IBMR – LAUREATE INTERNATIONAL UNIVERSITIES

Fabio Alex Santana Aguiar

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Rio de Janeiro

2017

FABIO ALEX SANTANA AGUIAR

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao IBMR – Laureate International

Universities, Curso de Graduação em

Biomedicina, como requisito parcial para

obtenção do Título de Biomédico.

Orientador: Profa. Dra. Raquel Senna Telhado

Rio de Janeiro

2017

FABIO ALEX SANTANA AGUIAR

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao IBMR – Laureate International

Universities, Curso de Graduação em

Biomedicina, como requisito parcial para

obtenção do Título de Biomédico.

Aprovada em: ____ de ______________ de 2017.

BANCA EXAMINADORA:

Prof. Dr. Fábio Pereira Mesquita dos Santos

Profa. Dra. Raquel Senna Telhado

RESUMO

Um dos grandes desafios da Indústria Química Farmacêutica é a obtenção de estruturas

químicas novas que servirão como base para novos agentes terapêuticos. Durante muito

tempo, as plantas foram quase exclusivas na terapia disponível para o homem. A utilização

terapêutica da Cannabis ou dos seus derivados é conhecida há muitos anos, no entanto, o

estudo das suas propriedades, dos receptores canabinóides (CB1 e CB2) e as enzimas

envolvidas no seu metabolismo é muito recente. Após a descoberta dos canabinóides

endógenos, os estudos científicos foram direcionados para a investigação do seu potencial

clínico. Seus compostos ativos agem nesses receptores canabinóides, onde a ação efetiva

interage positivamente contra dores graves resultantes de doenças, como Esclerose Múltipla.

Este trabalho de revisão de artigos tem a finalidade de ressaltar a importância em utilizar os

benefícios medicinais da planta fitoterápica Cannabis, visto que seus compostos também tem

ação neuroprotetora. O cultivo e a manutenção da planta são considerados de baixo custo

quando comparados a insumos sintéticos utilizados em grande escala atualmente.

Palavras-Chave: CANNABIS. CANABINÓIDES. CANNABIS MEDICINAL. PLANTAS

MEDICINAIS.

ABSTRACT

One of the great challenges of Pharmaceutical Chemistry has to do with the Discovery of new

chemical structures that serve as the basis for new therapeutic agents. For a long time, plants

were almost exclusively available for the Man in therapy. The therapeutic use of Cannabis or

its derivatives has been known for many years however, the study of its properties, its analogs

and cannabinoid receptors (CB1 and CB2) and the enzymes involved in their metabolism is

very recent. After the discovery of the endogenous cannabinoids, the scientific studies were

directed to the investigation of its clinical potential. Its active compounds act at these

cannabinoid receptors, where effective action interacts positively against severe pain resulting

from diseases such as Multiple Sclerosis. This article review work has the purpose of

emphasizing the importance of using the medicinal benefits of the plant cannabis herbal

medicine, since its compounds also have neuroprotective action. The cultivation and

maintenance of the plant are considered low cost when compared to synthetic inputs used on a

large scale today.

Keywords: CANNABIS. CANNABINOIDS. MEDICINAL CANNABIS. MEDICINAL

PLANTS.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

THC – Tetrahidrocanabinol

CBD – Canabidiol

CBN- Canabinol

∆8-THC - ∆-8-tetra-hidrocanabinol

∆9-THC - ∆-9-tetra-hidrocanabinol

CB1 – Receptores Canabinóides Tipo 1

CB2 - Receptores Canabinóides Tipo 2

2-AG – Glicerol Araquidonil

NAPE – N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina

EM – Esclerose Múltipla

REM – Movimento Rápido dos Olhos

SNC – Sistema Nervosos Central

SNP – Sistema Nervosos Periférico

SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

ELA – Esclerose Lateral Amiotrófica

IASP – Associação Internacional para Estudos da Dor

SDCN – Sistema Descendente de Controle da Nocicepção

SCP – Substância Cinzenta Periaquedutal

RVM – Medula Retroventromedial

AINEs – Anti-inflamatórios Não Esteróides

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 08

2 OBJETIVOS 11

3 MATERIAIS E MÉTODOS 12

4 DESENVOLVIMENTO DO TEMA 13

4.1 CANNABIS: PLANTA, PRINCÍPIOS ATIVOS,

PRINCIPAIS EFEITOS 13

4.2 AÇÃO TERAPÊUTICA 21

4.2.1 TRATAMENTO DA DOR 24

4.2.2 AÇÃO NEUROPROTERORA 28

4.3 EFEITOS ADVERSOS 29

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS 31

6 REFERÊNCIAS 32

8

1. INTRODUÇÃO

Um dos maiores desafios para a Indústria Químico-Farmacêutica está ligado a obtenção

de matérias e componentes químicos para serem utilizados como terapêutica no tratamento de

enfermidades na sua causa, ou para alívio dos sintomas causados. É sabido que, durante muito

tempo o uso de Plantas Medicinais, em sua forma in natura, foi a única opção para medicar o

ser humano e os animais. Em nossa história temos um vasto registro de tais práticas (Thiele,

2014).

A utilização da planta medicinal Cannabis e seus derivados é conhecida há anos,

principalmente por seu amplo espectro em relação a obtenção de resultados para diversas

patologias, sejam elas de grau leve ou crônico (Thiele, 2014).

Na China, observava-se o frequente uso da semente de cannabis em receitas, tanto nas

terapias como na própria alimentação, tida como fonte de “energia”, embora os princípios

ativos encontram-se mais concentrados nas folhas e flores. Daí o fato de não haver nenhuma

história marcante de suas propriedades psicoativas. Seu uso a princípio era limitado a servir

como alimento, fibra e medicamento (Conrad, 2001).

A Cannabis possui, de maneira geral, propriedades sedativas e ansiolíticas, produzindo

também uma leve euforia, entretanto, mesmo doses muito altas não são capazes de suprimir a

respiração. Em doses elevadas o consumo de Cannabis pode produzir alteração da percepção

do tempo, aumento da sensitividade perceptual e mesmo alucinações, o que aproxima a

maconha dos alucinógenos clássicos (LSD, psilocibina, mescalina etc) (Spinella, 2001).

Reações adversas podem incluir pânico ou ansiedade, sendo mais comuns em usuários

novatos. Estes efeitos são influenciados de maneira significativa por variáveis psicobiologias

(características individuais, expectativas e motivações) e ambientais (contexto sociocultural

onde ocorre o uso do psicoativo) (Spinella, 2001).

Em 1854 o United States Dispensatory (Farmacopéia dos Estados Unidos), lista a

Cannabis pela primeira vez, advertindo sobre a potência amplamente variável de seus

9

preparados, cujo teor de THC ou ∆-9-tetra-hidrocannabinol, seu composto narcótico, é a

variável e por sua vez sofre influência direta da luminosidade e umidade a qual a planta é

submetida. A Cannabis americana, uma linhagem de Cannabis mais potente, foi produzida por

uma cooperativa de indústrias farmacêuticas em 1896, com o intuito de produção das

Antineuralgic Pills (Pílulas Antineuvrálgicas), bem como tabletes sedativos, compostos para a

medicina veterinária e compostos para a agricultura (pesticidas a base de THC) (Takatori,

2000).

Baker et al. (2003) acrescenta ainda que já foi utilizada como anticonvulsivante,

ansiolítico, analgésico, antiemético para o tratamento de cólicas, asma, e dismenorréia e que

vem sendo pesquisada para tratamento doenças neurológicas espásticas, além das

possibilidades terapêuticas de intervenção nos receptores endocanabinóides recentemente

descobertos, contudo, este autor alerta sobre a necessidade de maiores pesquisas sobretudo

sobre seu possível efeito neuroprotetor.

Suas propriedades medicinais, de seus receptores canabinóides (CB1 e CB2) e enzimas

ligadas ao seu metabolismo estão sendo desvendadas atualmente. Com a descoberta dos

canabinóides endógenos, os estudos foram direcionados à investigação de cunho clínico

(Ribeiro, 2009).

Os receptores canabinóides são membros típicos da família dos receptores acoplados a

proteína G, e até o momento, sabe-se da existência de dois receptores canabinoides: o receptor

canabinoide tipo 1 (CB1) e o receptor canabinoide tipo 2 (CB2). No encéfalo, o receptor CB1

é encontrado em maiores densidades, nos núcleos da base (substância negra), globo pálido,

núcleo entopeduncular e estriado lateral. No cerebelo, nas células piramidais do hipocampo,

no giro denteado e nas camadas I e IV do córtex; e em densidades intermediárias no núcleo

acumbens. Os receptores CB2 foram inicialmente encontrados em regiões do baço, tonsilas e

células do sistema imune, entretanto estudos mais recentes demonstram que há um aumento

na expressão dos receptores CB2 em micróglia e astrócitos ativados em situações patológicas,

como em processos inflamatórios no sistema nervoso central (FERNANDÉZ-RUIZ et al.,

2000).

10

O CB1 é o receptor canabinóide mais importante no sistema nervoso central, e sua

estimulação gera um menor grau de excitabilidade, por alterar a polaridade da membrana

celular. A ativação dos endocanabinóides ocorre a partir de uma estimulação neuronal, ou

seja, com a excitação, os endocanabinóides são liberados e os receptores CB1 modulam a

agitação neuronal. A modulação produzida, dependendo do tipo de expressão pré-sináptica,

pode ser inibitória ou excitatória (Ribeiro, 2009).

O mecanismo de ação dos canabinóides envolve, inicialmente, a ativação das proteínas-

G, primeiros componentes no processo de transdução de sinais, o que proporciona mudanças

intercelulares, caracterizadas, por exemplo, pela abertura ou bloqueio dos canais de cálcio e

potássio, o que ocasiona mudanças nas funções celulares. Os receptores canabinóides

localizam-se na membrana celular, onde estão acoplados às proteínas-G e à enzima

adenilatociclase (Ribeiro, 2009).

Em resumo, canabinóides são substâncias que agem diretamente nos receptores

canabinóides encontrados em diferentes partes do Sistema Nervoso Central, os quais podem

ser CB1 e CB2. Estes receptores são responsáveis pela maioria dos efeitos, tanto bioquímicos

quanto farmacológicos produzidos por esses compostos (FERNANDÉZ-RUIZ et al., 2000).

11

2. OBJETIVOS

Geral:

Apresentar a ação da terapêutica de princípios ativos da Cannabis, principalmente o

THC e o CBD, no tratamento da Dor e sua ação neuroprotetora.

Específicos:

Apresentar os principais compostos ativos com efeito terapêutico;

Discutir os mecanismos de ação dos compostos ativos THC e CBD no tratamento da

Dor e como ação neuroprotetora.

12

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Este é um trabalho de revisão de artigos científicos, com buscas realizadas entre os anos

de 2015 e 2016 que contam com artigos publicados entre os anos de 2000 a 2016, disponíveis

nas bases de dados PubMed, Web of Knowledge, Science Direct, BVS/Lilacs e Scopus.

Os descritores de assuntos utilizados foram “medical marijuana” ou “medical cannabis”,

“alternative medicine”, “maconha medicinal”, “drogas de abuso”, “política de drogas”,

“produtos da cannabis”, “cannabidiol”, “cannabidiol in multiple sclerosis”.

13

4. DESENVOLVIMENTO DO TEMA

4.1 CANNABIS: PLANTA, PRINCÍPIOS ATIVOS, PRINCIPAIS EFEITOS

A Cannabis foi uma das primeiras plantas cultivadas pelo Homem. A planta do

cânhamo, Cannabis, das regiões temperadas e tropicais, foi utilizada há 12.000 anos atrás,

como fonte de fibras para o fabrico de tecidos e cordoaria a partir do seu caule, dada a grande

resistência das mesmas (Kalant, 2001).

O médico psiquiátrico Francês Moreau de Tours foi o pai da psiquiatria experimental ao

estudar em si mesmo os efeitos da Cannabis, avançando com a hipótese da Cannabis alterar o

sistema nervoso central (SNC). Moreau de Tours e o médico Irlandês Schaughnessy foram os

mentores da introdução da Cannabis na Medicina Ocidental, sobretudo no tratamento de

doenças infecciosas como o tétano, a raiva e a cólera (Kalant, 2001).

A planta da Cannabis é cultivada em todos os lugares do mundo, principalmente em

localidades com clima quente e temperado, como na faixa sul da Ásia, costa oriental de

Mediterrâneo, norte de Marrocos, África Central, América do Sul e do Norte, conforme

demonstrado na Figura 1. Sendo que atualmente é majoritariamente produzida na América, no

continente Africano e no continente Asiático, principalmente como alimentos para os nativos

(Ferreira-Borges, 2004).

14

Figura 1: Distribuição da produção de Cannabis pelos maiores produtores mundiais (Ferreira-

Borges, 2004)

As opções em aplicabilidade terapêutica da Cannabis incluem, além de muitas outras

funcionalidades, o tratamento para dores diversas, náuseas e vômitos (efeitos secundários da

quimioterapia), Esclerose Múltipla e outras patologias neurológicas, perda de apetite e

distúrbios alimentares, insônia, ansiedade, depressão, Doença de Chron, Síndrome de

Tourette, Epilepsia, entre outras (Philipsen, 2011).

As substâncias psicoativas da Cannabis, os canabinóides, estão localizadas por toda a

planta, sendo que o principal princípio ativo da Cannabis é o ∆-9-tetra-hidrocannabinol (THC)

(Morel et al, 1998, Velasco, 2003).

Pode ser utilizada de diversas formas (inalada, carburada, sintetizada, em forma de óleo

ou extrato, como chás, e ainda na gastronomia), onde todas tem um potencial terapêutico e

medicinal, mesmo não sendo utilizada para essa finalidade pontual (Bonfá, 2008).

Diversos autores dos artigos mais recentes apontam que estas funções diversas

impulsionaram a investigação acerca da Cannabis no sentido de compreender a verdadeira

função desta no organismo humano, bem como a sua aplicabilidade a nível da química

médica.

15

A composição química da Cannabis é bastante complexa. Esta é constituída por mais de

420 compostos químicos, nomeadamente, açúcares, hidrocarbonetos, aminoácidos, esteróides,

flavonóides, entre outros (Carranza, 2009).

Os quarto canabinóides mais abundantes são: o ∆-9-tetra-hidrocanabinol (∆9-THC), o

canabinol (CBN) o canabidiol (CBD) e o ∆-8-tetra-hidrocanabinol (∆8-THC), conforme

mostra a Figura 2.

O ∆9-THC é o canabinóide com maior potência psicoativa. É um composto não

cristalino de elevada lipofilia, o que lhe facilita a adsorção no organismo e consequentemente

uma maior rapidez de ação bioquímica (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009; Gainza, 2003).

O CBN também possui propriedades psicoativas, porém menores que o anterior. Este

canabinóide tem maior afinidade para o receptor CB2 (receptor periférico dos canabinóides)

do que para o receptor CB1 (recetor do SNC). Esta particularidade explica bem a sua atuação

efetiva e duradoura no sistema imune (Carranza, 2009; Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009;

Gainza, 2003).

O CBD é um canabinóide sem ação psicoativa e existem estudos que descrevem a sua

capacidade neuroprotetora resultante do seu poder antioxidante contra os radicais livres

produzidos nos neurônios, por libertação excessiva de glutamato. Outros estudos referem a

sua capacidade anti-inflamatória, sobre o sistema imune e anti convulsivante (Carranza, 2009;

Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009; Gainza, 2003).

O ∆8-THC aparece somente em algumas variedades de plantas da Cannabis, e apresenta

um pequeno poder psicoativo e um elevado efeito antiemético, aliviando ou até mesmo

cessando sintomas como náuseas, vômitos e enjoos (Gainza, 2003).

16

Figura 2: Estrutura dos quatro canabinóides mais representativos da Cannabis

(Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009).

Estes compostos canabinóides podem ser encontrados naturalmente em plantas,

totalmente sintetizados ou endógenos, como é o caso da anandamida, (Mechoulam, 2003).

A presença de receptores canabinóides nas células confirma a existência de um sistema

canabinóide endógeno. O primeiro canabinóide endógeno foi isolado do cérebro de suínos e

identificado como uma amida relacionada ao ácido araquidônico, o cis-5,8,11,14-

eicosatetraenóico, ou anandamina. Este apresentava propriedades agonistas ao Δ9-

tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), extraído da Cannabis (Kumar, 2001).

O THC (∆8-THC e ∆

9-THC) é metabolizado no fígado gerando um metabólito (produto

da metabolização da substância) mais potente que ele próprio. Além disso, o THC é muito

lipossolúvel (solúvel em lipídios – gordura, e não em água) ficando armazenado no tecido

17

adiposo. Essas características do THC levam a um prolongamento do efeito deste no

organismo (Kumar, 2001).

O THC se liga a receptores de THC nos neurônios opióides e transmite um sinal aos

neurônios dopaminérgicos localizados no sistema de recompensa cerebral que tem como

função promover e estimular comportamentos que contribuem na manutenção da vida e da

espécie, como a alimentação, proteção, sexo, entre outros, que quando ativado, proporcionará

sensações de prazer e satisfação. As substâncias psicoativas são capazes de ampliar em

centenas de vezes a atividade deste sistema de recompensa, alterando o funcionamento

cerebral. O sistema de recompensa do cérebro, também conhecido como sistema

mesolímbico-mesocortical reúne a área tegmental ventral (ATV), o núcleo accumbens, a

amígdala, o hipocampo, o córtex pré-frontal, giro do cíngulo e o córtex orbitofrontal (Kumar,

2001).

O Cannabinol (CBN) é um produto da degradação do canabinóide Tetrahidrocannabinol

(THC). Ambos ativam os mesmos receptores, porém, o CBN demonstrou pouco ou nenhum

efeito psicoativo. Tanto o THC quanto o CBN ativam a mesma via em casos de dor aguda ou

crônica, prevenindo-as ou atenuando-as. Este fato deixa evidente o efeito modulador do

sistema endocanabinóide (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Receptores CB2 são encontrados em grande quantidade e intensidade no baço, tonsilas e

células do sistema imune, estimulando e modulando o sistema de proteção do organismo

humano. O canabinóide CBN tem grande afinidade por receptores CB2, exercendo a ação de

alterar a polaridade da membrana celular por estímulo direto ao ligante do receptor.

Estimulando rapidamente em casos de processos inflamatórios (Fernandéz-Ruiz et al., 2000).

Embora o mecanismo de ação do Canabidiol (CBD) não esteja completamente

esclarecido, é provável que ele interaja com receptores específicos, tal como o ∆9-THC. O

CBD possui a habilidade de facilitar a sinalização dos endocanabinoides por intermédio do

bloqueio da recaptação ou hidrólise enzimática da anandamida. Todavia, apresenta baixa

afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Porém, sugere-se que a capacidade do CBD de

ampliar a biodisponibilidade da anandamida esteja relacionada com sua ação antipsicótica

(Spinella, 2001).

18

Além disso, o CBD apresenta caráter agonístico nos receptores serotonérgicos do tipo 5-

HT1A, envolvidos na modulação da ansiedade e da depressão, o que parece justificar suas

propriedades ansiolíticas. Entretanto, os efeitos antieméticos manifestados pelo CBD,

provavelmente estão relacionados com a habilidade do canabinóide em modular a transmissão

serotoninérgica (Spinella, 2001).

As propriedades anti-inflamatórias do CBD também podem ser explicadas pela inibição

da isoforma induzível da óxido nítrico-sintase (iNOS) e da Interleucina 1-beta. Apesar do

reconhecido potencial farmacológico, o local preciso em que o CBD exerce seus efeitos

neuroinflamatórios ainda não chegou a ser inteiramente esclarecido (Carranza, 2009).

Recentes estudos apontam as propriedades antiproliferativas e pró- apoptóticas do CBD,

bem como uma ação inibitória na migração de células cancerosas, interferindo também na

adesão e invasão destas células, sendo esses efeitos úteis para o tratamento de diversos tipos

de câncer (Gainza, 2003).

Existem duas questões importantes em relação a estes ligantes endógenos. A sua

localização e produção no organismo e a sua atividade biológica. Alguns compostos

endógenos, tais como a anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG) têm sido largamente

estudados de forma a compreender as propriedades fisiológicas dos compostos canabinóides

(Kumar, 2001).

Uma área de pesquisa consideravelmente importante se trata do funcionamento de

ligantes que ativam os receptores canabinóides, potencializando o seu efeito biológico para

fins terapêuticos. Assim sendo, devemos considerar de suma importância os aspetos do

canabinóide endógeno anandamida como modelo para a compreensão do modo de ação destas

moléculas e sua abordagem terapêutica (Hilliard, 2001).

A anandamida é formada a partir do ácido araquidônico e etanolamina, sua biossíntese

resulta da clivagem enzimática do N-araquidonil—fosfatidil-etanolamina (NAPE), que produz

a Anandamida e o Ácido Fosfatídico. O ácido araquidônico é um precursor comum de um

grupo de moléculas biologicamente ativas incluindo as prostaglandinas, compostos lipídicos

19

que controlam processos, tais como, a inflamação, o fluxo de sangue, a formação de coágulos

de sangue e a indução do trabalho de parto (Berdyshev, 2006).

Os estudos científicos sobre a presença de anandamida no corpo humano mostram que

esta foi encontrada em várias regiões do cérebro humano (hipocampo, estriado e cerebelo)

onde os receptores CB1 são abundantes. Fatos estes que explicam o papel fisiológico dos

canabinóides endógenos nas funções cerebrais controladas por essas zonas do cérebro

controladores da memória, dos padrões do sono, do alívio da dor e da fome (Bonfá, 2008).

Também é possível encontrar a anandamida no tálamo, mas em concentrações mais

baixas e esta apresenta ação sobre o sistema nervoso central e periférico (DiMarzo, 2004).

A região cerebral onde a anandamida é produzida e as enzimas que a sintetizam ainda

não são conhecidas. Esta conclusão é de extrema importância para compreender o efeito da

anandamida como molécula mensageira, que poderá regular as funções específicas do

cérebro, tais como humor, memória e cognição (Joy, 2001).

A anandamida é produzida nas áreas do cérebro que são importantes para a memória, no

processamento do pensamento e no controle do movimento. Ela pode agir na produção e

quebra de conexões de curto prazo em células nervosas relacionadas a memória e a

aprendizagem (DiMarzo, 2004). A Tabela 1 mostra as concentrações por regiões no cérebro.

20

Tabela 1: Regiões do cérebro onde os receptores canabinóides se encontram em

concentrações abundantes ou moderadas e suas respectivas funções associadas a estas áreas

(Joy, 2001).

Homens e mulheres mostram respostas diferentes ao uso de Cannabis. Tais diferenças

são devido as características hormonais de ambos os sexos. Nas mulheres, por exemplo, os

receptores de dor são prontamente afetados por causa dos níveis elevados de estrogênio.

Dessa forma, o uso de Cannabis e seus derivados afeta positivamente o sexo feminino nos

casos de dor leve ou crônica, minimizando ou até mesmo cessando a dor em muitos casos

(Lopez, 2010).

21

4.2 AÇÃO TERAPÊUTICA

Os diferentes mecanismos de ação dos canabinóides podem desempenhar um papel

importante nas doenças neurodegenerativas, como a Doença de Parkinson e na doença de

Alzheimer, bem como na Esclerose Múltipla (Lopez, 2010).

Os agentes Canabinóides possuem um considerável papel terapêutico no tratamento de

vários tipos de doenças, afetando muitas vezes de forma positiva, a causa das mesmas e com

efeitos duradouros. Isso mostra a capacidade de atuação de medicamentos feitos com ativos a

partir da Cannabis. Há casos diversos de pacientes que não necessitaram repetir as doses após

o primeiro ciclo de tratamento, estabelecendo assim uma considerável transformação do

desequilíbrio para o equilíbrio orgânico, ou até mesmo uma possível cura (Wang et al. 2013).

Devido aos avanços biotecnológicos na área farmacológica, foi possível a utilização de

canabinóides ativos na medicina, pois permitiram a obtenção destes na sua forma pura, com

composição, estabilidade e dose conhecidas. A descoberta dos receptores canabinóides e o seu

papel na homeostasia dos sistemas biológicos contribuíram para a mudança de mentalidades e

para a aceitação do THC e seus análogos como uma nova estratégia terapêutica a desenvolver

(Pertwee, 2012).

Nos últimos anos, foram sintetizados vários compostos canabinóides, contrapondo-se a

utilização dos canabinóides naturais que apresentam potência e composição variadas. A

Tabela 2 demonstra alguns desses fármacos sintéticos.

22

Tabela 2. Fármacos análogos dos canabinóides e respectivo uso terapêutico (Fonseca, 2013).

1 Não é comercializado atualmente.

2 Autorização de comercialização suspensa em Outubro de 2008.

23

As cápsulas de THC sintético, Dronabinol, já estão disponíveis para uso médico nos

EUA desde 1985. A Nabilona outro análogo sintético do THC, foi comercializado em 1983 e

é o único canabinóide licenciado para a prescrição no Reino Unido, restrito ao tratamento de

náuseas e vómitos causados pela quimioterapia citotóxica quando os antieméticos

convencionais não são eficazes. O uso deste fármaco para outras indicações terapêuticas só é

possível se este for fornecido na farmácia hospitalar (Bonfá, 2008).

A partir de estudos clínicos consensuais a nível científico, verificou-se que os

canabinóides oferecem benefícios aos pacientes com reduzida probabilidade de cura, como a

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), cancro em fase terminal e portadores de

doenças neurológicas, como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). No Quadro 1 apresenta-se

o espectro da aplicação medicinal dos vários canabinóides (Bonfá, 2008).

Quadro 1: Espectro de ação dos canabinóides (Bonfá, 2008).

24

4.2.1 Tratamento da Dor

Torres e Calderón (2012) explicam que a dor é uma sensação desagradável que surge

por vários fatores, como aspectos emocionais, ambientais e lesões teciduais. Sua interpretação

depende das experiências vividas por cada indivíduo. A dor crônica é aquela que permanece

por mais tempo que o necessário para a cura de uma lesão e, assim, interferindo na qualidade

de vida das pessoas. Pacientes com essa patologia podem desenvolver sintomas secundários,

como depressão, incapacidade física e mental, deficiências psicomotoras, entre outros que

estão associados com o quadro doloroso.

Diante desse complexo problema relacionado as dores, pesquisas ao redor do mundo se

voltam para o uso de componentes da planta Cannabis para o tratamento terapêutico,

retornando as origens de como esta sempre foi utilizada como prática antiga. De acordo com

Bonfá (2014), existe um potencial analgésico grande e alivia sintomas de doenças

relacionadas com o SNC. Torres e Trinidad (2012) explicam que em modelos experimentais,

os canabinóides mostraram eficácia sobre a dor aguda e crônica.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) conceitua a dor como “uma

experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos

tecidos, ou descrita em termos de tais lesões”. Tem a função de sinal de alerta, avisando

quando algum dano prejudica a homeostase do corpo (DELLAROZA et al, 2008).

25

Figura 3: Vias ascendente e descendente da dor (SOUZA, 2009)

A dor se origina no Sistema Nervoso Periférico (SNP), mais precisamente a partir da

ativação das terminações nervosas livres,e segue através de fibras para ser percebida pelo

SNC. O caminho percorrido pela dor envolve as duas vias: ascendente e descendente, que

estão divididos em quatro níveis (Figura 3).

O nível um (1), representa as terminações livres, presentes no sistema periférico, que

levam a informação da dor até o SNC (SOUSA, 2009). As fibras responsáveis pela condução

do estímulo doloroso são a Aa, fibras mielinizadas que transmitem a informação dolorosa de

forma rápida, e as fibras C, amielínicas que transmitem a dor de forma lenta. Os estímulos são

conduzidos até o corno posterior da medula. (ROCHA et al, 2007).

26

O nível dois (2) começa com a chegada do estímulo ao corno posterior da medula

espinhal.

No nível três (3) a informação seguiu pela via ascendente até o Sistema Límbico e volta

pela via descendente, chegando ao Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN),

onde o estímulo se encontra com estruturas responsáveis pelo controle e modulação da dor

(SOUSA, 2009).

O nível quatro (4) é o centro que controla todo esse sistema da dor, onde os estímulos

podem ser modulados com inibição ou potencialização do efeito inicial. As áreas envolvidas

são: límbico, os córtex primário e secundário (SOUSA, 2009).

A via descendente da dor chamada de inibitória faz o caminho inverso da via

ascendente. Logo após o envio da resposta ao estímulo doloroso, ainda no tronco-encefálico, a

mensagem passa pelo Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN) e neste

sistema é encontrado um conjunto de estruturas responsáveis pelo controle da dor, como por

exemplo, a substância cinzenta periaquedutal (SCP) e a medula rostroventromedial (RVM) do

bulbo (VANEGAS, 2013).

O mecanismo de ação do controle da dor nessa região funciona com a integração dos

neurônios da SCP com a RVM, onde a SCP lança os axônios até a RVM, região que é

composta pelos neurônios chamados “células-on” e “células-off” que, por sua vez, conectam

seus axônios à medula espinhal (VANEGAS, 2013).

Nesse sistema as células-on ampliam os impulsos dolorosos dos neurônios da medula

espinhal até o SNC enquanto as células-off diminuem. Diferentes neurotransmissores e

medicamentos, como opióides, encefalinas e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs),

quando presentes nessa região, ativam células-off, resultando emanalgesia. Contudo, se os

receptores neuronais dos opióides ou dos canabinóides forem bloqueados, os analgésicos

AINEs diminuem o seu efeito, provando que se beneficiam dos analgésicos endógenos

(VANEGAS, 2013).

27

A SCP possui receptores CB1, permitindo que os canabinóides endógenos e exógenos

atuem sobre esse mecanismo. Os neurônios de saída da SCP, que ativam as células-off da

RVM, induzindo a analgesia, são inibidos por neurônios GABAérgicos, para garantir a

sensibilidade a dor (VANEGAS, 2013).

As evidências clínicas mostram que o ∆9-THC e outros canabinóides previnem a dor

quando administrados diretamente na medula espinal, no tronco encefálico e no tálamo. Este

fato evidencia o poder modulador da dor pelo sistema endocanabinoide. Na presença de dor

ocorre a libertação de anandamida na zona cinzenta central (periaquedutal) responsável pela

modulação da dor (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

No entanto, muitos estudos mostram que os canabinóides são eficientes a quaisquer

graus de dor, mas os estudos para a utilização medicinal com esta finalidade ainda não foi

considerada conclusiva. São necessários mais investimentos e mudança na Legislação para

que tais trabalhos possam chegar num grau de certeza científica, o que é possível, visto a

variedade de receptores que este canabinóide tem tropismo (Flachenecker, 2014).

A Cannabis tem sido utilizada com sucesso no alívio de dores causadas por diversas

doenças, inclusive a enxaqueca, dores neuropáticas, e dores causadas por câncer. Essas são

condições muitas vezes severas para as quais os analgésicos convencionais não funcionam de

forma satisfatória. Mesmo no caso dos opióides (morfina), existem contra indicações, já que

seu uso contínuo pode gerar dependência fisiológica e risco de parada respiratória. Tais

problemas são ausentes com o uso de Cannabis (Cilio & Thiele, 2014).

Em contra partida ao uso desses fármacos tradicionais, de acordo com Honório, Arroio

e Silva (2006), pesquisas comprovam que a Cannabis não causa dependência física e a

interrupção de seu uso não causa síndrome de abstinência. O uso de canabinóides na medicina

é prejudicado pelos seus efeitos colaterais, porém Zuardi (2014) relata que o tratamento feito

com a combinação dos canabinóides THC e CBD, têm os efeitos colaterais diminuídos porque

o THC é um canabinóide psicoativo e o CBD consegue anular esse efeito porque é ansiolítico

e não causa dependência.

28

É importante a realização de estudos com observação sistemática para esta finalidade,

pois o uso do THC e seus análogos tem a grande tendência a possibilitar o tratamento da dor

crônica, inclusive em pós-operatórios (Bonfá, 2008)

4.2.2 Ação Neuroprotetora

Estudos sugerem a participação de endo e/ou exocanabinoides e dos receptores em

diversos modelos de neurotoxicidade e neuroinflamação, apresentando propriedades

neuroprotetoras (Fernandéz-Ruiz et al., 2000; Gilbert et al., 2007; Grundy; Rabuffetti;

Beltramo, 2001; Panikashvili et al., 2001; Parmentier-Batteur et al., 2002; Ramos et al., 2002;

Van Der Stelt; Di Marzo, 2004; Van Der Stelt, 2005). Os dados sugerem que a ação

neuroprotetora do sistema canabinoide é ativada em resposta a diferentes estímulos que

danificam as células nervosas (Sagredo et al., 2007) em modelos de neurodegeneração como,

hipóxia aguda e epilepsia (Wallace et al., 2003), lesão cerebral (Panikashvili et al., 2001) e

estresse oxidativo (Marsicano et al., 2003). Alguns estudos mostram, por exemplo, níveis

elevados tanto de endocanabinoides como na expressão dos receptores CB1 em modelos de

lesões cerebrais em ratos e camundongos (Hansen et al., 2001; Panikashvili et al., 2001).

Os agonistas de canabinóides que atuam através dos receptores CB1 levam à inibição da

liberação de glutamato, isto sugere que a atividade destes receptores pode reduzir a toxicidade

e subsequente lesão neuronal causada por uma elevada liberação de glutamato. Além disso,

demonstrou-se que, após a lesão do cérebro, a concentração de compostos endógenos, como

anandamida e glicerol araquidonil (2-AG) tende a aumentar para exercer o seu papel

neuroprotetor. A administração de 2-AG após a lesão mecânica no hipocampo permite uma

recuperação mais rápida e reduz a morte neuronal (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Experimentos com células do córtex cerebral cultivadas em laboratório demonstram que

tanto o THC quanto o CBD são potentes agentes antioxidantes que protegem neurônios contra

efeitos tóxicos causados por diversos fatores. Tais efeitos são semelhantes quando ocorrem

convulsões ou após isquemia cerebral causada por acidente vascular. E neste caso, a ação

conjunta do THC e do CBD parece ser promissora para a redução de efeitos neurotóxicos

(Ramirez, 2004).

29

Ramirez, em 2004, demonstrou que a administração intracerebroventricular de

canabinóides sintéticos em ratos impede grande parte da perda neuronal provocada por

processos degenerativos, seja por doenças adquiridas, desenvolvidas ou por avanço da idade.

4.3 EFEITOS ADVERSOS

Um estudo realizado pelo Instituto de Investigação sobre drogas de abuso da escola de

Medicina de Harvard demonstrou que os usuários crônicos de Cannabis sofrem de síndrome

de dependência quando param de fumar esta substância. Os comportamentos agressivos é a

sintomatologia mais comum desta síndrome, também caracterizado por insônia, agitação,

perda de apetite e irritabilidade. No entanto esta síndrome é menos pronunciada do que no

caso da abstinência ao álcool, aos opiáceos ou à cocaína, mas suficientemente forte para

originar a reincidência ao consumo (Bonfá, 2008).

Baker et al. (2003) referem-se à demanda de avaliação e controle dos efeitos adversos

do uso da maconha, onde se inclui: a) os efeitos da intoxicação aguda, as propriedades

psicoativas de euforia, delírios e mais raramente alucinações e pequenas mudanças

psicomotoras, b) os efeitos desagradáveis às vezes relatados, como ansiedade, pânico,

paranóia, e, d) mesmo que muito raramente, psicose aguda , c) se associada ao uso crônico, a

síndrome amotivacional. Referem-se também às características adversas mais freqüentemente

relatadas tipo o aumento da freqüência cardíaca, a redução da pressão arterial devido à

vasodilatação (o que faz com que o olho fique “vermelho"), o aumento do apetite (conhecido

como "larica"), a boca seca, e ocasionalmente tontura.

Algumas funções cognitivas mais afetadas são: a fluência ao falar, a atenção e a

memória de curto prazo. Além de causar diminuição da aprendizagem com o uso prolongado

da substância. Esses efeitos podem desencadear e/ou potencializar quadros de esquizofrenia

em indivíduos psicopatológicos (Kalant, 2004).

Face á baixa toxicidade dos canabinóides, não há registros de óbito nos casos em que

foram utilizados como agentes terapêuticos, este fato está relacionado com a falta de

30

receptores para canabinóides no tronco encefálico, uma vez que é este que regula a respiração

e outras funções vitais. Estima-se que a dose letal em humanos seja cerca de 1.000 vezes a

dose necessária para produzir os efeitos psicoativos (Oliveira Alves et al. 2012).

31

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Cannabis pode ser recomendada para inúmeros diagnósticos e sintomas, como por

exemplo, dores crônicas e sintomas causados por esclerose múltipla, melhorando

consideravelmente quadros graves e muitas vezes já resistentes a tratamentos convencionais.

A planta é conhecida há centenas de anos e suas propriedades medicinais agem com

resultados positivos.

Cuidados com a saúde e com o doente podem ser oferecidos em casa, hospitais e

instituições especializadas, com objetivo de melhorar a qualidade de vida através da

prevenção ou atenuação de sintomas de doenças. Dessa forma, há uma enorme facilidade em

se fazer o tratamento com a planta fitoterápica Cannabis, já que a mesma não exige cuidados

que levam a custos elevados com equipamentos sofisticados, apenas um cultivo cuidadoso.

Alem disso, pode e deve ser administrada em sua forma in natura em pacientes em tratamento

médico e com indicação médica.

Há um grande potencial terapêutico no uso da Cannabis associado à possível redução de

investimentos na indústria farmacêutica com importação de ansiolíticos e analgésicos (a

principal aplicação da Cannabis) ou outros usos.

Conclui-se a partir de trabalhos científicos que, a utilização dos compostos da planta

Cannabis tem muitos efeitos positivos e pode ter seus compostos extraídos para diversas

finalidades, principalmente no uso medicinal. O setor mais crítico e emergencial é o da saúde

pública, que carece de tratamentos menos invasivos e com reduzidos efeitos colaterais.

Muitos desses devastadores para os pacientes.

O tratamento com canabinóides exógenos, além de não causar dependência como os

opióides, é bastante seguro em relação à intoxicação aguda em humanos.

Há a necessidade de maior atenção científica voltada para o uso de canabinóides

exógenos na saúde, além de investimentos em pesquisas para efetivos testes controlados com

a finalidade de atender a demanda de pacientes em tratamento de diversas doenças.

32

6. REFERÊNCIAS

BAKER, David; PRYCE, Gareth; GIOVANNONI, Gavin; THOMPSON Alan J. The

therapeutic potential of cannabis. THE LANCET Neurology Vol 2: 291–98 May 2003.

BERDYSHEV, E. V.; BOICHOT, E.; LAGENTE, V. Anandamide - a new look on fatty

acid ethanolamides. J. Lipid Mediators Cell Signalling, 15, pp. 49-67. 2006.

BONFÁ L, VINAGRE RCO, FIGUEIREDO NV. Uso de canabinóides na dor crônica e em

cuidados paliativos. Revista Brasileira de Anestesiologia, junho de 2014.

BONFÁ, L. Cannabinoids in Chronic Pain and Palliative Care. Rev BrasAnestesiol. 58

(3), pp. 267-279. 2008.

CARRANZA, R. Los productos de Cannabis sativa: situación actual y perspectivas en

medicina. Salud Mental, 35, pp. 247-256. 2009.

CILIO, M. R., THIELE, E., DEVINSKY, O. The case for assessing cannabidiol in epilepsy

– R. Epilepsia, 55(6):787–790, 2014.

CILIO, Maria Roberta, THIELE, Elizabeth - The case for assessing cannabidiol in epilepsy.

Rev. Bras. Anestesiologia. 2014.

CONRAD, C. Hemp – O uso medicinal e nutricional da maconha. Record, Rio de Janeiro,

RJ, tot. p. 384. 2001.

DELLAROZA, Mara Solange Gomes, et al. Caracterização da dor crônica e métodos

analgési-cos utilizados por idosos da comunidade. Rev. Assoc. Med. Bras., v. 54, n. 1,

2008.

DIMARZO, V.; BREIVOGEL, C. S.; TAO, Q. Levels, metabolism, and pharmacological

activity of anandamide in CB(1) cannabinoid receptor knockout mice: evidence for non-

CB(1), non-CB(2) receptor-mediated actions of anandamide in mouse brain. J. Neurochem.,

75, 2434-2444. 2004.

33

DIMARZO, V.; FONTANA, A.; CADAS, H. Formation and inactivation of endogenous

cannabinoid anandamide in central neurons. Nature, 372, pp. 686-691. 2004.

FERNANDÉZ-RUIZ, J.; BERRENDERO, F.; HERNÁNDEZ, M. L.; RAMOS, J. A. The

endogenous cannabinoid system and brain development. Trends Neurosci., v. 23, p. 14-20,

2000.

FERNANDEZ-RUIZ, J; SAGREDO, O; PAZOS, M. R.; GARCIA, C; PERTWEE, R.;

MECHOULAM, R. et al. Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new

clinical applications for this phytocannabinoid. Br J Clin Pharmacol. 2013.

FERREIRA-BORGES, C., CUNHA, H. Usos, abusos e dependências: alcoolismo e

toxicodependência. Lisboa: Climepsi. 2004.

FLACHENECKER P.; HENZE, T.; ZETTL U. K. Nabiximols (THC/CBD oromucosal

spray, Sativex®) in clinical practice--results of a multicenter, non-interventional study

(MOVE 2) in patients with multiple sclerosis spasticity. Eur Neurol.,71(5-6), pp. 271-9.

2012.

FONSECA, B. M. O Sistema Endocanabinóide – uma perspetiva terapêutica.

Actafarmacêutica Portuguesa. 2(2), pp. 37-44. 2013.

GILBERT, G. L.; KIM, H. J.; WAATAJA, J. J.; THAYER, S. A. Delta (9)-

Tetrahydrocannabinol protects hippocampal neurons from excitotoxicity. Brain Res., v.

1128, p. 61-69, 2007.

GRINSPOON L, BAKALAR JB. Marihuana, the forbidden medicine. Rev. and exp. ed.

New Haven: Yale University Press; 2000.

GRUNDY, R. I.; RABUFFETTI, M.; BELTRAMO, M. Cannabinoids and

Neuroprotection. Mol. Neurobiol., v.24, p. 29-51, 2001

HANSEN, H. H.; SCHMID, P. C.; BITTIGAU, P.; LASTRES-BECKER, I.;

BERRENDERO, F.; MANZANARES, J.; IKONOMIDOU, C.; SCHIMID, H. H.;

34

FERNANDEZ-RUIZ, J. J.; HANSEN, H. S. Anandamide, but not 2-arachidonoylglycerol,

accumulates during in vivo neurodegeneration. J. Neurochem., v. 78, p. 1415-1427, 2001.

HILLIARD, C. J.; MANNA, S.; GREENBERG, M. J.; DICAMELLI, R.; ROSS, R. A.;

STEVERSON, L. A.; MURPHY, V.; PERTWEE, R. G.; CAMPBELL, W. B. Synthesis and

characterization of potent and selective agonists of the neuronal cannabinoid receptor

(CB1). J. Pharmacol. Exp. Ther., 289, pp. 1427-1433. 2001.

HONORIO, Káthia Maria; ARROIO, Agnaldo; SILVA, Albérico Borges Ferreira da.

Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis sativa. Quím. Nova, São Paulo, v.

29, n. 2, abr. 2006.

JOY, J. E.; WATSON, S. J.; BENSON, J. A. Marijuana and medicine: assessing the

science base. New York, National Academy Press. 2001.

KALANT, H. Adverse effects of cannabis on health: an update of the literature since

1996. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 28, pp. 849-863. 2004.

KALANT, H. Medicinal use of cannabis: History and current status. Pain Res. Manage. 6,

pp. 80-91. 2001.

KALANT, Harold; CORRIGALL, William, A.; HALL, Wayne; SMART, Reginald G. (eds.).

The Health Effects of Cannabis. Toronto: Centre for Addiction and Mental Health, 2001.

KUMAR, R. N.; CHAMBERS, W. A.; PERTWEE, R. G. Pharmacological actions and

therapeutic uses of cannabis and cannabinoids. Anaesthesia, 56, pp. 1059-1068. 2001.

LOPEZ, H. H. Cannabinoid-hormone interactions in the regulation of motivational

processes. Horm Behav., 58, pp. 100-110. 2010.

35

MARSICANO, G.; GOODENOUGH, S.; MONORY, K.; HERMANN, H.; EDER, M.;

CANNICH, A.; AZAD, S. C.; CASCIO, M. G.; GUTIERREZ, S. O.; VAN DER STELT, M.;

LOPEZ-RODRIGUEZ, M. L.; CASANOVA, E.; SCHUTZ, G.; ZIEGLGANSBERGER, W.;

DI MARZO, V.; BEHL, C.; LUTZ, B. CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense

against excitotoxicity. Science, v. 302, p. 84-88, 2003.

MECHOULAM, R.; BEN-SHABAT, S. From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-

arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis. Nat. Prod. Rep., 16, pp. 131-143.

2003.

MOREL, A.; HERVÉ, F.; FONTAINE, B. Cuidados ao Toxicodependente. Lisboa:

Climepsi. 1998.

NETZAHUALCOYOTZI-PIETRA et al. La marihuana y el sistema endocanabinoide: De

sus efectos recreativos a la terapéutica. Rev Biomed. 20, pp. 128-153. 2009.

OLIVEIRA ALVES, A; SPANIOLL, B; LINDEN, R. Canabinoides sintéticos: drogas de

abuso emergentes. Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Feevale, Novo Hamburgo,

RS, Brasil. 2012.

PANIKASHVILI, D.; SIMEONIDOU, C.; BEN-SHABAT, S.; HANUS, L.; BREUER, A.;

MECHOULAM, R.; SHOHAMI, E. An endogenous cannabinoid (2-AG) is

neuroprotective after brain injury. Nature, v. 413, p. 527-531, 2001.

PARMENTIER-BATTEUR, S.; JIN, K.; MAO, X. O.; XIE, L.; GREENBERG, D. A.

Increased severity of stroke in CB1 cannabinoid receptor Knock-out mice. J. Neurosci.,

v. 22, p. 9771-9775, 2002.

PERTWEE R. G. Targeting the endocannabinoid system with cannabinoid receptor

agonists: pharmacological strategies and therapeutic possibilities. Philos Trans R Soc Lond B

Biol Sci. 367(1607), pp.3353-3363. 2012.

36

PHILIPSEN N, BUTLER RD, SIMON-WATERMAN C, Artis J. Medical Marijuana: A

Primer on Ethics, Evidence, and Politics. The Journal for Nurse Practitioners.

2011;10(9):633–40.

RAMIREZ MONAGAS, Bayardo et al. La Cuestion de las Drogas en America Latina.

Caracas: Monte Avila, 2004.

RAMOS, J. A.; DE MIGUEL, R.; CEBEIRA, M.; HERNANDEZ, M.; FERNANDEZ-RUIZ,

J. J. Exposure to cannabinoids in the development of endogenous cannabinoid system.

Neurotox. Res., v. 4, p. 363372, 2002.

RIBEIRO, Sidarta. Maconha, Cérebro e Saúde. RJ, Vieira & Lent, 2009.

ROBSON, P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. The British Journal of

Psychiatry. 178, pp. 107-115. 2001.

ROCHA, Anita Perpétua Carvalho et al . Dor: aspectos atuais da sensibilização periférica e

central. Rev. Bras. Anestesiol.,Campinas, v. 57, n. 1, fev. 2007.

SAGREDO, O.; GARCÍA-ARENCIBIA, M.; DE LAGO, E.; FINETTI, S.; DECIO, A.;

FERNÁNDEZ-RUIZ, J. Cannabinoids and neuroprotection in basal ganglia disorders.

Mol. Neurobiol., v. 36, p. 82-91, 2007.

SOUZA, Juliana Barcellos de. Poderia a atividade física induzir analgesia em pacientes

com dor crônica? Rev Bras Med Esporte. Niterói, v. 15, n. 2, abr. 2009.

SPINELLA, M. The psychopharmacology of herbal medicine: plant drugs that alter

mind, brain and behavior. Londres, Inglaterra: The MIT Press. 2001.

TAKATORI, J. Medicinal plants of Japan. Hirokawa Publishing Company, Tóquio, Japão,

p. 61. 2000.

TORRES, L. M.; CALDERON, E. Potencial terapêutico dos cannabinoides. Rev. Soc. Esp.

Dolor, Madrid, v. 20, n. 3, jun. 2012.

37

TORRES, L. M.; TRINIDAD, J. M.; CALDERON, E. Receptores Canabinóides na

Medicina Cannábica. Rev. Soc. Esp. Dolor, Madrid, v. 22, n. 5, set. 2012.

VAN DER STELT, M.; DI MARZO, V. Anandamide as an intracelular messenger

regulating ion cannel activity. Prostaglan. Other Lipid Mediat., v. 77, p. 111-122, 2005.

VAN DER STELT, M.; DI MARZO, V. Endovanilloids. Eur. J. Biochem., v. 271, p. 1827-

1834, 2004.

VANEGAS, Horacio. A aspirina, os opiáceos e a maconha no sistema endógeno de

controle da dor. Estud. av., São Paulo , v. 27, n. 77, 2013.

WALLACE, M. J.; BLAIR, R. E.; FALENSKI, K. W.; MARTIN, B. R.; DELORENZO, R. J.

The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a

model of temporal lobe epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 307, p. 129-137, 2003.

WANG GS, ROOSEVELT G, HEARD K. Pediatric marijuana exposures in a medical

marijuana state. JAMA Pediatrics. 167(7):630–3. 2013.

ZUARDI, Antonio Waldo. História da cannabis como medicamento. Rev. Bras. Psiquiatr.,

São Paulo, v. 28, n. 2, jun. 2014.