FISIOLOGIA ENDÓCRINA

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E QUÍMICAS DOS HORMÔNIOS

DEFINIÇÃO. Em uma definição clássica, hormônios são produtos secretórios de glândulas

endócrinas, liberados na corrente sanguínea e transportados a células ou órgãos-alvo

específicos, onde eles provocam respostas fisiológicas, morfológicas e bioquímicas. Na

realidade, a necessidade de que os hormônios sejam secretados na corrente sanguínea é

muito restritiva; pois existem hormônios que agem localmente. Há, ainda, substâncias de ação

endócrina que não são secretadas por glândulas.

MÉTODOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR PROVOCADA POR HORMÔNIOS

1. AÇÃO AUTÓCRINA. Hormônios regulam a atividade das mesmas células que os

produzem.

2. AÇÃO PARÁCRINA. Hormônios atingem células-alvo através de difusão intersticial.

3. AÇÃO ENDÓCRINA. Hormônios atingem as células-alvo através da corrente sanguínea.

4. AÇÃO NEURÓCRINA. Envolve a liberação de mensageiros químicos através de

terminações nervosas. As substâncias de natureza neurócrina podem atingir seus alvos

de três maneiras:

a. O neurotransmissor é liberado diretamente para o espaço intercelular, na fenda

sináptica, e agirá inibindo ou estimulando a célula pós-sináptica.

b. Um sinalizador neural é transferido através de uma junção do tipo gap ou junção

comunicante (nexo), que é uma especialização de membrana encontrada entre

neurônios, entre neurônios e células endócrinas e entre células endócrinas. As

junções comunicantes permitem o movimento de pequenas moléculas e sinais

elétricos, criando um sincício funcional.

c. O neuro-hormônio é liberado por um neurônio neurossecretório para o sangue e

atinge uma célula-alvo distante. Como exemplos, podemos citar a ocitocina e o

ADH.

TECIDOS SECRETORES DE HORMÔNIOS

Embora, virtualmente, todos os órgãos possam exibir atividade endócrina, os órgãos

endócrinos mais estudados são:

a. Hipófise

b. Hipotálamo

c. Tireóide

d. Adrenais

e. Paratireóides

f. Gônadas (testículos e ovários)

g. Ilhotas pancreáticas (de Langerhans)

Outros órgãos que também podem apresentar atividade endócrina estão listados

abaixo:

a. Coração: produz o peptídeo atrial natriurético.

b. Rins: produzem o calcitriol (vitamina D).

c. Fígado: produz o calcidiol (vitamina D) e a somatomedina (fator de crescimento

insulina-símile).

d. Glândula pineal: produz melatonina.

e. Pele: produz calciferol (vitamina D).

f. Trato gastrintestinal: produz gastrina, colecistocinina, secretina, dentre outros

hormônios.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS

As três maiores classes de hormônios são: esteróides, proteínas (e peptídeos) e os

derivados de aminoácidos. Ainda não foram descobertos hormônios polissacarídicos ou ácidos

nucleicos de ação hormonal.

RECEPTORES HORMONAIS

Representam um grupo único de moléculas presentes na superfície da célula ou dentro

dela capazes de interagir com os hormônios e originar uma resposta celular. A especificidade

de um hormônio depende de sua interação espacial com um receptor através de uma ligação

não covalente.

Os receptores podem se localizar na membrana da célula (receptores de membrana),

no citossol (receptores citossólicos) ou no núcleo (receptores nucleares ou gênicos).

Existem 4 classes de receptores de membrana:

a. Receptores acoplados à proteína G. Estes receptores se acoplam a uma enzima através

da proteína G. Estas enzimas geram a formação de segundos mensageiros (mecanismo

do segundo mensageiro) como o AMP cíclico, o GMP cíclico, o trifosfato de inositol e

os íons Ca2+. Estes segundos mensageiros ativam enzimas intracelulares (quinases).

São exemplos de hormônios que utilizam este tipo de receptor: os hormônios

hipofisários e outros hormônios peptídicos, a adrenalina e a noradrenalina.

b. Receptores ligados a canais iônicos, como aqueles utilizados pela acetilcolina e outros

neurotransmissores.

c. Quinases. Os próprios receptores apresentam atividade efetora, como os receptores

de insulina e da somatomedina.

d. Receptores ligados a quinases. Os receptores não apresentam atividade efetora

intrínseca, mas estão associados a enzimas efetoras (quinases). São utilizados, por

exemplo, pelo hormônio do crescimento e pela prolactina.

Os receptores citossólicos se ligam aos seus hormônios específicos e migram para o

núcleo onde interagem na forma de um complexo (receptor-hormônio) com genes. Os

esteróides podem utilizar estes tipos de receptores.

Os receptores nucleares, utilizados por esteróides e hormônios tireoideanos, estão

vinculados a genes e, assim como os citossólicos, controlam processos de transcrição.

HIPÓFISE

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

EMBRIOLOGIA

A hipófise mantém relação anatômica próxima com o hipotálamo. Esta relação tem

significância embriológica e fisiológica.

O lobo anterior da hipófise ou adeno-hipófise é derivado de uma bolsa originada a

partir do epitélio da cavidade oro-nasal primitiva (estomodeu). Tem, portanto, origem

ectodérmica. A regulação do funcionamento da adeno-hipófise é realizada por hormônios

hipotalâmicos liberados no sistema porta hipotálamo-hipofisário. Estes hormônios são

liberados no interior dos vasos hipotalâmicos e são conduzidos pela corrente sanguínea até a

hipófise, onde estimulam a produção dos hormônios hipofisários.

O lobo posterior da hipófise ou neuro-hipófise se desenvolve a partir de uma

evaginação do tubo neural na base do hipotálamo e, portanto, representa uma extensão do

encéfalo. A regulação da neuro-hipófise é conseguida através de conexões neurais. Os

hormônios produzidos pelos corpos celulares de neurônios hipotalâmicos são levados por via

axonal até a neuro-hipófise, onde ganham a corrente sanguínea em direção aos órgãos-alvo.

Sua origem embriológica é, também, ectodérmica (neuroectodérmica).

HORMÔNIOS DO LOBO POSTERIOR DA HIPÓFISE: ADH E OCITOCINA

Os aspectos fisiológicos do ADH já foram discutidos quando estudamos a fisiologia

renal.

A ocitocina é sintetizada dentro dos corpos celulares de neurônios hipotalâmicos e,

assim, como o ADH, é armazenada no lobo posterior da hipófise.

A estimulação de receptores táteis na região areolar da mama feminina ativa vias

neurais somestésicas que transmitem sinais para o hipotálamo. Isto leva à secreção reflexa de

ocitocina e à liberação do leite armazenado na mama. Este é o chamado reflexo da ejeção

láctea.

A ocitocina ocasiona a ejeção do leite por promover a contração das células

mioepiteliais que circundam os ácinos mamários. O reflexo de secreção da ocitocina, com o

passar do tempo, pode ser condicionado de tal forma que não seja mais necessário a

estimulação areolar. Mulheres que amamentam podem secretar ocitocina em resposta à visão

do bebê ou à percepção de sons emitidos por ele.

A estimulação da região genital tal como ocorre no intercurso sexual ou durante o

trabalho de parto também é capaz de estimular a liberação de ocitocina.

Embora os homens também produzam ocitocina em resposta à estimulação genital, o

papel desse hormônio no sexo masculino é ainda desconhecido.

A secreção de ocitocina pode ser inibida pelo estresse emocional; por fatores psíquicos

como o medo; pela ativação do sistema nervoso simpático e a liberação de adrenalina e

noradrenalina; e pela ingestão de álcool etílico.

Seus efeitos fisiológicos podem ser resumidos em estimular a contração das células

mioepiteliais da mama, provocando a ejeção do leite; e estimular a contração da musculatura

lisa uterina, desempenhando papel importante durante o trabalho de parto.

HORMÔNIOS DO LOBO ANTERIOR DA HIPÓFISE

1. HORMÔNIO DO CRESCIMENTO. Também conhecido como GH (growth hormone), STH

(somatotropic hormone), hormônio somatotrópico e somatotropina.

O GH é secretado, episodicamente, em intervalos de 2 horas. Suas grandes flutuações

diurnas dependem de uma série de fatores regulatórios. Um pico regular noturno ocorre cerca

de 1 a 2 horas após o início do sono profundo. Ao contrário do que se pode pensar, a

concentração plasmática de GH em crianças em crescimento não é significantemente mais

elevada que em adultos.

O SRH (somatotropin-releasing hormone) ou GHRH (growth hormone-releasing

hormone) ou hormônio liberador do hormônio do crescimento produzido pelo hipotálamo é o

fator hormonal que estimula a produção e liberação de GH pela hipófise. No entanto, vários

outros fatores são capazes de estimular este processo.

A somatostatina é o principal fator hormonal inibidor da produção de GH.

Regulação da secreção de GH

Estimulação Inibição

GHRH Hipoglicemia Diminuição dos níveis de ácidos graxos livres Elevação dos níveis de aminoácidos Jejum Sono profundo Estresse Exercícios físicos Glucagon Estrógenos e andrógenos

Somatostatina Hiperglicemia Elevação dos ácidos graxos Somatomedinas GH Cortisol Gravidez Obesidade Envelhecimento

São efeitos metabólicos do GH:

a. Estimulação do crescimento dos ossos, cartilagens e tecidos conectivos

Os efeitos sobre o esqueleto são mediados por peptídeos denominados

somatomedinas (também chamados fatores de crescimento insulina-símile ou IGF – insulin-like

growth factors), produzidos principalmente pelo fígado. Os principais efeitos de crescimento

do GH podem ser atribuídos às somatomedinas.

As somatomedinas possuem efeitos semelhantes aos da insulina nos tecidos.

Provocam lipogênese e aumento da oxidação da glicose no tecido adiposo e aumento da

captação de glicose e aminoácidos pelos músculos.

O GH, através das somatomedinas, provoca proliferação de condrócitos e

aparecimento de osteoblastos. Após a fusão epifisária, o aumento longitudinal dos ossos não

pode mais ser estimulado pelo GH, mas o espessamento pode continuar ocorrendo através de

crescimento periosteal. Este crescimento em espessura é o responsável pelas alterações

ósseas e conectivas que ocorrem na acromegalia.

b. Metabolismo protéico.

O GH tem efeitos predominantemente anabólicos sobre a musculatura cardíaca e

esquelética. Ele estimula a síntese de DNA, RNA e proteínas. Promove o transporte de

aminoácidos para dentro da célula e sua incorporação às proteínas.

Ele não aumenta a massa ou a força muscular em adultos jovens que produzem níveis

normais de GH, embora seja muito comum seu uso em atletas.

c. Metabolismo lipídico.

O GH tem um efeito predominantemente catabólico sobre o tecido adiposo. Estimula a

mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, aumentando os níveis sanguíneos de ácidos

graxos livres. Aumenta a oxidação de ácidos graxos no fígado, formando corpos cetônicos,

acetoacetato e beta-hidroxibutirato. Com isso, os músculos podem utilizar todos os produtos

da lipólise (ácidos graxos, glicerol, acetoacetato e beta-hidroxibutirato) para converter em

acetil-CoA.

d. Metabolismo dos carboidratos.

O GH promove hiperglicemia, em virtude de seus efeitos anti-insulínicos.

Como induz a lipólise e aumenta os níveis de ácidos graxos livres no plasma, termina

por provocar inibição da captação da glicose pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo,

já que os ácidos graxos antagonizam os efeitos da insulina. Estimula, ainda, a gliconeogênese,

que seria a utilização de aminoácidos das proteínas musculares, o lactato-piruvato do

glicogênio muscular e o glicerol do tecido adiposo como substratos para a síntese de glicose.

O GH inibe a glicólise, inibe a captação de glicose pelas células e a quebra do

glicogênio. Esta manutenção do glicogênio muscular recebe o nome de efeito glicostático do

GH, isto é, o GH poupa carboidratos.

Por seu efeito hiperglicemiante, aumenta os níveis basais de insulina (efeito

insulinotrópico).

e. Metabolismo mineral.

O GH promove reabsorção renal de Ca2+, fosfato e Na+.

I. Desordens associadas com níveis elevados de GH.

a. Gigantismo: decorrente de superprodução de GH durante a adolescência, é

caracterizado pelo crescimento excessivo dos ossos longos.

b. Acromegalia: decorrente da secreção excessiva de GH durante a idade adulta, após o

fechamento dos discos epifisários dos ossos longos. Nestes casos, continua ocorrendo

crescimento ósseo a partir do periósteo (crescimento em espessura) e nas regiões

onde persistem cartilagens. Isso ocasiona estranhas feições faciais, prognatismo

mandibular, sobrancelhas proeminentes, mãos e pés crescidos e hipertrofia de

vísceras (hepatomegalia, cardiomegalia e renomegalia)

II. Desordens associadas com níveis diminuídos de GH

a. Nanismo hipofisário: decorrente da secreção diminuída de GH em pessoas ainda

imaturas, e, normalmente, acompanhado de imaturidade sexual, hipotireoidismo e

insuficiência adrenal.

b. A deficiência seletiva de GH em adultos é rara. As manifestações clínicas podem incluir

diminuição do crescimento capilar e tendência a apresentar hipoglicemia no jejum.

2. PROLACTINA. Também conhecida como hormônio lactogênico, hormônio

mamotrópico e hormônio galactopoiético.

O único papel claramente estabelecido da prolactina é iniciar e manter a lactação.

A prolactina tem sua produção regulada pelo hipotálamo através de dois fatores. O

TRH, que também estimula a produção de TSH pela hipófise, estimula a liberação de

prolactina. A dopamina inibe esta liberação.

Outros fatores, como o sono profundo, o estresse e o exercício físico também

estimulam a liberação de prolactina.

A amamentação e o estímulo táctil da mama estimulam a liberação de prolactina,

efeito que parece ser mediado pela ocitocina. Os estrógenos também estimulam a produção

de prolactina.

A produção de prolactina parece sofrer constante tônus inibidor por parte do

hipotálamo, através da ação da dopamina. Isto pode ser evidenciado pelo fato de que fatores

patológicos que interferem com a circulação hipotálamo-hipofisária e que, portanto, impedem

a chegada da dopamina, provocam aumento dos níveis de prolactina.

A prolactina interfere, também, na formação das estruturas secretoras da mama

(lóbulos e ácinos) durante a gravidez.

A prolactina inibe a produção de GnRH (gonadotropin-releasing hormone ou hormônio

liberador de gonadotropinas) pelo hipotálamo, ocasionando baixos níveis de FSH e LH no pós-

parto.

Pessoas que sofrem de hiperprolactinemia podem apresentar infertilidade e amenorréia

(em mulheres); disfunção erétil e diminuição da libido (em homens).

3. ACTH (adrenocorticotropin hormone). Também conhecido como hormônio

adrenocorticotrópico ou corticotropina.

Os neurônios hipotalâmicos liberam o CRH (corticotropin-releasing hormone) que,

levado pelo sistema porta hipotálamo-hipofisário, estimula a secreção de ACTH pela adeno-

hipófise. O ADH liberado na eminência mediana também é capaz de estimular a produção de

ACTH.

A produção de ACTH e endorfinas também pode ser estimulada pelo estresse e por

exercícios físicos. Por sua vez, esta produção é inibida pelo cortisol oriundo das glândulas

adrenais.

Sua principal função é estimular as zonas fasciculada e reticular do córtex adrenal, onde

são produzidos o cortisol e o DHEA (de-hidroepiandrosterona).

4. FSH (follicle-stimulating hormone). Também conhecido como hormônio folículo-

estimulante.

O FSH exercerá seus efeitos nas gônadas masculina e feminina.

No homem, a ação do FSH é exercida sobre as células de Sertoli. Sua ação sobre estas

células promove a gametogênese através da produção de proteínas reguladoras, como a ABP

(androgen-binding protein), que se liga à testosterona e à di-hidrotestosterona, mantendo um

pool androgênico necessário à espermatogênese. O FSH estimula, ainda, as células de Sertoli a

produzirem a inibina, que inibe a secreção de FSH pela hipófise por feedback

(retoralimentação) negativo.

O FSH afeta apenas indiretamente a síntese de testosterona, por aumentar a

expressão dos receptores de LH nas células de Leydig.

Na mulher, o FSH atua sobre o folículo ovariano. Agindo sobre as células da teca, induz

o aumento da expressão de receptores para o LH. Sobre as células granulosas foliculares, age

induzindo proliferação celular e produção de estrógenos a partir de andrógenos.

5. LH (luteinizing hormone). Também conhecido como hormônio luteinizante,

luteotropina ou ICSH (intersticial cells-stimulating hormone ou hormônio estimulador

das células intersticiais).

O LH atua no homem estimulando as células intersticiais de Leydig a produzir

testosterona, que, por sua vez, inibe por feedback negativo a produção de LH.

Nas mulheres, o LH atua sobre as células da teca estimulando sua proliferação e a

produção de andrógenos, que serão fornecidos às células granulosas. Age também

estimulando a ovulação.

Tanto a produção de FSH como a de LH pela hipófise são estimuladas por um

hormônio hipotalâmico denominado GnRH (gonadotropin-releasing hormone ou hormônio

liberador de gonadotropinas).

As ações das gonadotropinas (FSH e LH) serão mais detalhadas quando estudarmos

ovários e testículos.

6. TSH (thyroid-stimulating hormone). Também conhecido como hormônio estimulador

da tireóide ou tireotropina.

Tem sua produção estimulada pelo TRH (tireotropin-releasing hormone) hipotalâmico e

inibida pelos hormônios tireoideanos. Estimula várias funções nas células foliculares

tireoideanas, responsáveis pela produção de T3 e T4. Suas ações serão mais detalhadas

quando do estudo da tireóide.