Calculose renale o papel do citrato de potássio na

prevenção da formação de cálculo renal

Dr. Paulo RodriguesCRM-SP: 60.050

• Doutor em Urologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP

Nefrolitíase afeta cerca de 10 a 15% da população geral, acometendo mais homens que mulheres.1 Ten-do características recorrentes, 50% dos casos recidivam em 10 anos e 75% em 20 anos; representa uma doença e não uma manifestação, justificando-se seu contínuo tratamento, após diagnóstico.2,3 Uma vez que tenha ha-vido recidiva da calculose, o período de tempo entre as recidivas se estreitam; e neste pormenor, quanto mais jovem a ocorrência, maior a probabilidade de haver no-vas crises.4

Curiosamente, a prevalência de cálculos renais é maior nos países de áreas desérticas, evidenciando a es-treita relação entre disponibilidade de líquidos e a ocor-rência de cálculos renais.4

Estudos clínicos populacionais apontam que, a inges-ta hídrica diária adequada para a homeostase deve ser de cerca de 30 ml/kg/dia.

Enquanto alguns argumentam que ingerir líquidos demais causa um efeito dispersivo dos fatores proteto-res para a formação de cálculos,6 apontando inclusive para um aumento na incidência de calculose renal nesta situação; outros estudos sustentam firmemente que a ingestão aumentada de líquidos é um dos poucos meios capazes de minimizar a formação de cálculos,7 por lavar os solutos antes que eles se agreguem em compostos maiores e não solúveis.

DiagnósticoEstima-se que cerca de 1% da população americana

já tenha realizado tomografia computadorizada; e, nes-te pormenor, o diagnóstico incidental de calculose renal em decorrência da utilização de métodos de imagem tem sido frequente.

A tomografia helicoidal sem contraste é um méto-do rápido, sem os inconvenientes do uso de contras-tes, apresentando sensibilidade (98%) e especificidade (100%) altas e trazendo informações sobre o tamanho e densidade do cálculo; informações que ajudam a prever a chance de fragmentação com tratamentos não invasi-vos (ex: litotripsia extracorpórea).8,9

Formação de cálculos renaisCálculos renais se formam por agregação ou sedi-

mentação de cristais dissolvidos na urina, em momentos de excesso de solutos no solvente urinário.

Duas forças confluem ou se dissipam para a formação do cálculo renal.

Enquanto nos organismos terrestres o organismo precisa excretar pela urina diversos solutos tóxicos, ori-ginários do metabolismo e da ingestão dos alimentos, o indivíduo luta para conservar água, tendo o rim como elemento determinante desta formidável equação que permita ao rim dissolver estes solutos tóxicos, na menor quantidade de solvente (água) possível.

Este dinamismo químico pode ser descompensado agudamente, e resultar em sedimentação de partículas, que promoverão a formação do cálculo.

Enquanto algumas pesquisas revelam que os cálculos renais se formam por deposição de solutos supersatura-dos nos locais de baixo fluxo urinário, outras pesquisas apontam que o primeiro evento de deposição de solutos se dá no interstício do parênquima renal, junto à papila renal, em situações ainda não bem entendidas, mas que envolveriam não só fatores físico-químicos de supersa-turação, mas também uma predisposição da mucosa e do gradiente de solubilidade dos túbulos coletores, que aumentariam indevidamente a concentração de so-lutos nesta região – particularmente fosfato de cálcio Ca(PO4)2, permitindo formação de placas ou lâminas so-lidificadas de solutos que, à maneira de uma estalactite, cresceria por deposição e agregação de solutos – Placas

Figura 1: Composição de cálculos renais.10

e o papel do citrato de potássio na prevenção da formação de cálculo renal

Calculose renalCalculose renal

Oxalato mono-hidratado de cálcio 40% - 60%

40% - 60%Oxalato di-hidratado de cálcio

Fosfato de cálcio – apatita 20% - 60%

Fosfato de Cálcio – bruxita 2% - 4%

Ácido úrico 5% - 10%

Estruvita – magnésio-amônio trifosfato 5% - 15%

Cistina 1% - 2,5%

Urato de amônio 0,5% - 1%

Misto – oxalato + fosfato de cálcio 35% - 40%

Misto – ácido úrico + oxalato de cálcio 5%

de Randall – formando assim uma plataforma para a de-posição de outros solutos por agregação.11

Neste “caldo” físico-químico, o desbalanço entre as forças que promovem cristalização e aquelas que as inibem, lutam dinamicamente, numa estreita faixa fisiológica,12 onde também o pH, o volume urinário/24 h, além de outros solutos orgânicos se combinam.

Em cálculos de oxalato de cálcio (CaOx), a supersatu-ração de cálcio ou de oxalato, regularmente dissolvidos na urina, pode em situações agudas e transitórias for-mar o primeiro grão de deposição, que servirá de polo de atração para os demais.

Neste pormenor, o pH é um importante fiel da balan-ça, (des)estabilizando os solutos urinários e deslocando o eixo de equilíbrio, em favor de um ou outro soluto, predispondo ou evitando a deposição.

Estas peculiaridades tornam a urina um solvente di-ferente, pois não é composto somente de água (pH neu-tro) e um cristal solúvel. Trata-se de um complexo e so-fisticado composto, onde as relações são multifacetadas e mais dinâmicas.

Os inibidores urinários se dividem em cátions mul-tivalentes metálicos (ex: magnésio), não metálicos (ex:citrato) e orgânicos (ex: albumina, inter-a-inibina, nefrocalcina, osteopontina, Tamm-Horsfall, uromoduli-na, frangmentos de protrombina). As macromoléculas orgânicas, também dissolvidas na urina, contribuem para aumentar a solubilidade dos cristais de oxalato e cálcio, dificultando ou inibindo o processo de cristaliza-ção de solutos não orgânicos.13

Investigação e prevençãoNa década de 1970, Pak e colaboradores formula-

ram uma série de exames (gasometria venosa, PTH, ní-vel sérico de cálcio, fósforo, potássio, cloro, ácido úri-co, dosagem urinária de cálcio, potássio, ácido úrico, fósforo, citrato, magnésio e oxalato), que consistiam na análise dos componentes urinários coletados por 24 horas, assim como o comportamento da excreção de Ca+2 na urina após o paciente ingerir uma sobrecarga de cálcio alimentar. Esta receita investigativa pretendia diferenciar os diversos tipos de distúrbios renais ou in-testinais responsabilizados pela maior concentração de determinado soluto na urina. Ainda que muito utiliza-da, e admitida pela comunidade médica nas décadas de 1980 e 1990, logo se mostrou dispendiosa e pouco efi-caz16, sendo substituída pela análise simples da urina em 24 horas.17 Não obstante, muitos pacientes com marcante recidiva não demonstram excessos de um ou outro ele-mento; colocando à luz o frágil equilíbrio dinâmico que a urina apresenta nas 24 horas, quando pequenos interva-los de tempo de supersaturação podem iniciar de manei-ra irretornável o processo de condensação urinária.

Hipercalciúria idiopáticaA supersaturação de cálcio na urina é o fenômeno

mais comumente encontrado nos pacientes com calcu-lose renal. Enquanto a hipercalciúria é frequentemente encontrada (~50%) – cálcio urinário > 300 mg/volume

urinário diário – a hipercalcemia é fenômeno infrequen-te (< 1% dos pacientes investigados com cálculo).18

A excreção aumentada de cálcio não parece guardar relação com a sobrecarga induzida de cálcio por via oral, como proposto no exame por Pak. Entretanto, a sobre-carga artificialmente produzida no exame distingue os grupos de pacientes que apresentam distúrbios entre a ingesta, o reservatório ósseo e a capacidade de reabsor-ção renal do cálcio; visto que pacientes com hipercalci-úria idiopática apresentam consistente rarefação óssea subclínica,19 o que coloca estes pacientes sob maior risco de fraturas.20

Cálculos de ácido úricoO ácido úrico urinário se equilibra com urato a um pH

abaixo de 5,5. À medida em que o pH se acidifica (abai-xa) para além de 5,5; o urato se dissocia em favor do áci-do úrico, que, ao passar sua solubilidade, deposita-se.

Estados de hiperuricosúria (excreção aumentada de ácido úrico na urina > 700 mg/dia) frequentemente ocorrem em pessoas com “gota” ou hiperuricemia. No entanto, excreção agudamente aumentada de ácido úri-co, ainda que por tempo curto e isoladamente, pode fa-vorecer a formação de pequenos núcleos de deposição, que atrairão outras partículas orgânicas ou inorgânicas, mais comumente oxalato de cálcio, não sendo incomum se verificar cálculos cujo núcleo central é formado de um determinado cristal, enquanto a periferia é compos-ta de outro.

Este fenômeno, em pacientes sem gota (normouri-cosúricos), pode ser observado em casos cuja ingesta agu-da e isolada de proteínas, acompanha-se de estados sub-clínicos de desidratação e/ou ingesta aumentada de sal (NaCl), ambos agravantes de acidificação urinária, facili-tando ainda mais a cristalização urinária de ácido úrico.

Neste particular, é digno de menção estudos que se dedicaram a verificar a concentração de solutos urinários nos dias religiosos, onde o jejum de sólidos é obedecido por longos períodos, e a ingesta de líquidos é permitida, verificando-se então, que, a concentração urinária de bru-xita, ácido úrico e oxalato aumentam expressivamente,21

ainda que o volume de urina produzido não seja diferen-te entre os que guardam ou não o jejum.

Papel do citrato na prevenção/formação de cálculos renais

O diagnóstico de hipercalciúria é inseparável do concei-to de hipocitratúria. Citrato é o ânion mais abundante na uri-na humana, permitindo excreção de componentes básicos sem elevação do pH urinário, o que elevaria o risco de precipitação do fosfato de cálcio abundantemente ex-cretado na urina.

Em animais terrestres, onde a economia de água é primordial e vantajosa, o citrato parece ser a forma mais eficaz e inteligente de conter o excesso de cálcio uriná-rio, ao se ligar a ele de maneira solúvel, definitiva e sem elevar o pH. Hipocitratúria parece ser o dismetabolismo urinário mais comum entre os formadores crônicos de

Papel do citrato de potássio na prevenção/formação de cálculos renais

cálculos (20% a 60%) e sua incidência só varia devido à dificuldade e variação das definições de valores da defi-ciência urinária de citrato.

Em pacientes com calculose idiopática por hipocitra-túria, a ingesta de citrato de potássio (30 a 60 mEq/dia) consegue diminuir a incidência de cálculos renais de 1.2 +/- 0.6 para 0.1 +/- 0.2 novos cálculos/ano nos 3 anos de seguimento e avaliação do estudo, sendo que 72% dos casos não apresentaram nenhum novo cálculo no perí-odo, em franco contraste com os casos que receberam placebo, onde não se verificou alteração na incidência.22

O aumento da ingesta de citrato também age por competir com a disponibilidade aumentada de oxalato no intestino em situações de diarreia crônica ou ingesta excessiva de gorduras, pois os ácidos graxos aumentados que se conjugam com o cálcio, e que deveriam se conjun-gar com o oxalato, ficam disponíveis para serem mais ab-sorvidos pelo intestino, elevando secundariamente sua excreção urinária (hiperoxalúria).

Os pacientes que são tratados com citrato de potás-sio não só têm um aumento da concentração de citrato e potássio urinários, mas também elevam o pH urinário médio, favorecendo pensar que, em estados de acidose urinária idiopática, frequentemente visto em desidrata-ção subclínica, diarreias, uso de alguns medicamentos (ex: tiazídicos) e cirurgias de obesidades, a acidificação urinária secundária possa ser corrigida pela ingesta regu-lar de citrato de potássio.23

Acompanhando o mesmo raciocínio, pacientes subme-tidos à litotripsia extracorpórea, mesmo que apresentem fragmentação incompleta ou apenas parcial, também se beneficiam do uso de citrato, pois têm diminuídas as chances de recidiva futura, mesmo quando a população em questão é de crianças – recidiva de 34.6% X 7.6% em 24 meses de seguimento entre àqueles que receberam ou não o tratamento preventivo.24

O citrato de potássio ingerido oralmente agrega ainda o efeito de reduzir a disponibilidade do cálcio urinário, ligando-se a ele em substituição ao potássio. Este desvio físico-químico do citrato em favor do cálcio forma um complexo mais solúvel do que o oxalato de cálcio. Adicionalmente, seu efeito alcalinizante deslo-ca o pH, aumentando também a solubilidade das par-

Adição de citrato à urina e o efeito do

aumento da solubilidade pH = 7

Chance de Cristalização

Concentração de soluto X

Chance de Cristalização

Solvente Y com adição de Citrato

Concentração de soluto X

Solvente Y

tículas de ácido úrico dissolvidos na urina. Este último efeito, além de atuar preventivamente nos pacientes com gota, também minimiza o efeito da formação de núcleos de cristais de ácido úrico, que serviriam como ponto de agregação para os cristais de oxalato de cál-cio, e a formação de um cálculo misto.

Efeito da reposição de citrato de potássio após tratamento minimamente invasivo

Após tratamentos minimamente invasivos, seja lito-tripsia extracorpórea ou cirurgias endoscópicas, de 20% a 25% dos pacientes apresentarão resíduos de material sólido decorrentes da fragmentação do cálculo no inte-rior do sistema renal.25 Estes fragmentos pequenos ou microscópicos servem de núcleos de deposição e agre-gação de cristais suspensos na urina, contribuindo para a recidiva dos cálculos, levando à necessidade de novas intervenções médicas.26

O tratamento profilático destes pacientes com citrato de potássio minimiza a recorrência quando comparado àqueles sem tratamento – 63.6% x 12.9% em três anos de seguimento.27

Cálculos renais em obesosPacientes obesos e diabéticos foram recentemente

reconhecidos como uma população de maior risco para a ocorrência de cálculos renais, sobretudo de ácido úri-co, em virtude da menor fração excretiva de urato. Nes-tes pacientes, a incidência de 30% a 40% de cálculos de ácido úrico – em comparação com a incidência de 5% a 85% na população geral – expressa uma maior taxa de excreção de sal de ácido úrico do que urato, possi-velmente devido à acidificação urinária mais marcante nestes pacientes.28,29 Este efeito pode decorrer da maior ingesta de proteínas nestes pacientes.

Obesos apresentam maior prevalência de hiperurice-mia (gota) (54%), hiperuricosúria (43%), hipocitratúria (54%) e hiperoxalúria, se comparados aos não obesos.30 Neste grupo de pacientes, a adição de citrato de potás-sio ou a correção do distúrbio metabólico-urinário foi capaz de reduzir a ocorrência de novos cálculos renais de 1,75 cálculos/ano para 0,15.

Cirurgia bariátrica A cirurgia bariátrica para correção da obesidade cau-

sa desvio do metabolismo intestinal e do equilíbrio áci-do-básico, de maneira a promover a desmineralização óssea, degradando a matriz mineral óssea. Esse efeito pode ser medido pelos níveis aumentados de telepe-pitídeo-C do colágeno-1, que revela que mais material orgânico estaria sendo excretado na urina.

Este efeito pode ser revertido com a alcalinização oral ou preferencialmente com ingesta de citrato de potássio, que além de corrigir a acidose metabólica nos pacientes diabéticos e/ou obesos, também diminui a concentração de ácido úrico urinário.

Efeito da reposição de citrato de potássio após tratamento minimamente invasivo

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Tratamento/prevenção dos cálculos renais por modificação da dieta

A modificação dietética se constitui no recurso cen-tral para da prevenção dos cálculos renais, embora iso-ladamente não seja suficiente.

Dos elementos dietéticos, o aumento da ingesta de líquidos parece ser capital.

Soma-se à ingesta de líquidos a restrição de sódio, que ao ser preferencialmente absorvido nos túbulos renais em troca de cálcio, aumenta sua concentração urinária, aumentando a calciúria secundariamente.

Embora haja várias dietas específicas para se evitar a formação de cálculos renais, restrições específicas de um ou outro alimento cria desvios metabólicos com-pensadores, diminuindo o efeito protetor, ou mesmo aumentando o efeito litogênico de outros cristais.

Associadamente à hidratação e restrição do sódio, a restrição de proteínas animais também tem efeito mini-mizante na litogênese, pois a proteína animal tem maior conteúdo de ácido por grama proteica do que a vege-tal. A ingesta exagerada de proteínas de origem animal promove hipercalciúria por deslocamento do equilíbrio ácido-básico, e diminuição da disponibilidade de citrato, que é um agente quelante do cálcio, ao lado do aumen-to da produção de ácido úrico e uratos, que pela acidi-ficação urinária ficam propensos a se agregarem. Assim, a restrição proteica não só inibe a litogênese do oxalato de cálcio, mas também do ácido úrico.

Quando em combinação (restrição proteica + restri-ção de cloreto de sódio (sal)) estabelece-se um efeito minimizante poderoso na recidiva de novos cálculos renais,31 influindo inclusive no risco de osteoporose, ao se minimizar a perda cálcica óssea.32

Este conhecimento da fisiologia urinária alterou a recomendação simplista de que se deveria restringir a ingesta de cálcio nos pacientes formadores de cálculos renais, para o conceito mais atual e verdadeiro de que a dieta rica em cálcio aumenta a disponibilidade de cálcio no intestino, aumentando a ação quelante com oxalato intestinal, diminuindo sua absorção secundária e por-tanto inibindo a chance de formar novos cálculos.

Assim, pacientes com dietas ricas em cálcio (45 mmol/L por dia; 1800 mg) que passam a ingerir dietas com conteúdo intermediário (30 mmol/L por dia; 1200 mg) não apresentam aumento expressivo da absorção do oxalato. Mas quando a ingestão de cálcio atinge níveis restritivos baixos (5 mmol/L por dia; 200 mg), a absorção de oxalato salta para níveis que favorecem a formação de cálculos de oxalato de cálcio33, em efeito perverso e indesejado.

Cirurgias de obesidade, e doenças inflamatórias crônicas, assim como doenças hepáticas que reduzem a disponibilidade e o metabolismo intestinal de gordu-ras, por diminuição dos ácidos biliares, são exemplos regulares, que explicam o aumento da frequência de calculose renal nestas situações clínicas aparentemente não correlatas e que pouco ou nada se beneficiam das restrições dietéticas, devendo ter tratamento interven-cionista com medicamentos, quando indicado.

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Tratamento/prevenção dos cálculos renais por modificação da dieta

CONTRAINDICAÇÕES: LITOCIT® (citrato de potássio) está contraindicado em pacientes com hipercalemia (ou que tenham condições e/ou predisposição para desenvolvê-la). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Outro medicamento ou diurético poupador de potássio deve ser evitado.

dos pacientesobtiveram

diminuiçãoda formação de Cálculos4

97,8%

Efi cácia na prevenção e tratamentodos Cálculos Urinários1,2

Apresentações• 60 comprimidos de liberação gradativa com 10 mEq (1080 mg) de citrato de potássio• 60 comprimidos de liberação gradativa com 5 mEq (540 mg) de citrato de potássio

Citrato de potássio com liberação gradativa devido

à sua exclusiva matriz cerosa1

Inibe a formação de Cálculos através do aumento

do pH urinário, impedindo a cristalização de sais

de cálcio, oxalato e ácido úrico1,2

Não produz Alcalose Sistêmica3

am

plitu

de

Cod:

702

136

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o/20

12