cap 4 e 5
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Laboratório 2228 Laboratório 2228 –– http://www.ufsm.br/lab2228http://www.ufsm.br/lab2228
COMO VISTO ATÉ AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONÍLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SÍNTESE ORGÂNICA: SAO INTERMEDIÁRIOS CHAVES ÚTEIS
INTRODUÇÃO
LITERATURAS ESPECÍFICAS
1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999.
2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.
Ph Ph
OH
1Ph Ph
O
1
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Laboratório 2228 Laboratório 2228 –– http://www.ufsm.br/lab2228http://www.ufsm.br/lab2228
PRINCIPAIS REAÇÕES DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS
i) ADIÇÃO DE NUCLEÓFILOS
EM MEIO BÁSICO
EM MEIO ÁCIDO
O
Nu:
O:
Nu
H OH
Nu
OO: H
H
O
H
Nu :
O
Nu
H
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ii) DESPROTONAÇÃO DE CARBONO EM αααα SEGUIDO POR REAÇÃO COM ELETRÓFILOS
REAÇÃO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio ácido)
O
HExercício: Mostre como essa reação ocorre em meio ácido
H
O : base
:
O O:
EE
O
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O Nu O Nu O Nu
EE+
REAÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS INSATURADOSi) Adição de Nu seguido por reação com Eletrófilos (Reação Tanden)
ii) Desprotonação em γγγγ seguido por reação do enolato resultante em α α α α ou γγγγ
H
O
O- : O
E
E+
:-base
ouO- :
E +
O
E
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Ph Ph
Ketone
O
Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto anteriormente, um modelo em que ‘cargas positivas’intercaladas com ‘cargas negativas’ poderia ser proposto para facilitar a atribuiçao de deficiência ou não d e cargas em um synthon: POLARIDADE LATENTE
Note que esses símbolos: e representam apenas sugestões de onde as cargas, positiva ou negativa, seriam melhor alocadas em uma eventual desconexão de uma molécula: não confundir com deficiência ou não de elétrons.
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Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas são alternadas: recurso utilizado em disconecção de synthons
Ph PhPh Ph
OH
Ph Ph
Br
KetoneAlcohol Bromide
Ph Ph
NR
IminePh Ph
NHR
Amine
O
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Compostos 1,3-Dissubstituídos
Moléculas Alvo com dois grupos funcionais
Polaridades latentes dos grupos carbonila e hidroxila se reforçam (superpõem)
Análise retrossintética do 1,3-cetoalcool ( TM 2)
Ph
O O H
Ph
O OH
O O
H Ph
O
Ph
OH
O
Ph
O
Ph
O OH
Ph
OOi) baseii) PhCHO
H3O+
H3O+
TM 1
Síntese de TM (2)
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Reações de 1,3-cetoálcoois
1,3-cetoálcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI
Ph Ph Ph
O O O OH OH OHoxidação redução
1,3 - dicetonas 1,3 - dióis
desidratação
Ph
O
enonas
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Polaridades latentes em 1,5- dicarbonílicos são reforçadas
O O
Compostos 1,5-Dissubstítuídos
Retrossíntese de compostos1,5-dicarbonílicos (TM)
O O
O O O+
O
baseado na polaridade latente
Síntese de compostos 1,5-dicarbonílicos
O i) NaOH
ii) O
O O-Na+
H+/H2O TM
Desconexão próxima ao centro da molécula:
simplificação
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1,4-Compostos 1,4-Dicarbonílicos e Revisão de Polar idade (Umpolung)
i) Em relação a carbonila aOa
Ob
Oa
Obi) ii)
O
O
O O
O
+ ?
Retrossíntese de compostos 1,4-dicarbonílicos (TM )
ii) Em relação a carbonila b
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a) Epoxidos: alternativa para equivalência do synthon A via FGI
USO DE EPÓXIDOS NA SÍNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS
Oi) NaOH
ii)
OOH
O
CrO3/H+
O
O
H+
TM
O
Reagent
OH
Synthon
O
SynthonFGI
A
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a) αααα-HALOCETONAS E ÉSTERES NA SÍNTESE DE 1,4-DICETONAS
BrO
Reagent
O
Synthon
BrOR
O
ReagentOR
O
Synthon
Nem sempre uma αααα-halo cetona ou αααα-halo ester são equivalente sintéticos apropriados por não permitir, algumas ve zes, reações quimiosseletivas
Oi) NaOH
ii)Br
O
O
O
Nesse caso o produto é obtido em baixo rend.:
reação de Darzens
Cl
O
Base
Cl
-O: O :O-O
Cl
OO
Reação de Darzens
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S
S
O
Reagent Synthon
Dithianeanion
Acylanion
1,3-Ditianas
S
S
S
SH
O S
S
OH
Hg(II),H2O OH
O
H+
pKa = 31
B-
1,3-Ditianas como equivalentes de ânions acila
polaridade invertida
Exercício: Dê o mecanismo de hidrólise de um tioacetal por Hg(II)
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SÍNTESE TOTAL DO FEROMÔNIO DO BESOURO BARK
H
O
SH SH
+
H+
(-H2O) HSS BuLi SS
Li+
Br
SSHgCl2
H2O
O
NaBH4
OH
Feromônio
Exerc.: Propor outra retrossíntese para esse feromônio usando os mesmos reagentes, porem sem tiól
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d) A adição de Cianeto
USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE ÁCIDO CARBOXÍLICO (meio ácido)
Reagente Synthon
C CO
OHN
ânioncianeto
ânioncarboxila
R H
O
:-CN+ HCNR H
CNHO
cianohydrina
H3O+
R HCO2HHO
αααα-hidroxi ácido
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CONDENSAÇÃO BENZOÍNICA (uso de cianeto em meio básico)
Ph H
O+ :-CN Ph H
CN-:O CN
Ph
HO:- Ph H
O
Ph
OPh
H OH Ph
CN-:OPh
H OH
Ph
CNHOPh
H O:-
prototropia
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e) O grupo nitro
NaOHEtOH
n-C8H17CHO80%
O2NC8H17
OH
i) base
OC8H17
OH
H
N+ CH2
O
-ON+ CH3
O
-O
N+O
-OC8H17
N+O--O
H3O+
REAÇÃO DE HENRY
REAÇÃO DE NEF (reação com base seguido por ác. forte)
OH
Reagente Synthon
N+ CH2
O
-OC
O
Hânionformila
ânionnitrometano
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f) Alcinos
ÂNION ACETILETO COMO EQUIVALENTE DO ÂNION ACILA
H - Li+RCH2Br
HR
HgSO4
R
O
H H BuLi
preparação demetilcetonas
Reagente Synthon
H - Li+O
H3Cânion acila
ânionacetileto
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EXERCÍCIOS: USANDO ANÁLISE RETROSSINTÉTICA , SUGERI R SÍNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MÁXIMO SETE ÁTOMOS DE CARBONO
O O
O
O
O
OH
O
OH
Ph Ph
O
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5 Síntese de Moléculas CíclicasCondesação de Dieckmann para a formação de anéis de 5 e 6 membros
CO2EtCO2Et NaOEt
benzene 80ºC
OCO2Et
80%
NaOEt
benzene 80ºC O O
OCO2Et
O O
OCEtO
O
OEt
54%
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CONDENSAÇÃO ACILOÍNICA
CO2EtCO2Et i) Na, xylene
ii) H2O 66%
O
OH
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MeO O
HObase
(NaOMe) O O
Efeitos Estereoeletrônicos
MeO OHObase
(NaOMe) O
OMe
O
É preciso conseguir um alinhamento apropriado dos o rbitais para a reação intramolecular ocorrer
Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônico ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
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TENSÃO ANELAR
HOH
H
Hcholesterol
Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados não substituídos: anéis pequenos (3,4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5, 6, 7) = anéis grandes (13 ou mais)
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Anelação de Robinson na síntese de Esteróides
OMe
O
NaOMe
MeOH
OMe
-O
O
Michael addition
OMe
O
O
Intramolecularaldol reaction
OMe
HO
O
-H2O
OMe
O
O
(repeatedannelation)
OMe
O H
ácido
MeOH
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REAÇÃO DE DIELS-ALDERUm dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienófilo.
Premio Nóbel - 1950
"for their discovery and development of the diene synthesis"
+CO2Et CO2Et
dieno dienófilo aduto de Diels-Alder
Quím. Nova 1999, 22, 382-395.
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-Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reação ocorre em condições mais suaves e com bons rendimentos.-A reação é, as vezes, catalisada por ácidos de Lewis, tais como BF3, que complexam com o grupo de efeito -M.
Dienófilo
dieno dienófilo
+
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
100%
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O +
O
O
OMe
OMe
O
CO2Me
CO2MeO
O
O
O
Síntese da Cantaridina
-Usado como afrodisíaco na idade média (extraido da mosca espanhola);
-Feromônio e toxina de defesa produzida por besouros machos urticantes da região Amazônica.
Acetilenos também podem ser utilizados como dienófilos
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-Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. -Com dienos acíclicos isso é sempre possível.-Dienos cíclicos só reagem se forem cis.
Dieno
Grupos elétron-doadores aumentam a reatividade do dieno.
>> ~ ~ >>
Reatividade diminui
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Estereoquímica das reações de Diels-AlderAs cicloadições são estereoespecíficas.
cis
OMe
OMe
O
OH
H
+OMe
OMe
O
O
MeO
O
O
OMe
trans
OMe
OMe
O
OH
H
+
cis
trans
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benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OHO
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OHO
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
benzoquinonaácido vinil-acrílico
+
O
O
H
H
OHO
H
O
OOHO
MeO
O
OMe
OMe
OMe
OOMeO
H
H
Exemplo1a etapa na síntese da reserpina (R.B. Woodward, 1956).
Reserpina (controle da pressão arterial)
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Na construção de anéis de seis membros poderia se pensar em:
+
+
+FG
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CO2Etfrom an acyclicstarting material
Exercícios
OHOH
from an acyclicstarting material
o
o
OH OH
from an acyclicstarting material
from an monocyclicstarting material
O
O
O
H
H
Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.
Propor retrossíntese para esse biciclo: observar a estereoquímica cis
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1
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5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento
1
FGI
Functional Group Intercoversion(Interconversão de Grupos Funcionais):Processo de converter um grupo funcional em um outro por meio de reações de substituição , adição , eliminação , redução ou oxidação .
Ph Ph
OH
Ph Ph
OFGI
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5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento
2
ANÁLISE RETROSSINTÉTICA DE ENONAS
Ph Ph
OFGI
Ph Ph
O OH
Ph
O
+OH
Ph
Ph
O
H Ph
O
POLARIDADE LATENTE REFORÇADA
Alternativa: reversão de polaridade
Ph Ph
O
Ph Ph
O
OH
POLARIDADE LATENTE ANTAGÔNICA
2
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5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento
3
Ácidos carboxílicos e seus derivados
H2O = hidrólise ácida ou alcalina
Transformação de ácidos carboxílicos e derivados
R OR1
O
R Cl
ONH3
R NH2
O
ester Cloreto de ácido amida
SOCl2ou PCl5H2O
R OH
OH2O
R - C N
H2O
H2OH+/R1OH
R O R'
O O
anidridoÁc . Carbo xílico
nitrila
R1O-
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5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento
4
Aldeídos, Cetonas e seus derivados
R H
OR1R1OFGI
2 R1OH / H+
-H2O
R H
O
aldeído
HS(CH2)3SH/H+
-H2O
FGI
S SR H
+H2OR1NH2, (-H2O)
R H
NR1
tioacetalacetal
R1 = alquila, arila (imina)
R1 = NMe2 (hidrazona)
R1 = OH (oxima)
3
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5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento
5
Álcoois e seus derivados
Uso de ésteres sulfonatos como grupo abandonador
R1 = Me (mesilato)
R1 = 4-MeC6H4- (tosilato)
Interconversão de álcoois e haletos
R BrHO-
HBrR OH
SOCl2 or PCl 5
HO-R Cl
Nu = Br -, RS-, RSe-, R2NH
Ph3P, RO-
R OH R1SO2Cl
base
R OSO2R1 Nu R Nu + R1SO3-
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6
R OH PCC or PDCR H
OCrO3/H+
R OH
O
Oxidação
Álcoois primários
PCC – Cloro cromato de piridínio
PDC – Dicromato de piridínio
Álcoois secundários
PCC or PDCR R
O
R R
OH
4
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7
Oxidação de álcoois a aldeídos
R
R
H
OH C O
R
RR
R
H
O Cr
B
lento
JACS 1951, 73, 65.
O complexo de cromio reage para formar um éster de cromio com o álcool
Mecanismo
A etapa lenta é a abstração do próton; os menos imp edidos reagem mais rápido, portanto, o álcool mais impedido reage mais lentamente.
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Redução
R NH2
O LiAlH 4R NH2
R OR1
O
LiAlH 4R OH
+R1OH
Ésteres para álcool Amidas para aminas
Nitrila para aldeído
Nitrila para amina
R NH2LiAlH 4 R-CN
1 eq. DIBAL-H
Low temperatureR H
NAlR2
H+/H2O
R H
O
nitrila
5
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Reduction
R OH R1SO2Cl
Et3N
R OSO2R1 LiAlH 4 R H
Remoção de Grupos Hidroxila
R OH i) NaHii) CS 2/MeI
R O SMe
SXanthate
n-Bu 3SnH
AIBN
R H
A partir de 1- NH2NH2,NaOH (Wolff-Kishner reaction);ou 2- Zn / HCl (Clemmensen reaction);ou 3- From thioketal, then reduce with Raney Nickel;
O
Remoção de CarbonilaAzo-bis-isobutyronitrile
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REAÇÃO DE ALCENOSHidrocarbonetos Insaturados
H2, Pd/C
OsO 4
ozonólisis redutiva
O3
Br
HBr
Brometo de Alquila
O HH
Epóxido
RCO3HPeracido
OH
Álcool
OHHO
Diol
CHOCHO
CompostoDicarbonílico
BH3 - NaOH/H
2 O
6
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REDUÇÃO DE COMP. AROMÁTICOS – Redução de Birch
A posição da ligação dupla no produto depende da na tureza do substituinte
X X X
Na/MeOH
X = electron donatinggroup e.g. Me, OMe
or
X = electron withdrawinggroup e.g. CO 2H, NO2
OCH3
NaH
H
OCH3
HH
HH
OCH3
H
H
OCH3
Na EtOH 2 EtONa
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Exercícios1. Mostre o mecanismo da redução de Clemensen2. Para cada uma das equações abaixo encontrar uma literatura original dos últimos 5 anos. Dê a equação especifica que mostra a reação, produto (os), rendimento, todos os reagentes e condições reacionais. Inclua, também, a citação completa do periódico e autores nos moldes da ACS (não pode coincidir com a dos amigos).
a).. RX + NaN3
b) RX + KCN
c) ROSO2CF3 + Nu
3. Para cada esquema reacional abaixo providenciar uma sínteseapropriada. Mostrar todos os intermediários, produtos e reagentes
Hb) MeOH
Oa)
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Estratégia e Planejamento
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Representação esquemática de caminhos sintéticos:Convergente X Linear
Convergente: o caminho+ longo tem 3 etapas
AB
CD
EF
AB
CD
E
AB
CD
AB
C
A
BA + B + C
+ D
+ E
+ F
Linear: 5 etapas
AB
CD
EF
AB
CD
EF
A + B CD
EF
C + D E + F
8
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Convergente: o caminho+ longo tem 3 etapas
Representação esquemática de caminhos sintéticos:
Linear: 5 etapas
AB
CD
EF
AB
CD
E
AB
CD
AB
C
A
BA + B + C
+ D
+ E
+ F
90%
90%
90%
90%
90%
R=Ri
100
n
x 100
n= númro de etapas
R= (0,9)7 x 100= 47,8 %R= (0,9)3 x 100= 72,9 %
AB
CD
EF
AB
CD
EF
A + BC
DE
F
C + D E + F
90%
90%90%
90%90%
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Ph
O
O Exercício:Proponha uma síntese convergente para a molécula ao lado usando os princípios comentados anteriormente
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Objetivando simplificações: Se possível desconectar em pontos de ramificação (boa chance de ser reagente comercial)
MeCO2Et
Ph
O
MeCO2Et
O
Ph+
MeCO2Et
OBr
Ph
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Usar a simetria intrínseca da molécula alvo para desconexão
OHO O
2 X
Síntese
OHO
HO
: baseO-
O
OH O
+
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Importância da observação de simetria em moléculas
O OOH
OHO
O O
FGI
Exercício: Levando em consideração a simetria da molécula abaixo, propor uma retrossíntese e síntese usando MP com no máximo 4 átomos de carbono
OH
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INTRODUZIR GRUPOS FUNCIONAIS MAIS REATIVOS NO ÚLTIMO (NOS ÚLTIMOS) ESTÁGIOS DA SÍNTESE
MeN
O
DIBAL-H
MeN
H
OH
m-CPBA
MeN
O
OH
H
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Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
CO2Et
OO FGA
2 GF dirigem
CO2Et
CO2HO O
+ CO2Et
Onão é um equivalentesintético apropriado
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Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
remover esse GF
CO2Et
O
+ CO2Et CO2Et
O
CO2Et
H3O+ , heat
NaOEtEtOH
CO2H
O
CO2H
-CO2CO2H
O
adicionar esse GF
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Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
H
OH
Patchouli
molécula poucofuncionalizada:como realizar retrossíntese
FGAH
OH
OH
Diels-AlderIntramolecular
Esqueleto carbônico complexo
Usado em perfumaria:importância econômica
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Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construção de ligações C-C
Síntese do Patchouli
OH
t-BuOK decalina
230 ºC
H
OH
H2 Pd/C
H
OH
Patchouli