Base celular da morfogênese

Bases celulares da morfogênese

Base celular da morfogênese

Prof. Dr. Caio Maximino

Marabá/PA – 2015


Conceitos básicos

● Morfogênese – Processo de desenvolvimento do organismo através da formação de tecidos, órgãos e sistemas

● Histogênese – Formação e desenvolvimento dos tecidos embrionários a partir de células indiferenciadas.

● Organogênese – Processo de diferenciação dos folhetos embrionários nos órgãos

Afinidade celular

diferencial

Morfogênesee ontogênese

Base molecularda afinidade

Moléculas deadesão celular

Moléculas dejunção celular

Transdução desinal na

morfogênese


Questões principais da morfogênese

● Como os tecidos se formam a partir de células?

● Como os órgãos são construídos a partir de tecidos?

● Como as células migram, chegam a seu destino, e formam órgãos em determinados locais?

● Como crescem órgãos e células? Como esse crescimento é coordenado durante o desenvolvimento?

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Questões principais da morfogênese

● Um embrião apresenta dois grupos principais de células– Células epiteliais – Fortemente ligadas umas às outras em camadas ou tubos– Células mesenquimatosas – Isoladas ou funcionando como unidades individuais

● Toda a morfogênese se dá, a partir dessas duas classes de células, através de

1) Direção e número de divisões celulares

2) Mudanças na forma das células

3) Movimento celular

4) Crescimento celular

5) Morte celular

6) Mudanças na composiççao da membrana celular e da matriz extracelular

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Processos morfogenéticos – Células mesenquimatosas

Processo AçãoCondensação da cartilagem Mesênquima se torna

epitélioDivisão celular Mitose para produzir mais

célulasMorte celular Auto-descritivoMigração Célula se move em tempos

e lugares determinadosSecreção ou degradação da matriz

Síntese ou remoção de camada extracelular

Crescimento Células ficam maiores

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Processos morfogenéticos – Células epiteliais

Processo AçãoDispersão Transformação de epitélio em

mesênquimaDelaminação Transformação de parte do

epitélio em mesênquimaMudança de forma ou crescimento

Células permanecem ligadas, com alteração da morfologia

Migração celular / intercalação Camadas do epitélio se fundem, formando menos camadas

Divisão celular Mitose dentro da camada ou em outra direção

Secreção ou degradação da matriz Síntese ou remoção de camada extracelular

Migração Formação de bordas livres

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Comunicação intercelular na morfogênese

● Para que a morfogênese seja coordenada, as células devem comunicar-se entre si– Liberação de substâncias difusíves – Hormônios, fatores de

crescimento, morfógenos– Contato célula-célula – Contato entre receptores de superfície,

adesão celular, “trilhos” de migração

● Para que exista especificidade, é preciso que os mecanismos de comunicação apresentem afinidade celular diferencial pela superfície de outras células, para moléculas da matriz extracelular, ou pelas substâncias difusíveis

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Experimentum crucis: Townes e Holtfreter, 1955

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Células da placa neural

Células epidérmicas presuntivas

Dissociação

Reagregação espontânea

Segregaçãodos tiposcelulares


Experimentum crucis: Townes e Holtfreter, 1955

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Epi + Meso Meso + Endo Epi + Meso + Endo

Epiderma

Mesoderma

Endoderma

Mesoderma

Mesoderma

Endoderma

Epiderma


Modelo termodinâmico da afinidade

● A distribuição das células não é ao acaso, já que essas migram ativamente para organizar o tecido

● A topografia final da migração é independente da posição inicial

● Essas interações obedecem uma hierarquia

● Steinberg (1970) – Células misturadas interagem para formar um agregado com a menor energia livre interfacial– Depende da “força” da adesão entre os diferentes tipos celulares

● Hipótese da adesão diferencial: “o embrião precoce pode ser considerado como existindo em um estado de equilíbrio até que alguma mudança na atividade gênica altere as moléculas na superfície celular. Os movimentos que ocorrem visam restaurar uma nova configuração de equilíbrio para as células”

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Moléculas de adesão celular (CAMs)

● Três classes de moléculas da membrana celular estão envolvidas no controle da especificidade das interações com outras células– Moléculas de adesão celular – Unem células em

lâminas epiteliais e condensam células mesenquimatosas em agregados coesos

– Moléculas de junção celular – Fornecem vias de comunicação entre o citoplasma de células adjacentes; criam barreiras de permeabilidade

– Moléculas de adesão ao substrato – Permitem a ligação das células à matriz extracelular

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Principais famílias de CAMs

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Caderinas

● Dependem de cálcio

● Interagem com outras caderinas de células adjacentes– Ligam-se ao mesmo tipo de

caderina em outra célula

● Ancoradas na célula por complexos de cateninas, que se ligam ao citoesqueleto de actina.

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

● E-caderinas (caderina epitelial, uvomorulina, L-CAM) – Expressas em todas as células embrionárias precoces de mamíferos; mais tarde, restrita a tecidos epiteliais embrionários e adultos

● P-caderina (caderina de placenta) – Expressa em células trofoblásticas e no próprio epitékio da parde uterina; pode facilitar a conexão do trofoblasto com o útero

● N-caderina (caderina neural) – Expressa incialmente em células mesodérmicas na gastrulação; intensamente expressada nas céls do SNC em desenvolvimento

● EP-caderina (C-caderina) – Necessária para os movimentos normais da gastrulação


Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Sítio de reconhecimento

Sítio de ligação com o Ca2+

Sítio de fosforilação

ActinaCateninas

Caderinas

Ligação caderina-caderina


Papel das caderinas na agregação e dispersão

● O padrão temporal de expressão de uma caderina está associado com a agregação e a dispersão de um tipo celular.

● P. ex., as células da crista neural inicialmente expressam N-caderina, mas perdem a expressão quando migram como células individuais. Quando chegam ao seu destino, voltam a expressar N-caderina.

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


CAMs da superfamília das imunoglobulias

● Não necessitam de cálcio

● Domínios globulares imobilizados por pontes dissulfeto

● Papel importante no desenvolvimento do SN– N-CAM necessária para a ligação dos axônios na placa motora– Necessária para o empacotamento de axônios para que se

movimentem como uma unidade

● Críticas para segregar dois grupos de células

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


CAMs da superfamília das imunoglobulinas

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

IgM N-CAM L1 Interações mediadas por CAMs


Gap junctions

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

● Regiões intercelulares especializadas onde canais heteroméricos permitem a passagem de pequenas moléculas (MW < 1.5000) entre as membranas acopladas.

● Acoplamento de blastomeros precoces, permitindo passagem de íons e moléculas solúveis

● O acoplamento diferencial cria “compartimentos” fisiológicos dentro do embrião

● Acoplamento regulado por caderinas


Gap junctions

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Afinidade diferencial

● A migração celular é parte fundamental da organogênese, e depende de sinais que a iniciam, param, e determinam qual caminho seguir.

● Os principais sinais para a migração parecem estar na matriz extracelular

● Os componentes da matriz extracelular variam para cada tipo de tecido

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Componentes da matriz extracelular

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

● Colágeno – Importantes para a formação de lâminas basais e ramificação de túbulos epiteliais

● Proteoglicanos – A interconexão de proteína e carboidrato forma matriz semelhante a rede; – Em células móveis, o proteoglicano envolve as células, impedindo que se juntem.– Reúnem células soltas para formar uma lâmina epitelial– Retém e apresentam fatores de crescimento para receptores celulares

● Glicoproteínas extracelulares – Organizam colágeno, proteoglicanos e células em uma estrutura ordenada– “Trilhos” de fibronectina para a migração celular– Laminina tem mais afinidade por céls epiteliais do que por céls mesenquimatosas


Integrinas

● Família de receptores que ligam glicoproteínas extracelulares e proteínas do citoesqueleto.

● A ligação com talina e α-actinina permite o movimento da célula pela contração dos filamentos de actina contra a matriz extracelular.

● Apresentam duas subunidades distintas (α e β); diferentes combinações de subunidades permitem que a integrina se ligue a moléculas extracelulares específicas.

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Fibronectina

Subunidade βSítios de ligaçãoRGD

Sítios de ligaçãoCa2+

Subunidade α

Talina

Vinculina

Filamento de actinaActinina

Actinina

RGD


Glicosiltransferases

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

● Adicionam resíduos de açúcar a peptídeos, produzindo glicoproteínas

● Necessita de dois substratos para completar a catálise, um carboidrato aceptor e um açúcar ativado.

●

● Quando ancoradas na membrana, reconhecem o carboidrato aceptor nas glicoproteínas da matriz, causando adesão.

● Quando o segundo substrato aparece (NDP-açúcar), a adesão pode ser quebrada pela catálise, facilitando a migração.


Metaloproteinases degradativas

● Degradam moléculas da matriz extracelular de maneira controlada, quebrando a membrana basal

● Expressão gênica coordenada, de forma que várias enzimas interagem cooperativamente

● Colagenases – Degradam COL1, COL2 e COL3

● Gelatinases – Degradam COL4 e COL5 e elastina

● Estromelisinas – Degradam proteoglicanos, fibronectina e laminina

Afinidade celular

diferencial






morfogênese


Via JAK-STAT

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

ReceptoresLiganteLigante

Promotor


Via TRK-Ras

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Ligante Receptor

Ativação de eventos dependentes de Ca2+

e PKCFator de

transcrição ativoFator de transcrição inativo


Interação entre vias

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Ligante

Ligante

Prot. G

Via IP3

Receptor IP3

RE

PKC MAPK

Atividade celular e

mitogênese


Interações entre moléculas de adesão e receptores para ligantes

Afinidade celular

diferencial






morfogênese

Receptor FGF

Molécula de adesão

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