Bruna Ávila Pereira PPGQTA Rio Grande, RS - Brasil · função hidrazida e utilizados na reação...
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FURG
Dissertação de Mestrado
SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-
CARBOXI SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-
(ALQUIL(ARIL))-PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO
DE METILA A PARTIR DO ÁCIDO ITACÔNICO
___________________________________
Bruna Ávila Pereira
PPGQTA
Rio Grande, RS - Brasil
2017
ii
SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-CARBOXI
SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-(ALQUIL(ARIL))-
PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO DE METILA A PARTIR
DO ÁCIDO ITACÔNICO
por
BRUNA AVILA PEREIRA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Química Tecnológica e Ambiental da Universidade
Federal do Rio Grande (RS), como requisito parcial para
obtenção do título de MESTRE EM QUÍMICA EM
QUÍMICA.
PPGQTA
Rio Grande, RS - Brasil
2017
iii
Universidade Federal do Rio Grande Escola de Química e Alimentos
Programa de Pós-Graduação em Química Tecnológica e Ambiental
A Comissão Examinadora abaixo assinada aprova a Dissertação de Mestrado
SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-CARBOXI
SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-(ALQUIL(ARIL))-
PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO DE METILA A PARTIR
DO ÁCIDO ITACÔNICO
elaborada por
BRUNA AVILA PEREIRA
Como requisito parcial para a obtenção do título de
Mestre em Química
COMISSÃO EXAMINADORA
Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)
Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)
Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)
Rio Grande, xx de xxxxxxx de 20XX.
iv
AGRADECIMENTOS
Agradeço, primeiramente, a minha família, principalmente a minha mãe e a
minha avó, que são a minha base. Sendo parte fundamentais para a realização desta
etapa.
Aos meus amigos, que compreenderam todas as minhas faltas e por sempre me
apoiarem.
Ao meu grupo de pesquisa NEESH, em especial a Helena, Daiane, Valéria,
Alcione e Wystan, pela amizade e por toda a ajuda na realização deste trabalho.
As minhas IC’s Thais e Ana Maria que foram fundamentais para a realização
deste trabalho. Obrigada pela ajuda!
Ao grupo do Prof. Dr. Paulo Beck, que se tornaram mais que colegas de
laboratório, se tornaram amigos.
Aos meus colegas de pós graduação, Jecika, Gabriela, Juliana, Leonardo e
Marinalva pela amizade, conversas e risadas. Foi muito bom ter conhecido e convivido
com todos vocês!
Ao co-orientador Prof. Dr. Alex Flores pelos apoio e ajuda prestados durantes
todos esses anos.
Em especial gostaria de agradecer a minha orientadora Prof. Dra. Darlene Flores
pela paciência e dedicação que desde o início demonstrou comigo e por ter participado
junto comigo de toda esta importante etapa, muito obrigada!
5
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS .......................................................................................... 6
RESUMO............................................................................................................ 8
ABSTRACT ........................................................................................................ 8
1 INTRODUÇÃO .......................................................................................... 10
2 OBJETIVOS .............................................................................................. 13
2.1 OBJETIVOS GERAIS ............................................................................ 13
......................................................................................................................... 13
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................. 13
3 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................... 15
3.1 BIOMASSA ........................................................................................ 15
3.2 ÁCIDO ITACÔNICO (AI) .................................................................... 16
3.3 APLICAÇÕES DO ÁCIDO ITACÔNICO ............................................ 20
3.4 APLICAÇÕES DE DERIVADOS DO ÁCIDO ITACÔNICO ................ 24
3.5 SÍNTESE DE HETEROCICLOS ......................................................... 29
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................ 32
4.1 NUMERAÇÃO E NOMENCLATURA .................................................... 32
4.2 REAÇÃO DO ÁCIDO ITACÔNICO COM AMINAS: SÍNTESE DE 3-
CARBOXI-5-PIRROLIDINONAS 2A-I. ............................................................. 37
4.3 REAÇÃO DO ITACONATO DE DIMETILA DE DIMETILA COM AMINAS:
SÍNTESE DE 3-CARBOXILATO-5-PIRROLIDINONAS 3A-I ........................... 47
4.4 REAÇÕES DE DERIVATIZAÇÃO DAS 3-CARBOXI-PIRROLIDIN-5-
ONAS 4 ............................................................................................................ 60
4.5 REAÇÕES DE CICLOCONDENSAÇÃO DA 5-PIRROLIDINONA-3-
HIDRAZIDA 4A COM DIELETRÓFILOS 1,3. ................................................... 68
5 PARTE EXPERIMENTAL ......................................................................... 76
5.1 EQUIPAMENTOS.................................................................................. 76
5.2 TÉCNICAS DE SÍNTESE ...................................................................... 77
6 CONCLUSÕES ......................................................................................... 86
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 87
6
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos biologicamente ativos
contendo pirrolidinonas. ................................................................................... 12
Figura 2 – Produção de Biomassa ........................................................ 15
Figura 3 – Exemplos de blocos construtores C-5. ................................ 16
Figura 4 – Transformações sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.
......................................................................................................................... 19
Figura 5 – Heterocíclos sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.9 20
Figura 6 - Espectro de RMN 1H do Ácido 2-oxo-1-benzilpirrolidina-3-
carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz). .................................................................... 40
Figura 7 - Espectro de RMN 13C do Ácido 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-
carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz). .................................................................... 41
Figura 8 - Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 5-oxo-1-
benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz). ....................................... 42
Figura 9 - Espectro de RMN de 1H da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-
pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 50
Figura 10 - Espectro de RMN de 13C da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-
pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 51
Figura 11 - Espectro de RMN de dept 135 da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-
pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 52
Figura 12 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-
hidrazida 5f (DMSO-d6, 400 MHz). .................................................................. 61
Figura 13 - Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-octilpirrolidina
pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz). ................................................... 63
Figura 14 - Espectro de RMN de 13C dept 135 de 5-oxo-1-octilpirrolidina
pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz). .............................................. 64
Figura 15 - Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-
fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
400MHz). .......................................................................................................... 69
7
Figura 16 - Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-
fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
100MHz). .......................................................................................................... 70
Figura 17 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-
1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
100MHz). .......................................................................................................... 71
Figura 18 - Comparação dos espectros de RMN de 1H dos compostos
3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm. .................................................... 72
RESUMO
8
RESUMO
Título: Síntese de 5-oxo-1-(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi
substituídas e 5-amino-3-(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-
carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metila a partir do ácido itacônico
Autor: Bruna Ávila Pereira
Orientador: Profª. Drª. Darlene Correia Flores
Este trabalho descreve um método eficiente para a obtenção de 5-oxo-1-
(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi substituídas e 5-amino-3-(metiltio)-
1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metila.
Os compostos 5-oxo-1-(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi substituídas
foram sintetizados a partir da reação de ciclocondensação de aminas primárias
com o ácido itacônico ou itaconato de dimetila, em um meio livre de solvente,
em bons rendimentos 45-98%. Estes compostos foram derivatizados para a
função hidrazida e utilizados na reação de ciclocondensação [3+2] com o
acrilato de metila para a síntese dos bi-heterociclos. Os compostos 5-amino-3-
(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de metila sintetizados são inéditos e foram obtidos com bons rendimentos 50-
90%. As estruturas de todos os compostos obtidos foram confirmadas por
espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C e por
Espectrometria de Massas de Alta Resolução.
9
ABSTRACT
Title: Synthesis of substituted 5-oxo-1-(alkyl, aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-
3-carboxy and 5-amino-3-(methylthio)-1-[5-oxo- Alkyl (aryl)) - pyrrolidine-3-
carbonyl] -1 H -pyrazole-4-carboxylate from itaconic acid
Author: Bruna Ávila Pereira
Advisor: Prof. Dr. Darlene Correia Flores
This work describes an efficient method for obtaining substituted 5-oxo-1- (alkyl,
aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-3-carboxy and 5-amino-3- (methylthio) -1- [5-oxo-
Alkyl (aryl)) - pyrrolidine-3-carbonyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate. The 5-oxo-1-
(alkyl, aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-3-carboxy substituted compounds were
synthesized from the cyclocondensation reaction of primary amines with
itaconic acid or dimethyl itaconate in a solvente free in good. yields 45-98%.
These compounds were derivatized to the hydrazide function and used in the [3
+ 2] cyclocondensation reaction with methyl acrylate for the synthesis of the bi-
heterocycles. The synthesized methyl 5-amino-3- (methylthio) -1- [5-oxo-1-
(alkyl (aryl)) pyrrolidine-3-carbonyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate compounds are
novel and obtained with good yields 50-90%. The structure of all the
compounds obtained were confirmed by 1H and 13C Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy and Mass Spectrometry High Resolution.
10
1 INTRODUÇÃO
O crescente aumento da população combinados com o aumento da
demanda global por energia e insumos químicos têm culminado em grandes
esforços para o desenvolvimento de novas tecnologias que resultem em um
impacto ambiental menos tóxico.1,2
Na área química, principalmente da química orgânica, esforços intensos
têm sido feitos para o desenvolvimento de rotas sintéticas utilizando-se
matérias-primas a partir de fontes renováveis, que possibilitem ao longo do
tempo a substituição ou a diminuição efetiva do uso de insumos químicos de
origem fóssil.2,3,4 No meio dessa problemática está a importante indústria de
base, a indústria química em todas as suas formas (farmacêutica, tintas,
polímeros, têxtil, etc) que envolve a mais ampla classe química, os
HETEROCÍCLOS.5
Os compostos heterocíclos são de suma importância não somente pela
atividade biológica e aplicação industrial, mas pelo funcionamento da
sociedade. A grande maioria dos produtos farmacêuticos que mimetizam
produtos naturais com atividades biológicas são heterocíclos. Princípios ativos
naturais como a quinina, papaverina, atropina, codeína, emetina, reserpina,
procaína, morfina, e teofilina são heterocíclos.6
Algumas tintas, luminóforos, pesticidas e herbicidas são heterocíclos.
Além dos processos biológicos que são expressos em reações bioquímicas
como fornecimento de energia, transmissão de impulsos nervosos,
metabolismo e transferência de
informação genética são todas baseadas em interações químicas
envolvendo a participação de diversos compostos heterocíclicos, tais como
1 Luque, R.; Lin, C. S. K.; Pfaltzgraff, L.A.; Herrero-Davila, L.; Mubofu, E. B.; Abderrahm, S.; Clark, J. H.; Koutinas, A. A.; Kopsahelis, N.; Brocklesby, R. Energy Environ. Sci., 2013, 6, 426. 2 Gallezot, P. Green Chem., 2007, 9, 295. 3 Ritter, S. K. Chem. Eng. News, 2004, 82, 31. Top Value Added Chemicals from Biomass, ed. T. Werby, G. Petersen, US Department of Energy, 2004. http://www.eere.energy.gov/biomass/pdfs/35523.pdf 4 Becer, C. R.; Isikgor, F. H. Polym. Chem., 2015, 6, 4497. 5 Medway, A. M.; Sperry, J. Grenn Chem., 2016, 18,2084 6 Quin, D. L.; Tyrell, J. A. In Fundamentals of Heterocyclic Chemistry: Importance in Nature and in the Synthesis of Pharmaceuticals 1st ed., Wiley: New Jersey, 2010, 196. Li, J. J. In Heterocyclic Chemistry in Drug Discovery 1st ed., Wiley: New Jersey, 2013.
11
vitaminas, enzimas, coenzimas, ATP, DNA, RNA e serotonina, por exemplo. A
explicação para o amplo envolvimento de heterocíclos em processos naturais e
aplicações industriais e farmacêutica está no fato de que esses compostos
podem sofrer um número extraordinário de transformações químicas.6
Portanto como ciência aplicada, a química de heterocíclos é uma fonte
inesgotável de novos compostos. O desenvolvimento de novas rotas sintéticas
visando à obtenção de heterocíclos tem sido objetivo da pesquisa há mais de
um século e uma variedade de métodos bem estabelecidos estão disponíveis
na literatura.7
O desenvolvimento de novas abordagens para a síntese desses
compostos, empregando rotas eficientes com economia de átomos a partir de
fontes renovávies vem assumindo um grande destaque na comunidade
científica. Químicos orgânicos têm feito esforços intensivos nesse sentido.
Esses esforços têm envolvido a busca por materiais de partida renováveis que
possam ser aplicados com sucesso na síntese de heterociclos potencialmente
ativos e industrialmente aplicáveis, nesse contexto está o ácido itacônico.5
Uma classe de heterocíclos que pode ser obtida a partir do ácido
itacônico é a classe das 2-pirrolidinonas. Alguns exemplos de derivados de
pirrolidinonas têm especial significado por apresentar bioatividade comprovada
e encontram-se disponíveis comercialmente. Alguns exemplos de pirrolidinonas
e derivados são o Piracetam (Nootropil)8 e o Levetiracetam9 que possuem
atividades nootrópica e antipirética, respectivamente, e seus análogos
Aniracetam, Piracetam, Oxiracetam, Pramiracetam, Nefiracetam, Nebracetam e
Fasoracetam, mostrados na Figura 1.
7 Pozharski A. F; Katritzky, A. R.; Soldatenkov, A. Heterocycles in life and society, 2011, John Wiley & Sons, Ltd. 8 Shorvon, S. Lancet, 2001, 358, 1885. 9Grant, R.; Shorvon, S. D.; Epilepsy Res., 2000, 42, 89. Shorvon, S. D.; Lowenthal, A.; Janz, D.; Bielen, E.; Loiseau, P. Epilepsia, 2000, 41, 1179. Kenda, B. M.; Matagne, A. C.; Talaga, P. E.; Pasau, P. M.; Differding, E.; Lallemand, B. I.; Frycia, A. M.; Moureau, F. G.; Klitgaard, H. V.; Gillard, M. R.; Fuks, B.; Michel, P. J. Med. Chem. 2004, 47, 530. Elworthy, T. R.; Kertesz, D. J.; Kim, W.; Roepel, M. G.; Quattrocchio-Setti, L.; Smith, D. B.; Tracy, J. L.; Chow, A.; Li, F.; Brill, E. R.; Lach, L. K.; McGee, D.; Yang, D. S.; Chiou, S.-S. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 1655.
12
Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos biologicamente ativos
contendo pirrolidinonas.
13
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
2.1.1 Estudo da reatividade do ácido itacônico (AI), como precursor 1,4
dieletrofílico na síntese de compostos bi-heterocicos funcionalizados e
estudo estrutural dos novos compostos obtidos.
2.2 Objetivos Específicos
2.1.2 Síntese de 5-oxo-1-(alqui,aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxiltos
derivados 3 e 4 a partir do ácido itacônico 1 e do dimetil itaconato
2.
Esquema 1
14
2.1.3 Síntese de 5-oxo-1-(alqui,aril,)pirrolidina-3-hidrazida derivados.
Esquema 2
2.1.4 Síntese de bi-heterocíclos funcionalizados a partir 5-oxo-1-
(alqui,aril,)pirrolidina-3-hidrazida .
Esquema 3
2.1.5 Identificação e estudo estrutural dos compostos obtidos por
espectroscopia de Ressonância Magnética de 1H e 13C e espectrometria
de Massas de Alta Resolução.
15
3 REVISÃO DA LITERATURA
A revisão da literatura apresentada a seguir tem por objetivo mostrar o
papel do AI no contexto científico da química sintética de pequenas moléculas,
portanto sua ampla aplicação na química de polímeros não será abordada.
3.1 Biomassa
Petróleo, carvão e gás natural não são apenas a principal fonte de
energia para o mundo como também a principal fonte de matéria-prima para as
indústrias químicas de todos os níveis e aplicações, da gasolina e diesel à
química fina farmacêutica, passando pelos polímeros. No entanto, com a
irreversível diminuição das fontes fósseis e constante pressão sobre o meio
ambiente, um apelo global por novas tecnologias e metodologias que utilizem
fontes renováveis tem sido feito.Erro! Indicador não definido.
Alternativas enérgicas às fontes fósseis, já tem avançado grandemente,
como as usinas eólicas, placas solares e etanol, no caso dos combustíveis. No
entanto, para as indústrias químicas, a única solução à vista são as
plataformas baseadas em biomassa. Por isso nas últimas duas décadas surgiu
um interesse renovado na manipulação da biomassa para produção de
matérias-primas aplicáveis industrialmente, Figura 2.10
Figura 2 – Produção de Biomassa
(180 bilhões de ton/ano).11
10 Bozell, J. J.; Petersen, G. R. Grenn Chem., 2010, 12, 539. 11 Kazmi, A.; Kraus, G. A.; Henke, S.; Theuvsen, L.; Hofer, R. Advanced Oil Crop Biorefineries, Royal
Society of Chemistry, 2011, 7.
16
De acordo com o mapeamento de biomassa feito pelo
Departamento de Energia dos US em 2004,3 destacam-se o amido, a
hemiculose e a celulose que fornecem glicose, frutose, xilose, arabinose,
lactose e sucrose. Esses açúcares são fontes de blocos construtores C-2, C-3,
C-4, C-5 e C-6. Entre os blocos construtores que podem ser produzidos a
partir fontes C-5 estão o furfural, ácido glutâmico, ácido xilônico, xilitol, arabitol,
ácido levulínico e o ácido itacônico, Figura 3.
Figura 3 – Exemplos de blocos construtores C-5.
Trabalhos relatando a aplicação do ácido levulínico (AL) em várias rotas
sintéticas para a obtenção de heterocíclos e bi-heterocíclos já tem sido relatado
por mais de uma década por nosso grupo de pesquisa, como será observado
no decorrer desta revisão. Nesta dissertação será apresentado os estudos do
ácido itacônico (AI) no desenvolvimento de rotas sintéticas para a obtenção de
heterocíclos e derivados.
3.2 Ácido Itacônico (AI)
O AI (2-metilenobutanodióico) foi descoberto por Baup em 1837 como um
produto da decomposição térmica do ácido cítrico, Esquema 4,12 é um ácido
dicarboxílico insaturado e em termos de reatividade química são semelhantes
aos ácido e anidrido maleico, e considerado um substituto para petroquímicos
como os ácidos acrílico e meta-acrílico.
12Baup, S. Annalender Pharmacie, 1837, 19, 29.
17
Esquema 4 – Decomposição térmica do Ácido Cítrico em AI.
A maior parte do AI é produzido através da fermentação de açúcares C-5
e/ou C-6 pelos fungos Aspergillus térreus, Aspergillus niger ou Aspergillus
itaconicus, Esquema 5, sendo a fonte de carbono oriunda de matérias-primas
renováveis como cana-de-açúcar, beterraba ou resíduos orgânicos da
agroindústria como a celulose, etc.13
Esquema 5 - Biossíntese do AI.14
Uma fonte de matéria-prima atrativa para produção do AI é a xilose. Os
rendimentos obtidos a partir de fontes de carbono C-5 são menores do que os
rendimentos obtidos a partir de açúcares C-6, em contrapartida, as fontes de
glicose empregadas, como melaço de cana-de-açúcar e beterraba têm maiores
custos. Atualmente as principaias aplicações do AI são na fabricação de
13 Willike, T.; Vorlop, K. D. Appl. Microbiol Biotechnol. 2001, 56, 289. 14 Koutinas, A. A.; Vlysidis, A.; Pleissner, D.; Kopsahelis, N.; Garcia, I. L.; Kookos, I. K.; Papanikolaou, S.; Kwan, T. H.; Lin, C. S. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2587.
18
plásticos, borrachas, co-monomeros em resinas, agentes tensoativos na
indústria de detergentes, na indústria textil e produção de plásticos verdes.2
Um estudo In Silico feito recente por Aubry e colaboradores15 ilustra a
transformação/produção de solventes/reagentes a partir do AI, conforme
Figura 4 e 5.
15 Moity, L.; Molinier, V.; Benazzouz, A.; Barone, R.; Marion, P.; Aubry, J.M Green Chem. 2014, 16, 146.
19
Figura 4 – Transformações sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.
(Compostos em cinza possuem registros no CAS. Compostos em verde são descritos na literatura a partir do AI. O composto destacado com vermelho é líquido à temperatura ambiente).15
20
Figura 5 – Heterocíclos sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.15
3.3 Aplicações do Ácido Itacônico
Como descrito acima essa é a presente localização do AI no contexto
químico atual. Mostraremos a seguir aplicações no AI na síntese química de
pequenas moléculas.
A observação de que aminas primárias reagem com o ácido itacônico é
conhecida desde meados de 180016. Paytash e col.17 em 1950 conduziram
uma detalhada avalição dessas reações, onde quarenta e cinco aminas foram
submetidas a reação de ciclocondensação com o ácido itacônico, obtendo-se
uma série de N-substituido-4-carboxi-2-pirrolidinonas.
16 Anschütz, R.; Reuter, F. Liebigs Ann. 1887, 254, 129. 17 Patyash, P. L.; Sparrow, E.; Gathe, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1415.
21
Esquema 6
Em 1958, Lipp e col.18 demonstraram que hidrazinas foram submetidas a
reações análogas com o ácido itacônico fornecendo N-amino pirrolidinonas.
Estas reações ocorreram em meio aquoso ou em metanol, sob refluxo em um
tempo que variou de 2 a 30 horas.
Esquema 7
Martinez-Garcia e Martínez19 sintetizaram o anidrido itacônico a partir do
ácido itacônico. A reação ocorreu em cloreto de acetila sob refluxo por um
período de 2,5 horas.
Esquema 8
Akiyama20 ciclocondensou o ácido itacônico com O-benzil hidroxilamina
em meio aquoso sob refluxo para a formação do ácido 5-oxo-1-
18Lipp, M.; Dallacker, F.; Rey, H.-G. Chem. Ber. 1958, 91, 2239. 19 Martínez-García, A.; Martínez, R. Synth. Commun. 2008, 38, 1917.
22
benziloxopirrolidina-3-carboxilico. Após, foi realizado a hidrogenólise em
metanol e, em presença de 10% Pd/C, obtendo-se o ácido 5-oxo1-
hidroxipirrolidina-3-carboxílico.
Esquema 9
Dalton e col.21 sintetizaram pirazolidinona a partir da reação de
ciclocondensação do ácido itacônico com 1,1-dimetil-hidrazina. A reação
ocorreu sob refluxo, por 16 horas, utilizando etanol como solvente.
Esquema 10
Gabiras e Marburg22 sintetizaram carboxitiolactonas a partir,
primeiramente da adição conjugada do ácido tioacético ao ácido itacônico,
realizada em tetraidrofurano sob refluxo, seguido pela desprotonação do
enxofre e ciclização em meio de ácido clorídrico aquoso.
20 Akiyama, M.; Shimizu, K.; Aiba, S.; Katoh, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 1421. 21 Dalton, L. K.; Demerac, S.; Elmes, B. C. Aust. J. Chem. 1980, 33, 1365. 22 Gabiras, B. J.; Marburg, S. Synthesis, 1999, 270.
23
Esquema 11
Zelisko e col.23 reagiram o ácido itacônico com 5-arilideno-4-tioxo-2-
tiazolidinonas em presença de ácido acético glacial e quantidade catalítica de
hidroquinona para a obtenção de tiopirona[2,3-d]tiazóis. Este estudo
demonstrou a utilização do ácido itacônico como dienófilo, na reação de hetero-
Diels-Alder, para a construção one pot de heterociclos complexos.
Esquema 12
Perdih e col.24 sintetirazam pirazolil-pirrolidinonas análogas a histamina
a partir do ácido itacônico, em um processo de cinco etapas. A síntese iniciou
com a ciclocondensação do ácido itacônico com uma amina primária para a
formação da 2-pirrolidinona, seguido por condensação com metil malonato de
etila, utilizando 1,1-carbonildiimidazol como agente ativante em acetonitrila
anidra em temperatura ambiente para a obtenção do β-ceto éster. Após foi feito
um tratamento com N,N-dimetilformamida acetal em tolueno e em refluxo para
gerar o intermediário enamino-cetona. Em sequência houve a ciclização deste
23 Zelisko, N.; Atamanyuk, D.; Vasylenko, O.; Grellier, P.; Lesyk, R. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 7071. 24 Perdih, P.; Baškovč, J.; Dahmann, G.; Grošelj, U.; Kočar, D.; Novak, A.; Stanovnik, B.; Svete, J. Synthesis, 2011, 17, 2822.
24
com metilhidrazina ou fenilhidrazina para a obtenção do pirazol-4-carboxilato.
Por último foi realizado a hidrólise do éster com hidróxido de sódio em um meio
metanol/água à 50 °C fornecendo o correspondente ácido carboxílico.
Esquema 13
3.4 Aplicações de derivados do Ácido Itacônico
Abdel-Naby25 utilizou o anidrido itacônico para a obtenção de
succinimidas através da abertura regiosseletiva do anel do anidrido itacônico a
partir da reação com a respectiva amina primária para a formação do ácido N-
alquil(aril)itaconâmico. Após o produto obtido sofreu desidratação com anidrido
acético e foi ciclizado com acetato de sódio para a obtenção da N-
alquil(aril)itaconamida.
25 Abdel-Naby, A. S.; J. Appl. Polym. Sci. 2011, 121, 169.
25
Esquema 14
Kornet26 sintetizou pirazolidinona a partir da reação de ciclocondensação
entre o 4-metilitaconato com a 1,2-dietilhidrazina. A reação ocorreu utilizando
metanol como solvente, sob refluxo, em um tempo de 4,5 horas.
Esquema 15
Modzelewska-Banachieicz e col.27 sintetizaram 1,2,4-triazóis a partir da
reação de N-fenil-(piridina-2-il)carboidrazinamida com o anidrido itacônico.
Primeiramente foi realizada a reação do anidrido itacônico com o ácido 2-
piridinacaboximidico em dietil éter e em temperatura ambiente. Após, o produto
obtido foi transformado em um composto termodinamicamente mais estável
pelo tratamento feito com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, em
temperatura ambiente, por 12 horas, ou também, pelo aquecimento a 150 °C
em dimetilformamida durante 4 horas.
26 Kornet, M. J.; J. Pharm. Sci. 1966, 55, 355. 27 Modzelewska-Banachieicz, B.; Paprocka, R.; Mazur, L.; Saczewski, J.; Kutkowska, J.; Stepień, D. K.; Cyrański, M. J. Mol. Struct., 2012, 1022, 211.
26
Esquema 16
Ali e col.28 reagiram o anidrido itacônico e o dimetilitaconato com uma
nitrona, em uma reação de ciclocondensação onde foram obtidos os adutos 26
e 27 respectivamente. As duas reações ocorrem em presença de
diclorometano, a 20 °C, por um tempo de 5 horas. Após, foi convertido o aduto
26 ao aduto 27 a partir de um tratamento em presença de ácido clorídrico e
metanol, a temperatura de 20 °C por um período de 5 horas.
Esquema 17
28 Ali, S. A.; Wazeer, M. I. M.; UI-Haque, M. Tetrahedron, 1990, 46, 7207.
27
Roussel e col.29 sintetizaram a espiropirazona 28 a partir do anidrido
itacônico e diazoacetato de etila em uma reação de cicloadição [3+2]. A reação
foi realizada a temperatura ambiente, em presença de hidroquinona, por um
tempo de 48 horas.
Esquema 18
A cicloadição [3+2] do óxido de fenilnitrila com o anidrido itacônico é
conhecida desde 1952.30 Mais recentemente, Roussel e col.31 demonstraram
várias substituições no óxido de fenilnitrila que podem ser aplicadas nessa
reação. A reação ocorre em temperatura ambiente em presença de
hidroquinona.
Esquema 19
Salvati e col.32 obtiveram a isoxazolina 30 a partir da cicloadição da
nitrona com o itaconato de dimetila. A reação ocorreu sem a presença de
solvente, a uma temperatura de 42 °C, em um período de 2,5 horas.
29 Roussel, C.; Ciamala, K.; Melot, J. -M.; Vebrel, J.; Knorr, M.; Kubicki, M. M. Heterocycles, 2007, 71, 1517. 30 Quilico, A.; Grünanger, P. Gazz. Chim. Ital., 1952, 82, 140. 31 Roussel, C.; Ciamala, K.; Vebrel, J.; Riche, C. Heterocycles, 2009, 78, 1977. 32 Salvati, M.; Cordero, F. M.; Pisaneschi, F.; Bucelli, F.; Brandi, A. Tetrahedron, 2005, 68, 8836.
28
Esquema 20
Yavari e col.33 obtiveram 4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazinonas a partir da reação
do anidrido itacônico, dissulfeto de carbono e aminas primárias em uma reação
tricomponente, realizada em acetonitrila a temperatura ambiente, por um
período de 1 hora.
Esquema 21
Chakrabarti e col.34 sintetizaram benzo[α]quinolizinonas a partir da aza-
anelação de enaminonas com o anidrido itacônico. A reação ocorreu utilizando
acetonitrila como solvente, sob refluxo, por um período que variou de 6 a 7
horas.
Esquema 22
Alizadeh e Resvanian35 reagiram o anidrido itacônico, aminas primárias
e dialquilacetillenodicarboxilatos em uma reação multicomponente, para a
33 Yavari, I.; Sirouspour, M.; Souri, S. Mol. Divers. 2010, 14, 611. 34 Chakrabarti, S.; Srivastava, M. C.; Ila, H.; Junjappa, H. Synlett, 2003, 2369. 35 Alizadeh, A.; Rezvanian, A. Helv. Chim. Acta, 2012, 95, 858.
29
obtenção do composto 33. A reação ocorreu sem a presença de solvente, a
temperatura ambiente, em um tempo de 5 horas.
Esquema 23
3.5 Síntese de Heterociclos a partir do Ácido Levulínico
Nosso grupo de pesquisa iniciou os estudos com blocos construtores
oriundos de biomassa com o ácido levulínico36 (ácido 4-oxopentanoico, ácido 4-
oxovalérico), um dos compostos também listado pelo US Department of
Energy3 já citado. Os estudos realizados levaram à síntese de vários
heterociclos e poli heterociclos que serão apresentados a seguir.
Fazendo uso do conhecimento desenvolvido em nossos laboratórios
envolvendo reações de acilação de cetais derivados de cetonas diferentemente
substituídas, em 2008, Alex e col. publicaram a acilação do cetal derivado do
ácido levulínico (AL) com os agentes acilantes cloreto de tricloro acetila e
anidrido trifluoracético. O AL foi submetido à reação de
cetalização/esterificação com ortoformiato de metila e catalisada com ácido p-
toluenosulfônico, composto 34, e submetido à reações de acilação, resultando
nos compostos 7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-hept-4-enoato de metila 35,
conforme Esquema 24. Nesse mesmo trabalho foi apresentado a aplicação
dos compostos acilados na síntese de pirrolidinonas diferentemente
substituídas, compostos 36.36,37
36 Flores, A.F., Flores, D. C., Oliveira, G., Pizzuti, L., Silva, R. M. S., Martins, M. A. P., Bonacorso, H. G J. Braz. Chem. Soc. 2008, 19, 184. 37 Flores, A. F.C., Pizzuti, L., Piovesan, L. A., Flores, D. C., Malavolta, J. L., Pereira, C. M. P.
Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4908.
30
Esquema 24 – Reações de derivatização do Ácido Levulínico.
Os compostos 35 também foram reagidos com dinucleófilos 1,3
resultando em heterociclos pirimidínicos 37, 38 e 39.38 Estes compostos
também foram reagidos com 1,2-dinucleófilos, hidrazinas e hidroxilamina,
resultando nos pirazóis e isoxazóis, respectivamente, compostos 40,41.39 Os
pirazóis e isoxazóis foram obtidos através da reação dos compostos 35 com os
1,2-dinucleófilos em meio alcoólico (metanol ou etanol) com rendimentos que
variaram de 60 a 95%.
Como pode ser observado os compostos 37-41 possuem um
grupamento éster na cadeira lateral que pode ser estrategicamente
transformado em outras funções de interesse. Portanto valendo-se dessa
possibilidade o grupamento éster dos compostos 37-41 foi transformado em
hidrazida, Esquema 25.
38 Flores, A. F.C., Malavolta, J. L., Souto, A.A., Goularte, R.B., Flores, D.C., Piovesan, L. A. J. Braz. Chem. Soc. 2013, 24, 580. 39 Flores, A.F., Piovesan, L. A., Pizzuti, L., Flores, D.C., Malavolta, J. L., Martins, M. A.P. J. Heterocyclic Chem. 2014, 52, 733.
31
Esquema 25 – Reações de derivatização.
As hidrazidas foram obtidas através das reações dos respectivos ésteres
com hidrato de hidrazina, compostos 42. A partir dos compostos 42 vários
estudos foram realizados e um amplo número de diferentes compostos foram
sintetizados. Diferentes hidrazidas foram reagidas com 1,1,1-trialometil-4-
alcoxi-alquenonas para obtenção dos bi-heterociclos 43-45.40,41, 42
As hidrazidas foram reagidas com ortoesteres para obtenção dos
oxadizóis 46 e 47 e com sulfeto de carbono em meio básico para obtenção dos
oxadiazóis 48 e 49. Os compostos 42 foram reagidos com aril aldeídos para
obtenção de hidrazonas funcionalozadas, compostos 50,51.43
40 Flores, A. F. C.; Rosales, P. F.; Malavolta, J. L.; Flores, D. C. J. Braz. Chem. Soc., 2014, 1439. 41 Malavolta, J. L., Souto, A. A., Mello, D. L., Flores, D. C., Flores, A. F. C. J. Fluorine, Chem. 2014, 158, 16. 42 Flores, A.F. C., Malavolta, J. L., Frigo, L. M., Doneda, M., Flores, D. C. Synthetic Comm. 2015, 45, 1198. 43 Malavolta, J. L. 1,3,4-OXADIAZÓIS: ESTRATÉGIAS PARA SÍNTESE E DERIVATIZAÇÃO A PARTIR DO ÁCIDO 4-OXOPENTANÓICO.Tese de Doutorado, PPGQ, UFSM, 2014
32
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Numeração e Nomenclatura
4.1.1 Numeração dos compostos
Foram utilizados os seguintes critérios para a numeração dos compostos
sintetizados nesta dissertação:
Sequência de números: os compostos tiveram sua numeração de 1-6,
sendo que: 1 e 2 refere-se a ao ácido itacônico e ao itaconato de dimetila,
respectivamente; 3-5 refere-se as pirrolidinonas com função carboxi, éster e
hidrazida, respectivamente; 6 refere-se aos bi-heterociclos pirazolil-
pirrolidinoas.
Sequência de letras: a sequência de letra refere-se à variação
substituinte do número citado a cima. Estes que tiveram suas letras de a-h.
Esquema 26
33
4.1.2 Nomenclatura dos compostos
A nomenclatura dos compostos sintetizados segue as regras designadas
pela Chemical Abstracts e IUPAC, e é apresentada nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1 – Nomenclatura dos compostos
Ácido 5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil) pirrolidina- 3-carboxílico
5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilato de metila
5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil)pirrolidina-3-hidrazida
5-amino-3-(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil,aril)-pirrolidina-3-carbonil]-1H-
pirazol-4-carboxilato de metila
34
Tabela 2 – Nomenclatura dos compostos
Composto Numeração Nomenclatura
3a Ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico.
3b Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico.
3c Ácido 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-
carboxílico.
3d Ácido 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)pirrolidina-3-
carboxílico.
3e Ácido 5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-
carboxílico.
3f Ácido 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-carboxílico.
3g Ácido 5-oxo-1-dodecilpirrolidina-3-carboxílico.
3h Ácido 5-oxo-1-[2(piperazin-1-il)etil]-pirrolidina-3-
carboxílico.
35
Composto Numeração Nomenclatura
3i Ácido 5-oxo-1-(2-morfolinoetil)pirrolidina-3-
carboxílico.
4a 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila
4b 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila
4c 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)-pirrolidina-3-carboxilato
de metila.
4d 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)- pirrolidina-3-carboxilato
de metila.
4e 5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-carboxilato de
metila.
4f 5-oxo-1-octil-pirrolidina-3-carboxilato de metila.
4g 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-carboxilato de
metila.
36
Composto Numeração Nomenclatura
4h 5-oxo-1-[2(piperazin-1-il)etil]-pirrolidina-3-
carboxilato de metila.
4i 5-oxo-1-(2-morfolinoetil)- pirrolidina-3-
carboxilato de metila.
5a 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida
5b 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-hidrazida
5f 5-oxo-1- octil-pirrolidina-3-hidrazida.
5g 5-oxo-1- dodecil-pirrolidina-3-hidrazida.
6a 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-
carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6 5-amino-1-(1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-
3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
7
5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-
carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de
metila
37
4.2 Reação do Ácido Itacônico com Aminas: Síntese de Ácido 2-oxo-1-
alquil(aril, heteroalquil) pirrolidina- 3-carboxílico 3a-i.
As reações de aminas diferentemente substituídas com o AI 1 resultando
em compostos pirrolidínicos estão bem estabelecidas na literatura, aparecendo
pela primeira vez na literatura científica em 1949,17 mas recentemente as
reações do AI com aminas primárias e heteroaril aminas têm sido revisitadas
devido a versatilidade do AI.Erro! Indicador não definido.
Esquema 27. Reação do AI com aminas primárias. Síntese de 3-carboxi-5-pirrolidionas 3a-i.
O estudo da reatividade do AI foi iniciado testando as reações clássicas
em que este é aplicado, reações de ciclocondensação com aminas primárias
alifáticas e aromáticas, na proporção de 1:1 equivalente molar, resultando em
3-carboxi-5-pirrolidinonas Esquema 27. Primeiramente, no método A, foram
testadas as reações, sob refluxo, utilizando como solvente: água, etanol e
acetonitrila. Para este teste foram escolhidas as aminas fenilamina,
metilbenzilamina e derivada da etilmorfolina.
As reações de ciclocondensação do AI com aminas primárias em meio
aquoso mostraram-se efetivas com bons rendimentos apenas para aril aminas,
especificamente para fenilamina como relatado por Paytash e colaboradores.17
A reação do AI com fenilamina produziu a 3-carboxi-5-pirrolidinona 3a com
38
80% de rendimento. A mistura reacional da fenilamina e o AI inicialmente é
homogênea, decorrida 1 hora de reação ocorre a precipitação de um sólido
branco volumoso, composto 3a.
Quando as demais aminas escolhidas foram reagidas com AI em meio aquoso, os rendimentos diminuíram drasticamente e/ou mistura de produtos não identificáveis foram observados, conforme dados apresentados na
Tabela 3. De acordo com o objetivo de estudar a reatividade do AI frente
à diferentes aminas, foram testados vários solventes para essas reações
visando aumentar o rendimento da conversão e o grau de pureza dos produtos
obtidos. No entanto, mesmo quando meio alcoólico ou acetonitrila foram
utilizados como solvente os rendimentos obtidos não foram satisfatórios.
Tabela 3. Condições reacionais testadas para as reações de ciclocondensação do AI com aminas primárias. Método A
Entrada R Solvente t (h)/T (°C) Produto Rend.
(%)
1
H2O 1/100 3a 80
2
H2O 4/refluxo 3e a
3
EtOH 2,5/refluxo 3e a
4
MeCN 2/refluxo 3e a
5
H2O 3/refluxo 3i a
6
EtOH 3/Refluxo 3i 20
7
MeCN 3/refluxo 3i 70
aNão foi possível identificar o produto. Rendimento abaixo de 5-10%
39
Portanto foram realizados testes a reação sem solvente, método B, a fim
de favorecer o contato entre as moléculas dos reagentes. O AI e a amina,
foram reagidos, na proporção de 1:1,1 equivalente molar, respectivamente. A
mistura reacional foi aquecida em tubo selado à temperatura de fusão do AI
(150°C) conforme dados apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Condições reacionais para preparação de 3-carboxi-5-pirrolidinonas 3a-i sem solvente.
Entrada R t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)
1
2/150 3a 65
2
3,5/150 3b 85
3
2/150 3c 40
4
2/150 3d 45
5
2,5/150 3f 75
6
1/150 2h a
7
1h/150 3i 60
aMistura complexa
40
A reação sem solvente realizada em tubo selado apresentou bons
rendimentos, entre 40% a 85%, para a maioria das aminas testadas, com
exceção da amina derivada da piperazina, como mostradas na Tabela 4. O
tempo de reação foi determinado com base com mudanças físicas (alteração
no estado de agregação e coloração) observadas durante as reações, devido a
impossibilidade de realizar o acompanhamento por cromatografia em camada
delgada. Para a purificação, os compostos sólidos sintetizados foram
cristalizados e/ou recristalizados em hexano, acetato de etila ou clorofórmio. Os
compostos apresentaram-se na forma de sólidos, alguns na coloração branca e
outros na coloração amarela.
4.2.1 Identificação Estrutural
Figura 6 - Espectro de RMN 1H do Ácido 2-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).
A identificação dos compostos 3a-i foi feita através de espectroscopia
multinuclear de RMN de 1H e 13C. Na Figura 6 apresenta o espectro de RMN
Ph
OH
CH2Ph
H-2
H-3
H-4
41
de 1H do composto 3b, onde é observado um multipleto referente aos
hidrogênios aromáticos em deslocamento químico de 6,98-7,36 ppm. Também
é observado um simpleto em 6,98 ppm referente ao hidrogênio da -OH. Na
região de 4,39-4,56 ppm é observado um dupleto de dupletos referente aos
dois hidrogênios benzílicos. O anel pirrolidínico apresenta um padrão
característico na região de 2 ppm a 4 ppm do espectro de hidrogênio, onde
pode ser observado três conjuntos de sinais, a região de 3,47-3,56 ppm
apresenta um dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios
diasterotópicos da posição dois, em 3,19-3,27 ppm é observado um quinteto
referente ao hidrogênio da posição três, e em 2,74-2,87 ppm é apresentado um
duplo dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da
posição quatro.
Figura 7 - Espectro de RMN 13C do Ácido 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).
COOH C5
Ph
C4 C3 C2
C1’
42
Figura 8 - Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).
Na Figura 7 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto
3b, onde em 176,2 ppm é observado um sinal referente ao carbono da
carboxila também é observado em 173,05 ppm um sinal referente ao C5. Entre
127,8-135,6 ppm são observados os sinais referente a todos os carbonos
aromáticos. Na Figura 8 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o
auxílio dele é possível observar em 48,65 ppm um sinal referente ao carbono
benzílico C1’. Os sinais referentes aos carbonos pirrolidínicos C2, C3 e C4 são
observados em 46,70 ppm, 35,83 ppm e 34,02 ppm, respectivmente.
Ph
C1’ C5
C4
C3
43
Tabela 5. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 3.
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 OH R
3a
2,67-2,83 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,2 JH4a-H3
= 7,2
3,32-3,39 (qui, 1H) J=5,6
3,95-4,08 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 JH2a-H3 = 8,8
12,78 (s, 1H) 7,12-7,66 (m, 5H, Ph)
3b
2,74-2,87 (dd, 2H) JH4-aH4b
= 9,6 J H4a-H33
= 7,2
3,19-3,27 (qui, 1H) J=7,2
3,47-3,56 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 J H2a-H3
= 8,8 6,98 (s, 1H)
6,98-7,36 (m, 5H, Ph) 4,39-4,56 (dd, 2H, J=14,8, CH2)
3c
2,75-2,84 (dd, 2H) JH4-aH4b = 10 J H4a-H3
= 9,6
3,19-3,27 (qui, 1H) J=7,2
3,51-3,60 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 J H2a-H3
= 9,2
7,02-7,29 (m, 5H, Ph) 4,59-4,47 (dd, 2H, J=15,2, CH2)
44
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 OH R
3d
2,51-2,62 (dd, 2H) JH4a-H4b = 9,6 J H4a-H3 = 7,6
3,18-3,27 (qui, 1H) J=5,6
3,39-3,51 (dd, 2H) JH2a-H2b =9,6 J H2a-H3 = 8,8
12,60 (s, 1H) 7,16-7,37 (m, 4H, Ph)
4,38-4,48 (dd, 2H, J=15,2, CH2)
3g
2,39-2,47 (dd, 2H) JH4-aH4b = 9,6 J H4a-H3
= 6,8
3,06-3,20 (qui, 1H) J=7,2
3,42-3,54 (dd, 2H) JH2a-H2b= 10 J H2a-H3 = 8,8
3,06-3,20 (m, 2H, H-1’); 1,38-1,45 (m, 2H, H-2’);
1,24 (m, 18H, CH2) 0,84-0,87 (t, 3H, CH3).
45
Tabela 6. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 3.
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C2 C3 C4 C5 COOH R
3a
172,23 35,69 35,62 50,40 174,67 129,16-119,94 (Ph)
3b
173,05 34,03 35,84 46,71 176,23 135,63-127,85 (Ph)
48,66 (C1’)
3c
172,54 33,81 35,75 39,79 e 39,75 174,90 160,80 (C-F) J=244 130,50-115,70 (Ph)
48,91 (C1’)
46
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C2 C3 C4 C5 COOH R
3d
172,58 33,94 35,76 45,05 174,98 161,90 (C-F) J=242 115,67-133,39 (Ph)
48,73 (C1’)
3g
172,18 34,21 35,96 41,84 175,10 48,91 (C1’)
22,57-31,77 (CH2) 14,39 (CH3)
47
4.3 Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-i
4.3.1 Reação de esterificação: Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a
Para a obtenção do éster foi realizado a reação de esterificação dos
compostos 3. O composto 4a foi obtido através do método relatado por
Sapiyanskaite e colaboradores44. A reação de esterificação foi realizada em
metanol e catalisada por ácido sulfúrico. Após o procedimento de isolamento,
um sólido branco e cristalino foi obtido com 90% de rendimento e utilizado se
prévia purificação.
44 Sapiyanskaite1, B.; Mickevicius1, V.; Mikulskene, G. Chem. Heterocycl. Compd. 2003, 39,
1142.
48
4.3.2 Reação do Itaconato de dimetila com Aminas: Síntese de 3-
carboxilato-5-pirrolidinonas 4b-i
Esquema 28. Reação do itaconato de dimetila com aminas primárias. Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidionas 4a-i.
Com base em um estudo recente,45 onde foi utilizado o itaconato de
dimetila em reações de ciclocondensação com aminas primárias com longas
cadeias alquilílicas em meio livre de solvente; foram também testados o
itaconato de dimetila nas reações de ciclocondensação com as aminas
previamente estabelecidas. Essas reações possibilitaram um estudo mais
completo da reatividade desses compostos. O itaconato de dimetila foi
ciclocondensado com as aminas em meio livre de solvente. O tempo reacional
foi determinado por cromatografia de camada delgada, Tabela 7.
45 Malferrari, D.; Armenise, N.; Decesari, S.; Galletti, P.; Tagliavini, E. Sustainable Chem. Eng. 2015, 3, 1579.
49
Tabela 7. Condições reacionais para preparação dos compostos 4.
Entrada R Método t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)
1
- 6/Refluxo 4a 90
2
A 24/80 4b 98
3
A 24/80 4c 66
4
A 24/80 4d 86
5
A 24/80 4e 80
6
A 0,5/25 4f 90
7
A 0,5/25 4g 98
8
B 24/Refluxo 4h 70
9
B 24/Refluxo 4i 95
A ciclocondensação do itaconato de dimetila foi realizada em uma
proporção 1:1 (itaconato de dimetila/ amina). Seguindo protocolo já
estabelecido para as aminas graxas, a reação foi realizada à temperatura
ambiente por 30 minutos. Porém quando utilizados as aril aminas foi
necessário tempo de reação maior e aquecimento, que foi estabelecido em 80
50
°C. O tempo de reação foi de 24 h para todas as aminas testadas, determinado
por cromatografia em camada delgada. Os produtos obtidos apresentaram-se
na forma física de óleos amarelos, com bons rendimentos, de 66% a 98%.
Porém, quando testadas as aminas morfolina e piperazina, a reação sem
solvente não foi favorecida.
Em decorrência do ocorrido, foi testado a utilização de solvente na
reação. Foi escolhido a amina derivada da etil morfolina, onde optou-se pela a
utilização de metanol como solvente. A reação foi testada sob refluxo e à
temperatura ambiente, por de 24h. A melhor condição reacional foi com a
utilização de solvente e de aquecimento. O rendimento obtido foi de 95% para
o composto 4i.
4.3.1 Identificação Estrutural
Figura 9 - Espectro de RMN de 1H da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
A identificação dos compostos 4a-i foi feita através de espectroscopia de
RMN de 1H e 13C. A Erro! Fonte de referência não encontrada. mostra o
OMe
H-2 H-4’
H-5’
H-1’ H-3
H-4
H-2’ H-3’ H-6’
51
espectro de RMN de 1H do composto 4i, onde o deslocamento químico em
3,72 ppm é observado um simpleto referente aos hidrogênios da metoxila.
Também foram observados deslocamentos químico na região de 3,63-3,66
ppm, a sobreposição de sinais referente aos hidrogênios H-2, H-4’ e H-5’. Um
dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios da posicão H-1’ é
observado na regiãona região de 3,33-3,44 ppm. Um quinteto referente ao
hidrogênio pirrolidínico da H-3 é observado na região de 3,17-3,25 ppm. Um
dupleto de dupleto referente aos dois hidrogênios pirrolidínicos da H-4 na
região é observado na região 2,58-2,71 ppm e em 2,42-2,48 ppm é obsevado a
sobreposição de sinais referente aos hidrogênios H-2’, H-3’ e H-6’.
Figura 10 - Espectro de RMN de 13C da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
C5 COOMe
52
Figura 11 - Espectro de RMN de dept 135 da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
Na Figura 10 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto
4i, onde em 173,28 ppm é observado um sinal referente ao C5, também é
observado em 172,39 ppm um sinal referente à carbonila do éster. Na Figura
11 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o auxílio dele é possível
observar que em 66,96 ppm são observados os sinais referente aos carbonos
C4’ e C5’. Em 55,75 ppm é observado um sinal referente ao carbono C2’. Em
53,50 ppm é observado um sinal referente aos carbonos C3’ e C6’ e em 52,41
é observado o sinal do carbono da metoxila. Em 49,37 ppm é observado o sinal
do carbono C1’, o sinal referente aos carbonos pirrolidínico C5 é observado em
39,26 ppm e os das posisões C3 e C4 são observados em 36,10 ppm 33,97
ppm, respectivamente.
C4’ e C5’
C1’ C2’
OMe
C3’ e C6’
C4
C3
C2
53
Tabela 8. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 4.
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 OMe R
4a
2,80-2,94 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 10 JHab-H3
= 8
3,30-3,38 (qui, 1H) J=6,8
3,99-4,11 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 10 JH2a-H3
= 8,4 3,76 (s, 3H) 7,13-7,59 (m, 5H, Ph)
4b
2,71-2,80 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,6 J Hab-H3
= 8
3,16-3,24 (qui, 1H) J=7,2
3,45-3,47 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 8,4 J H2a-H3
= 6 3,69 (s, 3H)
7,22-7,35 (m, 5H, Ph) 4,39-4,56 (dd, 2H, J= 12,4,
H-1’)
4c
2,70-2,84 (m, 2H) 3,18-3,26 (m, 1H) 3,51-3,60 (m, 2H) 3,72 (s, 3H) 7,03-7,31 (m, 5H, Ph)
4,48-4,59 (dd, 2H, J= H-1’)
54
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 OMe R
4d
2,47-2,61 (m, 2H) 3,16-3,23 (m, 1H) 3,34-3,47 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 7,14-7,29 (m, 4H, Ph)
4,30-4,42 (dd, 2H, J=H-1’)
4e
2,61-2,78 (m, 2H) 3,52-3,56 (m, 1H) 3,06-3,23 (m, 2H) 3,46 (s, 3H) 7,26-7,36 (m, 5H, Ph)
5,46-5,51 (dd, 1H, J=H-1’) 1,52-1,54 (m, 3H, CH3)
4f
2,62-2,74 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,6 J Hab-H3
= 7,6
3,19-3,34 (m, 1H)
3,54-3,64 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 8,4 J H2a-H3
= 6,8 3,74 (s, 3H)
3,19-3,34 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’) 1,27-1,29 (m, 10H, CH2) 0,86-0,89 (t, 3H, CH3)
2,61-2,74 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,2 J Hab-H3
= 7,6
3,31-3,33 (m, 1H)
3,53-3,63 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 8,4 J H2a-H3
= 6,4 3,74 (s, 3H)
3,20-3,34 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’)
1,25 (m, 18H, CH2) 0,90-0,86 (t, 3H, CH3)
55
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 OMe R
4g
4i
2,58-2,71 (m, 2H) 3,17-3,25 (m, 1H) 3,63-3,65 (m, 6H) 3,72 (s, 3H)
3,63-3,65 (m, 6H, H-4’) 3,63-3,65 (m, 6H, H-5’) 3,33-3,44 (m, 2H, H-1’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-2’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-3’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-6’)
56
Tabela 9. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 4.
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R
4a
172,79 35,44 35,80 50,34 52,48 171,38 138,84-120,10 (Ph)
4b
173,15 34,04 35,90 46,53 52,40 172,35 135,90-127,74 (Ph);
48,47 (C1’);
4c
173,11 33,83 35,85 39,77 52,36 172,46 122,73-130,58 (Ph)
48,63 (C1’)
57
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R
4d
173,12 33,99 35,82 45,78 52,42 172,35 115,11-131,75 (Ph)
48,39 (C1’)
4e
173,24 e 173,06
34,51 e 34,35
36,07 e 35,98
44,56 e 44,45
49,23 e 49,17 172,15 e 171,91
139,63-127,01 (Ph); 52,39 e 52,30 (C1’); 16,21 e 15,91 (CH3).
4f
173,27 34,24 35,93 42,46 52,35 172,11 48,76 (C1’)
31,86-22,63 (CH2) 14,05 (CH3)
4g
173,27 34,18 35,97 42,46 52,35 172,11 48,87 (C1’)
31,70-22,55 (CH2) 14,05 (CH3)
58
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R
4i
173,28 33,97 36,10 39,26 52,41 172,39
66,96 (C4’) 66,96 (C5’) 55,75 (C2’) 53,49 (C3’) 53,49 (C6’) 49,37 (C1’)
59
4.3.2 Mecanismo (série 3 e 4)
A formação da pirrolidinona consiste primeiramente no ataque
nucleofílico do átomo de nitrogênioda amina ao carbono sp2 não substituído do
ácido ou éster itacônico. Após a adição da amina a porção carboxila sofre um
ataque nucleofílico intramolecular do nitrogênio, resultando no heterociclo. Por
fim, há a liberação de uma molécula de água ou metanol e o rearranjo dos
hidrogênios do sistema.46
Esquema 29
46 Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.
60
4.4 Reações de derivatização: Síntese de 5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida
5a, 5b, 5f e 5g
Seguindo com o objetivo de aplicação do AI na síntese de sistemas
heterocíclos funcionalizados, foi derivatizado da porção éster para hidrazida,
utilizando metodologia descrita na literatura e extensivamente usada pelo
nosso grupo de pesquisa.47 Para estes estudos foram escolhidos os compostos
4a, 4b, 4f e 4g em função do alto rendimento apresentado na reação da
formação do éster (acima de 90%) e da facilidade de obtenção.
Esquema 30. Reação de derivatização: Síntese de 5-oxo-1-(alquil, aril)pirrolidina-3-hidrazida
A hidrazidas foram sintetizadas utilizando hidrato de hidrazina sob
refluxo de etanol, em uma proporção 1:3 (éster/hidrato de hidrazina) O tempo
reacional variou de 30 minutos, para o composto 5a, a 7 horas para o
composto 5b, Tabela 10. O tempo de reação foi determinado por cromatografia
de camada delgada. As hidrazidas apresentaram-se na forma de sólidos
brancos, solúveis em etanol, que foram isoladas, ao término da reação, por
evaporação do solvente à pressão reduzida. Apenas o composto 4a
apresentou a precipitação de sólido ao final da reação, que foi isalodo por
filtração à pressão reduzida. Todas as hidrazidas sintetizadas apresentaram
ótimos rendimentos, acima de 80%.
47 Brokaite, K.; Mickevicius, V.; Mikulskieneb, G. ARKIVOC, 2006, (ii), 61.
61
Tabela 10. Condições reacionais para preparação dos compostos 5.
Entrada R t (h)/T (°C) Produto Rend. (%)
1
0,5/Refluxo 5a 80
2
7/Refluxo 5b 81
3
3/Refluxo 5f 90
4
3/Reluxo 5g 95
4.4.1 Identificação Estrutural
Figura 12 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2
H-3
H-2
444
H-2’
CH3 CH2
H-1’
NH
62
Na Figura 12 está apresentado o espectro de RMN de 1H do composto
5f, onde na regiãona região de 7,75 ppm é observado um simpleto alargado
referente ao NH. Para o anel pirrolidínico foi apresentado um padrão
característico na região de 2 ppm a 4 ppm do espectro, onde foi observado três
conjuntos de sinais, em 3,60-3,65 ppm é encontrado um dupleto de dupletos
referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da posição dois, em 3,02-3,10
ppm é observado um quinteto referente ao hidrogênio da posição três, e em
2,56ppm-2,72 ppm é apresentado um duplo dupleto de dupletos referente aos
dois hidrogênios diasterotópicos da posição quatro. Também são observados
3,20ppm-3,31ppm um mulltipleto referente aos hidrogênios H-1’, em 1,49ppm-
1,53ppm um multipleto referente aos hidrogênios H-2’, em 1,24ppm-1,28ppm
um multipleto referente aos hidrogênios da cadeia graxa e em 0,88ppm um
tripleto referente aos hidrogênios CH3.
63
Figura 13 - Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-octilpirrolidina pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz).
C5 COONHNH
2
64
Figura 14 - Espectro de RMN de 13C dept 135 de 5-oxo-1-octilpirrolidina pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz).
Na Figura 13 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto
5f, onde em 173,15 ppm é observado um sinal referente ao C5, também é
observado em 172,68 ppm um sinal referente ao carbono da hidrazida. Na
Figura 14 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o auxílio dele é
possível observar em 49,54 ppm um sinal referente ao pirrolidínico carbono C2.
Em 42,27 ppm é observado o sinal do C1’. Os sinais referentes aos carbonos
pirrolidínicos C3 e C4 são observados em 35,57 ppm e 34,96 ppm. Entre
22,66-31,89 ppm estão apresentados os sinais dos carbonos CH2 da cadeia
graxa e em 14,09 ppm o sinal referente ao CH3.
C1’ C2 C4
C3
CH3
CH2
65
Tabela 11. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 5.
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 NH R
5a
2,59-2,75 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,2 JH4a-H3
= 7,2
3,13-3,21 (q, 1H) J=8
3,83-4,01 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 8,8 JH2a-H3
= 6,4
9,28 (s, 1H, NH) 4,29 (s, 2H, NH2)
7,12-7,65 (m, 5H)
5b
2,59-2,77 (m, 2H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,35-3,49 (m, 2H) 7,71 (s, 1H, NH) 4,34-4,53 (dd, 2H, J=14,7, H-1’)
7,12-7,34 (m, 5H, Ph)
5f
2,36-2,39 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 9,6 JH4a-H3
= 8
2,97-3,02 (q, 1H) J=7,2
3,42-3,46 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 9,2 JH2a-H3
= 7,2
3,22-3,31 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’) 1,26-1,28 (m, 10H, CH2) 0,86-0,89 (t, 3H, CH3)
66
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 NH R
5g
2,56-2,72 (dd, 2H) JH4a-H4b
= 10 J H4a-H3
= 9,6 3,02-3,10 (m, 1H)
3,49-3,65 (dd, 2H) JH2a-H2b
= 8,8 JH2a-H3
= 5,6 7,75 (s, 1H)
3,11-3,16 (m, 2H, H-1’) 1,39-1,42 (m, 2H, H-2’)
1,24 (m, 18H, CH2) 0,84-0,87 (t, 3H, CH3)
67
Tabela 12. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 5.
Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)
C5 C4 C3 C2 CONHNH2 R
5a
172,49 36,22 34,55 51,13 171,98 119,83-139,66 (Ph)
5b
172,32 34,96 35,57 49,53 172,30 42,71 (C1’)
22,66-31,69 (CH2) 14,06 (CH3)
5f
173,15 34,64 34,83 49,47 172,68 41,86 (C1’)
22,66-31,89 (CH2) 14,09 (CH3)
68
4.5 Reações de ciclocondensação: Síntese de 5-amino-3-(metiltio)-1-[5-
oxo-1-(alquil,aril)-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de
metila 6a, 6g e 6f.
A fim de estabelecer o potencial uso do AI na preparação de
heterocíclos polifuncionalizados, nós testamos as pirrolidinonas 5a, 5g e 5f,
1,2-dinucleófilos em reações de ciclocondensação do tipo [3+2].
As hidrazidas 5a, 5g e 5f foram reagidas com o acrilato de metila para a
obtenção dos bi-heterociclos pirazolil-pirrolidinas 6a, 6g e 6f. A reação ocorreu
em metanol e refluxo por um período que variou de 3,5 a 24h, Esquema 31.
Esquema 31 - Reação de ciclocondensação da 2-pirrolidinona-3-hidrazida 4
com 2-ciano-3,3-bis-(tiometil)-acrilato de metila 6.
As hidrazidas 5 foram submetidas à reação de ciclocondensação [3+2]
com acrilato de metila, produzindo os pirazóis inéditos 6a,f,g respectivamente.
Os compostos sintetizados foram obtidos como óleos ou sólido.
Tabela 13. Condições reacionais para preparação dos compostos 6.
Entrada -NH2 t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)
1
3,5/Refluxo 6a 90
2
24/Refluxo 6f 50
3
5,5/Reluxo 6g 95
69
4.5.1 Identificação Estrutural
Figura 15 - Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
400MHz).
Na Figura 15 está apresentado o espectro de RMN de 1H do composto
6a, onde é observado na região de 7,13-7,63 ppm os multipletos referentes aos
hidrogênios aromáticos e os dois hidrogênios do NH2. Na região de 3,86 ppm é
observado um simpleto referente aos hidrogênios da metoxila e em 2,50 ppm é
observado um simpleto referente aos hidrogênios -SMe. Para o anel
pirrolidínico foi apresentado um padrão característico na região de 2 ppm a 4
ppm do espectro, onde foi observado três conjuntos de sinais, em 4,34-4,42
ppm é encontrado um quinteto referente ao hidrogênio da posição três, em
4,19-4,21 ppm é observado um dupleto de dupletos referente aos hidrogênios
diasterotópicos da posição dois, e em 2,96-3,13 ppm é apresentado um duplo
Ph
H-3
H-2
OMe SMe
H-4
70
dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da posição
quatro.
Figura 16 - Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
100MHz).
C5 CO
COOMe
C8
Ph
C7
OMe C4
C2
C3
SMe
71
Figura 17 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,
100MHz).
Na Figura 16 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto
6a, onde em 173,61 ppm é observado um sinal referente ao C5, em 171,22
ppm é observado o sinal do carbono da carbonila. Também é observado em
163,97 ppm um sinal referente ao carbono do carboxilato, em 154,95 ppm é
observado o sinal referente ao carbono C5’’ e em 154,83 ppm é observado um
sinal referente ao carbono C3’’. Os sinais dos carbonos aromáticos são
observados em 120,16-138,78 ppm e em 93,25 ppm é observado um sinal
referente ao carbono C4’’. Na Figura 17 está apresentado o espectro de DEPT
135, e com o auxílio dele é possível observar que em 51,15 ppm é observado o
sinal referente ao carbono OMe. Também é possível observar o sinal referente
aos carbonos pirrolidínico C2 em 49,93 ppm e em 36,27 é observado o sinal do
carbono C3. O carbono C4 é observado em 34,91 ppm e o carbono SMe é
observado em 13,02 ppm.
Ph
C4
C2
C3
OMe SMe
72
Figura 18 - Comparação dos espectros de RMN de 1H dos compostos 3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm.
Para melhor exemplificação das mudanças ocorridas nos sinais dos
hidrogênios pirrolidínicos nos espectros de RMN de 1H ao longo da síntese dos
bi-heterociclos está apresentado na Figura 18 um comparativo dos espectros
de RMN de 1H dos compostos 3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm,
onde é possível observar o padrão apresentado para estes hidrogênios. Os
sinais para todos os hidrogênios pirrolidínicos ocorrem na região acima de 2
ppm e abaixo de 4 ppm, com pequenas variações de deslocamento químico
conforme a mudança do substituinte, com exceção somente para o composto
6g, em que o sinal do H-3 ocorre em campo baixo, em um deslocamento
químico acima de 4 ppm.
73
Tabela 14. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 6.
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
H4 H3 H2 SMe OMe NH2 R
6a
2,96-3,13 (dd, 2H)
JH4a-H4b = 9,6
JH4a-H3 = 8
4,34-4,42 (qui, 1H) J=8
4,19-4,21 (d, 2H) J = 8
2,50 (s, 3H)
3,86 (s, 3H)
7,16-7,63 (m, 5H, Ph)
6f
2,66-2,89 (m, 2H)
4,18-4,28 (m, 1H)
3,54-3,71 (m, 2H)
2,47 (s, 3H)
3,83 (s, 3H)
3,21-3,31 (m, 2H, H-1’)
1,49-1,54 (m, 2H, H-2’)
1,25-1,27 (m, 10H, CH2)
0,85-0,89 (t, 3H, CH3)
6g
2,75-2,89 (dd, 2H)
JH4a-H4b = 10
J H4a-H3 = 7,6
4,20-4,29 (qui, 1H) J=3
3,66-3,75 (dd, 2H)
JH4a = 9,2 JH4b = 6,8
2,48 (s, 3H)
3,85 (s, 3H)
7,15 (s, 2H)
3,24-3,35 (m, 2H, H-1’)
1,52-1,55 (m, 2H, H-2’)
1,26-1,29 (m, 18H, CH2)
0,87-0,90 (t, 3H, CH3)
74
Tabela 15. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 6.
Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))
CO C5 C4 C3 C2 C3’ C4’ C5’ R1
6a
171,22 173,61 34,91 36,27 49,93 154,83
13,01(SMe)
93,25 163,97 (COOMe)
51,15 (OMe) 154,95 120,16-183,78 (Ph)
2g
171,98 174,08 33,66 36,38 48,53 154,60
12,99 (SMe)
93,09 164,03 (COOMe)
51,20 (OMe) 154,76
14,10 (CH3)
22,97-31,90 (CH2)
75
4.5.2 Mecanismo
Primeiramente há o ataque nucleofílico do –NH2ao carbono β com posterior
eliminação de metanotiol, formando a enaminona intermediária. Após ocorre o ataque
nucleofílico intramolecular do segundo nitrogênio ao carbono da nitrila levando a
formação do anel pirazolínico, que seguido pelo rearranjo dos hidrogênios, gera o anel
pirazolínico.48
Esquema 32
48 Al-Adiwish, W. M.; Abubakr, M. A. S.; Alarafi, N. M. Int. J. Photochemistry and Photobiology, 2017, 2(2), 41.
76
5 PARTE EXPERIMENTAL
5.1 Equipamentos
5.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear
Os espectros de RMN de 1H, 13C, 13C Dept 135 e 19F foram registrados em
Espectrômetro: BRUKER DPX-400, que opera a 400,13 MHz para 1H e 100,62 MHz para 13C.
Os dados de 1H e 13C, obtidos no aparelho BRUKER DPX-400, foram obtidos em
tubos de 5 mm na temperatura de 300 K, 0,5mL de clorofórmio deuterado (CDCl3) ou
dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) utilizando tetrametilsilano (TMS) a 0,1% como
referência interna. As condições usadas no espectrômetro BRUKER DPX-400 foram:
SF 400,13 MHz para 1H e 100,62 MHz para 13C, lock interno pelo 2D.
5.1.2 Espectrometria de Massas
As análises de espectrometria de massas de alta resolução foram realizadas na
Universidade de Caxias do Sul (UCS) em espectrômetro Bruker Micro-TOF por
inserção direta, equipado com uma fonte ESI (ionização electrospray), operando no
modo de íon positivo. As amostras foram dissolvidas em uma solução de 50% (v/v) de
acetonitrila para cromatografia (Tedia), 50% (v/v) de água desionizada e 0,1% de ácido
fórmico e injetadas por meio de uma seringa com fluxo de 150 µl min-1. ESI(+)-MS e
ESI(+)-MS/MS foram adquiridas usando uma alta resolução híbrida e alta precisão (5
mL/L) em espectrômetro de massas (Bruker® Scientific), microTof (Q-TOF) nas
seguintes condições : capilares e voltagens do cone foram definidos para + 3500 V e +
40 V, respectivamente, com uma temperatura de dessolvatação de 100°C. Para ESI(+)-
MS/MS, a energia de dissociação induzida por colisão (DIC) foi otimizada para cada
componente. Para a aquisição e processamento de dados foi utilizado software de
análise de dados (Bruker® Scientific) em QTOF-control. Os dados foram coletados na
faixa de m/z 70-600 a uma velocidade de duas leituras por segundo, proporcionando a
resolução de 50,000 (FWHM) para m/z 200. Não foram observados íons importantes
abaixo de m/z 100 ou acima de m/z 600, portanto os dados de ESI(+)-MS são
mostrados na faixa de m/z 100-600.
5.1.3 Ponto de Fusão
Para a determinação dos pontos de fusão dos compostos sintetizados foi
utilizado aparelho FISATOM MOD. 431 D.
77
5.1.4 Reagentes e solventes utilizados
Os reagentes e solventes utilizados para a síntese dos compostos deste
trabalho foram de qualidade técnica ou P.A. e/ou purificados segundo procedimentos
usuais de laboratório.
5.2 Técnicas de síntese
6.2.1 Síntese de 5-oxo-1N-[alquil(aril)substituídos]pirrolidin-3-carboxi derivados.
6.2.1.1 Método A: Síntese do ácido 5-oxo-pirrolidinona-3-carboxílico 3a e 3i.
Uma solução de ácido itacônico (20 mmol) e amina (26 mmol) em água ou
acetonitrila (25 mL) foi deixada em agitação sob refluxo por um período de 1 a 3 h.
Após completado o tempo, a mistura reacional foi filtrada sob pressão reduzida e o
precipitado, quando obtido, foi lavado com água gelada.
6.2.1.2 Método B: Síntese da 2-pirrolidinona 3b-g
Em um tubo selado foi adicionado o ácido itacônico (4 mmol) e a amina
escolhida (4,4 mmol). Foi deixado em agitação a uma temperatura de 150 ºC por um
período que variou de 1 a 3,5h. Quando terminado o tempo de reação, o produto obtido
foi solubilizado com etanol (20 mL) à quente, para a remoção do tubo, e após
evaporado sob pressão reduzida.
Ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (3a)
Rendimento: 70%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 194°C.
RMN 1H: 12,78 (s, 1H, OH); 7,66-7,12 (m, 5H, Ph); 4,07-3,95 (dd, 2H, H-2); 3,39-3,31
(qui, 1H, H-3); 2,83-2,67 (dd, 2H, H-2).
RMN 13C: 174,67 (C5COOH); 172,23 (C5); 139,61-110,03 (Ph); 50,40 (C2); 35,69 (C4);
35,62 (C3).
Fórmula Molecular: C11H11NO3; Massa Calculada: 205,07 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 206,08 (M+1).
78
Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico (3b)
Rendimento: 85%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 135-138°C
RMN 1H: 6,98 (s, 1H, OH); 7,36-6,98 (m, 5H, Ph); 4,56-4,39 (dd, 2H, CH2); 3,56-3,47
(qui, 2H, H-2); 3,27-3,19 (dd, 1H, H-3); 2,87-2,87 (dd, 2H, H-4).
RMN 13C: 176,26 (COOH); 173,05 (C5); 135,63-127,85 (Ph); 48,66 (C1’); 46,71 (C2);
35,84 (C3); 34,03 (C3).
Fórmula Molecular: C12H13NO3; Massa Calculada: 219,09 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 220,09 (M+1).
Recristalizado em clorofórmio.
Ácido 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxílico (3c)
Rendimento: 40%; Aspecto Físico: sólido amarelo. Ponto de fusão: 122-123°C
RMN 1H: 7,29-7,02 (m, 5H, Ph); 4,59-4,47 (dd, 2H, CH2); 3,60-3,51 (dd, 2H, H-2); 3,27-
3,19 (qui, 1H, H-3); 2,84-2,75 (dd, 2H, H-4).
RMN 13C: 174,90 (COOH); 172,54 (C5); 160,80 (C-F); 130,50-115,70 (Ph); 48,91 (C1’);
39,77 (C2); 35,75 (C3); 33,81 (C4).
Fórmula Molecular: C12H12FNO3; Massa Calculada: 237,08 g.mol-1;
Recristalizado em acetato de etila.
Ácido 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)-pirrolidina-3-carboxílico (3d)
Rendimento: 45%; Aspecto físico: sólido amareo. Ponto de fusão: 140-141°C.
RMN 1H: 12,60 (s, 1H, OH); 7,37-7,16 (m, 4H, Ph); 3,51-3,39 (dd, 2H, CH2); 3,51-3,39
(dd, 2H, H-4); 3,27-3,18 (qui, 1H, H-3); 2,62-2,51 (dd, 2H, H-2).
RMN 13C: 174,98 (COOH); 172,58 (C5); 161,90 (C-F); 133,39-115,67 (Ph); 48,73 (C1’);
45,05 (C2); 35,76 (C3); 33,94 (C2).
Fórmula Molecular: C12H12FNO3; Massa Calculada: 237,08 g.mol-1;
Recristalizado em acetato de etila.
79
Ácido 5-oxo-1-dodecilpirrolidina-3-carboxílico (3f)
Rendimento: 75%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 132,5-133°C
RMN 1H: 3,54-3,42 (dd, 2H, H-4); 3,20-3,06 (qui, 1H, H-3); 3,20-3,06 (m, 2H, H-1’);
2,47-2,39 (dd, 2H, H-2); 1,45-1,38 (m, 2H, H-2’); 1,24 (m, 18H, CH2), 0,87-0,84 (t, 3H,
CH3).
RMN 13C: 175,10 (COOH); 172,18 (C5); 48,91 (C1’); 41,48 (C2); 35,97 (C3); 34,21
(C4); 31,77-22,57 (CH2); 14,39 (CH3).
Fórmula Molecular: C17H31NO3; Massa Calculada: 297,23 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 298,24 (M+1).
Recristalizado em hexano.
Ácido 1-(2-morfolinoetil)5-oxopirrolidina-3-carboxílico (3i)
Rendimento: 60%; Aspecto físico: óleo marrom
RMN 1H: 8,42 (s, 1H, OH); 2,98-3,15 (m, 6H, H-2); 3,28-3,32 (m, 6H, H-4’); 3,28-3,32
(m, 6H, H-5’); 2,70-2,75 (m, 2H, H-1’); 2,87 (s, 1H, H-3); 2,16-2,29 (m, 6H, H-4); 2,16-
2,29 (m, 6H, H-2’); 2,16-2,29 (m, 6H, H-3’); 2,16-2,29 (m, 6H, H-6’);
Fórmula Molecular: C11H18N2O4; Massa Calculada: 242,13 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 243,12 (M+1).
6.2.2 Síntese da 5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5a, 5b 5f e 5g.
Uma solução do éster metílico 5a, 5b, 5f e 5g (20 mmol) e hidrato de hidrazina
(60 mmol) em etanol (20 mL) foi deixada em agitação sob refluxo por um período de 30
min. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada sob pressão reduzida e o precipitado
obtido lavado com etanol gelado.
5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida (5a)
Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 197°C
80
RMN 1H: 9,28 (s, 1H, NH); 7,65-7,12 (m, 5H, Ph); 4,29 (s, 2H, NH2); 4,01-3,83 (dd, 2H,
H-2); 3,21-3,13 (qui, 1H, H-3); 2,75- 2,59 (dd, 2H, H-2).
RMN 13C: 172,49 (C5); 171,98 (CONHNH2); 139,66-119,83 (Ph); 51,13 (C2); 36,22
(C4); 34,55 (C3).
Fórmula Molecular: C11H13N3O2; Massa Calculada: 219,10 g.mol-1;
1-benzil-5-oxo-pirrolidina -3-hidrazida (5b)
Rendimento: 81%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 122-124°C
RMN 1H: 7,71 (s, 1H, NH); 7,12-7,34 (m, 5H, Ph); 4,34-4,53 (dd, 2H, H-1’); 3,35-3,49
(dd, 2H, H-2); 2,96-3,04 (qui, 1H, H-3); 2,59-2,77 (dd, 2H, H-4).
Fórmula Molecular: C12H15N3O2; Massa Calculada: 233,12 g.mol-1;
5-oxo-1-octilpirrolidina-3-hidrazida (5f)
Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo amarelo.
RMN 1H: 3,46-3,42 (dd, 2H, H-2); 3,31-3,1122 (m, 2H, H-1’); 3,02-2,97 (qui, 1H, H-3);
2,39-2,36 (dd, 2H, H-4); 1,53-1-49 (m, 2H, H-2'); 1,28-1,26 (m, 10H, CH2); 0,89-0,86 (t,
3H, CH3).
RMN 13C: 172,32 (C5); 172,30 (CONHNH2); 42,71 (C1’); 49,53 (C2); 35,57 (C3); 34,96
(C4); 31,69-22,66 ((CH2)10); 14,06 (CH3).
Fórmula Molecular: C13H25N3O2; Massa Calculada: 255,19 g.mol-1;
5-oxo-1- dodecilpirrolidina-3-hidrazida (5g)
Rendimento: 95%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 97,5-98,7°C
RMN 1H: 7,75 (s, 1H, NH); 3,65-3,49 (dd, 2H, H-2); 3,16-3,11 (m, 2H, H-1’); 3,10-3,02
(m, 1H, H-3); 2,72-2,56 (dd, 2H, H-4); 1,42,1-39 (m, 2H, H-2’); 1,24 (m, 18H, CH2);
0,87-0,84 (t, 3H, CH3).
RMN 13C: 173,15 (C5); 172,68 (CONHNH2); 49,47 (C2); 42,71 (C1’); 34,83 (C3); 34,64
(C4); 31,89-22,66 ((CH2)10); 14,09 (CH3).
81
Fórmula Molecular: C17H33N3O2; Massa Calculada: 311,26 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 312,26 (M+1).
6.2.3 Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-i
6.2.3.1 Síntese 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a.
Uma solução da pirrolidinona 3a (25 mmol) e ácido sulfúrico (2,5 mL) em
metanol (80 mL) foi mantida em agitação e refluxo por um período de 6 h. Em seguida,
a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e neutralizada com uma
solução de carbonato de sódio 5% (100 mL). A mistura reacional neutralizada foi
extraída com éter etílico (3x 100 mL) e a fase orgânica separada foi seca com sulfato
de sódio anidro e evaporada a metade do solvente sob pressão reduzida, após foi
deixado no congelador para a precipitação do sólido e filtrado sob pressão reduzida.
6.2.3.2 Método A: Síntese da 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-g
Em um balão de fundo redondo de 5 mL foi adicionado o itaconato de dimetil 2
(4 mmol) e a amina escolhida (4 mmol). Foi deixado em agitação e em aquecimento ou
temperatura ambiente, dependendo da amina utilizado por um período que variou de
0,5 a 24 h. Ao término do tempo de reação, o produto obtido foi evaporado sob pressão
reduzida.
6.2.3.3 Método B: Síntese da 3-carboxilato-5-pirrolidinona 3i
Uma solução do itaconato de dimetil 2 (10 mmol) e amina escolhida (10 mmol)
em metanol (5 mL) foi deixada em agitação e sob refluxo por um período de 24 h. Após
completado o tempo, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida.
5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4a)
Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 76°C
RMN 1H: 7,59-7,13 (m, 5H, Ph); 4,11- 3,99 (dd, 2H, H-2); 3,76 (s, 3H, OCH3); 3,38-3,30
(qui, 1H, H-3); 2,94-2,80 (dd, 2H, H-4).
RMN 13C: 172,79 (C5); 171,38 (COOMe); 138,84-120,10 (Ph); 52,48 (MeO); 50,34
(C2); 35,80 (C3); 35,44 (C4).
82
Fórmula Molecular: C11H11NO3; Massa Calculada: 205,07 g.mol-1;
5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4b)
Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo rosado.
RMN 1H: 7,35-7,22 (m, 5H, Ph); 4,56-4,39 (dd, 2H, H-1’); 3,47-3,45 (dd, 2H, H-2); 3,24-
3,16 (qui, 1H, H-3); 2,80-2,71 (m, 2H, H-4).
RMN 13C: 173,15 (C5); 172,35 (COOMe); 135,90-127,74 (Ph); 52,40 (OMe) 48,47 (C1’);
46,53 (C2); 35,90 (C3); 34,04 (C4).
Fórmula Molecular: C13H15NO3; Massa Calculada: 233,11 g.mol-1;
5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4c)
Rendimento: 60%; Aspecto Físico: óleo amarelo.
RMN 1H: 7,31-7,03 (m, 5H, Ph); 4,59-4,48 (dd, 2H, H-1’); 3,60-3,51 (m, 2H, H-2); 3,26-
3,18 (m, 1H, H-3); 2,84-2,70 (m, 2H, H-4).
RMN 13C: 173,11 (C5); 172,46 (COOMe); 130,58-12,73 (Ph); 52,36 (OMe); 48,63 (C1’);
39,84 (C2); 35,85 (C3); 33,83 (C2).
Fórmula Molecular: C13H14FNO3; Massa Calculada: 251,10 g.mol-1;
5-oxo-1-(4-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4d)
Rendimento: 60%; Estado físico: óleo amarelo.
RMN 1H: 7,29-7,14 (m, 4H, Ph); 4,42-4,30 (dd, 2H, H-1’); 3,47-3,34 (m, 2H, H-2); 3,23-
3,16 (m, 1H, H-3); 2,61-2,47 (m, 2H, H-4).
RMN 13C: 173,12 (C5); 172,35 (COOMe); 131,75-115,11 (Ph); 52,42 (OMe); 48,39
(C1’); 39,99 (C4); 35,82 (C3); 45,78 (C2).
Fórmula Molecular: C13H14FNO3; Massa Calculada: 251,10 g.mol-1;
83
5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4e)
Rendimento: 80%; Aspecto físico: óleo amarelo
RMN 1H: 7,36-7,26 (m, 5H, Ph); 5,51-5,46 (dd, 1H, H-1’); 3,56-3,52 (m, 1H, H-3); 3,46
(s, 3H, OMe); 3,23-3,06 (m, 2H, H-2); 2,78-2,61 (m, 2H, H-4); 1,54-1,52 (m, 3H, CH3).
RMN 13C: 173,24 e 173,06 (C5); 172,15 e 171,91 (COOMe); 139,63-127,01 (Ph); 52,39
e 52,30 (C1’); 49,23 e 49,17 (OMe); 44,56 e 44,45 (C2); 36,07 e 35,98 (C3); 34,51 e
34,35 (C4); 16,21 e 15,91 (CH3).
Fórmula Molecular: C14H17NO3; Massa Calculada: 247,12 g.mol-1;
5-oxo-1- octilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4f)
Rendimento: 98%; Aspecto físico: óleo rosado
RMN 1H: 3,74 (s, 3H, OMe); 3,64-3,54 (m, 2H, H-2); 3,34-3,19 (m, 1H, H-3); 3,34-3,19
(m, 2H, H-1’); 2,74-2,62 (m, 2H, H-4); 1,53-1,49 (m, 2H, H-2’); 1,53-1,27 (m, 10H, CH2);
0,89-0,86 (t, 3H, CH3)
RMN 13C: 173,27 (C5); 172,11 (COOMe); 52,35 (OMe); 48,76 (C1’); 42,46 (C2); 35,93
(C3); 34,24 (C4); 31,86-22,63 (CH2); 14,05 (CH3).
Fórmula Molecular: C14H25NO3; Massa Calculada: 255,18 g.mol-1;
5-oxo-1- dodecilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4g)
Rendimento: 80%; Aspecto físico: óleo amarelo.
RMN 1H: 3,74 (s, 3H, OMe); 3,64-3,54 (m, 2H, H-2); 3,34-3,19 (m, 1H, H-3); 3,34-3,20
(m, 2H, H-1’); 2,74-2,62 (dd, 2H, H-4); 1,53-1,49 (m, 2H, H-2’); 1,25 (m, 18H, CH2);
0,90-0,86 (t, 3H, CH3).
RMN 13C: 173,27 (C5); 172,11 (COOMe); 52,35 (OMe); 48,87 (C1’); 42,46 (C2); 35,97
(C3); 34,18 (C4); 31,70-22,55 (CH2); 14,05 (CH3).
84
Fórmula Molecular: C18H33NO3; Massa Calculada: 311,25 g.mol-1; Massa Experimental
(m/z): 312,26 (M+1).
5-oxo-1-(2-morfolinoetil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4i)
Rendimento: 95%; Aspecto físico: óleo amarelo
RMN 1H: 3,72 (s, 1H, OMe); 3,63-3,65 (m, 6H, H-2); 3,63-3,65 (m, 6H, H-4’); 3,63-3,65
(m, 6H, H-5’); 3,33-3,44 (m, 2H, H-1’); 3,17-3,25 (m, 6H, H-3); 2,58-2,71 (m, 6H, H-4);
2,42-2,48 (m, 6H, H-2’); 2,42-2,48 (m, 6H, H-3’); 2,42-2,48 (m, 6H, H-6’);
RMN 13C: 173,28 (C5); 172,39 (COOMe); 66,96 (C4’); 66,96 (C5’); 55,75 (C2’); 52,41
(OMe); 53,49 (C3’); 53,49 (C6’); 49,37 (C1’); 39,26 (C2); 36,10 (C3); 33,97 (C4).
Fórmula Molecular: C12H20N2O4; Massa Calculada: 256,14 g.mol-1;
6.2.4 Síntese de 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenil(acil)pirrolidina-3-carbonil)-
1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a, 6f e 6g.
Uma solução da hidrazida 5a, 5f e 5g (1,5 mmol) e do acrilato de metilo (1,5
mmol) em metanol (13 mL) foi mantida em agitação sob refluxo por um período que
variou de 3 - 24 h, dependendo da hidrazida utilizada. Após o término do tempo
reacional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de metila 6a
Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 170°C
RMN 1H: 7,63-7,16 (m, 5H, Ph); 4,42-4,34 (qui, 1H, H-3); 3,86 (s, 3H, OMe); 4,21-4,19
(d, 2H, H-2); 3,13-2,96 (dd, 2H, H-4); 2,50 (s, 3H, SMe).
RMN 13C: 173,61 (C5); 171,22 (CO); 163,97 (COOMe); 154,95 (C5’); 154,83 (C3’);
138,78-120,16 (Ph); 93,25 (C4’); 51,15 (OMe); 49,93 (C2); 36,27 (C3); 34,91 (C4);
13,01 (SMe).
Fórmula Molecular: C17H18N4O4S; Massa Calculada: 374,10 g.mol-1; Massa
Experimental (m/z): 375,12 (M+1).
85
5-amino-1-(1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-
carboxilato de metila 6g
Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo amarelo.
RMN 1H: 4,18-4,28 (m, 1H, H-3); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,54-3,71 (m, 2H, H-2); 3,21-3,31
(m, 2H, H-1’); 2,47 (s, 3H, SMe); 2,66-2,89 (m, 2H, H-4); 1,49-1,54 (m, 2H, H-2’); 1,25-
1,27 (m, 10H, CH2); 0,85-0,89 (t, 3H, CH3).
Fórmula Molecular: C19H30N4O4S; Massa Calculada: 466,26 g.mol-1; Massa
Experimental (m/z): 410,20 (M+1).
5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-
carboxilato de metila 6f
Rendimento: 95%; Aspecto físico: sólido amarelo. Ponto de fusão: 79-81°C
RMN 1H: 7,15 (s, 2H, NH2); 4,29-4,20 (qui, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, OMe); 3,75-3,66 (dd,
2H, H-2); 3,35-3,24 (m, 2H, H-1’); 2,89-2,75 (dd, 2H, H-4), 2,48 (s, 3H, SMe); 1,55-1,52
(m, 2H, H-11); 1,29-1,26 (m, 18H, CH2); 0,90-0,87 (t, 3H, CH3).
RMN 13C: 174,08 (C5); 171,98 (CO); 164,03 (COOMe); 154,76 (C5’); 154,60 (C3’);
93,09 (C4’); 51,20 (OMe); 48,52 (C2); 33,66 (C4); 36,38 (C3); 31,90-22,97 (CH2); 14,10
(CH3); 12,99 (SMe).
Fórmula Molecular: C23H38N4O4S; Massa Calculada: 466,26 g.mol-1; Massa
Experimental (m/z): 467,27 (M+1).
86
6 CONCLUSÕES
Foi desenvolvido um método eficiente, para a síntese dos compostos 5-oxo-
1-(alqui,aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilatos 3 e 4 a partir do ácido itacônico
utilizando um meio livre de solvente. Os compostos foram obtidos com bons
rendimentos que variaram de 45-85% para os compostos Ácido 5-oxo-1-(alqui,aril,
heteroalquil)pirrolidina-3-carboxílico e 66-98% para os compostos 5-oxo-1-(alqui,aril,
heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilato de metila.
Os bi-heterociclos pirazolil-pirrolidinonas 6 foram obtidos em bons
rendimentos e inéditos a partir da reação de ciclocondensação [3+2] a partir dos
compostos obtidos com o acrilato de metila substituído. A rota sintética
desenvolvida possibilitou a obtenção de pirazóis funcionalizados com rendimentos
variaram de 50-95%
87
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40. Flores, A. F. C.; Rosales, P. F.; Malavolta, J. L.; Flores, D. C. J. Braz. Chem.
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41. Malavolta, J. L., Souto, A. A., Mello, D. L., Flores, D. C., Flores, A. F. C. J. Fluorine, Chem. 2014, 158, 16.
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43. Malavolta, J. L. 1,3,4-OXADIAZÓIS: ESTRATÉGIAS PARA SÍNTESE E
DERIVATIZAÇÃO A PARTIR DO ÁCIDO 4-OXOPENTANÓICO.Tese de
Doutorado, PPGQ, UFSM, 2014.
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45. Malferrari, D.; Armenise, N.; Decesari, S.; Galletti, P.; Tagliavini, E. Sustainable
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46. Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.
47. Brokaite, K.; Mickevicius, V.; Mikulskieneb, G. ARKIVOC, 2006, (ii), 61.
48. Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic
Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.
90
Anexo I
89
ANEXO 01 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).
OH
Ph
H-2
H-3
H-4
90
ANEXO 02 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2
H-3
H-4
91
ANEXO 03 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).
COOH H-5
Ph
92
ANEXO 04 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).
H-3
H-4 H-2
93
ANEXO 05 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).
H-3
H-4
H-2
H-1’
OH
Ph
94
ANEXO 06 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).
H-2
H-3
H-4
H-1’
95
ANEXO 07 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).
COOH C5
Ph
96
ANEXO 08 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-benzil-5-oxo- pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).
C1’
C2
C4
C3
Ph
97
ANEXO 09 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 400 MHz).
H-1’
H-2
H-4
H-3
Ph
98
ANEXO 10 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2
H-3
H-4
H-1’
99
ANEXO 11 – Espectro de RMN 13C (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).
COOH C5
CF
Ph
100
ANEXO 12 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).
C3
C1’
C2
C4
Ph
101
ANEXO 13 – Espectro de RMN 13C dept 135 (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).
102
ANEXO 14 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1(4-flúor-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2 H-4
H-1’ Ph
H-3
103
ANEXO 15 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 400 MHz).
H-1’
H-2
H-3
H-4
104
ANEXO 16 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 100 MHz).
COOH C5
CF
Ph
105
ANEXO 17 – Espectro de RMN 13C (expansão) do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 100 MHz).
C1’ C2
C4
C3 Ph
106
ANEXO 18 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 400 MHz).
CH3
H-2’ H-4 H-3 H-1’ H-2
CH2
107
ANEXO 19 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-dodecill-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 400 MHz).
H-4 H-2 H-3 H1’
108
ANEXO 20 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 2g (DMSO-d6, 100 MHz).
COOH C5
109
ANEXO 21 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 100 MHz).
C3
CH3
C2 C1’ C4
CH2
89
ANEXO 22 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).
H-4
H-3
OMe
H-2
Ph
90
ANEXO 23- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).
H-2
H-3
H-4
OMe
91
ANEXO 24- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).
92
ANEXO 25- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).
93
ANEXO 26- Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-feni-lpirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 100 MHz).
C5 COOMe
Ph
94
ANEXO 27 - Espectro de RMN de 13C dept 135 da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 100 MHz).
OMe
C3
C4 C2
Ph
95
ANEXO 28 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).
OMe
H-4
H-3
H-2 H-
1’
Ph
96
ANEXO 29 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).
H-4
H-3
H-2
H-1’
OMe
97
ANEXO 30 - Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz)
C5 COOMe
Ph
98
ANEXO 31 - Espectro de RMN de 13C dept 135 da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).
Ph
OMe
C3
C4 C2 C1’
99
ANEXO 32 – Espectro de RMN de 1H do 1- octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).
OMe
CH
3 CH
2
H-
2’
H-4 H-3 H-1’
H-2
100
ANEXO 33 – Espectro de RMN de 1H (expansão) do 1- octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f (CDCl3, 400 MHz).
H-4 H-3 H-1’ H-2
101
ANEXO 34 – Espectro de RMN de 13C do 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).
C5 COOMe
102
ANEXO 35 – Espectro de RMN de 13C DEPT 135 do 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).
OMe
C3 CH3
C1’
C2 C4
CH2
103
ANEXO 36 – Espectro de RMN de 1H do 1- docedil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)
OMe
H-2
H-3 H-1’ H-4
H-2’
CH2
CH3
104
ANEXO 37 – Espectro de RMN de 1H do 1- dodecill-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)
H-2 H-3 H-1’ H-4
OMe
H-2’
CH2
CH3
105
ANEXO 38 – Espectro de RMN de 13C do 1- dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz).
C5 COOMe
106
ANEXO 39 – Espectro de RMN de 13C DEPT 135 do 1- dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)
OMe
C3 CH3
CH2 C4 C2
C1’
107
ANEXO 40 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
H-3’ H-6’
H-2’
H-4
H-3
H-1’
H-2 H-4’
H-5’
OMe
108
ANEXO 41 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
H-2 H-4’
H-5’ H-3’ H-6’ H-2’
H-4
H-3
H-1’
OMe
109
ANEXO 42 - Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
C5 COOMe
110
ANEXO 43 - Espectro de RMN de dept 135 da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).
C4’ C5’
C3 C6
C5 C1’ C2 C4
C3 OMe
144
ANEXO 44 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 400 MHz).
Ph
NH
NH2 H-2
OMe
H-3 H-4
145
ANEXO 45 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2 H-3
H-4
H-2
NH2
146
ANEXO 46 – Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 100 MHz).
Ph
C3
C4 C2
147
ANEXO 47 – Espectro de RMN de 1H de 1-octil-5-oxopirrolidina-3-hidrazida.5f (DMSO, 400 MHz).
H-4
H-3
H-1’
H-2
NH
H-2’
CH2
CH3
148
ANEXO 48 – Espectro de RMN de 1H de 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 400 MHz).
H-2
H-1’
H-3
H-4
149
ANEXO 49 – Espectro de RMN de 13C de 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz).
C5 COONHNH
2
150
ANEXO 50 – Espectro de RMN de 13C dept 135 de 1-octil-5-oxopirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz).
C1’ C2
C4
C3
CH3
CH2
151
ANEXO 51 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).
CH3
CH2
H-4
444
H-3 H-1’ H-2
H-2’
152
ANEXO 52 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).
H-2 H-3 H-1’ H-4 H-2’
CH3
CH2
153
ANEXO 53 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).
H-4 H-3 H-1’ H-2
154
ANEXO 54 – Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 100 MHz).
COONHNH2
C5
155
ANEXO 55 – Espectro de RMN de 13C de dept 135 de 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 100 MHz).
C3
CH3
C1’
C2
C4
CH2
156
ANEXO 56 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 400MHz).
H-3
H-2
H-4
OMe SMe
Ph
157
ANEXO 57 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 400MHz).
H-3
H-2
OMe
H-4
SMe
158
ANEXO 58 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 400MHz).
159
ANEXO 59– Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 400MHz).
160
ANEXO 60 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 400MHz).
161
ANEXO 61 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 100MHz).
C5 CO
COOMe C5’
C3’
Ph
C4’
162
ANEXO 62 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 100MHz).
C5
CO
COOMe
C5’
C3’
163
ANEXO 63 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a
(CDCl3, 100MHz).
OMe
C3 SMe
C4 C2
Ph
164
ANEXO 64 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6g (CDCl3, 400MHz).
H-4 H-1’ H-2 H-3 H-2’
CH3
CH2
SMe OMe
165
ANEXO 65 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6g (CDCl3, 400MHz).
H-3
OMe SMe
CH2
CH3
H-3 H-4 H-1’ H-2
166
ANEXO 66 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6g (CDCl3, 400MHz).
H-3
OMe
H-2
H-1’ H-4
167
ANEXO 67 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6g (CDCl3, 100MHz).
C5 CO
COOMe
C5’ C3’
C4’
168
ANEXO 68 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila
6g (CDCl3, 100MHz).
OMe
C3 CH3
SMe
C4
C2
CH2
169
Anexo II
169
170
171
172