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    BIOEQUIVALNCIA / BIODISPONIBILIDADE

    DE MEDICAMENTOS ASSOCIADOS

    Mrcia Sayuri Takamatsu FreitasMai-Jun/ 2013

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    Introduo

    1999 Criao da Agncia Nacional de Vigilncia

    Sanitria (ANVISA) Lei no. 9782, de 26 dejaneiro de 1999.

    Estudos de Bioequivalncia (BE) para registrode Medicamentos Genricos Resoluo no.391, de 9 de agosto de 1999.

    Estudo de Biodisponibilidade Relativa (BDR)para registro de Medicamentos Similares Resoluo-RDC no. 133, de 29 de maio de2003.

    2003

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    Introduo

    2003 Estudos de BDR para adequao de

    medicamentos j registrados - Resoluo-RDC no.134, de 29 maio de 2003.

    Estudos de BDR para registro de algumassituaes de Medicamentos Novos (nova formafarmacutica, nova concentrao e nova via deadministrao) - Resoluo-RDC no. 136, de 29de maio de 2003.

    Estudos de BDR para Associaesmedicamentos Resoluo-RDC no. 136, de 29de maio de 2003.

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    Introduo

    2010 Guia para Registro de Novas Associaes em Dose

    Fixa.

    Guia para Registro de Associaes em Dose Fixapara o tratamento de Hipertenso.

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    Associaes em Dose Fixa (ADF)

    Motivos

    Domnio pblico das patentes

    Escassez de nova molculas

    Prtica clnica com medicamentos administradosconcomitantemente

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    Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003

    II. Do Registro, 2., e)

    Guia para Registro de Associao em

    Dose Fixa - ANVISA/2010

    Definies:

    Combinaes de princpios ativos

    diferentes em uma mesma forma

    farmacutica, doravante denominados

    combinaes em dose fixa

    Associao em dose fixa

    Uma combinao de dois ou maisprincpios ativos em uma razo fixa dedoses em uma mesma formafarmacutica. O termo foi utilizado paradesignar o produto em sua formulaofinal, exatamente como ser registrado.

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    Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003

    II. Do Registro, 2., e)

    Duas ou mais apresentaes em uma

    mesma embalagem, para uso

    concomitante ou sequencial

    Guia para Registro de Associao em

    Dose Fixa - ANVISA/2010

    Definies:

    Associao

    Uma combinao de princpios ativos emuma determinada associao de doses. Otermo foi utilizado de maneira genrica,

    para designar uma associao especficade princpios ativos independentementeda formulao, ou seja, os princpiosativos isolados administradosconcomitantemente ou os princpiosativos em uma mesma forma

    farmacutica.

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa -

    ANVISA/2010 Definies

    Aditismo Sinergismo

    a ao simultnea de doisfrmacos resulta em um efeito

    superior ao que podia ser

    esperado com a simples adiodos efeitos individuais dos

    frmacos.

    o efeito combinado defrmacos A e B igual soma

    aritmtica dos efeitos dos

    frmacos individuais, A + B, nasdoses escolhidas.

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    Sinergismo nas associaes

    Lista positiva - Associaes com maior potencial deenquadramento na situao 1

    Associao de Frmacos

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    Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003

    II. Do Registro, 2., e)

    Justificativa de suaracionalidade

    (farmacocintica,farmacodinmica e

    teraputicas do usoconcomitante dos F)

    Justificativa de suaracionalidade

    (farmacocintica,farmacodinmica e

    teraputicas do usoconcomitante dos F)

    Ensaios clnicos paracada indicao,

    comprovando efeitosaditivo ou sinrgico

    Ensaios clnicos paracada indicao,

    comprovando efeitosaditivo ou sinrgico

    Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo

    isolado

    Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo

    isolado

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    Resoluo-RDC no. 136, de 29 de maio de 2003

    II. Do Registro, 2., e)

    Justificativa de suaracionalidade

    Ensaios clnicos paracada indicao,

    comprovando efeitosaditivo ou sinrgico

    Biodisponibilidaderelativa entre a ADF ecada princpio ativo

    isolado

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    AA

    BBCC

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Uso concomitante com perfil de segurana eeficcia estabelecido (evidncia cientfica)

    Uso concomitante com perfil de segurana eeficcia estabelecido (evidncia cientfica)

    mesma posologiamesma posologia

    mesmas concentraesmesmas concentraes

    mesmos princpios ativosmesmos princpios ativos

    Situao 1

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 1

    dados de literaturapublicadas em revistasindexadas (estudo de

    biodisponibilidaderelativa e clnico FaseIII)

    Medicamento NovoMedicamento Novo

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 1 - BDR ADF x uso concomitante

    AUC e Cmax

    IC90% (80% -

    125%)

    P1

    Administraoconcomitante

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 1 kit

    AUC e Cmax

    IC90% (80% - 125%)Administrao

    concomitante

    Administrao

    concomitante

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 2

    Perfil de segurana e eficciabem estabelecidoMonodrogasMonodrogas

    No foi estudada nas doses epara as indicaes teraputicaspretendidas

    Perfil de eficcia e segurana eno estabelecido

    ADFADF

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 2

    estudo debiodisponibilidaderelativa e clnicoFase III (eventual

    Fase II)

    Medicamento

    Novo

    Medicamento

    Novo

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 2 - BDR ADF x isolados

    AUC e Cmax

    IC90% (80% -

    125%)

    P1

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 2 kit - interao desconhecida

    AUC e Cmax

    IC90% (80% - 125%)

    P1

    Administrao

    concomitante

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 3

    ADF possui um ou mais princpios

    ativos novos no pas.

    ADF possui um ou mais princpios

    ativos novos no pas.

    Estudos no-clnicosEstudos no-clnicos

    Estudos clnicos Fase I, II e IIIEstudos clnicos Fase I, II e III

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Situao 3 - interao desconhecida

    AUC e Cmax

    IC90% (80% - 125%)

    P1

    Administrao

    concomitante

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    ADF similar ou genrica

    AUC e Cmax

    IC90% (80% - 125%)

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    Guia para Registro de Associao em Dose Fixa

    Kit similar ou genrico

    AUC e Cmax

    IC90% (80% - 125%)

    Administrao

    concomitante

    Administrao

    concomitante

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    Normatizaes internacionais

    Organizao Mundial de Sade - OMS

    European Medicines Agency EMA Food and Drug Administration - FDA

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Organizao Mundial de Sade (OMS)

    - Guideline for registration of fixed-dose combinationmedicinal products - WHO Technical Report Series, N. 929,

    Annex 5, 2005.Definies

    Combinao em dose-fixa (CDF) Uma combinao de dois oumais ativos em uma razo de doses fixas. Esse termo usado

    genericamente para designar uma combinao particular deativos independente da formulao ou marca.

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Definies

    co-packaged product um produto que consiste de dois oumais produtos farmacuticos separados em suas formas

    farmacuticas que so embalados juntos para seremdistribudos para pacientes em uma co-embalagem.

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Situaes

    Cenrio 1: A nova CDF contm os mesmos ativos, nas mesmasdoses de uma combinao j existente com comprovada

    qualidade, segurana e eficcia - Medicamento genrico(interao conhecida).

    AB AB

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Cenrio 2: A nova CDF contm os mesmos ativos nas mesmasdoses de um regime j estabelecido commonodrogas. Pode ocorrer tambm a combinao demonodroga com CDF de dois ativos. Os perfis desegurana e eficcia esto bem caracterizados.Assim, as interaes farmacocinticas tambm soconhecidas.

    ABC A+B+C

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Cenrio 3: A nova CDF contm ativos com eficcia e seguranaestabelecidas, porm no foram usados emcombinao. Neste caso, as interaes

    farmacocinticas desconhecidas.

    P1AB

    P2A

    P3B

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    Normatizaes internacionais - OMS

    Cenrio 4: A nova CDF contm uma ou mais molculas novas.Interaes desconhecidas

    P1

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    Normatizaes internacionais - OMS

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    Normatizaes internacionais - EMA

    European Medicines Agency (EMA)

    Guideline on Clinical development of fixed combinationmedicinal products CHMP/EMA, Feb/2009

    Definies Fixed combination a combinao de substncias ativas em

    uma forma farmacutica nica.

    Combination pack consiste em mais de um produto ou

    mais de uma forma farmacutica em uma mesma embalagemsob nico nome (ex. caixa, blister) para administraosimultnea ou sequencial.

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    Normatizaes internacionais - EMA

    Estudos de farmacocintica

    - Combinaes j existentes, com interaes conhecidas.

    AB AB

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    Normatizaes internacionais - EMA

    Nova combinao com perfil e interao estabelecidos

    P1 P2

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    Normatizaes internacionais - EMA

    - Nova combinao com F novos. Interaes desconhecidas

    P1

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    Normatizaes internacionais - FDA

    Food and Drug Administration (FDA)

    - Guidance for Industry Fixed dose combinations, co-packaged drug products, and single-entity versions of

    previously approved antiretrovirals for the treatment of HIV,CDER/FDA, oct 2006.

    - Definies

    Combinao de dose fixa produto que contm dois ou mais

    frmacos separados combinados em uma nica formafarmacutica.

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    Normatizaes internacionais - FDA

    co-packaged product consiste em dois ou mais produtosfarmacuticos separados em suas formas farmacuticas finaisembalados juntos com apropriada bula para suportar o usocombinado.

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    Normatizaes internacionais - FDA

    Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-packaged combinations for treatment of HIV)

    Cenrio 1 Detentor: Uma nova CDF ou co-package com dois

    ou trs ativos em um regime j estabelecido com monodrogas.Os perfis de segurana e eficcia esto bem caracterizados.Assim, as interaes farmacocinticas tambm so conhecidas.

    AB A + B

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    Normatizaes internacionais - FDA

    Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-

    packaged combinations for treatment of HIV)

    Cenrio 2 no- detentor: Uma nova CDF ou co-package com

    dois ou trs ativos em um regime j estabelecido commonodrogas. Os perfis de segurana e eficcia esto bemcaracterizados. Assim, as interaes farmacocinticas tambmso conhecidas.

    AB A + B

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    Normatizaes internacionais - FDA

    Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-

    packaged combinations for treatment of HIV)

    Cenrio 3 no-detentor: A nova CDF ou co-packaged contendo

    dois ou trs ativos j existente com comprovada qualidade,segurana e eficcia - Medicamento genrico.

    AB AB

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    Normatizaes internacionais - FDA

    Situaes (Attachment A Scenarios for approval of FDC/Co-

    packaged combinations for treatment of HIV)

    Cenrio 4 licenciamento: verificar a necessidade de estudo de

    acordo com os cenrios anteriormente apresentado.

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    Bioisenes

    Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)

    - Solubilidade e permeabilidade

    -Interaes conhecidas SCB aceita.

    -Interaes desconhecidas SCB no aceita.

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    Referncias bibliogrficas

    BRASIL. Lei no. 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o SistemaNacional de Vigilncia Sanitria, cria a Agncia Nacional de VigilnciaSanitria, e d outras providncias. Dirio Oficial da Repblica Federativado Brasil, Braslia, DF, no. 18, Seo 1, p. 1, 27 jan. 1999.

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Guia para Registro deNovas Associaes em Dose Fixa. Braslia, Anvisa, 20 p., 2010.

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Guia para Registro deAssociaes em Dose Fixa para o Tratamento da Hipertenso Arterial.Braslia: Anvisa, 18 p., 2010.

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo no. 391, de09 de agosto de 1999. Aprova o Regulamento Tcnico para MedicamentosGenricos. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF, no.152, Seo 1, p. 62, 10 ago. 1999.

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    Referncias bibliogrficas

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 133,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre o Registro de Medicamento Similare d outras providncias. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil,Braslia, DF, no. 104, Seo 1, p. 25, 2 jun. 2003.

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 134,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre a adequao dos medicametnos jregistrados. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF,no. 104, Seo 1, p. 26, 2 jun. 2003

    BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC no. 136,de 29 de maio de 2003. Dispes sobre o registro de Medicamento Novo.

    Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF, no. 104, Seo1, p. 30, 2 jun. 2003.

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    Referncias bibliogrficas

    EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA. Guideline on Clinical Developmentof fixed combinations Medical Products CHMP/EWP/240/95 Rev. 1.London: 2009. Disponvel em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003686.pdf. Acesso em: 25 mai. 2013.

    Food and Drug Administration. FDA. Fixed Dose Combinations, Co-Packaged Drug Products, ans Single- Entity versions of previously

    approved antiretrovirals for the treatment of HIV. Maryland: 2006.Disponvel em:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf

    ormation/Guidances/UCM079742.pdf. Acesso em: 25 mai. 2013.

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    Referncias bibliogrficas

    World Health Organization WHO. Technical Report Series - Annex 5 -Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products

    - No. 929, Geneva: 2005. Disponvel em:http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GuidelinesRegistrationFixedDoseCombinationTRS929Annex5.pdf. Acesso m:25 mai. 2013.