da infecção, pelo sexo masculino, genótipo
do HCV e consumo de álcool (2). Cirrose parece ser um passo essencial para o
desenvolvimento de CHC em pacientes com HCV ou doença álcoolica do fígado
(5). Entretanto, existem estudos que identificaram pacientes com HCV
relacionados ao CHC na ausência de cirrose. Albedawi et al. (2012) apontou que
seus dados sugerem diferenças morfológicas entre os indivíduos com HCV
associado a CHC em pacientes cirróticos e aqueles pacientes com HCV associado
a CHC na ausência de cirrose. Pacientes com HCV associado a CHC na ausência
de cirrose eram mais propensos a terem nodúlos solitários ≥ 5 cm no momento da
apresentação. Além disso, eles eram mais propensos a terem altos valores de
alfafetoproteína (AFP) e invasão macrovascular no momento do diagnóstico, o
que pode ser atribuído para o acompanhamento próximo dos pacientes com cirrose
(6).
16
O CHC tem sido recentemente associado à Doença Hepática Gordurosa Não
Alcóolica (DHGNA), a principal manifestação hepática da obesidade e de
distúrbios metabólicas associados, como a diabetes. Esta associação é preocupante
devido à elevada prevalência global destas condições e podem contribuir para a
crescente incidência de CHC observada em muitos países industrializados. A
sobreposição entre a prevalência da esteatose hepática e diabetes é igualmente
substancial. A taxa de DHGNA comprovada por biópsia entre os diabéticos
podem chegar a 74% e a DHGNA é comumente associada com resistência à
insulina e hiperinsulinemia, mesmo em pacientes não obesos. Por enquanto, pelo
menos, o CHC parece ser uma complicação rara de esteatose hepática na ausência
completa de fibrose. Além disso, o prognóstico do CHC é significativamente
melhor sem cirrose. No entanto, a prevenção de obesidade, diabetes, esteatose
hepática permanecem sendo a melhor estratégia de longo prazo (7).
A hemocromatose hereditária (HH) foi o primeiro estado, no qual a sobrecarga
de ferro hepático foi mostrada para predispor ao desenvolvimento de CHC. A HH
é uma doença autossômica recessiva, não incomum, herdada em indivíduos de
origem celta. É caracterizada por um aumento da absorção de ferro da dieta, que
resulta na deposição progressiva do metal em múltiplos órgãos, mais
particularmente no fígado. A predisposição hereditária para absorção excessiva
do metal é a consequência de mutações em vários genes envolvidos na absorção
de ferro. O CHC se desenvolve em cerca de 8-10% dos pacientes com HH e é
responsável por aproximadamente 45% das mortes em pacientes com CHC. A
cirrose é quase sempre presente quando o CHC é diagnosticado (8).
A sobrevida estimada da maioria dos pacientes com CHC é de 5 anos, sendo
maior em pacientes diagnosticados nos estágios iniciais que recebem a terapia
curativa (transplante de fígado ou ressecção hepática ou ablação). Com essas
formas de tratamento, têm sido observado melhora da sobrevida (5 anos de
sobrevida variando entre 40% e 70%). Entretanto, estes tratamentos são recebidos
apenas por um pequeno número de pacientes (9). De acordo com a diretriz clínica
sobre o manejo do Carcinoma Hepatocelular da European Association for the
Study of the Liver (EASL) e European Organisation of Research of Treatment of
Cancer (EORTC), a implementação de programas de vigilância para identificar
populações de alto risco e biomarcadores para a detecção precoce do CHC são
objetivos importantes da saúde pública para diminuir as mortes associadas ao
17
CHC. As instituições de investigação e de políticas de saúde governamentais
devem abordar estas necessidades. Os doentes de alto risco para o
desenvolvimento do CHC devem estar inscritos em programa de vigilância. Os
pacientes que se recomendam a vigilância são os doentes cirróticos, os doentes
cirróticos que aguardam transplante hepático, os portadores de HBV não cirróticos
com hepatite ativa ou com antecedentes familiares de CHC e os doentes não
cirróticos com hepatite C crônica e fibrose hepática avançada (10).
O diagnóstico atual do CHC obedece aos critérios internacionais preconizados
pela Diretriz clínica sobre o manejo do Carcinoma Hepatocelular da European
Association for the Study of the Liver (EASL) e European Organisation of
Research of Treatment of Cancer (EORTC). O diagnóstico de CHC é baseado em
critérios não-invasivos ou patológicos. Em pacientes cirróticos, nódulos maiores
que 2 cm de diâmetro podem ser diagnósticos de CHC baseados em características
típicas por uma técnica de imagem. Em casos de incerteza ou achados radiológicos
atípicos, o diagnóstico deve ser confirmado por biópsia. O diagnóstico patológico
de CHC é baseado em recomendações do Painel de Consenso Internacional. A
imuno-histoquímica para GPC3, HSP70, e glutamina sintetase e/ou perfis de
expressão gênica (GPC3, LYVE1 e survivin) são recomendados para
diferenciarem displasia nodular de alta grau de CHC precoce.
Colorações adicionais podem ser consideradas para detectarem características de
células progenitoras (K19 e EpCAM) ou avaliar neovascularização (CD34).
Critérios não invasivos podem ser aplicados somente para pacientes cirróticos e
são baseados em técnicas de imagem obtidas por Tomografia Computadorizada
(TC) ou Ressonância Nuclear Magnética (RNM) com contraste. O Diagnóstico
deve ser baseado na identificação de marcas típicas de CHC (hipervascularização
na fase arterial com washout na fase venosa portal ou tardia). Embora seja
necessária uma técnica de imagem para nódulos acima de 1cm de diâmetro,
recomenda-se uma abordagem mais conservadora com duas técnicas de imagem
em configurações ideais. O papel da ultrassonografia com contraste e da
angiografia são controversos. O PET-scan não é de acurácia para o diagnóstico
precoce.
Apesar das melhorias recentes nos programas de vigilância e ferramentas de
diagnóstico que permitem a identificação de pequenos nódulos suspeitos, apenas
30% -40% dos pacientes com carcinoma hepatocelular são elegíveis para a terapia
18
curativa. Em pacientes bem selecionados, ressecção e transplante de fígado
fornece 5 anos de sobrevida em cerca de 70% dos pacientes, enquanto que a
ablação local com radiofrequência atinge 50% (11). O tratamento padrão para o
CHC é baseado no estadiamento clínico do câncer de fígado de Barcelona (figura
1). Os pacientes com CHC em estágio bastante precoce (fase 0), em que há a
presença de nódulo único inferior a dois centímetros e carcinoma in situ, são
candidatos ideais para a ressecção. Pacientes com CHC em estádio precoce (fase
A), em que há a presença de um ou até três nódulos, inferiores ou iguais a três
centímetros, são candidatos à terapia radical, em que pode se realizar a ressecção,
o transplante de fígado (LT), a ablação local via injeção percutânea de etanol (PEI)
ou a ablação por radiofrequência (RFA). Os pacientes com CHC em fase
intermediária (fase B), em que há a presença de tumores com múltiplos nódulos
em pacientes assintomáticos e sem invasão vascular, se beneficiam de
Quimioembolização Transarterial (TACE). Os pacientes com doença avançada de
CHC, relacionados a pacientes com a presença de invasão vascular macroscópica,
disseminação extra-hepática e/ou sintomas (estágio C), se beneficiam de
sorafenib. Os pacientes com doença em estágio final (fase D) recebem tratamento
sintomático. As estratégias de tratamento farão a transição de uma fase para a
outra fase superior, caso haja falhas do tratamento ou contra-indicações para os
procedimentos (11).
Esse estudo pretende investigar em uma amostra da nossa população, onde não
existem publicados informações ou dados suficientes, as principais características
clínicas, de imagem e histológicas do CHC em pacientes com cirrose hepática e
em não cirróticos de diversas etiologias.
19
Figura 1. Estadiamento BCLC e regime de tratamento. Llovet et al (11).
20
IV. METODOLOGIA
a. Desenho do estudo: estudo de série de casos.
b. População de estudo: Pacientes portadores de CHC sob acompanhamento no
serviço de Hepatologia do Hospital Universitário Professor Edgard Santos
(HUPES), Salvador, Bahia, Brasil, diagnosticados nos últimos dez anos.
c. Critérios de inclusão: Pacientes com diagnóstico de carcinoma hepatocelular
de diferentes etiologias (hepatite C, hepatite B, alcoólica, doenças auto-
imunes e outros). Os pacientes foram diagnosticados segundo critérios
internacionais preconizados pela Diretriz clínica sobre o manejo do
Carcinoma Hepatocelular da European Association for the Study of the Liver
(EASL) e European Organisation of Research of Treatment of Cancer
(EORTC).
d. Critérios de exclusão: Foram excluídos do estudo os pacientes sem diagnóstico
bem estabelecido de CHC e/ou menores de 18 anos de idade.
e. Variáveis:
i. Variável preditora: Cirrose
ii. Variável de resultado: Carcinoma hepatocelular.
iii. Covariáveis: Sociodemográficas (idade, raça, classe econômica, estado civil,
moradia com familiares, nível educacional), dados laboratoriais, exames de
imagem, exame clínico/físico e biópsia hepática.
f. Procedimentos de Coleta de dados: pacientes com diagnóstico de CHC entre
2005 e 2015 foram identificados a partir dos registros dos serviços de
Anatomia Patológica e do serviço de Hepatologia do HUPES. Para esta
pesquisa utilizou-se a palavra-chave “carcinoma hepatocelular”. As
informações dos prontuários desses pacientes foram captadas a partir da
utilização de formulário estruturado.
21
i. Formulário estruturado: os itens a seguir correspondem a dados clínicos e
laboratoriais que foram de interesse para o estudo: Anamnese/físico completo;
determinações laboratoriais: perfil hepático (Aspartato Aminotransferase,
Alanina Aminotransferase, Gama Glutamil Transferase, proteínas totais e
frações, tempo de protrombina, bilirrubinas totais e frações), colesterol total e
frações, triglicérides, glicemia em jejum e insulina sérica; AgHBs, anti-HCV,
ferritina e saturação de transferrina; a resistência à insulina será avaliada através
do Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA IR) =
insulinemia de jejum (μU/L) x glicemia de jejum (mg/dl) x 0,056/22,5. Valores
maiores ou iguais a três serão considerados resistência insulínica. Essa avaliação
foi excluída nos diabéticos. Exames de imagem: Ultrassonografia abdominal
total (US), tomografia computadorizada (TC) e Ressonância Nuclear Magnética
(RNM). Avaliação histológica: Foram coletadas as biópsias hepáticas
procedentes do serviço de Anatomia Patológica do HUPES, diagnosticadas por
um médico patologista do mesmo serviço. A DHGNA foi classificada de acordo
com o guideline da Associação Americana Hepatologia e Gastroenterologia.
g. Análise dos dados:
Realizou a análise descritiva dos dados e foram calculadas medidas de tendência
central e medidas de dispersão, através do programa estatístico Statistical Package
for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA, Release 16.0.2, 2008).
As variáveis nominais entre os dois grupos foram comparadas pelo teste U de
Mann-Whitney e o teste de Kruskal-Wallis.
Todos os testes foram bicaudais e só aplicados após verificação das premissas para
sua utilização. Valores de p serão calculados, intervalos de confiança quando
estimados são exatos, e em todas as análises será adotado um nível de significância
de 5%.
h. Aspectos éticos:
Este estudo faz parte de um projeto maior denominado “Doença Hepática
gordurosa não alcóolica e Carcinoma Hepatocelular: Estudo Clínico e
epidemiológico”, aprovado na Plataforma Brasil - CEP da Faculdade de Medicina
da Bahia – UFBA. O parecer final foi emitido em 06 de outubro de 2014, com a
situação de aprovado e sem pendências, sem a necessidade de apreciação da
22
CONEP (parecer em anexo). Quando os resultados forem publicados, os pacientes
não serão identificados e o HUPES será citado na publicação, não inferindo
quaisquer danos aos pacientes decorrentes dos dados publicados.
23
V. RESULTADOS:
Foram encontrados 57 pacientes com o diagnóstico de CHC no serviço de
anatomia patológica. Entretanto, apenas 41 prontuários foram localizados. A
média de idade da população foi de 58,7±10,1 anos, sendo 68,7% dos pacientes
do gênero masculino. A tabela 1 mostra as características clínicas da amostra total
dos pacientes portadores de CHC e a sua distribuição conforme a presença ou a
ausência de cirrose hepática. No estudo, 75,6% (n=31) dos pacientes foram
diagnosticados com CHC na presença de cirrose hepática. O estudo destaca
também a elevada frequência de pacientes com CHC sem cirrose, demostrando
que existem outros mecanismos que operam independentes de cirrose
promovendo o desenvolvimento do câncer.
A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), a Diabetes Mellitus (DM) e a
Hipertensão Portal (HP) esteve presente em 62,1%, 50% e 60% dos pacientes
estudados, respectivamente. A proporção de DM e Hipertensão Portal era maior
no grupo de pacientes cirróticos, enquanto que a HAS esteve presente em todos
os pacientes não cirróticos estudados que possuíam dados referentes a esta
variável na amostra.
Tabela 1. Características clínicas do Carcinoma Hepatocelular em pacientes
cirróticos e não cirróticos.
N=Número de pacientes com dados disponíveis para as análises referentes a cada variável. DP=
Desvio padrão. HAS = Hipertensão Arterial Sistêmica. DM = Diabetes Mellitus.
Carcinoma Hepatocelular
Características N
Total
N=41
Com Cirrose
N=31
Sem
cirrose
N=10
Valor de
P
Idade, média±DP 41 58,7±10,1 61,3±8,5 50,7±11,1 ,186
Homens, % (N) 41 68,3(28) 67,7(21) 70,0(7) ,895
HAS, % (N) 29 62,1(18) 47,6(10) 100(8) ,011
DM, % (N) 32 50,0(16) 56,5(13) 33,3(3) ,246
Hipertensão portal, %
(N)
30 60(18) 65,2(15) 42,8(3) ,299
24
A dosagem sérica da glicoproteína Alfafetoproteina, um importante marcador
tumoral utilizado no prognóstico dos pacientes, encontra-se significativamente
aumentada na população estudada, sendo mais alterada nos pacientes sem cirrose
hepática. A tabela 2 mostra os dados laboratoriais de pacientes portadores de CHC
cirróticos e não cirróticos. A média das transaminases encontra-se discretamente
alterada, enquanto que a média das enzimas canaliculares encontram-se cerca de
duas a cinco vezes o valor de referência.
Tabela 2. Dados laboratoriais de pacientes cirróticos e não cirróticos
portadores do Carcinoma Hepatocelular.
TGO= Transaminase glutâmico oxalacética. TGP= Transaminase Glutâmico Pirúvica. GGT =
Gama Glutamil Transferase. FA= Fosfatase Alcalina. AFP: Alfafetoprotéina.
Os resultados mostraram nesta série que o CHC predominou em pacientes com
cirrose, e se relacionou a diversos fatores etiológicos, principalmente ao VHC. A
tabela 3 mostra os fatores etiológicos do CHC e de com acordo com a presença de
cirrose hepática. O principal fator etiológico para o CHC na amostra estudada foi
o Vírus da Hepatite C e o segundo fator etiológico mais prevalente na amostra
estudada foi a Doença Alcoólica do Fígado, enquanto que o Vírus da Hepatite B
e a Esteatohepatite Não Alcoólica representaram uma parcela reduzida da
população de estudo
Carcinoma Hepatocelular
Dados
Laboratoriais
N
total=41 Média±DP
Com
Cirrose
N=31
Média±DP
Sem cirrose
N=10
Média±DP
Valor
de P
TGO 32 83,3±62,7 84,5±60,2 79,7±73,9 ,313
TGP 32 63,4±55,9 62±52,3 67,5±69,6 ,518
GGT 29
154,1±127,2 170,8±136,6 110±91,3 ,670
FA 30 230±171,2 257,7±168,1 154±166 ,149
AFP 23 1491,1±3032,1 1198,1±2413,5 2545,8±4902,2 ,079
25
Tabela 3. Etiologia do Carcinoma Hepatocelular em pacientes cirróticos e não
cirróticos.
VHC=Vírus da Hepatite C. VHB= Vírus da Hepatite B. DAF= Doença Alcoólica do Fígado.
NASH= Esteatohepatite Não Alcoólica.
Dentre os 41 pacientes incluídos neste estudo, apenas 12 pacientes possuíam
registros da classificação Child-Pugh, sendo que destes, 58,3% eram Child-Pugh
A, 16,6% Child-Pugh B e 25% Child-Pugh C. A maioria dos pacientes foram
diagnosticados em estágio precoce, entretanto, como se trata de um hospital
referência, estes dados podem não ser representativos da população baiana no
momento do diagnóstico de CHC.
Os principais tipos histológicos encontrados foram os tipos trabecular,
pseudoglandular e o misto com componente trabecular e pseudoglandular. No
presente estudo, entre os pacientes sem cirrose, 80% (n=8) tinham o tipo
histológico registrado, 50% (n=4) dos pacientes tinham o tipo histológico
trabecular, 37,5% (n=3) trabecular/pseudoglandular e 12,5% (n=1)
pseudoglandular.
Carcinoma Hepatocelular
Etiologia N
Total
N=41
Com
Cirrose
N=31
Sem cirrose
N=10
VHC, % (N) 30 66,7(20) 75,0(18) 33,3(2)
VHB, % (N)
30
6,7(2) 4,2(1) 16,7(1)
DAF, % (N) 30 23,3(7) 16,7(4) 50,0(3)
NASH, % (N) 30 3,3(1) 4,2(1) 0
26
VI. DISCUSSÃO
O Carcinoma Hepatocelular e a sua relação com a cirrose é um tema que vem
despertando bastante interesse em todo o mundo. A cirrose apresenta altas taxas
de morbimortalidade, seja pela própria progressão da doença ou pelo
desenvolvimento de câncer. Sabe-se que o principal fator etiológico para o CHC
é a cirrose, entretanto, os mecanismos que desenvolvem CHC na ausência de
cirrose ainda não são bem compreendidos.
O presente estudo descreve as características clínicas e laboratorias entre o
CHC não cirrótico e o CHC cirrótico na Bahia. A incidência de carcinoma
hepatocelular aumenta com a idade. O desenvolvimento de CHC é incomum antes
dos 40 anos de idade no mundo ocidental (16). A média de idade do diagnóstico
é de 65 anos, com uma mudança na última década para o diagnóstico em idade
precoce (17). A média de idade do estudo foi de 58,7±10,1 anos. Arnaoutakis e
colaboradores encontraram uma média de idade semelhante ao nosso estudo (18),
demostrando que o diagnóstico tem sido realizado mais precocemente em
decorrência dos métodos de rastreamento, o que fornece implicações diretas para
o tratamento. A maior frequência do sexo masculino (68,3%) no estudo segue a
tendência da grande maioria dos estudos de Carcinoma hepatocelular ( 16, 17, 18
,19, 20). A elevada proporção entre homens e mulheres de pacientes com CHC
cirróticos pode ser explicada pelo fato de que a cirrose é de 1,6 a 2,6 vezes mais
frequente no sexo masculino e o sexo masculino é um fator de risco independente
para ocorrência de CHC nestes pacientes. A preponderância masculina no grupo
sem cirrose foi um achado esperado. Os pacientes não cirróticos foram
predominantemente do sexo masculino, então o sexo masculino não pode ser
excluído como fator de risco para o CHC, mesmo neste cenário (20).
A cirrose subjacente foi vista em cerca de 75% dos nossos casos. O Carcinoma
Hepatocelular é acompanhado por cirrose hepática em 70-90% (21). Em uma
revisão sistemática conduzida por Trevasani e colaboradores relata que
geralmente a média de idade dos pacientes cirróticos é mais avançada em relação
aos pacientes não cirróticos, semelhante ao encontrado em nosso estudo. Embora,
isto não seja um consenso na literatura (19). Vários investigadores têm
argumentado que o CHC no fígado cirrótico versus fígados sem cirrose devem ser
27
considerados como processos distintos de doença (20,22,23). A patogênese do
CHC em pacientes com cirrose, muitas vezes, está relacionada com a progressão
sequencial de nódulos regenerativos para nódulos displásicos e posteriormente
CHC bem diferenciados. A nível molecular, o desenvolvimento de CHC no
fígado cirrótico está relacionado com as alterações de expressão de p53 através de
várias vias, bem como a ativação da via Wnt / beta-catenina. Em contraste, o
desenvolvimento de CHC no fígado não cirrótico tem sido observado ser mais
associado com a interrupção do ciclo celular, devido à maior prevalência de
mutações beta-catenina, a expressão da p21, inativação da p14 e a metilação
global do gene (4, 22, 23). No nível clínico, os pacientes com CHC e sem doença
hepática podem apresentar-se de formas diferentes e têm características únicas de
prognóstico em comparação com pacientes que têm cirrose. Como os pacientes
sem cirrose não são seguidos com imagens de vigilância de rotina, os pacientes
podem apresentar-se mais tardiamente em seu curso clínico, com
hepatocarcinomas maiores. Além disso, as lesões podem muitas vezes ser mais
solitárias (18).
Embora existam grandes variações regionais na distribuição e etiologia do
CHC, a infecção crônica pelo VHB e VHC representam a maioria dos casos de
CHC em todo o mundo (24). O principal fator etiológico para o CHC, encontrado
no presente estudo, foi a infecção pelo Vírus da Hepatite C. O VHC é o fator de
risco mais importante para CHC em países europeus e norte-americanos
ocidentais, uma vez que estudos epidemiológicos têm mostrado que até 70% dos
pacientes com CHC têm anticorpos anti-VHC no soro (2). A prevalência de VHC
foi de 66,7% no presente estudo. Muitos estudos têm demonstrado que o CHC em
pacientes com hepatite C ocorre quase exclusivamente com a presença de cirrose
subjacente, o que sugere que a cirrose é um importante fator de risco (25,26).
Alguns estudos na literatura demostram que o desenvolvimento de CHC na
ausência de cirrose em portadores de vírus da hepatite C é um fenômeno raro (6),
entretanto, este estudo identificou alguns casos de CHC sem cirrose com VHC,
sugerindo que haja outros mecanismos, independentes da cirrose, que promovem
a carcinogênese hepática. Existem poucos dados na literatura que indique os
fatores que contribuam neste processo de carcinogênese hepática sem cirrose. A
prevalência de VHC em pacientes com cirrose foi de 75%, semelhante a outros
28
estudos da literatura (20,27, 28). A prevalência de VHC em pacientes sem cirrose
foi de 33,3%, enquanto que os estudos na literatura revelaram uma prevalência
variável (20, 27-31).
A OMS tem relatado que o vírus da hepatite B é o segundo carcinogeno
humano conhecido, atrás apenas do tabaco (32). A maior incidência de VHB é no
leste da Ásia e na África Subsaariana, na qual é responsável pela maioria dos casos
(mais de 50%) (33). A carga viral, a duração da infecção e a taxa de replicação
estão relacionados com a incidência de carcinoma hepatocelular (34,35). Além
disso, uma associação de risco entre VHB e CHC está presente em áreas
endêmicas, em que o padrão de transmissão é vertical, da mãe para o recém-
nascido. Vários mecanismos de progressão do VHB para o CHC são propostos.
A integração viral em células do fígado pode causar instabilidade cromossômica
e alterações na replicação celular normal, resultando em CHC (36,37). Além
disso, alterações inflamatórias e/ou necróticas do VHB podem alterar a expressão
gênica dos hepatócitos ou induzir diretamente a malignidade (17). A prevalência
do VHB em nosso estudo, foi de 6,7%, demostrando maior prevalência em
pacientes não cirróticos, diferentemente do encontrado em outros estudos da
literatura (16,20,27-31). Apesar do vírus da hepatite B ser um dos principais
agentes etiológicos do CHC, o presente estudo verificou uma prevalência de CHC
associado ao VHB significativamente menor em relação a prevalência mundial.
Isto pode ser resultado do programa de vacinação, de distribuição de
imunoglobulinas pós-exposição e do programa de rastreio ao doador de sangue, e
assim, ter contribuído para a redução da incidência do VHB.
O presente estudo identificou uma parcela significativa de pacientes
portadores de DAF associado ao CHC, revelando que o consumo crônico de álcool
representa um fator de risco importante para o desenvolvimento de CHC. A
Ingestão crónica de álcool é uma das principais causas da fibrose do fígado, que é
caracterizada pela deposição excessiva de componentes da matriz extracelular,
especialmente colágeno, devido ao aumento da produção de matriz e/ou
diminuição de degradação da matriz. Se o consumo de álcool é contínuo, a fibrose
pode progredir para cirrose, que é uma das principais causas de morbidade e
mortalidade. O Fígado com fibrose / cirrose, por sua vez, está fortemente
associado com o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, com 90% de casos
29
de CHC decorrentes de fígados cirróticos, incluindo a cirrose alcoólica (39). O
estudo demostrou maior prepoderância de DAF em pacientes sem cirrose (50%
versus 16,7%), diferentemente do encontrado pela grande maioria dos estudos
presentes na literatura (16,27,29-31). Entretanto, isto não é um consenso na
literatura, pois, Arnaoutakis e colaboradores também encontraram uma maior
prevalência de DAF em pacientes com CHC sem cirrose (28). É surpreendente
que, embora o papel hepatocarcinogeno direto do álcool não tenha sido provado,
50% dos casos de CHC sem cirrose em nosso estudo foram relacionados a DAF.
Isto sugere que a cirrose não é uma condição sine qua non na doença hepática
alcoólica para o desenvolvimento CHC. Não se sabe se nestes pacientes, a
inflamação por si só é suficiente ou se é necessário a fibrose se desenvolver antes
do surgimento do CHC (19). Uma interação entre a doença hepática alcoólica e
outros fatores de risco é provável que ocorra. A obesidade e a síndrome metabólica
são fatores que favorecem a progressão da doença alcoólica do fígado e aumenta
a incidência e mortalidade do carcinoma hepatocelular (38). Da mesma forma, um
sinergismo tem sido demonstrado para a hepatite viral e o consumo abusivo de
álcool (40).
A prevalência de CHC secundário a DHGNA foi de 3,3%. Um estudo
conduzido por Schutte e colaboradores encontraram uma prevalência de cerca de
duas vezes a encontrada em nosso estudo (19). Além disso, a incidência de CHC
sem cirrose em pacientes com DHGNA parece ser pequena (41). A DHGNA, a
manifestação hepática da Síndrome Metabólica, é frequentemente
subdiagnosticada na população geral, mas é reconhecida como uma frequente
causa de CHC. Esta associação é preocupante devido à elevada prevalência global
destas condições e podem contribuir para a crescente incidência de CHC
observada em muitos países industrializados (42). Apesar de a DHGNA ter sido
diagnosticada em uma pequena proporção de pacientes em nosso estudo, os
fatores de Síndrome Metabolica foram frequentemente encontrados, como
Diabetes Mellitus e Hipertensão Arterial Sistêmica. A prevalência de HAS e DM
em nosso estudo foi de 62,1% e 50% dos pacientes estudados, respectivamente.
Vários estudos de coorte tem demonstrado que a DM é um fator de risco
independente para o CHC (43). El-Serag et al. (2001), em um estudo de caso-
controle, descobriu que o diabetes está associada a um aumento significativo da
CHC apenas na presença de VHC, VHB ou cirrose alcoólica, isto implica em um
30
papel de comorbidades que precisa ser esclarecido (44). Cotrim et al. (2016),
em um estudo multicêntrico realizado no Brasil, descreveu 110 casos de CHC
relacionados à DHGNA e a outras etiologias. Nesta série, 52 pacientes (47%),
obtiveram diagnóstico histopatológico, 32 pacientes apresentaram cirrose
(61,5%), 14 apenas fibrose (27%) e 2 pacientes não apresentaram fibrose. Desse
modo, demonstra-se a ocorrência de CHC na ausência de cirrose e fibrose (45).
Bugianesi et al. (2002) têm proposto a associação de DHGNA ao CHC nos casos
de CHC por doença hepática desconhecida (46).
Os achados patológicos, no presente estudo, demostraram que o tipo histológico
mais prevalente nos pacientes sem cirrose foi o trabecular, contando com 50% dos
pacientes que tinham este dado, semelhante ao encontrado por outros autores. De
acordo com os critérios de classificação histológicos da Organização Mundial da
Saúde (OMS), o tipo trabecular é a forma mais frequente (41-76%) em CHC não-
cirrótico, como também é em doentes com cirrose (20,31,47,48). No presente
estudo, 60% dos pacientes sem cirrose tinham os níveis de AFP considerados
diagnósticos para o CHC (400ng/dL), em constraste com 33,3% dos pacientes
com cirrose, o que difere de alguns estudos que demostraram que a prevalência é
semelhante nos dois grupos (20, 49). Além disso, os pacientes sem cirrose
apresentaram uma média significativamente superior aos pacientes com cirrose,
representando um achado inesperado.
31
Limitações do Estudo:
A falta de dados nos prontuários não permitiu informações mais precisas sobre
diagnóstico e tratamento do carcinoma hepatocelular. Os dados encontrados nos
prontuários dos pacientes, muitas vezes, eram incompletos e/ou não continham
informações que seriam relevantes para a construção do banco de dados da
pesquisa.
Dados de etnia também foram pouco explorados, porém, são de difícil
caracterização em nosso meio. Os dados laboratoriais em prontuário foram
provenientes de diferentes laboratórios, podendo diferir entre os valores de
referência.
32
VII. CONCLUSÕES
1. O Carcinoma Hepatocelular foi mais frequente no sexo masculino e em pacientes com
a média de idade de cerca de 58 anos, no presente estudo.
2. O CHC em não cirróticos nessa amostra de pacientes foi observada em 25% dos
casos, e os principais tipos histológicos foram o trabecular e o
trabecular/pseudoglandular. Os mecanismos que promovem a carcinogênese hepática
ainda são pouco compreendidos. Portanto, é preciso que mais estudos sejam
desenvolvidos afim de elucidar todos mecanismos que ainda permanecem obscuros
no desenvolvimento do CHC.
3. A hepatite C foi o fator etiológico mais importante na população estudada, enquanto
que a hepatite B apresentou pequena proporção no presente estudo.
4. Cirrose alcoólica foi observada em 16,7% dos casos de CHC com cirrose nesta
amostra. O alcoolismo na ausência de outros fatores de riscos foi encontrado em 50%
dos pacientes com CHC sem cirrose.
5. DHGNA ou NASH e/ou síndrome metabólica foram observadas em 3,3% dos casos.
A prevalência pequena de NASH pode ser explicada por ser subdiagnosticada, o que
dificulta estimar a sua prevalência exata como fator etiológico para o CHC. São
necessários estudos maiores que possam estabelecer melhor a prevalência de NASH
em pacientes com CHC, bem como estabelecer os fatores de risco para o CHC na
ausência de fibrose avançada e de cirrose, com o objetivo de estabelecer programas
de rastreio mais eficazes nas diversas etiologias.
33
VIII. SUMMARY
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cause of cancer
worldwide and the third leading cause of cancer-related death. It represents more
than 90% of primary tumors of the liver and usually occurs in patients with chronic
liver disease such as viral hepatitis, hemochromatosis, alcoholic cirrhosis and non-
alcoholic fatty liver disease (NAFLD). OBJECTIVE: To describe clinical and
laboratory features of HCC in patients with and without cirrhosis of various
etiologies. Check this sample of patients with HCC which the main forms of
presentation of CHC when diagnosis in both groups of patients. METHODS: A
case series study, which evaluated patients with HCC treated in outpatient clinics
and wards of the University Hospital Complex Professor Edgard Santos from
2010 to 2015. For the diagnosis of HCC were adopted international criteria, this
is at least two methods imaging (ultrasound, CT scan or abdominal MRI) and / or
liver biopsy. ANALYSIS: The database and the relevant statistical calculations
were performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc.,
Chicago, Illinois, USA, Release 16.0.2, 2008). RESULTS: We included 41 cases
of HCC. The average age of the population was 58.7 ± 10.1, and 68.7% of male
patients. In the study, 24.6% (n = 10) patients were diagnosed with HCC in the
absence of cirrhosis. CONCLUSIONS: The results showed in this series of
patients with HCC was more attend in males and predominated in patients with
cirrhosis, and related to various etiological factors, especially HCV. The study
also highlights the high frequency of patients with HCC without cirrhosis,
demonstrating that there are other mechanisms that operate independent of
cirrhosis promoting the development of cancer. Therefore, we need more studies
are developed in order to clarify all mechanisms that are still unclear in the
development of HCC.
Keywords: hepatocellular carcinoma, risk factors, cirrhosis
34
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Van Meer S, de Man RA, Siersema PD, van Erpecum KJ.
Surveillance for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease: evidence
and controversies. World J Gastroenterol. 2013; 19(40):6744-56.
2. Gomaa, ALI. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, risk factors and
pathogenesis. World J Gastroenterol, 2008; 14(27), 4300.
3. Sherman M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Oncology. 2010
Jul;78 Suppl 1:7-10.
4. Trevisani F, Frigerio M, Santi V, Grignaschi A, Bernardi M. Hepatocellular
carcinoma in non-cirrhotic liver: a reappraisal. Dig Liver Dis. 2010;
42(5):341-7.
5. Pollicino T, Saitta C, Raimondo G. Hepatocellular carcinoma: the point of
view of the hepatitis B virus. Carcinogenesis. 2011; 32 (8):1122-32.
6. Albeldawi M, Soliman M, Lopez R, Zein NN. Hepatitis C virus-associated
primary hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic patients. Dig Dis Sci. 2012;
57(12):3265-70.
7. Baffy G, Brunt EM,Caldwell SH. Hepatocellular carcinoms in non alcoholic
fatty liver disease: na emerging menace. J Hepatol 2012; 56:1384-91.
8. Kew MC. Hepatic iron overload and hepatocellular carcinoma. Liver Cancer.
2014; Mar;3(1):31-40. doi: 10.1159/000343856.
9. El-Serag, HB & Davila, JÁ .Surveillance for hepatocellular carcinoma: in
whom and how? Therap Adv Gastroenterol. 2014; 4(1), 5–10.
10. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular
carcinoma. J Hepatol. 2012; Apr;56(4):908-43. doi:
10.1016/j.jhep.2011.12.001.
11. Llovet JM, Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma.
Hepatology 2008;48:1312–1327.
12. European Association for the study of the liver, European Organization for
Research and treatment of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice
Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56
:908-43.
35
13. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an uptodate.
Hepatology 2011; 53:1020-2.
14. Altekruse SF, McGlynn KA, Reichman ME. Hepatocellular carcinoma,
incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to
2005. J Clin Oncol 2009; 27:1485—91.
15. Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, Dejong CH. Malignant transformation of
hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: a systematic review
including more than 1600 adenomas. HPB (Oxford) 2010;12:509-22.
16. Kumar R, Saraswar MK, Sharma BC, Sakhuja P, Sarin SK. Characteristics of
hepatocellular carcinoma in India: a retrospective analysis of 191 cases. Q J
Med 2008; 101:479–485.
17. Waghray A, Murali AR, Menon KVN. Hepatocellular carcinoma: From
diagnosis to treatment. World J Hepatol 2015 May 18; 7(8): 1020-1029.
18. Arnaoutakis DJ, Mavros MN, Shen Feng, Alexandrescu S, Firoozmand A,
Popescu I, Weiss M, Wolfgang CL, Choti MA, Pawlik TM. Recurrence
Patterns and Prognostic Factors in Patients with Hepatocellular Carcinoma in
Noncirrhotic Liver: A MultiInstitutional Analysis. Ann Surg Oncol. 2014
January ; 21(1): 147–154.
19. Schutte K, Schulz C, Poranzke J, Antweiler Kai, Bornschein J, Bretschneider
T, Arend J, Ricke J, Malfertheiner P. Characterization and prognosis of
patients with hepatocellular carcinoma (HCC) in the non-cirrhotic liver. BMC
Gastroenterology 2014, 14:117.
20. Trevisani F, D’Intino PE, Caraceni P, et al. Etiologic factors and clinical
presentation of hepatocellular carcinoma. Differences between cirrhotic and
noncirrhotic Italian patients. Cancer 1995;75:2220–32.
21. Okuda K, Nakashima T, Sakamoto K, Ikari T, Hidaka H, Kubo Y, et al.
Hepatocellular carcinoma arising in noncirrhotic and highly cirrhotic livers; a
comparative study of histopathology and frequency of hepatitis B markers.
Cancer 1982; 49:450–5.
22. Tretiakova MS, Shabani-Rad MT, Guggisberg K, Hart J, Anders RA, Gao
ZH. Genomic and immunophenotypical differences between hepatocellular
carcinoma with and without cirrhosis. Histopathology. 2010;56(6):683–93.
36
23. Tannapfel A, Wittekind C. Genes involved in hepatocellular carcinoma:
deregulation in cell cycling and apoptosis. Virchows Arch. 2002;440(4):345–
52.
24. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and
molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007; 132: 2557-2576.
25. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in
compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients.
Gastroenterology. 1997;112:463–472.
26. Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with compensated
hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the
United States. Hepatology. 1999;29: 1311–1316. 12. Minino AM,
27. Taura K, Ikai I, Hatano E, et al. Influence of coexisting cirrhosis on outcomes
afterpartialhepaticresectionforhepatocellularcarcinomafulfillingtheMilan
criteria: an analysis of 293 patients. Surgery 2007;142:685–94.
28. Shimada M, Rikimaru T, Sugimachi K, et al. The importance of hepatic
resection for hepatocellular carcinoma originating from nonfibrotic liver. J
Am Coll Surg 2000;191:531–7.
29. Grazi GL, Cescon M, Ravaioli M, et al. Liver resection for hepatocellular
carcinoma in cirrhotics and noncirrhotics. Evaluation of clinicopathologic
features and comparison of risk factors for long-term survival and tumour
recurrence in a single centre. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:119–29.
30. Chang CH, Chau GY, Lui WY, et al. Long-term results of hepatic resection
for hepatocellular carcinoma originating from the noncirrhotic liver. Arch
Surg 2004;139:320–5.
31. Bralet MP, Régimbeau JM, Pineau P, et al. Hepatocellular carcinoma
occurring in nonfibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of
80 French cases. Hepatology 2000;32:200–4.
32. WHO. Department of Communable Diseases, Surveillance and Response:
WHO. Hepatitis B. 2002
33. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, surveillance, and
diagnosis. Semin Liver Dis 2010; 30: 3-16.
34. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, Huang GT, Iloeje UH. Risk
of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B
virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65-73.
37
35. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, Hsiao CK, Chen PJ,
Chen DS, Chen CJ. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular
carcinoma. N Engl J Med 2002; 347: 168-174.
36. Brechot C, Pourcel C, Louise A, Rain B, Tiollais P. Presence of integrated
hepatitis B virus DNA sequences in cellular DNA of human hepatocellular
carcinoma. Nature 1980; 286: 533-535.
37. Bréchot C. Hepatitis B virus (HBV) and hepatocellular carcinoma. HBV
DNA status and its implications. J Hepatol 1987; 4: 269-279.
38. Chiang DJ, McCullough AJ: The impact of obesity and metabolic syndrome
on alcoholic liver disease. Clin Liver Dis 2014, 18(1):157–163.
39. Vishnudutt P, Rapaka R, Kwon OS, Song BJ. Roles of alcohol and tobacco
exposure in the development of hepatocellular carcinoma. Life Sci. 2013
January 17; 92(1):doi:10.1016/j.lfs.2012.10.009.
40. Yuan J, Govindarajan S, Arakawa K, Yu MC: Synergism of alcohol,
diabetes, and viral hepatitis on the risk of hepatocellular carcinoma in blacks
and whites in the U.S. Cancer 2004, 101(5):1009–1017.
41. Leung C, Yeoh SW, Patrick D, Ket S, Marion K, Gow P, Angus PW.
Characteristics of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and non-cirrhotic non-
alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2015 January 28; 21(4):
1189-1196.
42. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH: Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic
fatty liver disease: an emerging menace. J Hepatol 2012, 56(6):1384–1391.
15.
43. Rosmorduc O, Fartoux L: HCC and NASH: how strong is the clinical
demonstration? Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012, 36(3):202–208.
44. El-Serag HB, Richardson PA, Everhart JE. The role of diabetes in
hepatocellular carcinoma: a case-control study among United States Veterans.
Am J Gastroenterol 2001;96:2462–2647.
45. Cotrim HP, Oliveira CP, Coelho HSM, Silva MRA, Nabuco L, Parise ER,
Ivantes C, Martinello ALC, Filho JG, Carrilho FJ. Nonalcoholic
steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: Brazilian survey. Clinics
2016;71(5):281-284.
46. Bugianesi E, Leone N, Vanni E,Marchesini G, Brunello F, Carucci P, et al.
Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from
38
cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma.Gastroenterology 2002;
123(1):134-40.
47. Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma in cirrhotic
and noncirrhotic livers. A clinico-histopathologic study of 804 North
American patients. Am J Clin Pathol 1996;105:65–75.
48. Smalley SR, Moertel CG, Hilton JF, et al. Hepatoma in the noncirrhotic liver.
Cancer 1988;62:1414–24.
49. Stroffolini T, Sagnelli E, Mariano A, et al. Characteristics of hepatocellular
carcinoma in Italy. J Hepatol 1998;29:944–52.
39
X. ANEXOS:
FICHA PARA COLETA DOS DADOS
IDENTIFICAÇÃO
NOME:______________________________________________________________
_
GENERO: ________________ DATA NASC:
ETNIA_______________________________________
NACIONALIDADE:______________
PROFISSÃO:__________________________________________________________
SERVIÇO DE PROCEDÊNCIA:
DADOS CLÍNICOS:
Obesidade SIM NÃO
Diabetes SIM NÃO
Dislipidemia SIM NÃO
HAS SIM NÃO
Medicamentos SIM Quais:________________ Tempo de uso:
______________ NÃO
Drogas ilícitas SIM Quais:________________ Tempo de uso:
______________ NÃO
Exp. a petroq. SIM Duração:_____________ Tempo de
afastamento:________ NÃO
Etilismo SIM Duração:_____________
Tipo:_______________________ NÃO
Quantidade: > 20 g/dia < 20 g/dia
Hemotransfusão SIM Tem:
________________________________________ NÃO
História familiar de doenças metabólicas: SIM
Quais:_______________________ NÃO
Outros:
_______________________________________________________________
EXAME FÍSICO:
Peso: ___________ Altura: ____________ IMC: ____________ CC:
____________
PA: ___________ PR: ______________ AR: _____________
ACV:___________
Abdome:
____________________________________________________________
Sinais periféricos de hepatopatia crônica SIM
Quais:______________________
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EXAMES LABORATORIAIS:
Data
Hemograma
Plaquetas
TP/INR
Glicemia
Insulina
HOMA
TGO
TGP
FA
GGT
PT/ALB
BT/BD
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicérides
Ferritina
Sat. Transferrina
HBsAg
Anti-HCV
Alfafetoproteína
Outros marcadores
CRITÉRIOS UTILIZADOS PARA DIAGNÓSTICO DO CHC
1-EXAMES DE IMAGEM:
US SIM NÃO
TC SIM NÃO
RM SIM NÃO
DIAGNÓSTICOS
Esteatose Grau: Grau: Grau:
Síndrome Hipertensão
Portal
Ascite
Cirrose
Nódulo (s) hepático (s) Localização:
Tamanho:
41
2-BIÓPSIA HEPÁTICA (serviço e data da Biópsia):
Principais dados da histologia (esteatose, balonização, fibrose, cirrose, sobrecarga de
ferro, etc):
Diagnósticos finais:
Obs: informar se tem blocos ou lâminas das biópsias hepáticas.
Data: ___/___/_____
Médico responsável:
Serviço:
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PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
E CARCINOMA HEPATOCELULAR:ESTUDO CLÍNICO
- EPIDEMIOLÓGICO
Pesquisador: Helma Pinchemel Cotrim
Área Temática:
Versão: 4
CAAE: 25346214.2.0000.5577
Instituição Proponente: FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 805.747
Data da Relatoria: 06/10/2014
Apresentação do Projeto:
A investigadora submete uma emenda ao protocolo com as seguintes mudanças:
Título: Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Carcinoma hepatocelular:
uma crescente associação Mudança:
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Carcinoma Hepatocelular: estudo
clínico-epidemiológico
ADEQUADO.
Metodologia:
Estudo serie de casos, onde serão avaliados casos de CHC relacionados à
DHGNA, procedentes do serviço de Gastro- Hepatologia do Ambulatório de
Esteato-Hepatite do Complexo-HUPESUFBA. Os dados serão obtidos por
prontuário, no qual será avaliada a ficha clínica para excluir outros fatores de risco
para CHC (vírus B e C, hemocromatose, alcoól). Serão utilizados no diagnóstico
de CHC critérios internacionais: nódulos observados em pelo menos dois métodos
de imagem (ultra-sonografia, tomografia computadorizada e/ou ressonância
43
magnética ou diagnóstico histológico). Serão também considerados casos de CHC
de etiologia não determinada, mas que apresentem fatores de risco para DHGNA
ou apresentando critérios para síndrome metabólica.Mudança: Pacientes com
diagnóstico de CHC oriundos de serviços de referência em Gastroenterologia e
Hepatologia, Serviços de Imagem e de Anatomia Patológica do Complexo
Hospital Universitário Professor Edgar Santos (C-HUPES)- UFBA.Quando os
dados clínicos e laboratoriais presentes nos prontuários médicos forem
insuficientes, os mesmos serão obtidos diretamente com os pacientes selecionados
para o estudo após consentimento informado dos mesmos.ADEQUADO.
Critério de Inclusão:
Pacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular no contexto da Doença
hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ou com fatores de risco para DHGNA
ou síndrome metabólica.
Mudança: Diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular: Será exigida, segundo
critérios internacionais, pelo menos dois métodos de imagem para diagnóstico do
CHC
(ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética de
abdômen) e/ou histologia hepática com diagnóstico de carcinoma hepatocelular.
ADEQUADO.
Critério de Exclusão:
Pacientes que apresentem com outros fatores de risco para CHC que não DHGNA,
como : hepatites B e C,hepatite alcoólica e hemocromatose. Pacientes com dados
insuficientes ou incompletos para descartar fatores de risco.
Mudança: Prontuários sem informações ou pacientes que se recusem a participar
do estudo.
ADEQUADO.
Análise de dados:
Análise descritiva de dados pelo programa de estatística SPSS 20.
Mudança: Será utilizado o programa estatístico SPSS (Statistical Package for
Social Science) for Windows®, versão 9.0, para tabulação e análise dos dados. Os
resultados das variáveiS contínuas serão apresentados sob a forma de média e
desvio padrão acrescido da mediana quando a variável não tiver distribuição
normal. As variáveis categóricas serão expressas como proporções (freqüência
relativa).Para considerar uma variável como tendo distribuição normal, foram
44
utilizados os seguintes parâmetros: média, mediana, moda, desvio padrão,
simetria e achatamento da curva, histograma, Q-Q plots e teste de Kolmogorov-
Smirnov para normalidade. Para comparação das variáveis quantitativas, entre
dois grupos, será utilizado o teste t de Student para amostras independentes, ou o
Mann-Whitney, conforme a distribuição da variável em questão. Para a análise de
três ou mais grupos, será utilizada análise de variância de uma via – ANOVA, ou
Kruskal-Wallis, conforme apropriado, sendo aplicado como pós-teste Bonferroni
ou Mann-Whitney 2 a 2. Para estudo das variáveis categóricas serão utilizados
Quiquadrado de Pearson e Qui-quadrado para tendência linear. A comparação
entre grupos será realizada através de análise univariada.Todos os testes serão bi-
caudais e só aplicados após verificação das premissas para sua utilização. Serão
considerados como estatisticamente significantes valores de
p<0,05.ADEQUADO.
Desfecho Primário:
Pacientes com CHC e DHGNA podem apresentar sérias alterações metabólicas e
pelo comportamento assintomático da DHGNA estágios mais agressivos de
câncer.
Mudança: Pacientes com CHC podem apresentar grande participação de causas
virais com o crescimento de CHC de origem criptogênica (DHGNA, por
exemplo). Em nosso meio, o vírus B pode ter uma prevalência maior como causa
de CHC.
ADEQUADO.
Tamanho da amostra no Brasil: 0 Mudança: tamanho da amostra de 30
ADEQUADO.
Detalhamento:
Os prontuários serão solicitados anteriormente através do núcleo de pesquisa do
Complexo HUPES-UFBA, localizado no Ambulatório Magalhães Neto. Serão
analisados pelo pesquisador principal no próprio ambiente para pesquisa do
ambulatório e imediatamente entregues a
responsável por armazenamento.Os dados clínicos e laboratoriais serão escritos
em uma ficha clínica e terão como forma de identificação apenas o número do
prontuário. OS PACIENTES NÃO SERÃO RECRUTADOS. APENAS
ANÁLISE SECUNDÁRIA DE PRONTUÁRIOS ARMAZENADOS NO
NÚCLEODE PESQUISA DO COMPLEXO HUPES.
45
Mudança: Os prontuários serão solicitados anteriormente através do núcleo de
pesquisa do Complexo HUPES-UFBA, localizado no Ambulatório Magalhães
Neto. Serão analisados pelo pesquisador principal, no próprio ambiente para
pesquisa do ambulatório e imediatamente entregues a responsável por
armazenamento. Os dados clínicos e laboratoriais serão escritos em uma ficha
clínica e terão como forma de identificação apenas o número do prontuário. Nesse
estudo será obtida informação através de prontuário de casos antigos registrados
de CHC, sem a consulta direta ao paciente, sendo preservada a identificação
pessoal. Em casos de pacientes internados no hospital das clínicas do complexo
HUPES ou com dados em prontuário incompletos, será feito uma ficha clínica
com consentimento do paciente, sendo o mesmo informado claramente sobre a
pesquisa. Será disponibilizado um TCLE com informações claras para os
pacientes que desejem participar do estudo.
ADEQUADO.
Objetivo da Pesquisa:
Objetivo principal:
Descrever as principais características clínicas de pacientes com Carcinoma
Hepatocelular e DHGNA.
Mudança: Traçar o perfil clínico, as características epidemiológicas e histológicas
dos pacientes portadores CHC em uma população de referência na Bahia.
ADEQUADO.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Riscos:
Toda pesquisa com seres humanos possui risco. Desse modo, na análise dos
prontuários pode ocorrer exposição de informações pessoais econfidenciais. As
medidas adotadas para evitar
exposição de informações confidenciais será feito através utilização de siglas para
identificação etermo de compromisso assinado pelo pesquisador principal
garantindo confidencialidade dos dados. O projeto de pesquisa será submetido a
avaliação do comitê de ética e será entregue relatório final do andamento do
projeto.
Mudança:
Toda pesquisa com seres humanos possui risco. Desse modo, na análise dos
prontuários pode ocorrer exposição de informações pessoais e confidenciais. As
46
medidas adotadas para evitar exposição de informações confidenciais será feito
através utilização de siglas para identificação e termo de compromisso assinado
pelo pesquisador principal garantindo confidencialidade dos dados. O projeto de
pesquisa será submetido a avaliação do comitê de ética e será entregue relatório
final do andamento do projeto. As fichas utilizadas no Projeto, com os dados
individuais referentes aos pacientes estarão a qualquer momento, disponíveis aos
mesmos. Além disso, os dados obtidos no Projeto estarão a qualquer momento
disponível ao CEP/CONEP. A responsabilidade final pelos aspectos éticos
durante a execução do Projeto será dos seus autores, sendo resguardadas as
instituições envolvidas. Os resultados do estudo serão enviados a revistas e
encontros científicos com o intuito de publicação.ADEQUADO.
Benefícios:
O estudo descritivo dos pacientes com neoplasia de fígado por consequência da
doença crônica do fígado mais prevalente na atualidade (DHGNA) permitirá
caracterizar melhor esses indivíduos e detectar precocemente um desfechos
desfavoráveis. Contribuir com a literatura disponível com mais casos referentes a
CHC e DHGNA, inclusive para estudos multicêntricos e metanálises. Fortalecer
a necessidade da triagem dos pacientes com DHGNA sem cirrose para carcinoma
hepatocelular.
Mudança: Um estudo descritivo desse porte ainda não foi realizado para
caracterizar pacientes com CHC na Bahia. A identificação de fatores de risco no
estado podem auxiliar em medidas mais eficientes de rastreio e cuidado em saúde.
ADEQUADO.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Trata-se de um projeto aprovado em que o investigador submete mudanças que
mudam levemente a população (SEM IMPACTO em mudança de RISCO). Ético.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
TCLE: Não necessário. Não há mudança de outros termos. equipe de pesquisa
com mudança:
Pesquisadores assistentes: Ana Clara Pereira de Vasconcelos, Daniela Nascimento
Velame da Silva, Guilherme Andrade Moinhos, Maria Clara Rosas Vieira.
Equipe: Cayane Hanuccha Mascarenhas Lima, Daniela Nascimento Velame da
Silva, Ana Clara Pereira de Vasconcelos, Erika Naegel Sirqueira, Guilherme
Andrade Moinhos
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Maria Clara Rosas Vieira, Tainara Machado Barreto, Thálisson Gonçalves
Tolentino de Figueiredo.
Recomendações:
Todos os novos componentes devem ter o treinamento em pesquisa, boas práticas
clínicas e de ética em pesquisa.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Não há.
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
Considerações Finais a critério do CEP:
O pesquisador deve submeter andamento do protocolo semestralmente ao
CEPFMB para acompanhamento ético do protocolo.
SALVADOR, 25 de Setembro de 2014
Assinado por:
Eduardo Martins Netto
(Coordenador)
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ANEXO II
Valores de referência:
Aspartato aminotransferase (AST)
Valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens)
Alanina aminotransferase (ALT)
Valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens)
Gama glutamiltransferase (GGT)
Valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens)
Fosfatase Alcalina (FA)
Valores normais : de 65 a 300 U/L.
Proteínas Totais:
Valores normais: 6,3 a 8,2 g/dl.