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BIOSSINALIZAÇÃOSinônimos: transdução de sinais

I. VISÃO GERAL

Organismos unicelulares: sinais ambientais (disponibilidade de alimentos, oxigênio, luz, pH etc);

Organismos multicelulares:

▬ “diálogo celular”;

▬ perfeita precisão e coordenação;

▬ vital para o bom funcionamento da célula e, conseqüentemente do organismo como um todo.

A sinalização intercelular ocorre por uma grande variedade de estímulos: hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimento. Os sinais nos animais podem ser: autócrinos, parácrinos ou endócrinos.

II. CONCEITO

Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da membrana plasmática.

SINAIS + RECEPTORES AMPLIFICAÇÃO DO SINAL

TRANSMISSÃO PARA DENTRO DA CÉLULA

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SINAISANTÍGENOS

GLICOPROTEÍNAS/OLIGOSSACARÍDEOS DA SUPERFÍCIE CELULARSINAIS DO DESENVOLVIMENTO

COMPONENTES DA MATRIZ EXTRACELULARFATORES DE CRESCIMENTO

HORMÔNIOSLUZ

TOQUE MECÂNICONEUROTRANSMISSORES

ODORANTESFEROMÔNIOS

SINAIS GUSTATIVOS

ABERTURA DE CANAL IÔNICO

ESTIMULA A ATIVIDADE DE RECEPTORES ENZIMÁTICOS

PRODUÇÃO DE SEGUNDOS MENSAGEIROS:

•cAMP: dopamina, adrenalina, serotonina;

•Ca+2: RNA helicase, adenilil ciclase (cérebro);

•IP3: acetilcolina, histamina, ocitocina.

REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE

GENES

RESPOSTA AOS SINAIS

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III. MECANISMOS MOLECULARES DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS

Especificidade mediada por forças fracas (não-covalentes);

Alta sensibilidade:

- alta afinidade dos receptores para as moléculas do sinal (baixa constante de dissociação → Kd);

- cooperatividade na interação ligante-receptor;

- amplificação do sinal pelas cascatas de enzimas.

Dessensibilização: com a persistência do estímulo;

Integração.

III.1. Canais Iônicos

Transdutores de sinais que fornecem uma via regulada para a movimentação de íons inorgânicos, como o Na+, K+, Ca+2 e Cl-, através da membrana plasmática;

Excitabilidade de células sensoriais, neurônios e miócitos.

- canais com acesso para ligantes (um neurotransmissor, por ex.);

- canais com acesso de voltagem (mudança de potencial elétrico).

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Sinapse: canais iônicos na sinalização célula a célula.

Canais iônicos envolvidos:

Receptor da acetilcolina – canal iônico aberto por um ligante.

Canais dependentes de voltagem: essenciais no mecanismo de sinalização;

- Canais de Na+: despolarização

- Canais de K+: repolarização da membrana localmente;

- Canais de Ca+2: o Ca+2 age como mensageiro intracelular secundário.

Membrana em repouso: Vm = -60mV

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III.2. Receptores Enzimáticos

Enzimas com um receptor para um ligante na superfície extracelular e um sítio ativo no lado citosólico.

Geralmente é uma proteína quinase que fosforila* resíduos de tirosina em proteínas alvo específicas. Ex.: receptor da insulina.

*Transferência de fosfatos:

•Proteínas quinases: catalisam a ligação de grupos fosfato (fosforilação) a resíduos de aminoácidos

específicos;

•Três tipos de aminoácidos podem ser modificados através da adição de um fosfato: tirosina, serina e

treonina;

•Fenômeno muito comum nas nossas células e vital;

•Forma → Função

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Insulina regula tanto o metabolismo quanto a expressão gênica.

Via de sinalização envolve uma cascata de proteínas quinases, cada qual ativando a seguinte.

►Diabetes

Outros: receptores para o fator atrial natriurético, para o fator de crescimento derivado de plaquetas, para o fator de crescimento epitelial etc.

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III.3. Receptores ligados à Proteína G e a Mensageiros Secundários

Três componentes essenciais:

1- receptor na membrana plasmática com sete segmentos transmembrana;

2- uma enzima na membrana plasmática que produz um mensageiro secundário;

3- uma proteína ligante de GTP que se dissocia do receptor ocupado e se liga à enzima, ativando-a.

MENSAGEIROS SECUNDÁRIOS

a) cAMP: Ex: transdução do sinal da adrenalina (receptor β adrenérgico).

O sistema retornará ao seu estado inativo quando a atividade GTPásica da subunidade α hidrolizar GTP em GDP.

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b) IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato) e diacilglicerol:

derivado dos fosfatidilinositóis pela ação da fosfolipase C;

o Ca+2 também atua como mensageiro secundário.

► Promotores tumorais sintéticos (ésteres de forbol): contínua ativação da PKC pois mimetizam a ação do diacilglicerol.

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c) Ca+2:

Desencadeia respostas celulares como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas, a contração no músculo ou os arranjos no citoesqueleto durante o movimento amebóide.

III.4. Regulação da Transcrição por Hormônios Esteróides

Esteróides: produzidos pelo córtex adrenal e pelas gônodas.

Agem no núcleo (ao contrário dos outros hormônios que se ligam a receptores na membrana plasmática).

calmodulina:

subunidade integral da CaM quinase -proteína quinase dependente de

calmodulina e Ca+2).

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IV. MEDICAMENTOS

Grande parte dos medicamentos interferem na transdução de sinais (anti-depressivos, antidiabéticos, antiasmáticos, etc).

Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina etc): aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina, da noradrenalina e da dopamina.

Antiparkinsonianos (biperideno, trihexifenidil): inibem a ação da acetilcolina;

Anti-histamínicos modernos: antagonistas dos leucotrienos.V. CICLO CELULAR E CÂNCER

Fatores de crescimento celular: proteínas que induzem as células em repouso a se dividir e, em alguns casos a se diferenciar.

Oncogenes :

- genes que regulam o ciclo celular modificados durante infecção viral, por rearranjos cromossômicos, agentes químicos e radiação)

- codificam proteínas sinalizadoras defeituosas oferecendo continuamente o sinal para a divisão celular, levando à formação e tumor.