AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS EM ONCO...

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Denis Leonardo Fontes Jardim

AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS EM ONCO-HEMATOLOGIA: VALOR

PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA

TERAPIA PERSONALIZADA

Campinas 2014

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas

DENIS LEONARDO FONTES JARDIM

AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS EM ONCO-HEMATOLOGIA: VALOR

PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA

PERSONALIZADA

Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP para obtenção de título de Doutor em Clínica Médica na área de concentração Clínica Médica.

ORIENTAÇÃO: PROF. DR. FERNANDO FERREIRA COSTA ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA POR DENIS LEONARDO FONTES JARDIM, E ORIENTADA PELO PROF. DR. FERNANDO FERREIRA COSTA. _______________________ Assinatura do Orientador

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Campinas 2014

FICHA CATALOGRÁFICA

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ABSTRACT

Traditionally, phase I trials are the first step in the clinical development

model of new drugs in hematology-oncology. Phase I trials aim to establish the

recommended dose of new agents and describe their initial safety profile.

Toxicities are the main outcome in these studies. Subsequently, registration trials

are conduct to be the basis for drug approval by regulatory agencies, including

the Food and Drug Administration (FDA). Of note, the majority of new drugs were

developed for an unselect histologic type of cancer. Nevertheless, new

technologies led to advances in the understanding of molecular profile in many

types of cancers. There is growing evidence suggesting that specific molecular

subtypes of cancers need specific strategies to target their genetic drivers.

Additionally, the availability of new targeted therapies is increasing. In this

context, it is unknown how the traditional drug development model for an

unselect cancer population would perform, since it was originally developed for

cytotoxic drugs.

In this PhD thesis, we compared dosing and toxicity information from

phase I trials with registration trials that led to the approval of new drugs for

cancer treatment by the FDA. The sub-analysis comparing targeted versus

cytotoxic agents was of particular interest in this analysis. In 73% of matched

trials (phase I trial and the respective registration trial), the dose from the

registration trial was within 20% of the dose recommended by the phase I. In a

multivariable analysis, phase I trials of targeted agents were less predictive of the

final approved dose when compared to cytotoxic agents. Of the 530 clinically

relevant toxicities in later trials, 70% were described in the respective phase I. A

significant relationship between increasing the number of patients in phase I (up

to 60) and the ability to describe future clinically relevant toxicities was observed. Despite several differences in design and cancer population, when compared to

registration trials, phase I trials were able to assure safety of patients based on its

dose recommendation, which is one of the major objectives of these trials.

viii

We also compared efficacy outcomes between anticancer drugs developed

under a personalized strategy (biomarker-driven treatment), with drugs developed

for an unselected population. In randomized registration trials (using a random-

effects meta-analysis model), personalized therapy arms were associated with a

higher relative response rate ratio (compared to their corresponding control arms),

prolongation of progression-free survival (PFS) and trend towards longer overall

survival (OS) in comparison to non-personalized trials. Analysis of experimental

arms in all registration trials (randomized and non-randomized) demonstrated that

personalized therapy was an independent predictor of better response rates, PFS

and OS. Treatment-related mortality rate was similar for personalized and non-

personalized trials. Our results suggests that the traditional dose determination

model from phase I trials needs further adaptations, especially for new

molecularly targeted therapies. In addition, a personalized therapy approach for

development of new agents was safe and associated with improved efficacy

outcomes.

We believe that our results will help to implement strategies for the

development of new agents for the treatment of hematologic and solid cancers.

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RESUMO

Tradicionalmente, o modelo de desenvolvimento de drogas em onco-

hematologia utiliza-se de estudos de fase I como a primeira etapa no

desenvolvimento clínico de uma droga. Nesses estudos, procura-se estabelecer

a dose recomendada de novos agentes e seu perfil de segurança inicial, sendo

as toxicidades o principal desfecho a ser monitorado. Posteriormente, estudos de

registro são conduzidos para a aprovação de novas medicações por agências

regulatórias. A maioria das medicações foi historicamente desenvolvida para

uma população não-selecionada de um subtipo tumoral. No entanto,

recentemente, o conhecimento em onco-hematologia vem sofrendo profundas

mudanças, principalmente com o advento de novas técnicas de biologia

molecular que permitem um melhor conhecimento da biologia das neoplasias.

Com isso, é crescente a percepção de que existem subpopulações de pacientes

com alterações moleculares específicas que demandam estratégias

direcionadas; também é crescente o número de novas drogas de alvo molecular

em desenvolvimento. Nesse contexto, é pouco sabido se o modelo tradicional de

desenvolvimento de drogas, historicamente utilizado para medicações citotóxicas

e para populações não selecionadas, estaria adequado frente essas novas

demandas.

Neste projeto de doutorado, avaliamos a correlação dos resultados de

dose e toxicidade dos estudos de fase I com desfechos semelhantes nos estudos

futuros de registro de novas medicações aprovadas pelo Food and Drug

Administration (FDA) em onco-hematologia, com ênfase na comparação entre

drogas citotóxicas tradicionais e drogas de alvo molecular. Determinamos que

em 73% das comparações os estudos de registro adotaram uma dose entre 80%

e 100% daquela recomendada pelos estudos de fase I, sendo que para drogas

de alvo molecular os estudos clínicos iniciais foram menos preditores da dose

futuramente aprovada dos agentes. Setenta por cento das toxicidades

clinicamente relevantes em estudos de registro foram ao menos citadas em

estudos de fase I, havendo uma correlação positiva com um maior número de

x

pacientes incluídos em estudos iniciais, até cerca de 60 pacientes. Apesar das

diferenças entre as populações de um estudo de fase I e de registro, a análise

mostrou que um dos objetivos dos estudos de fase I foi cumprido, que seria de

garantir a segurança de pacientes através da determinação de dose.

Também buscamos comparar a eficácia em termos de controle de

neoplasias entre drogas desenvolvidas com o conceito de terapia personalizada

em relação àquelas para uma população não selecionada. Através da

metodologia de meta-análise, demonstramos que em estudos de registro

randomizados utilizados pelo FDA, terapias consideradas personalizadas

proporcionaram maiores chances de respostas antitumorais e prolongamento do

tempo até progressão de doença. A análise de todos os estudos de registro

(randomizados e não randomizados) também mostrou que a terapia

personalizada foi um fator independente relacionado ao aumento de sobrevida

global dos pacientes. Os resultados obtidos sugerem que, frente as recentes

modificações no entendimento de neoplasias e desenvolvimento de drogas, o

modelo tradicional de determinação de doses em estudos de fase I necessita de

adaptações, principalmente para drogas de alvo molecular, e que a incorporação

do conceito de terapia personalizada é benéfica e segura para pacientes.

xi

SUMÁRIO INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 1

O papel dos estudos de fase I no modelo tradicional de desenvolvimento de drogas ......... 1 Seleção de pacientes para novas drogas ..................................................................................................... 6 OBJETIVOS ........................................................................................................... 9

MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................. 11

1) Estratégia de busca ...................................................................................................................................... 11 2) Seleção de estudos ...................................................................................................................................... 12 3) Extração de informações e criação de bancos de dados ......................................................... 14 III. Definições adotadas .................................................................................................................................... 16 IV. Análise estatística ........................................................................................................................................ 19 RESULTADOS .................................................................................................... 23 ETAPA 1 – VALOR PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E CORRELAÇÃO COM ESTUDOS DE REGISTRO ................................................................................................................................ 23

Resultados da busca ............................................................................................................................................ 23 Análise exploratória da correlação das doses dos estudos .......................................................... 30 Frequência das TLD nos estudos de registro ........................................................................................ 33 Capacidade dos estudos de fase I em descreverem toxicidades clinicamente relevantes .................................................................................................................................................................... 35 Concordância entre toxicidades de alto grau e mortalidade entre estudos fase I e de registro .......................................................................................................................................................................... 37

ETAPA 2 – IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA PERSONALIZADA ..... 40 Resultados da busca ............................................................................................................................................ 40 Características dos estudos ............................................................................................................................. 44 Meta-análise avaliando o benefício relativo da terapia personalizada em estudos randomizados ............................................................................................................................................................ 45 Associação da terapia personalizada com maiores taxas de resposta .................................. 51 Sobrevida livre de progressão em estudos com terapia personalizada ................................. 53 Sobrevida global em estudos com terapia personalizada .............................................................. 55 Avaliação da mortalidade em estudos com terapia personalizada ........................................... 55

DISCUSSÃO ........................................................................................................ 57

CONCLUSÕES .................................................................................................... 67

REFERÊNCIAS ................................................................................................... 69

xiii

AGRADECIMENTOS

À minha família que sempre me apoiou e proporcionou as bases para que eu

buscasse sempre novos desafios. Um especial agradecimento para minha mãe,

Isabel Jardim, Professora Titular da Unicamp, que é uma grande modelo e minha

inspiração, ao revelar ser possível combinar estima e carinho familiar com

extrema competência acadêmica.

À minha esposa Débora pelo suporte e carinho durante vários anos, estando

sempre ao meu lado a despeito dos obstáculos.

Ao Prof. Fernando Costa pela magnífica oportunidade de trabalho conjunto, pelos

ensinamentos deixados, suporte e confiança desde o primeiro ano de faculdade,

quando me acolheu como seu aluno de iniciação científica.

Aos colegas do laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro, pela paciência,

companheirismo e grande simpatia.

Ao Departamento de Clínica Médica pela excelência e suporte didático.

Aos colaboradores do exterior, incluindo Dr. David Hong, Dr. Jack Lee, Dr.

Kenneth Hess (MD Anderson Cancer Center), Dra. Patricia LoRusso (Karmanos

Cancer Center), e Dra. Razelle Kurzrock (Universidade de San Diego) pela

enorme auxílio na execução deste projeto.

xv

LISTA DE FIGURAS Figura 1– Esquema tradicional de desenvolvimento clínico de drogas em onco-

hematologia. ........................................................................................................................................ 2 Figura 2 – Esquema tradicional de organização de coortes e escalonamento de

doses para determinação da DRF2 em estudos de fase I. ........................................ 5 Figura 3- Diagrama dos resultados de busca da etapa 1. ................................................. 24 Figura 4– Distribuição das doses utilizadas em estudos de registro de agentes

antineoplásicos de acordo com o percentual adotado da DRF2 do respectivo estudo de fase I. ............................................................................................................................. 30

Figura 5– Análise da probabilidade de se adotar a DRF2 em relação a variáveis contínuas. .......................................................................................................................................... 32

Figura 6 – Correlação entre o número de pacientes incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade de descrever pelo menos 50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro. ............................................................. 37

Figura 7– Diagrama dos resultados de busca na etapa 2. ............................................... 40 Figura 8 – Gráfico de meta-análise para taxa de resposta relativa. ............................ 48 Figura 9 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Livre de Progressão. ............... 49 Figura 10 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Global. ......................................... 50

xvii

LISTA DE TABELAS Tabela 1- Conceitos fundamentais relacionados aos estudos de fase I em onco-

hematologia. ........................................................................................................................................ 4 Tabela 2- Categorização de alguns dos termos utilizados nos estudos para

descrição de toxicidades. .......................................................................................................... 16 Tabela 3– Lista de biomarcadores adotados para classificação de terapia

personalizada. ................................................................................................................................. 19 Tabela 4– Drogas incluídas na etapa de correlação de estudos fase I e estudos

de registro e seus respectivos estudos de fase I selecionados. .......................... 26 Tabela 5– Drogas incluídas na análise, suas indicações e respectivos estudos de

registro extraídos a partir da bula do FDA. ...................................................................... 28 Tabela 6– Características dos agentes incluídos e/ou de seus respectivos

estudos de fase I. .......................................................................................................................... 29 Tabela 7– Análise univariada da probabilidade do estudo de registro em adotar

uma dose entre 20% da DRF2 de acordo com características dos estudos de fase I. ................................................................................................................................................... 31

Tabela 8– Análise de regressão logística múltipla correlacionando características dos estudos de fase I e a probabilidade do estudo de registro relacionado adotar uma dose dentro da variação de 20% da DRF2. .......................................... 33

Tabela 9 - Avaliação da pergunta “Estão representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau no estudo de registro pareado?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I. ............................ 34

Tabela 10- Avaliação da pergunta “As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em seu respectivo fase I ?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I. ....................................................... 36

Tabela 11– Concordância entre as 3 mais frequentes toxicidades de alto grau entre estudos de fase I e de registro. ................................................................................. 39

Tabela 12 – Lista de drogas classificadas como terapias personalizadas e seus respectivos estudos de registro. ............................................................................................ 41

Tabela 13- Lista de drogas classificadas como terapias não-personalizadas e seus respectivos estudos de registro. ................................................................................ 43

Tabela 14 – Comparação entre as características de estudos personalizados e não personalizados. ..................................................................................................................... 45

Tabela 15– Resumo dos resultados de eficácia dos braços experimentais em relação aos braços controles em estudos randomizados de registro através da metodologia de meta-análise. .......................................................................................... 46

Tabela 16 – Meta-análise avaliando as taxas absolutas de resposta em estudos de registro. ........................................................................................................................................ 52

Tabela 17– Sobrevida livre de progressão em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia. ................................................................................... 54

Tabela 18– Sobrevida global em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia. ............................................................................................................ 56

xix

LISTA DE ABREVIATURAS CPPC: câncer de pulmão de pequenas células

CPNPC: câncer de pulmão não pequenas células

CTC: Common Toxicity Criteria

DBE: dose biológica efetiva

DF: Dermatofibrossarcoma Protuberans

DMT: Dose Máxima Tolerada [do inglês maximum tolerated dose (MTD)]

DRF2: Dose Recomendada para Estudos de Fase II [do inglês recommended

phase II dose (RP2D)]

EGFR: Epidermal Growth Factor (Fator de crescimento epitelial)

FDA: Food and Drug Administration

GIST: tumor estromal do trato gastro-intestinal

HR: Hazard Ratio (razão de risco)

IC: intervalo de confiança

LCTC: linfoma de células T cutâneo

LCTP: linfoma de células T periféricas

LLC: leucemia linfóide crônica

LNH: linfoma não Hodgkin

LMC: leucemia mielóide crônica

NCI: National Cancer Institute

OR: odds ratio (razão de chances)

SLP: sobrevida livre de progressão

SG: sobrevida global

TLD: toxicidades limitantes de dose [do inglês Dose Limiting Toxicities (DLT)]

TPT: tempo até progressão do tumor

TR: taxa de resposta

TRR: taxa de resposta relativa

SMD: síndrome mielodisplásica

VIQ: variação interquartil

1

INTRODUÇÃO

O papel dos estudos de fase I no modelo tradicional de desenvolvimento de drogas

Estudos de fase I em onco-hematologia consistem no primeiro momento

em que uma nova droga é avaliada em seres humanos. São estudos que

exploram compostos completamente novos derivados de experimentos pré-

clínicos, ou, ainda, novas combinações de agentes previamente conhecidos.

São, portanto, uma etapa crítica e fundamental para o desenvolvimento de novos

agentes e/ou combinações. Os principais objetivos de tais estudos são a

determinação da Dose Máxima Tolerada (DMT) e da Dose Recomendada para

Estudos de Fase II (DRF2) de uma nova droga/combinação, além de estabelecer

seu perfil de toxicidade inicial.(1) Tais informações são fundamentais para o

desenvolvimento de estudos subsequentes. Já estudos de registro (ou estudos

pivotais) são geralmente estudos de fase III randomizados, ou em algumas

situações, estudos de fase II. Esses estudos recrutam um número

substancialmente maior de pacientes e definem a eficácia e segurança de um

novo agente objetivando a aprovação para o mercado por parte de agências

regulatórias. Tais estudos também fornecem grande parte das informações sobre

as quais as bulas de novas medicações são elaboradas e que auxiliam na prática

clínica diária de onco-hematologistas.

O modelo tradicional de desenvolvimento de drogas em oncologia é

altamente dependente do esquema de dose recomendado por estudos de fase I

(Figura 1). Contudo, esses estudos são normalmente estruturados a partir de

coortes com um pequeno número de pacientes e geralmente possuem um baixo

poder para detecção definitiva das toxicidades associadas com agentes em

investigação. Ademais, estudos de fase I recrutam uma população oncológica

heterogênea e refratária a múltiplos tratamentos prévios, sendo

caracteristicamente diferente da população dos estudos de registro. Esses

2

últimos muitas vezes objetivam uma população tumoral homogênea com poucos

ou nenhum tratamento prévio.

Figura 1– Esquema tradicional de desenvolvimento clínico de drogas em onco-hematologia.

Os estudos de fase I possuem conceitos e terminologia própria que devem

ser compreendidos para um melhor entendimento de seu desenho e metodologia

e melhor apreciação desta tese. Alguns dos principais conceitos estão expostos

na Tabela 1 e foram baseados no livro de Eisenhauer et al.(2) Toxicidades

consistem nos desfechos principais de um estudo de fase I. Normalmente, as

toxicidades detectadas num período inicial de tratamento (as primeiras 3 a 4

semanas) e de maior gravidade são definidas como toxicidades limitantes de

dose (TLD), a partir de critérios definidos pelo próprio estudo. Nos estudos de

fase I, pacientes são recrutados em pequenas coortes avaliando diferentes doses

de novas medicações. Caso não ocorra um número pré-determinado de TLD

abre-se uma nova coorte com uma dose superior, através de diferentes

esquemas de escalonamento (por exemplo, com a sequencia Fibonacci mais

tradicional).(3) As doses são sucessivamente elevadas até o aparecimento de

um número elevado de TLD (no geral em mais de 33% dos pacientes). Essa é

decretada como a DMT e procura-se expandir a coorte imediatamente anterior a

Fase I Fase II Fase III

Aprovação: -FDA -Anvisa

!  Pequeno número pacientes

!  Tumores variados !  Pacientes refratários

!  Grande número de pacientes !  Tumor-específico !  Poucos ou nenhum tratamento

prévio

3

DMT. Caso não ocorra TLD em um número pré-determinado de pacientes na

coorte, essa é, então, decretada como DRF2 (Figura 2).

Dessa forma, os estudos de fase I concentram-se principalmente na

detecção de toxicidades agudas, porém muitos críticos enfatizam que toxicidades

crônicas poderiam interferir com a tolerabilidade das drogas.(4, 5) Soma-se a

isso o fato que TLD (fundamentais para determinação da DMT e DRF2) são

avaliadas apenas durante o primeiro ciclo de uma medicação, ao passo que

muitos dos novos agentes, principalmente drogas de alvo molecular, são

administradas por longos períodos de tempo. Além disso, a definição de TLD é

bastante variada e heterogênea nos estudos de fase I, sendo problemática a

padronização do tipo de toxicidade a ser determinante de dose.(6-8) Dessa

forma, as doses futuras recomendadas de novos agentes podem ser diferentes

da DRF2 de estudos de fase I e estão muitas vezes baseadas na tolerância

crônica da medicação.

Termo em inglês Sugestão para o português

Conceito

Dose limiting toxicities (DLT)

Toxicidade limitante de dose (TLD)

Efeitos colaterais que estão relacionados com as drogas e considerados inaceitáveis, limitando o aumento de dose

Maximum tolerated dose (MTD)

Dose máxima tolerada (DMT)

Dose estabelecida a partir da ocorrência de TLD em determinada parcela da população em estudo

Recommended phase 2 dose (RP2D)

Dose recomendada para estudo de fase 2 (DRF2)

Dose que deverá ser utilizada nos estudos de fase 2 posteriores; habitualmente estabelecida a partir da DMT (a própria DMT ou uma dose abaixo da DMT) ou da dose biológica efetiva (DBE)

Optimum biologic dose (OBD)

Dose biológica efetiva (DBE)

Dose associada a um efeito de modulação ou inibição de alvo

4

relacionado a medicação

Dose escalation cohort

Coorte de escalonamento

Etapa do estudo de fase I na qual pacientes são expostos a diferentes doses da medicação em pequenos grupos (coortes)

Dose expansion cohort

Coorte de expansão Etapa na qual pacientes são expostos a uma mesma dose para melhor entendimento do perfil de toxicidade ou parâmetros de farmacodinâmica ou farmacocinética de agentes

Tabela 1- Conceitos fundamentais relacionados aos estudos de fase I em onco-hematologia.

O modelo tradicional de determinação de dose, baseado em toxicidades

adotado por estudos de fase I, foi estabelecido em um momento no qual a

maioria das drogas em desenvolvimento era agentes citotóxicos. Para agentes

citotóxicos, esse conceito está calcado no conceito do modelo eficácia-

toxicidade. Tal modelo assume que existe um aumento contínuo de toxicidade e

eficácia com a dose utilizada, e, portanto, busca-se um ponto ótimo no qual

exista máxima eficácia às custas de uma toxicidade aceitável. Porém, quando se

trata de drogas-alvo, a curva eficácia-toxicidade é muitas vezes caracterizada por

um platô e assim doses crescentes não se correlacionam necessariamente com

um aumento do benefício clínico.(9, 10) Muitas drogas são capazes de bloquear

seus alvos intracelulares em doses muitas vezes inferiores ao máximo aceitável

em termos de toxicidade. Dessa forma, estabelecer uma dose que resulte em

uma modulação de alvo e atividade clínica adequada pode diferir da DMT,

tornando o objetivo para os estudos desta classe mais delicado.

Para drogas de alvo molecular novos aspectos são relevantes para uma

melhor definição de dose ótima: aspectos de farmacocinética, a medida da

inibição do alvo e outros marcadores que possam expressar atividade biológica

5

nos tecidos tumorais. Alternativamente, um termo que vem sendo utilizado para a

determinação de dose de terapias de alvo molecular é a dose biológica efetiva

(DBE). Nesse caso, as variáveis envolvidas na determinação da DBE seriam: o

nível de concentração sérica eficaz mínima do agente, a percentagem de inibição

de um marcador alvo, ou o nível de expressão mínimo de um alvo molecular

(resposta biológica específica).(11) Na prática, poucos estudos utilizam esses

novos conceitos e a dose de novos agentes ainda vem sendo definida a partir de

toxicidades.(12)

Figura 2 – Esquema tradicional de organização de coortes e escalonamento de doses para determinação da DRF2 em estudos de fase I.

É praticamente inexistente na literatura uma avaliação do desempenho

dos estudos de fase I em predizer as doses futuras de agentes oncológicos

aprovados por agências regulatórias, bem como uma correlação entre o perfil de

toxicidade apontado por estes estudos com aquele posteriormente determinado

em estudos de registro. A relevância clínica das TLD no perfil definitivo de

toxicidade de novos agentes também não é bem estabelecida. A elucidação de

tais relações pode contribuir para uma otimização das estratégias empregadas

para o desenvolvimento de drogas em oncologia.

Coorte 2 1,5 x mg 1x/dia

Coorte 1 X mg 1x/dia

Coorte 3 1,5x mg 2x/dia

Coorte 4 2x mg 2x/dia

Coorte 3 1,5x mg 2x/dia

TLDs em <33% pacientes

* Toxicidade Limitante de Dose (TLD)

Dose máxima tolerada (DMT)

Coortes Escalonamento Coorte expansão

Dose recomendada para Fase 2 (DRF2)

*

* *

6

Seleção de pacientes para novas drogas

Também é muito importante notar que o aprofundamento do

conhecimento da biologia das neoplasias, crescente nos últimos anos, tem

modificado velhos paradigmas no tratamento de pacientes oncológicos. Inúmeras

alterações moleculares estão sendo descritas como fundamentais na

fisiopatologia de vários tumores, oferecendo uma oportunidade singular para

desenvolvimento de drogas orientadas para alvos moleculares. Esses novos

compostos são desenhados especificamente para bloquear determinadas vias

intracelulares que possam estar ativadas em alguns cânceres. De fato, essa

nova onda de conhecimento deve alterar não só o processo de desenvolvimento

de drogas em onco-hematologia, como, também, a forma como os pacientes são

tratados na prática diária.

Como exemplo, em 2004 apenas 11 drogas de alvo molecular

encontravam-se em estudos clínicos(13), enquanto em 2012 o National Cancer

Institute (NCI) americano listou 19 drogas-alvo que já haviam inclusive recebido

aprovação para uso terapêutico no tratamento do câncer. Centenas de novas

“drogas-alvo” estão em desenvolvimento e muitas devem ser aprovadas nos

próximos anos. Estratégias sobre como melhor selecionar pacientes candidatos

para essas novas drogas, com o objetivo de maximizar a eficácia e minimizar

toxicidades, estão sob intensa discussão.

Historicamente, várias drogas foram aprovadas sem um biomarcador para

a seleção de pacientes, baseado na premissa de “um mesmo tratamento para

todos”. Exemplos nessa categoria são os quimioterápicos citotóxicos e alguns

agentes de alvo molecular testados em uma vasta população de tumores, e que

eventualmente se associam com um benefício estatístico em um estudo, levando

a aprovação por agências regulatórias. Inibidores do Fator de Crescimento

Vascular e seu receptor são exemplos de drogas para as quais um biomarcador

para seleção de tratamento não se encontra disponível.

É inegável que o desenvolvimento de tratamentos baseado em

biomarcadores e na exploração da biologia molecular de certos tumores trouxe

avanços consideráveis. Como exemplos ilustrativos, tem-se o desenvolvimento

7

do Imatinibe para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com expressão

aberrante de BCR-ABL(14), e do Trastuzumabe para o tratamento do câncer de

mama com hiperexpressão da proteína Her-2.(15) Ambas as medicações foram

desenvolvidas para bloquear alvos moleculares específicos de cada doença, que

necessitam ser identificados previamente ao emprego das mesmas. Por outro

lado, os pacientes que não possuam determinados biomarcadores, podem, na

verdade, apresentarem piores desfechos clínicos em comparação com pacientes

em tratamentos convencionais quando expostos a drogas de alvo molecular. Isso

é exemplificado pelo uso de inibidores do Fator de Crescimento Epitelial (EGFR,

do inglês Epidermal Growth Factor) para tumores de pulmão que não possuem

mutação no gene do EGFR(16) e também através do uso de inibidores do BRAF

em melanomas com o gene BRAF selvagem.(17)

Apesar de tais exemplos, a evidência para suportar o desenvolvimento de

drogas e a terapêutica em onco-hematologia baseada na incorporação do

conceito de terapia personalizada ainda é preliminar. Existe uma clara

necessidade em se comparar a incorporação de biomarcadores para seleção de

tratamento com a estratégia de terapêutica para pacientes não selecionados.

Conforme exposto, o cenário para o desenvolvimento de drogas em onco-

hematologia deverá ser profundamente influenciado pelo melhor entendimento

da biologia dos tumores. Novos desafios neste contexto consistem na

incorporação crescente de drogas de alvo molecular e do conceito de terapia

personalizada. No entanto, até o presente momento, tem-se adotado o esquema

tradicional de desenvolvimento de drogas, altamente dependente de estudos de

fase I e com a exploração de eficácia de uma droga para subtipos não

selecionados de tumores.

O presente projeto de doutorado apresentou como proposta inicial estudar

a correlação entre toxicidades descritas em estudos de fase I, principalmente as

de alto grau e TLD, e a dose recomendada por estes estudos, com variáveis

similares em estudos de registro. Para tal, selecionamos estudos que levaram a

aprovação de agentes para tratamento de neoplasias onco-hematológicas pelo

Food and Drug Administration (FDA), órgão regulatório americano, entre o

8

período de Janeiro de 1990 a Outubro de 2012. Posteriormente, também

buscamos avaliar qual a estratégia mais eficiente de seleção de pacientes para o

desenvolvimento de novos agentes, com a comparação de drogas desenvolvidas

baseadas no conceito de terapia personalizada em contraposição às drogas

direcionadas a uma população não selecionada. Nesta segunda etapa avaliamos

estudos de registro também utilizados para aprovação pelo FDA de terapias para

tumores onco-hematológicos, entre o período de Setembro de 1999 (que marcou

a aprovação do Trastuzumab para câncer de mama Her-2 positivo) a Julho de

2013.

9

OBJETIVOS

Os objetivos propostos para esse projeto de doutorado foram os

seguintes:

I. Principais:

1. Correlacionar as DRF2 de estudos de fase I com as doses

utilizadas em estudos de registro de drogas aprovadas para

tratamento de tumores onco-hematológico pelo FDA

2. Comparar o perfil de toxicidade descrito em estudos de fase I com o

perfil estabelecido em estudos de registro destas mesmas drogas

3. Comparar a eficácia de drogas desenvolvidas e aprovadas

utilizando-se do conceito de terapia personalizada com aquelas

desenvolvidas para uma população oncológica não selecionada

II. Secundários:

4. Avaliar a habilidade de estudos de fase I em descrever toxicidades

que posteriormente foram identificadas como clinicamente

relevantes no perfil de segurança de novas drogas

5. Avaliar a representatividade das TLD no posterior perfil de

toxicidades de uma droga

6. Explorar variáveis que possam influenciar a correlação entre doses

e toxicidades entre estudos de fase I e de registro, como tipo de

agente e número de pacientes incluídos, dentre outros

7. Identificar as diferenças entre estudos de registro que adotam ou

não o conceito de terapia personalizada

8. Comparar a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento entre

estudos de fase I e de registro

9. Comparar a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento entre

estudos de registro baseados ou não em terapia personalizada

11

MATERIAIS E MÉTODOS

O presente projeto de doutorado pode ser dividido em duas etapas

diferentes com particularidades em relação à metodologia. Na primeira etapa, foi

realizada a busca e a correlação entre doses e perfis de toxicidades nos estudos

de fase I e de registro que levaram a aprovação pelo FDA de drogas para

tratamento de tumores onco-hematológicos, no período de janeiro de 1990 até

outubro de 2012. Na segunda etapa, foram analisados os estudos de registro de

aprovação de drogas de setembro de 1998 até junho de 2013, para comparação

de dados de eficácia entre terapias personalizadas e àquelas desenvolvidas para

uma população não selecionada baseada em biomarcadores.

1) Estratégia de busca Drogas aprovadas para o tratamento de câncer foram selecionadas a

partir da página do FDA na internet, Drugs@FDA.(18) O intervalo de busca

utilizado compreendeu os períodos de Janeiro de 1990 até Outubro de 2012 para

a etapa 1 do projeto e o período de Setembro de 1998 até Junho de 2013 para a

etapa 2. Para a segunda etapa do projeto, foi adotado o início em Setembro de

1998, pois marca a aprovação do Trastuzumab para tratamento do câncer de

mama metastático Her-2 positivo, iniciando uma era de exploração dos subtipos

moleculares de tumores como alvos terapêuticos. Drogas aprovadas para o

tratamento de neoplasias onco-hematológicas foram selecionadas para análise.

Foram excluídas drogas aprovadas para tratamento de neoplasias pediátricas,

tratamento de suporte, terapia locorregional, e agentes cujo princípio ativo já

havia sido aprovado anteriormente ao período selecionado. Na etapa 2 do

projeto, também foram excluídas terapias hormonais e imunológicas (vacinas), já

que a definição de personalização de tratamento é mais controversa com essas

modalidades terapêuticas. A bula original e a mais atualizada de cada droga

selecionada foi obtida para análise através do mesmo endereço eletrônico do site

Drugs@FDA, que disponibiliza todo o histórico de bulas das medicações

12

aprovadas. Foram extraídas informações sobre indicações aprovadas, doses,

esquemas de tratamento e estudos que levaram a aprovação do agente em cada

indicação.

Uma busca extensiva foi realizada através do site MEDLINE

(www.pubmed.com) para identificar os estudos de fase I para cada um dos

agentes selecionados a partir do site do FDA. Os termos de busca incluíam os

diversos nomes possíveis do dado agente (incluindo nomenclatura inicial com

letras e números) e filtros como “clinical trials” e “phase I study”. A busca foi

realizada para agentes individuais e tratamentos combinados, caso a droga tenha

sido aprovada em combinação. Simultaneamente, foi realizada uma busca pelos

estudos de registro citados na bula do FDA na sessão “Clinical Studies”. Uma vez

que a bula do FDA não possui referências, foram revisados os resumos dos

diversos estudos realizados para cada agente e selecionado aqueles que

correspondessem aos dados dos estudos apresentados em bula (como número

de pacientes incluídos, esquema do estudo, desfechos, dentre outros). Caso o

estudo referido não tenha sido encontrado na forma publicada, foi, então,

revisado o site dos resumos apresentados em congressos da American Society

of Clinical Oncology (www.asco.org) ou da American Society of Hematology

(http://www.hematology.org/Annual-Meeting/) para extração das informações

requeridas para este projeto.

2) Seleção de estudos Etapa 1 Estudos de fase I de drogas aprovadas pelo FDA foram combinadas com

estudos de registro das mesmas drogas em chamadas unidades de comparação,

para correlação de doses e toxicidades. Os critérios adotados para a formação

de tais unidades foram os seguintes: o estudo de fase I deveria ter recrutado uma

população não pediátrica com câncer e avaliado a droga em monoterapia ou

combinação (de acordo com o aprovado em bula), em um esquema semelhante

ao descrito na bula da medicação; o estudo de fase I deveria ter sido iniciado

13

previamente ao estudo de registro; os estudos das unidades de comparação

deveriam apresentar uma mesma população em termos de tumores sólidos e

hematológicos. Um único estudo de fase I poderia ter sido combinado com mais

de um estudo de registro, caso houvesse mais de uma indicação aprovada para

aquela droga/combinação e se o estudo de registro estivesse presente na bula

da medicação. No caso da disponibilidade de mais de um estudo de fase I

atendendo aos critérios estabelecidos, o estudo conduzido nos EUA fora

selecionado, já que a análise estava restrita ao FDA americano. De maneira

semelhante, quando mais de um estudo de registro era disponível para o mesmo

esquema e tipo de tumor, selecionamos aquele com maior número de pacientes

incluídos, e, se um segundo critério fosse necessário, optamos por aquele

conduzido nos EUA.

Etapa 2 Estudos clínicos que levaram a aprovação inicial das drogas e referidos na

bula do FDA foram selecionados para análise. Para ser incluído, o estudo deveria

ter avaliado a droga em um braço experimental como monoterapia ou

combinação em pacientes com neoplasias avançadas ou metastáticas e ter

reportado adequadamente informações sobre dados de eficácia. Consideramos

adequados desfechos de eficácia como taxa de resposta (TR), sobrevida livre de

progressão (SLP) ou tempo até progressão do tumor (TPT), ou, ainda, sobrevida

global (SG). Estudos posteriores de uma mesma droga também foram incluídos

na análise, caso uma nova indicação para um tipo tumoral diferente, e/ou se uma

nova combinação e/ou um novo biomarcador para seleção de pacientes tivessem

sido aprovados. Neste caso, os estudos que levaram a alteração na indicação do

FDA também foram incluídos na análise como estudos de registro.

Em ambas as etapas do projeto, drogas aprovadas pelo FDA que não

apresentassem estudos adequados, atendendo aos critérios descritos, foram

excluídas das análises.

14

3) Extração de informações e criação de bancos de dados Em relação aos estudos de fase I foram extraídas as seguintes

informações: nome dos autores, revista e ano de publicação, fonte financiadora

do estudo, desenho do estudo, esquema de escalonamento de dose, número de

pacientes incluídos, tipo de tumores incluídos, número de centros participantes,

número de níveis de dose, critério de toxicidade adotado, número e tipo de TLD,

número e descrição das mortes relacionadas ao tratamento, as três mais

frequentes toxicidades de alto grau (graus 3 e 4) laboratoriais e não laboratoriais,

a DMT e a DRF2 e também o parâmetro utilizado para a recomendação de dose

pelo estudo.

Em relação aos estudos de registro foram extraídas as seguintes

informações: nome dos autores, revista e ano de publicação, ano de aprovação

do agente, fonte financiadora do estudo, desenho do estudo (randomizado ou

não), permissão para cruzamento (crossover) para o braço experimental (para

estudos randomizados), fase do estudo, número de pacientes incluídos na

análise de segurança e de eficácia, tipo de tumor incluído, linha de tratamento da

população alvo, presença e tipo de biomarcador utilizado para seleção de

pacientes, via de administração do agente, dose e esquema do agente utilizado

no braço experimental, critério de toxicidade adotado, critério de resposta

adotado, número e descrição das mortes relacionadas ao tratamento, descrição

das toxicidades que causaram interrupção ou adiamento de tratamentos (quando

disponíveis), as três toxicidades mais frequentes de todos os graus e as quatro

toxicidades mais freqüentes de graus 3 e 4, laboratoriais e não laboratoriais.

Dados de eficácia extraídos foram as taxas de resposta, SG e SLP/TPT nos

braços experimentais e controles (para estudos randomizados), na forma de

mediana e também com os intervalos de 95% de confiança. No caso de estudos

randomizados, também foi extraído o Hazard Ratio (HR) e intervalos de

confiança para SG e SLP/TPT do braço experimental em relação ao controle.

As toxicidades foram graduadas de acordo com os critérios adotados em

cada estudo, que foram predominantemente o critérios Common Toxicity Criteria

(CTC) ou da World Health Organization (WHO). Toxicidades semelhantes foram

15

categorizadas em um mesmo grupo, caso não fossem excludentes, seguindo a

estrutura de guias de orientação como o CTC. Uma lista de categorização de

termos adotada está descrita na Tabela 2

Categoria Toxicidades/termos incluídas na categoria Aumento de enzimas hepáticas

Elevação de uma ou ambas enzimas hepáticas; elevação de AST ou TGO; elevação de ALT ou TGP

Fatiga/astenia Fatiga; astenia; mal-estar Neutropenia febril Neutropenia febril; febre neutropênica Síndrome mão-pé Eritrodisestesia palmo plantar Erupção acneiforme Dermatite acneiforme; foliculite Rash Rash; erupção máculo-papular; eritema;

coceira/descamação/eritema; erupção eritematosa

Toxicidade dermatológica Pele seca; despigmentação de fâneros; prurido; urticaria; descoloração da pele Exclui: rash, erupção acneiforme; dermatite radio-induzida

Febre/calafrios Febre; calafrios; pirexia Mucosite/estomatite Mucosite; estomatite Neuropatia periférica Neuropatia; neuropatia sensorial Neurotoxicidade Distúrbio da marcha; convulsões; movimentos

extra-piramidais; sonolência; meningite asséptica; letargia Exclui: cefaléia; alteração de paladar; neuropatia periférica

Sangramento Sangramento em sistema nervoso; sangramento tumoral; hemorragia gastrointestinal

Cardiotoxicidade Desordem cardíaca; doença cardiovascular; disfunção cardíaca

Toxicidade psiquiátrica Síndrome maníaco-depressiva, ansiedade; depressão Exclui: insônia; confusão

Toxicidade músculo-esquelética

Mialgia; artralgia; caimbras; espasmos musculares; dor óssea; dor músculo-esquelética fraqueza muscular Exclui: dor nas costas

Fogachos Fogachos; ondas de calor Dor abdominal Cólicas abdominais Distúrbio ocular Toxicidades na visao; distúrbios no olho Neutropenia Granulocitopenia Infecção Infecção não neutropênica; sepse

Exclui: pneumonia

16

Trombose/embolia Embolia pulmonar; tromboembolismo venoso Anorexia Redução de apetite Tabela 2- Categorização de alguns dos termos utilizados nos estudos para descrição de toxicidades.

As respostas tumorais foram registradas de acordo com o critério de

resposta adotado em cada estudo: para tumores sólidos como respostas parciais

e completas de acordo com o Response Evaluation in Solid Tumors Criteria

(RECIST)(19) ou o critério da Organização Mundial da Saúde (WHO)(20); para

leucemia mielóide crônica como respostas citogenéticas maiores; para mieloma

múltiplo como respostas parciais e completas; para leucemias agudas como

respostas completas; e para linfomas, como respostas parciais e completas de

acordo com o critério da WHO.

Todas as mortes reportadas pelos investigadores como possivelmente,

provavelmente ou definitivamente relacionadas ao tratamento foram

consideradas como mortes relacionadas ao tratamento.

As informações foram todas extraídas e revisadas pelo autor deste projeto

de doutorado e também por um segundo investigador para fins de publicação. No

caso de alguma discrepância entre os dados coletados, foram feitas reuniões de

consenso na presença de um terceiro investigador.

Com as informações extraídas dos diversos estudos foram construídas

planilhas de Excel (versão 2011 para Mac) separadamente para as análises das

etapas 1 e 2 do projeto. As planilhas tiveram por objetivo a melhor organização

da informação para possibilitar análises estatísticas posteriores.

III. Definições adotadas Neste trabalho de doutorado, adotamos algumas definições que foram

utilizadas para análise dos resultados:

a. Toxicidades clinicamente relevantes - toxicidades relacionadas ao

tratamento que culminaram em morte, atrasos ou interrupção de

tratamento ou, ainda, toxicidades entre as três mais frequentes

17

toxicidades graus 3 e 4, do tipo laboratorial e não laboratorial. Tais

toxicidades foram obtidas de estudos de registro das medicações.

b. Terapia alvo - definido como qualquer agente com alvo intra ou

extra celular diferente daqueles da quimioterapia citotóxica, como a

tubulina e as proteínas envolvidas na divisão celular.(21) Quando o

agente fora aprovado como parte de uma combinação, a droga

experimental foi utilizada para classificação.

c. Terapia personalizada - classificamos a terapia como personalizada

quando ao menos um dos seguintes critérios fora satisfeito:

presença de um biomarcador utilizado para a seleção de

tratamento; ou, quando não houvesse um biomarcador, que ao

menos 50% da população alvo sabidamente apresentasse a

ativação/alteração de determinado alvo para o qual a droga

utilizada se destinasse. Consideramos como biomarcadores válidos

resultados de análise mutacional, testes citogenéticos ou de

Fluorescence In Situ Hybridization (FISH), ou, ainda, ensaios de

imuno-histoquímica (para terapias anti-Her2 ou no caso de

marcadores de superfície de neoplasias hematológicas). A lista de

biomarcadores utilizados para classificação de terapia

personalizada empregada nessa tese está disponibilizada na

Tabela 3.

Droga Tipo tumoral Biomarcador Racional Alemtuzumabe LLC Expressão CD52 CD52 está presente

em mais de 50% dos pacientes

Bosutinibe LMC Cromossomo Filadélfia (BCR/ABL)

Teste necessário para o tratamento

Brentuximabe Linfoma Hodgkin Expressão CD30 Teste necessário para o tratamento

Cabozantinibe Câncer medular de tireoide

Mutação em RET Mutação presente em mais de 50% dos pacientes

Crizotinibe Câncer de pulmão Rearranjo em ALK


Dasatinibe LMC Cromossomo Filadélfia


18

Debrafenibe Melanoma Mutação BRAF Teste necessário para o tratamento

Erlotinibe Câncer de pulmão Mutação em receptor EGF


Everolimus ASCG associado com esclerose tuberose

Mutação em TSC1 ou 2

Mutação ocorre em mais de 50% dos pacientes com esclerose tuberosa

Ibritumomabe Linfoma não-Hodgkin

Expressão CD20 Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes

Imatinibe LMC GIST DF Síndrome hipereosinofílica SMD

Cromossomo Filadélfia Expressão CD117 Expressão PDGFRB Rearranjo de PDGFR Rearranjo de PDGFR

Teste necessário para o tratamento Expressão presente na maioria das células

Lapatinibe Câncer de mama Expressão de Her2


Nilotinibe LMC Cromossomo Filadélfia


Ofatumumabe LLC Expressão de CD 20

Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes

Pertuzumabe Câncer de mama Expressão de Her2


Ponatinibe LMC Ativação de ABL Presente na maioria dos pacientes

Regorafenibe GIST Mutação em c-KIT

Mutação presente em mais de 50% dos pacientes

Ruxolitinibe Mielofibrose Mutação JAK2 Mutação presente em mais de 50% dos pacientes

Sunitinibe GIST Mutação em c-KIT

Mutação presente em mais de 50% dos pacientes

Tositumomabe Linfoma não Hodgkin

Expressão de CD20

Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes

Trametanibe Melanoma Mutação de BRAF


Trastuzumabe Câncer de mama Hiper-expressão de Her2


Trastuzumabe Câncer de mama Hiper-expressão Teste necessário

19

emtansine de Her2 para o tratamento Vandetanibe Câncer medular

de tireoide Mutação em RET Mutação presente

em mais de 50% dos casos

Vemurafenibe Melanoma Mutação BRAF Teste necessário para o tratamento

Vismodegibe Carcinoma de células basais

Mutação em PTCH1 e SMO

Em conjunto, essas mutações estão presentes em mais de 50% dos pacientes

ASCG: astrocitoma subependimário de células gigantes Tabela 3– Lista de biomarcadores adotados para classificação de terapia personalizada.

IV. Análise estatística Etapa 1 As correlações e comparações de toxicidades entre estudos de fase I e de

registro foram realizadas através de estatística descritiva. Nós determinamos

para cada unidade de comparação (fase I e estudo de registro) os percentuais de

TLD presentes dentre as quatro mais frequentes toxicidades graus 3 e 4,

laboratoriais ou não laboratoriais, dos estudos de registro. Para tal utilizamos

uma pergunta direta como forma de dicotomização dos resultados: “Estão

representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau

no estudo de registro pareado?” Nós dicotomizamos a resposta em “sim”, quando

pelo menos 50% das TLD do estudo fase I estivessem representadas. Também

descrevemos o percentual absoluto de TLD capturadas nos estudos de registro

como um evento de alto grau frequente.

Determinamos a frequência com que as toxicidades clinicamente

relevantes de estudos de registro foram descritas nos respectivos estudos de

fase I. Quando a toxicidade clinicamente relevante era descrita como um evento

composto, como infecção, pelo menos algum de seus possíveis componentes

deveria ter sido descrito no estudo de fase I para consideração (no caso, por

exemplo, infecção de urina). Esta análise também foi baseada em uma pergunta:

"As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em

seu respectivo estudo de fase I?" Novamente, o limiar para obtenção de uma

20

resposta “sim” foi a descrição de pelo menos 50% das toxicidades clinicamente

relevantes no estudo de fase I.

As taxas de mortalidade relacionada ao tratamento foram calculadas

através da divisão do número total de mortes ocorridas devido ao tratamento pelo

total de pacientes incluídos na análise de segurança dos estudos. A comparação

da taxa de mortalidade entre grupos foi feita através do modelo de Poisson

truncado para as contagens positivas e um modelo de regressão logística

binomial para os zeros vs. não-zeros. Tal modelo, ao contrário do modelo

clássico de Poisson, admite a ocorrência do evento zero na amostra. As doses

dos agentes experimentais utilizadas nos estudos de registro foram comparadas

com as DRF2 e a relação percentual entre as mesmas foi calculada, através da

divisão da dose aprovada pela DRF2.

Proporções entre grupos independentes foram comparadas utilizando-se o

teste de Chi-quadrado. Regressão múltipla logística foi utilizada para ajustar tais

comparações para outros possíveis fatores de confusão. A concordância entre

variáveis binárias medidas nas mesmas unidades foi avaliada através de teste

estatístico Kappa. Para todas as análises, um valor de P menor do que 0,05 foi

considerado como estatisticamente significativo.

Etapa 2 A análise das variáveis características dos estudos foi realizada através de

estatística descritiva. Variáveis categóricas foram comparadas através do teste

exato de Fisher, incluindo a associação entre a estratégia de tratamento

personalizado com as características dos estudos.

Para o subgrupo de estudos randomizados, nos quais um braço

experimental foi comparado com um controle, foi realizada uma meta-análise dos

HRs para SLP/TPT, SG e taxa de resposta relativa (TRR) dos estudos com

terapia personalizada em comparação aos não-personalizados. A taxa de

resposta relativa foi calculada através da divisão da taxa de resposta no braço

experimental pela taxa no braço controle. Estudos randomizados nos quais

21

ambos os braços foram classificados como personalizados foram excluídos desta

meta-análise.

Para estudos que reportaram apenas os HRs sem o intervalo de 95% de

confiança associado, nós utilizamos o método de Tierney et al.(22) para estimar

tais intervalos, quando o valor de P para a análise fora disponibilizado. Para

estudos randomizados na razão 1:1, nos quais o HR não fora reportado, mas o

número de eventos e o número de pacientes randomizados fora, utilizamos o

método de Tierney et al. para estimar o HR, seguido do método de Altman e

Bland (23) para estimar os intervalos de 95% de confiança, quando o valor de P

do comparativo entre braços experimentais e controle encontrava-se disponível.

A meta-análise realizada utilizou o modelo de efeitos aleatórios (random-

effects), que foi escolhido justamente por considerar que o efeito da intervenção

pode ser variável e heterogêneo entre os grupos, ao contrário do modelo de

efeitos fixos (fixed-effects). Tal modelo foi melhor aplicável para o presente

estudo, que analisou diferentes intervenções e tipos de cânceres. O modelo de

efeitos aleatórios baseou-se nas estimativas (log da taxa de resposta, log taxa de

resposta relativa e log dos hazard ratios), e seu erro padrão foi utilizado para as

estimativas entre estudos utilizando-se do método de DerSimonian-Laird.(24) O

modelo de meta-regressão com efeitos aleatórios(25) foi utilizado para avaliar o

efeito da adoção de terapia personalizada, ajustado por outras possíveis

variáveis de confusão. Para o modelo de meta-regressão, os seguintes

mediadores foram analisados como possíveis confundidores:

1. Tipo de tumor: sólido vs. hematológico

2. Tratamento prévio: sim vs. não

3. Braço controle: placebo ou suporte vs. tratamento ativo

4. Permissão de cruzamento (cross-over): sim vs. não (apenas para

análise de SG)

A heterogeneidade entre os estudos incluídos foi quantificada através da

variação tau2 e do teste Cochran’s Q e/ou a estatística I2, que descrevem o

percentual de variação entre os estudos relacionados à heterogeneidade em

detrimento a chance.(26) Os estudos foram classificados como apresentando

22

baixa (I2 ≤ 50%), moderada (50%< I2 <75%) ou elevada (I2 ≥75%)

heterogeneidade.

Para estudos randomizados e não randomizados (estudos de braço

único), inicialmente utilizamos o modelo de efeitos aleatórios para estimar as TRs

para os braços experimentais. O modelo de meta-regressão com efeitos

aleatórios também foi usado para analisar as associação das TRs com a

personalização do tratamento, com ajustes para presença de randomização, tipo

tumoral, classe da droga, presença de tratamento prévio, número de pacientes

por braço experimental, via de administração, ano de aprovação da droga e

forma de administração do tratamento. Para esse grupo de estudos também

comparamos uma análise combinada das medianas de SLP e de SG dos braços

experimentais. A dispersão estatística foi avaliada através da variação interquartil

(VIQ, a distância entre os percentis 75 e 25). Para considerar possíveis

diferenças entre estudos, nós ajustamos essa análise ponderando o efeito de

cada estudo baseado no tamanho de sua amostra (weighted least-squares

analysis). A avaliação de amostras independentes foi feita através do teste de

Wilcoxon. O modelo de regressão linear múltipla foi adotado para avaliar a

associação da SLP e SG com variáveis dependentes/confundidoras.

Para todas as análises, um valor de P menor do que 0,05 foi considerado

estatisticamente significativo.

O software utilizado para a construção dos bancos de dados foi o

Microsoft Excel 2011 versão 14.3.9. As análises estatísticas foram realizadas

com o programa R (http://www.r-project.org/), adotando os pacotes “meta” e

“metaphor”, e o programa SPSS versão 22 (IBM).

23

RESULTADOS ETAPA 1 – VALOR PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E CORRELAÇÃO COM ESTUDOS DE REGISTRO

Resultados da busca Dentro do período de Janeiro de 1990 a Outubro de 2012, foram

identificadas 91 drogas aprovadas pelo FDA para tratamento de cânceres não

pediátricos. Após a aplicação dos critérios de seleção descritos na sessão de

métodos, foram incluídas 61 drogas aprovadas. Essas levaram a análise de 78

estudos de Fase I oriundos da exploração de combinações e esquemas

diferentes e 88 estudos clínicos de registro referenciados na bula do FDA (Figura

2). Um total de 33.715 pacientes oncológicos foram incluídos nesses estudos,

sendo 3.499 em estudos de Fase I e 30.216 em estudos posteriores que levaram

a aprovação da droga. As Tabelas 4 e 5 listam os estudos analisados.

No total, analisamos 88 unidades de comparação (estudo de Fase I

associado ao estudo de registro) para correlação de doses e toxicidades. O

número de unidades de comparação utilizado em cada subanálise do projeto

variou conforme a disponibilidade da informação requerida para cada uma delas,

o que também se encontra descrito na Figura 2. As características dos agentes e

de seus estudos de fase I de referência estão descritas na Tabela 6. Das 88

unidades de comparação, 39 (44,3%) incluíram agentes citotóxicos e 35 (39,8%)

incluíram drogas de alvo molecular, representando essas as classes

predominantes dos agentes incluídos. Dentre todas as unidades de comparação,

75% envolveram apenas tumores sólidos, havendo, portanto, predomínio em

relação aos tumores hematológicos.

Comparação entre a DRF2 e as doses adotadas em estudos de registro

Na análise de correlação de doses, 3 unidades de comparação foram

excluídas, já que a DRF2 não foi claramente definida no estudo de fase I. A

análise revelou que em 51 (60%) das 85 unidades de comparação a dose

adotada no estudo de registro foi idêntica a DRF2 (100% da DRF2). Esse número

24

subiu para 62 (73%) quando considerada uma variação de até 20% acima ou

abaixo da DRF2 (Figura 3).

Figura 3- Diagrama dos resultados de busca da etapa 1.

Nós também analisamos os parâmetros utilizados para a determinação da

DRF2 nos vários estudos de fase I. Em 73% desses estudos, a recomendação da

DRF2 foi baseada na DMT definida pelo protocolo, o que variou

substancialmente conforme a classe do agente em questão. Para agentes

citotóxicos, 97% dos estudos de fase I utilizaram a DMT para determinação da

DRF2, contra 58% dos estudos de fase I com drogas de alvo molecular. Essa

diferença foi estatisticamente significativa (P=0,0001). No entanto, não

encontramos diferença na probabilidade de melhor predição da dose utilizada em

estudos de registro se a DRF2 foi ou não baseada na DMT (58% [DRF2 através

da DMT] versus 64% [RF2 recomendada por outros parâmetros], P=0,59).

Drogas aprovadas para tratamento de câncer não pediátrico pelo FDA de 01/1990 a 10/2012

(n=91)

Busca no Medline pelo estudo de Fase I e estudo de registro relacionado(n=81)

Incluído na análise (n=61) -78 estudo de Fase I

-88 estudos de registro -88 unidades de comparação

Composto aprovado antes de 1990 (n=5) Tratamento paliativo (n=3) Tratamento local (n=2)

Ausência de um Estudo de Fase I pareado (n=20)

Comparação de Doses Análise de concordância de toxicidades

Análise de Toxicidades Clinicamente Relevantes

Análise de TLD

85 unidades de comparação




DRF2 não claramente definida (n=3)

Fase I não reportando TLD (n=13)

Estudos de registro sem toxicidades relevantes (n=4)

25

Droga Data aprovação

FDA Esquema aprovado Estudo de Fase I

Abiraterona 05/2011 Monoterapia Attard et al.(27) Paclitaxel ligado a Albumina

91/2005

Monoterapia Combinação Carboplatina

Ibrahim et al.(28) Stinchcombe et al.(29)

Anastrozol 01/1996 Monoterapia Plourde et al.(30) Axitinibe 01/2012 Monoterapia Rugo et al.(31) Bendamustine 03/2008 Monoterapia Lissitchkov et al.(32) Bevacizumabe 02/2004 Monoterapia

Combinação Carboplatina e Paclitaxel

Gordon et al.(33) Margolin et al.(34)

Bortezomibe 05/2003 Monoterapia Orlowski et al.(35) Bosutinibe 09/2012 Monoterapia Cortes et al.(36) Brentuximabe vedotin 08/2011 Monoterapia Younes et al.(37) Cabazitaxel 06/2010 Monoterapia Mita et al.(38) Capecitabina 04/1998 Monoterapia

Combinação Docetaxel Mackean et al.(39) Pronk et al.(40)

Carfilzomibe 07/2012 Monoterapia O'Connor et al.(41) Cetuximabe 02/2004 Monoterapia

Combinação radioterapia Baselga et al.(42) Robert et al.(43)

Crizotinibe 08/2011 Monoterapia Kwak et al.(44) Dasatinibe 06/2006 Monoterapia Talpaz et al.(45) Docetaxel 05/1996 Monoterapia

Combinação Cisplatina Combinação Cisplatina + 5FU

Extra et al.(46) Millward et al.(47) Colevas et al.(48)

Doxorubicina lipossomal

11/1995 Monoterapia Uziely et al.(49)

Enzalutamida 08/2012 Monoterapia Scher et al.(50) Eribulina 11/2010 Monoterapia Goel et al.(51) Erlotinibe 11/2004 Monoterapia Hidalgo et al.(52) Everolimus 03/1999 Monoterapia O'Donnel et al.(53) Exemestano 10/1999 Monoterapia Evans et al.(54) Fludarabine 04/1991 Monoterapia Casper et al.(55) Fulvestranto 04/2002 Monoterapia Howell et al.(56) Geftinibe 03/2003 Monoterapia Baselga et al.(57) Gemcitabina 05/1996 Monoterapia Abbruzzese et al.(58) Gemtuzumabe 05/2000 Monoterapia Sievers EL et al.(59) Ibritumomabe 02/2002 Monoterapia Witzig et al.(60) Idarubicina 09/1990 Monoterapia Hayat et al.(61) Imatinibe 05/2001

Monoterapia – LMC Monoterapia - GIST

Druker et al.(62) van Oosterom et al.(63)

Ipilimumabe 03/2011 Combinação vacina Sanderson et al.(64) Irinotecan 06/1996 Monoterapia – cada 3

semanas Monoterapia – semanal Combinação 5-FU

Abigerges et al.(65) Rothenberg et al.(66) Saltz et al.(67)

Ixabepilona 10/2007 Monoterapia Combinação capecitabina

Mani et al.(68) Bunnell et al.(69)

Lapatinibe 03/2007 Combinação capecitabina Combinação letrozol

Chu et al.(70) Chu et al.(71)

Lenalidomida 12/2005 Monoterapia Richardson et al.(72)

26

Letrozol 07/1997 Monoterapia Iveson et al.(73) Nelarabina 10/2005 Monoterapia Kurtzberg et al.(74) Nilotinibe 10/2007 Monoterapia Kantarjian et al.(75) Ofatumumabe 10/2009 Monoterapia Coiffier et al.(76) Paclitaxel 12/1992 Monoterapia

Combinação Cisplatina Schiller et al.(77) Rowinsky et al.(78)

Panitumumabe 09/2006 Monoterapia Weiner et al.(79) Pazopanibe 10/2009 Monoterapia Hurwitz et al.(80) Peg-interferon alfa2b 03/2011 Monoterapia Bukowski et al.(81) Pemetrexede 02/2004 Monoterapia

Combinação Cisplatina Rinaldi et al.(82) Thodtmann et al.(83)

Pralatrexate 09/2009 Monoterapia O`Connor et al.(84) Regorafenibe 09/2012 Monoterapia Mross et al.(85) Rituximabe 11/1997 Monoterapia Maloney et al.(86) Romidepsin 11/2009 Monoterapia Marshall et al.(87) Ruxolitinibe 11/2011 Monoterapia Verstovsek et al.(88) Sipuleucel-T 05/2010 Monoterapia Burch et al.(89) Sorafenibe 12/2005 Monoterapia Strumberg et al.(90) Sunitinibe 01/2006 Monoterapia Faivre et al.(91) Temozolamida 08/1999 Monoterapia – contínuo

Monoterapia - intermitente Brock et al.(92) Newlands et al.(93)

Temsirolimus 05/2007 Monoterapia Raymond et al.(94) Topotecano 05/1996 Monoterapia – IV

Monoterapia– oral Combinação cisplatina

Rowinsky et al.(95) Gerrits et al.(96) Miller et al.(97)

Tositumomabe 06/2003 Monoterapia Kaminski et al.(98) Vandetanibe 04/2011 Monoterapia Holden et al.(99) Vemurafenibe 08/2011 Monoterapia Flaherty et al.(100) Vinorelbina 12/1994 Monoterapia

Combinação Cisplatina Mathe e Reizenstein et al.(101) Berthaud et al.(102)

Vismodegibe 01/2012 Monoterapia LoRusso et al.(103) Vorinostat 12/2006 Monoterapia Kelly et al.(104) Tabela 4– Drogas incluídas na etapa de correlação de estudos fase I e estudos de registro e seus respectivos estudos de fase I selecionados.

27

Droga Esquema aprovado Indicação Referência Abiraterona Monoterapia Próstata de Bono et al.(105) Paclitaxel ligado a Albumina

Monoterapia Combinação Carboplatina

Mama CPNPC

Gradishar et al.(106) Socinski et al.(107)

Anastrozol Monoterapia Mama Baum et al.(108) Axitinibe Monoterapia Rim Rini et al.(109) Bendamustina Monoterapia LLC Knauf et al.(110) Bevacizumabe Monoterapia

Combinação Carboplatina e Paclitaxel

Rim GBM CPNPC

Escudier et al.(111) Friedman et al.(112) Sandler et al.(113)

Bortezomibe Monoterapia Mieloma Múltiplo Richardson et al.(114) Bosutinibe Monoterapia LMC Cortes et al.(115) Brentuximabe Monoterapia Hodgkin Younes et al.(116) Cabazitaxel Monoterapia Próstata de Bono et al.(117) Capecitabina Monoterapia

Combinação Docetaxel Coloretal Mama

Twelves et al.(118) Blum et al.(119) O`Shaughnessy et al.(120)

Carfilzomibe Monoterapia Mieloma Siegel et al.(121) Cetuximabe Monoterapia

Combinação radioterapia Coloretal Cabeça e Pescoço

Jonker et al.(122) Bonner et al.(123)

Crizotinibe Monoterapia CPNPC Kwak et al.(124) Dasatinibe Monoterapia LMC Kantarjian et al.(125) Docetaxel Monoterapia

Combinação Cisplatina Combinação Cisplatina + 5FU

CPNPC Próstata Mama CPNPC Cabeça e Pescoço

Fossella et al.(126) Tannock et al.(127) Nabholtz et al.(128) Fossella et al.(129) Posner et al.(130)

Doxorubicina lipossomal

Monoterapia Ovário Gordon et al.(131)

Enzalutamida Monoterapia Próstata Scher et al.(132) Eribulina Monoterapia Mama Cortes et al.(133) Erlotinibe Monoterapia CPNPC Shepherd et al.(134) Everolimus Monoterapia Rim

PNET Motzer et al.(135) Yao et al.(136)

Exemestano Monoterapia Mama Coombes et al.(137) Fludarabina Monoterapia LLC Keating et al.(138) Fulvestranto Monoterapia Mama Osborne et al.(139) Geftinibe Monoterapia CPNPC Kris et al.(140) Gemcitabina Monoterapia Pâncreas Burris et al.(141) Gemtuzumabe Monoterapia LMA Sievers et al.(142) Ibritumomabe Monoterapia Linfoma Folicular Witzig et al.(143) Idarubicina Monoterapia LMA Vogler et al.(144) Imatinibe Monoterapia – LMC

Monoterapia - GIST LMC GIST

O`Brien et al.(145) Verweij et al.(146)

Ipilimumabe Combinação vacina Melanoma Hodi et al.(147) Irinotecano Monoterapia – cada 3

semanas Monoterapia – semanal Combinação 5-FU

Coloretal Coloretal Coloretal

Cunningham et al.(148) Rothenberg et al.(149) Saltz et al.(150)

28

Ixabepilona Monoterapia Combinação capecitabina

Mama Mama

Perez et al.(151) Thomas et al.(152)

Lapatinibe Combinação capecitabina Combinação letrozol

Mama Geyer et al.(153) Johnston al.(154)

Lenalidomida Monoterapia Mieloma Weber et al.(155) Letrozol Monoterapia Mama Mouridsen et al.(156) Nelarabina Monoterapia Leucemia/linfoma De Angelo et al.(157) Nilotinibe Monoterapia LMC Saglio et al.(158) Ofatumumabe Monoterapia LLC Wierda et al.(159) Paclitaxel Monoterapia

Combinação Cisplatina Mama Ovário CPNPC

Nabholtz et al.(160) McGuire et al.(161) Bonomi et al.(162)

Panitumumabe Monoterapia Coloretal Van Cutsem et al.(163) Pazopanibe Monoterapia Rim Sternberg et al.(164) Peg-interferon alfa2b Monoterapia Melanoma Eggermont et al.(165) Pemetrexed Monoterapia

Combinação Cisplatina CPNPC Ciuleanu et al.(166)

Scagliotti et al.(167) Pralatrexate Monoterapia LCTP Malik et al.(168) Regorafenibe Monoterapia Coloretal Van Cutsem et al.(169) Rituximabe Monoterapia Linfoma Folicular Salles et al.(170) Romidepsin Monoterapia LCTP Coiffier et al.(171) Ruxolitinibe Monoterapia Mielofibrose Verstovsek et al.(172) Sipuleucel-T Monoterapia Próstata Kantoff et al.(173) Sorafenibe Monoterapia Hepatocarcinoma

Rim Llovet et al.(174) Escudier et al.(111)

Sunitinibe Monoterapia Rim GIST PNET

Motzer et al.(175) Demetri et al.(176) Raymond et al.(177)

Temozolamida Monoterapia – contínuo Monoterapia - intermitente

Glioblastoma Glioblastoma

Stupp et al.(178) Stupp et al.(178)

Temsirolimus Monoterapia Rim Hudes et al.(179) Topotecano Monoterapia – IV

Monoterapia– oral Combinação Cisplatina

CPPC Ovario Colo útero

von Pawel et al.(180) tem Bokkel Huinink et al.(181) O`Brien et al.(182) Long et al.(183)

Tositumomabe Monoterapia LNH Vose et al.(184) Vandetanibe Monoterapia Tireoide Wells Jr et al.(185) Vemurafenibe Monoterapia Melanoma Chapman et al.(186) Vinorelbina Monoterapia

Combinação Cisplatina CPNPC Crawford et al.(187)

Wozniak et al.(188) Vismodegibe Monoterapia Carcinoma Basal Sekulic et al.(189) Vorinostat Monoterapia LCTC Olsen et al.(190) Tabela 5– Drogas incluídas na análise, suas indicações e respectivos estudos de registro extraídos a partir da bula do FDA.

29

Agente/Características do Estudo N % Classe do agente Citotóxico Drogas de alvo molecular Hormonioterapia Radio/imuno conjugado Imunoterapia Não classificável

88 37 37 6 4 3 1

42 42 6,8 4,5 3,4 1,1

Via de administração Intravenosa Oral Intramuscular Subcutânea

49 37 1 1

55,7 42 1,1 1,1

Tipo câncer Sólido Hematológico Ambos

66 18 4

75

20,5 4,5

Monoterapia/combinação Monoterapia Combinação

73 15

83 17

Número de centros no estudo Centro único Multicêntrico Não definido

33 51 4

37,5 58 4,5

DMT obtida Sim Não

63 25

71,5 28,5

Método de escalonamento de dose (fase I) Baseado em regras Baseado em modelos Não definido

83 3 2

94,3 3,4 2,3

Número de pacientes por fase I Mediana Variação

36,5

11-153 Número de níveis de dose Mediana Variação

6

2-14 Tabela 6– Características dos agentes incluídos e/ou de seus respectivos estudos de fase I.

30

Figura 4– Distribuição das doses utilizadas em estudos de registro de agentes antineoplásicos de acordo com o percentual adotado da DRF2 do respectivo estudo de fase I.

Análise exploratória da correlação das doses dos estudos Após avaliação da correlação das doses entre estudos de fase I e de

registro, realizamos uma análise exploratória de características dos estudos

iniciais que pudessem melhor predizer a chance de adoção de uma dose mais

próxima a DRF2 no posterior estudo de registro. A análise univariada revelou que

tanto o número de pacientes como de níveis de dose utilizados nos estudos de

fase I não se correlacionaram com uma maior probabilidade de predizer a dose

adotada no estudo de registro. O mesmo achado foi observado de acordo com o

ano de aprovação do agente pelo FDA (Tabela 7). Tais resultados foram

reproduzidos mesmo quando as variáveis foram analisadas de maneira contínua

no modelo de regressão logística (Figura 4).

0

40

30

10

20

50

60

100 200 300 400 0

% adotado da DRF2 N estudos(%)

30-50 4 (5)

51-79 6 (7)

80-120 62 (73)

>120 13 (15)

Núm

ero

de e

stud

os re

gist

ro

Percentual da DRF2 adotada no estudo de registro

N=85

31

Tabela 7– Análise univariada da probabilidade do estudo de registro em adotar uma dose entre 20% da DRF2 de acordo com características dos estudos de fase I.

A análise multivariada revelou que os estudos de fase I com drogas de

alvo molecular tiveram uma pior correlação com as doses futuramente adotadas

em estudos de registro quando comparado com outras classes de agentes (OR =

0,2; 95%IC 0,03-0,8, P=0,025). Descrevendo de uma outra maneira, estudos de

fase I com drogas de alvo molecular tiveram menor capacidade de recomendar

uma dose próxima àquela adotada em estudos de registro, quando comparados

com os estudos de fase I realizados com outras classes de drogas. Uma

tendência semelhante foi também observada para estudos realizados incluindo

apenas tumores sólidos. Os demais fatores analisados não demonstraram

relevância estatística (Tabela 8).

Característica Grupo N N +/-20% DRF2 (%)

OR (95% IC) P

Via oral

Não Sim

49 36

32 (65) 30 (83)

2,7 (0,9-7,6)

0,06

Droga alvo Não Sim

50 35

38 (76) 24 (69)

0,7 (0,4-2,6)

0,45

Combinação Não Sim

70 15

50 (71) 12 (80)

1,6 (0,4-6,3)

0,49

N pacientes 11-36 37-153

43 42

30 (70) 32 (76)

1,4 (0,5-3,6)

0,50

N níveis de dose 2-6 7-11

55 30

41 (75) 21 (70)

0,8 (0,3-2,1)

0,65

N centros

Unicêntrico Multicêntrico

33 49

24 (73) 35 (71)

0,9 (0,3-2,5)

0,90

População fase I (tumores)

Variados Específicos

59 26

43 (73) 19 (73)

1,0 (0,4-2,9)

0,99

Ano aprovação 1990-2004 2005-2012

44 41

32 (73) 30 (73)

1,0 (0,4-2,7)

0,96

Tipo de dose da droga

Fixa Variável

35 50

28 (80) 34 (68)

0,5 (0,2-1,5)

0,21

32

Regressão logística univariada: OR = 0,999, 95% IC = (0,983-1,015), P = 0,90



Figura 5– Análise da probabilidade de se adotar a DRF2 em relação a variáveis contínuas.

Número pacientes

Com

para

ção

DR

F2

Número níveis de dose

Com

para

ção

DR

F2

Ano aprovação pelo FDA

Com

para

ção

DR

F2

33

Variável Contraste OR (95% IC) P Droga de alvo molecular Sim vs Não 0,2 (0,03-0,8) 0,025 Tumor sólido exclusivo Sim vs Não 0,2 (0,03-1,2) 0,08 Tratamento combinado Sim vs Não 4,2 (0,7-27) 0,13 População fase I Específica vs variada 0,3 (0,1-1,6) 0,16 Administração oral Sim vs Não 3,3 (0,5-20) 0,20 N níveis de dose > 6 vs ≤ 6* 0,3 (0,05-1,9) 0,22 Tipo de dose Variável vs. fixa 0,3 (0,03-2,4) 0,24 N pacientes >36 vs. ≤ 36 2,0 (0,4-11) 0,42 N centros estudo Multi vs Unicêntrico 1,1 (0,3-3,6) 0,90 Ano aprovação >2004 vs ≤2004* 0,9 (0,3-3,3) 0,92 *os pontos de corte para análise foram estabelecidos baseados nas medianas de distribuição das variáveis analisadas Tabela 8– Análise de regressão logística múltipla correlacionando características dos estudos de fase I e a probabilidade do estudo de registro relacionado adotar uma dose dentro da variação de 20% da DRF2.

Frequência das TLD nos estudos de registro Para uma avaliação da relevância das TLD descritas nos estudos de fase

I, analisamos com que frequência as mesmas foram reportadas como uma

toxicidade de alto grau prevalente nos estudos de registro pareados. Dos 78

estudos de fase I incluídos nas unidades de comparação, 13 não reportaram

TLD; dessa forma, 75 unidades de comparação foram incluídas nessa análise. O

número mediano de TLD nos estudos de fase I foi de 2 (0-11). Quando

considerados apenas os estudos que reportaram TLD, o número mediano foi de

2,5 (1-8) para as drogas citotóxicas e 3 (1-11) para as drogas de alvo molecular.

Globalmente, 109 de todas as 204 (53%) TLD descritas nos estudos de fase I

incluídos foram relatadas como uma das 4 mais frequentes toxicidades de alto

grau laboratorial ou não laboratorial nos respectivos estudos posteriores de

registro. Em 21 das 75 (28%) unidades de comparação analisadas, não foram

observadas a presença de pelo menos 50% das TLD dentre os 4 eventos de alto

grau mais frequentes nos estudos de registro.

Posteriormente, analisamos a possível influência das características das

drogas/estudos na correlação das TLD com as toxicidades de alto grau em

estudos de registro. Estudos de fase I com agentes citotóxicos apresentaram

34

uma tendência em descrever TLD que posteriormente se mostraram mais

representativas dentre os 4 eventos de alto grau mais frequentes em estudos de

registro, quando comparados com os estudos de droga alvo (P=0,12).

Tendências similares foram observadas na comparação de tumores

hematológicos versus sólidos e estudos unicêntricos versus multicêntricos

(P=0,07 e P=0,16, respectivamente, Tabela 9).

Característica Agente/Estudos No. No. “sim” (%) P Total 75 54 (72) Classe agente Citotóxico Alvo molecular Outro

36 33 6

29 (81) 21 (64) 4 (67)

0,12

Administração IV VO

43 31

30 (70) 23 (74)

0,68

Monoterapia ou não Monoterapia Combinação

62 13

45 (73) 9 (69)

0,81

No. pacientes no estudo* 11-36 37-153

37 38

28 (76) 26 (68)

0,48

Ano aprovação droga* 1990 – 2004 2005 - 2012

34 41

26 (76) 28 (68)

0,43

No. de centros do estudo Unicêntrico Multicêntrico

71 27 44

22 (81) 29 (66)

0,16

Exclusivo para tumores sólidos Sim Não

18 57

16 (89) 38 (67)

0,07

Tipo dose Fixa Variável

28 47

19 (68) 35 (74)

0,54

População fase I Variada Tumor-específica

60 15

43 (72) 11 (73)

0,9

*o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos

Tabela 9 - Avaliação da pergunta “Estão representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau no estudo de registro pareado?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I.

35

Capacidade dos estudos de fase I em descreverem toxicidades clinicamente relevantes Para essa análise, nós enumeramos todas as toxicidades consideradas

clinicamente relevantes (segundo o critério previamente descrito) nos estudos de

registro. Em 4 estudos de registro as mesmas não foram observadas, e, portanto,

84 unidades de comparação foram incluídas nessa análise. Identificamos um

total de 530 toxicidades clinicamente relevantes, das quais 374 (70,6%) foram ao

menos citadas em seus respectivos estudos de fase I e 126 (24%) descritas

como uma TLD. Em 16 das 84 unidades de comparação o estudo de fase I

descreveu menos que 50% das toxicidades clinicamente relevantes. Os fatores

que significativamente se relacionaram com uma melhor capacidade do estudo

de fase I em descrever toxicidades clinicamente relevantes foram a inclusão no

estudo de um maior número de pacientes (P=0,026) e de vários tipos tumorais

(P=0,024, Tabela 10).

Característica Agente/Estudos No. No. “sim” (%) P Total 84 68 (81) Classe agente Citotóxico Alvo molecular Outro

36 37 11

32 (89) 29 (78) 7 (64)

0,23

Administração IV VO

47 36

37 (79) 30 (83)

0,60

Monoterapia ou não Monoterapia Combinação

70 14

55 (79) 13 (93)

0,21

No. de pacientes no estudo* 11-36 37-153

42 42

30 (71) 38 (90)

0,026

Ano de aprovação droga* 1990 – 2004 2005 - 2012

42 42

33 (79) 35 (83)

0,58

No. de centros do estudo Unicêntrico Multicêntrico

70 31 49

24 (77) 40 (82)

0,65

36

Exclusivo para tumores sólidos Sim Não

22 62

17 (79) 51 (71)

0,61

Tipo dose Fixa Variável

33 51

27 (82) 41 (80)

0,87

População fase I Variada Tumor-específica

61 23

53 (87) 15 (65)

0,024

*o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos

Tabela 10- Avaliação da pergunta “As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em seu respectivo fase I ?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I.

Além disso, houve uma correlação positiva entre o número de pacientes

incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade em descrever pelo menos

50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro posterior

(P=0,0032; na análise por regressão logística com o número de pacientes como

variável contínua) (Figura 5). De maneira interessante, além de 60 pacientes

incluídos no estudo de fase I não houve melhora significativa na capacidade de

descrição de toxicidades relevantes.

Como mencionado, em 13 dos 78 estudos de fase I analisados não foram

descritas TLD. No entanto, em apenas 3 dos respectivos estudos de registro

dessas medicações não foram encontradas toxicidades clinicamente relevantes.

37

Figura 6 – Correlação entre o número de pacientes incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade de descrever pelo menos 50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro.

Concordância entre toxicidades de alto grau e mortalidade entre estudos fase I e de registro Analisamos a concordância em reportar toxicidades de alto grau como um

dos 3 mais frequentes eventos entre estudos de fase I e de registro, explorando

as mesmas medicações. No total, 28 tipos de toxicidades apresentaram

frequência suficiente para serem incluídas na análise. Destas, 20 apresentaram

concordância ruim (Kappa < 0,4), 7 concordância moderada/boa (Kappa 0,4-

0,75) e apenas a ocorrência de febre/calafrios apresentou excelente

concordância (Kappa > 0,75). O grau de concordância em ser reportado como

um dos 3 mais frequentes eventos de alto grau entre os estudos para cada

toxicidade está descrito na Tabela 11.

Número de pacientes no estudo de fase I

Prob

abili

dade

de

desc

reve

r tox

icid

ades

cl

inic

amen

te re

leva

ntes

p=0,0032

38

Ocorreram 21 mortes ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento

entre os mais de 3.499 pacientes incluídos nos estudos de fase I (mortalidade

relacionada ao tratamento = 0,6%). Já nos estudos de registro com descrição de

mortes relacionadas ao tratamento, foram registrados 402 óbitos relacionados ao

tratamento entre 28.505 participantes (mortalidade = 1,41%). As taxas de

mortalidade relacionada ao tratamento foram de 1,01%, 1,44% e 1,74% a

depender do estudo de registro ter adotado uma dose menor do que 80%, de

80% a 120% ou maior do que 120% da DRF2 do estudo de fase I,

respectivamente (P=0,0015 para comparação de taxas de mortalidade por dose

adotada).

39

Toxicidade N I R A Kappa (95% IC) Concordância excelente Febre/calafrios 82 1 1 4 0,79 (0,50;1,00) Concordância média/boa Diarréia Síndrome mão pé Hiperbilirubinemia Mucosite/estomatite Neurotoxicidade Neutropenia Neuropatia periférica

52 77 78 73 80 28 81

10 0 5 7 4 4 2

11 6 2 2 1 14 3

15 5 3 6 3 42 2

0,42 (0,21;0,63) 0,59 (0,31;0,88) 0,42 (0,07;0,77) 0,52 (0,25;0,79) 0,52 (0,15;0,88) 0,59 (0,42;0,75) 0,41 (0,00;0,83)

Concordância ruim Dor abdominal Anemia Anorexia Dispneia Fadiga/astenia Neutropenia febril Hepatotoxicidade Hiponatremia Hipofosfatemia Infecção Leucopenia Linfopenia Musculo-esquelético Náusea Dor Rash Toxicidade cutânea Trombocitopenia Vômito

81 40 81 80 28 75 70 83 80 73 67 73 77 61 79 75 81 29 75

5 10 4 3 8 4 7 3 2 0 7 6 2 14 2 3 7 13 3

2 28 3 4 28 6 7 1 6 13 9 9 6 9 7 7 0 16 7

0 10 0 1 24 3 4 1 0 2 5 0 3 4 0 3 0 30 3

-0,03 (-0,07;0,00) 0,07 (-0,12;0,26) -0,04 (-0,07; -0,01) 0,18 (-0,19;0,55) 0,22 (0,04;0,40) 0,31 (-0,01;0,63) 0,27 (-0,01;0,55) 0,31 (-0,18;0,80) -0,04 (-0,07;0,00) 0,20 (-0,04;0,44) 0,30 (0,02;0,54) -0,09 (-0,14; -0,04) 0,38 (0,05;0,72) 0,10 (-0,12;0,33) -0,04 (-0,08;0,00) 0,32 (0,00;0,63) Não avaliável 0,34 (0,15;0,54) 0,32 (0,00;0,63)

N: não representada em nenhum dos estudos; I: detectada apenas no estudo de fase I mas não no de registro; R: detectada apenas no estudo de registro, mas não no de fase I; A: detectada tanto no estudo fase I quanto no de registro Tabela 11– Concordância entre as 3 mais frequentes toxicidades de alto grau entre estudos de fase I e de registro.

40

ETAPA 2 – IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA PERSONALIZADA

Resultados da busca Para essa etapa do estudo identificamos 74 drogas aprovadas pelo FDA

para tratamento de câncer não pediátrico, no período de Setembro de 1998 até

Junho de 2013. Após exclusão de algumas delas aplicando os critérios descritos

em nossa metodologia, incluímos 58 drogas aprovadas em nossa análise (Figura

6). A maioria dessas drogas foi classificada como drogas de alvo molecular

(n=43, 74%) e foram aprovadas exclusivamente para tratamento de neoplasias

sólidas (n=34, 59%). A análise da bula original e atualizada de cada medicação

levou a identificação de 57 estudos de registro randomizados (sendo 18 [32%]

considerados personalizados) e 55 estudos não-randomizados (sendo 26 [47%]

considerados personalizados) que foram incluídos para análise. No total, tais

estudos recrutaram em conjunto 38.104 pacientes (30.701 em estudos

randomizados e 7.403 em estudos não randomizados). Os estudos incluídos por

tipo tumoral e indicação estão listados nas Tabelas 12 e 13. No total foram

incluídos medicações para 36 tipos tumorais (21 sólidos e 15 hematológicos).

Figura 7– Diagrama dos resultados de busca na etapa 2.

Drogas aprovadas pelo FDA p/ tratamento câncer 09/1998 to 06/2013

(n=74 drogas)

Busca no Medline por estudos de registro com desfecho de eficácia

adequados (n=59 drogas)

Incluído na análise (n=58 drogas) -57 estudos randomizados

-55 estudos não randomizados

Hormonioterapia/vacina (n=8) Aprovação não em contexto metastático (n=3) Tratamento local/suporte (n=3) Aprovação suspensa (n=1)

Indisponibilidade de dados de eficácia (n= 1)

Total de pacientes = 38.104 !  30.701 estudos randomizados !  7.403 estudos não randomizados

41

Nome droga Indicação Data Aprovação Referência Estudos Randomizados Cabozantinibe Câncer medular de tireoide 11/2012 Elisei et al.(191) Debrafenibe Melanoma 05/2013 Hauschild et al.(192) Erlotinibe CPNPC 05/2013 Rosell et al.(193) Ibritumomabe Linfoma folicular 02/2002 Witzig et al.(143) Imatinibe LMC 01/2002 Hochhaus et al.(14) Lapatinibe Câncer de mama

03/2007 01/2010

Cameron et al.(194) Schwartzberg et al.(195)

Pertuzumabe Câncer de mama 06/2012 Baselga et al.(196) Regorafenibe GIST 02/2013 Demetri et al.(197) Ruxolitinibe Mielofibrose 11/2011 Verstovsek et al.(172)

Harrison et al.(198) Sunitinibe GIST 01/2006 Demetri et al.(176) Trametanibe Melanoma 05/2013 Flaherty et al.(199) Trastuzumabe Câncer de mama

Câncer de estômago 09/1998 10/2010

Slamon et al.(15) Bang et al.(200)

Trastuzumabe entansina Câncer de mama

02/2013 Verma et al.(201)

Vandetanibe Câncer medular de tireoide 04/2011 Wells et al.(185) Vemurafenibe Melanoma 08/2011 Chapman et al.(186) Estudos não randomizados Alemtuzumabe LLC 05/2001 Keating et al.(202) Bosutinibe LMC 09/2012 Cortes et al.(115) Brentuximabe Linfoma de Hodgkin

08/2011 08/2011

Younes et al.(116) Pro et al.(203)

Crizotinibe CPNPC 08/2011 Kim et al.(204) Camidge et al.(205)

Dasatinibe LMC 06/2006 10/2010

Hochhaus et al.(206) Cortes et al.(207) Kantarjian et al.(125)

Everolimus Astrocitoma de células 10/2010 Krueger et al.(208) Ibritumomabe Linfoma folicular 02/2002 Wiseman et al.(209)

Witzig et al.(210) Imatinibe LMC

GIST Dermatofibrossarcoma Síndrome hipereosinofílica Síndrome mielodisplásica

05/2001 01/2002 12/2005 12/2005 12/2005

Kantarjian et al.(211) Talpaz et al.(212) Sawyers et al.(213) Blank et al.(214) Heinrich et al.(215) Heinrich et al.(215) Heinrich et al.(215)

Nilotinibe LMC 10/2007 Kantarjian et al.(216) Ie Coutre et al.(217)

Ofatumumabe LLC 10/2009 Wierda et al.(159) Ponatinibe LMC 12/2012 Cortes et al.(218) Tositumumabe Linfoma folicular 06/2003 Davies et al.(219) Vismodegib Carcinoma de células basais 01/2012 Sekulic et al.(189) Tabela 12 – Lista de drogas classificadas como terapias personalizadas e seus respectivos estudos de registro.

42

Nome droga Indicação Data Aprovação Referência Estudo randomizado Axitinibe Câncer renal 01/2012 Rini et al.(109)

Motzer et al.(220) Bendamustina LLC 03/2008 Knauf et al.(110) Bevacizumabe Câncer coloretal

CPNCP Câncer renal

02/2004 10/2006 07/2009

Kabbinavar et al.(221) Hurwitz et al.(222) Sandler et al.(113) Escudier et al.(223)

Cabazitaxel Câncer próstata 06/2010 De Bono et al.(117) Cetuximabe Câncer de cabeça e

pescoço 03/2006 11/2006

Booner et al.(123) Vermorken et al.(224)

Decitabina Síndrome mielodisplásica

05/2006 Kantarjian et al.(225)

Doxorrubicina lipossomal

Câncer ovário Mieloma múltiplo

06/1999 05/2007

Gordon et al.(131) Orlowski et al.(226)

Eribulina Câncer de mama 11/2010 Cortes et al.(133) Erlotinibe CPNPC

Cancer de pâncreas 11/2004 11/2005

Shepherd et al.(134) Moore et al.(227)

Everolimus Câncer de mama Tumor neuroendócrino Câncer renal

07/2012 05/2011 03/2009

Baselga et al.(228) Yao et al(136) Motzer et al.(135)

Ipilimumabe Melanoma 03/2011 Hodi et al.(147) Ixabepilona Câncer de mama 10/2007 Thomas et al.(152) Lenalidomida Mieloma múltiplo 06/2006 Dimopoulos et

al.(229) Weber et al.(155)

Oxaliplatina Câncer coloretal 08/2002 Rothenberg et al.(230)

Paclitaxel albuminado Câncer de mama CPNPC

01/2005 10/2012

Gradishar et al.(106) Socinski et al.(107)

Panitumumabe Câncer coloretal 09/2006 Van Cutsem et al.(163)

Pazopanibe Câncer renal Sarcoma partes moles

10/2009 04/2012

Sternberg et al.(164) van der Graaf et al.(231)

Pemetrexede Mesotelioma CPNPC

02/2004 08/2004 09/2008

Vogelzang et al.(232) Hanna et al.(233) Scagliotti et al.(167)

Regorafenibe Câncer coloretal 09/2012 Grothey et al.(234) Sorafenibe Câncer renal

Hepatocarcinoma 12/2005 11/2007

Escudier et al.(111) Llovet et al.(174)

Sunitinibe Câncer renal Tumor neuroendócrino

01/2006 05/2011

Motzer et al.(175, 235) Raymond et al.(177)

Temozolomida Glioblastoma 03/2005 Stupp et al.(178) Temsirolimus Câncer renal 05/2007 Hudes et al.(179) Ziv-aflibercept Câncer coloretal 08/2012 Van Cutsem et

al.(236)

43

Estudo não randomizado Arsenico Leucemia

promielocítica aguda 09/2000 Soignet et al.(237)

Bendamustina LLC 08/2008 Friedberg et al.(238) Bevacizumabe Glioblastoma 05/2009 Friedman et al.(112)

Raizer et al.(239) Bortezomibe Mieloma múltiplo

Linfoma do manto

05/2003 12/2006

Richardson et al.(114) Fisher et al.(240)

Carfilzomibe Mieloma múltiplo 07/2012 Siegel et al.(121) Cetuximabe Câncer coloretal

Câncer de cabeça e pescoço

02/2004 03/2006

Saltz et al.(241) Cunningham et al.(242) Vermorken et al.(243)

Denosumabe Tumor de células gigantes

06/2013 Thomas et al.(244)

Doxorubucina lipossomal

Câncer de ovário 06/1999 Gordon et al.(245)

Geftinibe CPNPC 05/2003 Kris et al.(140) Ixabepilona Câncer de mama 10/2007 Perez et al.(151) Lenalidomida Linfoma do manto 06/2013 Goy et al.(246) Nelarabine Leucemia células T 10/2005 DeAngelo et al.(157) Omacetaxine LMC 10/2012 Cortes et al.(247) Paclitaxel ligado a albumina

Câncer de mama 01/2005 Ibrahim et al.(248)

Pomalidomida Mieloma múltiplo 02/2012 Siegel et al.(249) Pralatrexate Linfoma T 01/2009 O Connor et al.(250) Romidepsina Linfoma de células T 11/2009

06/2011

Whittaker et al.(251) Piekarz et al.(252) Coiffier et al.(171)

Sunitinibe Câncer renal 01/2006 Motzer et al.(253) Motzer et al.(254)

Temozolomida Astrocitoma anaplásico

08/1999 Yung et al.(255)

Vincristina lipossomal

LLA 08/2012 O`Brien et al.(256)

Vorinostat Linfoma de células T 10/2006 Duvic et al.(257) Olsen et al.(190)

Tabela 13- Lista de drogas classificadas como terapias não-personalizadas e seus respectivos estudos de registro.

44

Características dos estudos Comparamos diversas características entre estudos que adotaram ou não

a estratégia de terapia personalizada (Tabela 14). Estudos personalizados

incluíram uma mediana de 152 pacientes por braço experimental (variação 7-

533) comparado com 204,5 pacientes (variação 33-862) em estudos não

personalizados (P=0,29). Todos as drogas avaliadas com a estratégia de

tratamento personalizado foram classificadas como agentes de alvo molecular.

Em contraste, 65% das drogas no grupo não personalizado foram classificados

como drogas-alvo (P<0,001), sendo as demais agentes citotóxicos. Também

encontramos diferenças estatisticamente significativas entre estudos

personalizados ou não na utilização de drogas orais (68% vs. 35%, P=0,001) e

monoterapias (89% vs. 71%, P=0,04), respectivamente. Permissão para o

cruzamento para o braço experimental também foi significativamente superior em

estudos randomizados que utilizaram a estratégia personalizada em comparação

aos não personalizados (67% vs. 28%, P=0,009). Houve um predomínio

numérico de estudos não randomizados dentre as drogas personalizadas, que,

no entanto, não atingiu significância estatística (P=0,12).

Característica (%) Estudos personalizados (n=44)

Estudos não personalizados (n=68)

P

Mediana pacientes por braço experimental (variação)

152 (7-553) 204,5 (33-862) 0,29

Desenho do estudo (%) Randomizado Não-randomizado

18 (41) 26 (59)

39 (57) 29 (43)

0,12

Classe agente (%) Citotóxico Droga-alvo

0

44 (100)

24 (35) 44 (65)

<0,001

Tipo tumoral (%) Sólido Hematológico

20 (45) 24 (55)

47 (69) 21 (31)

0,02

Forma de administração (%) Intravenoso Oral

14 (32) 30 (68)

44 (65) 24 (35)

0,001

Tratamento (%) Agente único Combinação

39 (89) 5 (11)

48 (71) 20 (29)

0,04

População (%) 0,83

45

Virgem de tratamento Previamente tratada

13 (30) 31 (70)

18 (26) 50 (74)

Braço controle (estudos randomizados) (%) Tratamento ativo Placebo/Suporte

13/18 (72) 5/18 (28)

28/39 (72) 11/39 (28)

1,00

Cruzamentopermitido (estudos randomizados) (%) Sim Não

12/18 (67) 6/18 (33)

11/39 (28) 28/39 (72)

0,009

Tabela 14 – Comparação entre as características de estudos personalizados e não personalizados.

Meta-análise avaliando o benefício relativo da terapia personalizada em estudos randomizados Realizamos uma meta-análise utilizando o modelo de efeitos aleatórios a

partir de estudos randomizados de registro de drogas aprovadas pelo FDA. O

benefício em TR, SLP e SG foi avaliado para o braço experimental em relação ao

braço controle (Tabela 15). Cinquenta e um estudos foram incluídos nas análises

de taxa de resposta relativa (TRR) e de SLP. A análise da TRR demonstrou uma

maior chance de resposta objetiva na comparação entre estudos personalizados

e não personalizados (TRR=3,82 [95%IC: 2,51-5,82] vs. 2,08 [95%IC: 1,76-2,47],

P=0,009), (Figura 7). Após correção para eventuais efeitos confundidores

utilizando o modelo de meta-regressão, a estratégia de tratamento personalizado

permaneceu como um fator preditor de maior resposta com significância

estatística (P=0,03).

46

Taxa de resposta relativa SLP SG N TRR (95%IC) N HR (95%IC) N HR (95%IC) Status personalização Personalizado Não-personalizado P (univariado) P (meta- regressão)*

14 37

3,82 (2,51-5,82) 2,08 (1,76-2,47) 0,009 0,03

13 38

0,41 (0,33-0,51) 0,59 (0,53-0,65) 0,004 <0,001

13 33

0,71 (0,61-0,83) 0,81 (0,77-0,85) 0,11 0,07

Braço controle Placebo Tratamento ativo P (univariado) P (meta- regressão)*

16 35

7,03 (4,27-11,58) 2,08(1,75-2,47) <0,001 <0,001

15 36

0,42 (0,37-0,48) 0,60 (0,54-0,67) <0,001 <0,01

15 31

0,81 (0,74-0,90) 0,79 (0,74-0,83) 0,51 NA

Tipo tumoral Sólido Hematológico P (univariado) P (meta-regressão)*

43 8

2,27 (1,92-2,69) 3,30 (1,93-5,63) 0,2 NA

44 7

0,56 (0,50-0,62) 0,42 (0,33-0,54) 0,04 0,004

41 5

0,81 (0,77-0,85) 0,60 (0,49-0,73) 0,004 0,005

Status tratamento Virgem Pré-tratado P (univariado)

22 29

2,23 (1,76-2,83) 2,70 (2,09-3,50) 0,29

23 28

0,54 (0,46-0,63) 0,54 (0,47-0,61) 0,99

20 26

0,77 (0,71-0,84) 0,81 (0,76-0,87) 0,37

Permissão cruzamento Sim Não P (univariado) P (meta- regressão)*

23 28

3,67 (2,86-4,69) 1,68 (1,45-1,95) <0,001 NA

22 29

0,42 (0,37-0,47) 0,65 (0,58-0,72) <0,001 NA

21 25

0,76 (0,68-0,85) 0,80 (0,76-0,84) 0,48 0,32

NA: não aplicável; *: a análise de meta-regressão incluiu apenas fatores com significância estatística na análise univariada (exceção a permissão de cruzamento para TRR e SLP, que não deve afetar tais desfechos). Tabela 15– Resumo dos resultados de eficácia dos braços experimentais em relação aos braços controles em estudos randomizados de registro através da metodologia de meta-análise.

Em estudos randomizados, o HR para SLP em estudos personalizados foi

de 0,41 (95%IC: 0,33-0,51) em comparação a 0,59 (95%IC: 0,53-0,65) para

estudos não personalizados (P=0,004). Esse resultado indica uma maior

capacidade em prolongar a SLP em estudos personalizados (Figura 8), o que

também foi confirmado no modelo de meta-regressão (P<0,001). Nas análises de

TRR e SLP, o índice de heterogeneidade entre estudos (I2) foi maior que 75%,

indicando que houve importante heterogeneidade, o que já era esperado

conforme a natureza da análise.

47

Dentre os 46 estudos randomizados nos quais o HR para SG e o intervalo

de confiança respectivo foi possível de ser obtido, o HR estimado para SG em

estudos personalizados foi de 0,71 (95% IC:0,61-0,83) comparado com 0,81

(95%IC: 0,77-0,85) em estudos não personalizados (Figura 9). Tal diferença não

atingiu significância estatística. Após ajuste das demais variáveis confundidoras

no modelo de meta-regressão, incluindo a ocorrência de cruzamento para o

braço experimental e o tipo de tumor (sólido ou hematológico), o tratamento

personalizado associou-se com uma tendência de benefício em SG (P=0,07). Na

análise de SG foi detectada heterogeneidade moderada entre os estudos

analisados (50%<I2≤75%).

48

Figura 8 – Gráfico de meta-análise para taxa de resposta relativa.

49

Figura 9 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Livre de Progressão.

50

Figura 10 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Global.

51

Associação da terapia personalizada com maiores taxas de resposta Avaliamos as taxas de resposta absoluta de braços experimentais nos

estudos randomizados e não-randomizados através do modelo de meta-análise

de efeitos aleatórios. Foram incluídos 111 estudos que reportaram taxas de

resposta. A taxa de resposta obtida com terapias personalizadas foi

significativamente superior quando comparada a de tratamentos não

personalizados [48% (95%IC: 42-55%) vs. 23% (95%IC 20-27%),

respectivamente; P<0,001] (Tabela 16). A superioridade em termos de taxa de

resposta com tratamentos personalizados foi mantida quando estudos

randomizados ou não foram analisados separadamente. Após ajuste para

possíveis confundidores (randomização, tipo tumoral, classe da droga,

tratamento prévio e pacientes por braço experimental), a terapia personalizada

permaneceu como um fator determinante de maior taxa de resposta, com uma

razão de chance de 2,22 em relação aos tratamentos não personalizados. O

modelo de meta-regressão revelou que fatores associados com uma maior taxa

de resposta nesse grupo de estudos, além da terapia personalizada, foram

medicações testadas em tumores hematológicos e em uma população virgem de

tratamento prévio.

52

Taxa de Resposta (TR) N (estudos) TR (%) (95% IC) Terapia personalizada Sim Não P (univariado) P (meta-regressão)!

44 67

48 (42-55) 23 (20-27)

<0,001 <0,001

Desenho do estudo Randomizado Não randomizado P (univariado) P (meta-regressão)!

56 55

25 (21-31) 40 (35-45)

<0,001 0,14

Tipo tumor Sólido Hematológico P (univariado) P (meta-regressão)!

66 45

24 (20-28) 46 (40-53)

<0,001 <0,001

Tratamento prévio Não Sim P (univariado) P (meta-regressão)!

30 81

40 (33-49) 29 (25-34)

0,012 <0,001

Classe do agente Citotóxico Droga-alvo P (univariado) P (meta-regressão)!

23 88

30 (24-36) 33 (28-38)

0,44 NA

Monoterapia Sim Não P (univariado) P (meta-regressão)!

87 24

31(27-36) 35 (28-43)

0,39 NA

Pacientes braço experimental* 6-178 179-839 P (univariado) P (meta-regressão)!

56 55

38 (33-44) 27 (22-32)

0,044 0,13

Via de administração Oral Intravenosa P (univariado) P (meta-regressão)!

53 58

26 (23-35) 36 (31-41)

0,087 NA

Data aprovação* 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013 P (univariado) P (meta-regressão)!

53 58

35 (29-42) 30(25-35)

0,23 NA

! meta-regressão incluiu apenas fatores considerados significativos na análise univariada; para fatores sem significância, a análise foi considerada não aplicável (NA) para a característica; *: o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos Tabela 16 – Meta-análise avaliando as taxas absolutas de resposta em estudos de registro.

53

Sobrevida livre de progressão em estudos com terapia personalizada No grupo de 112 estudos de registro incluídos em nossa análise, 90 (80%)

reportaram SLP como um desfecho de eficácia. A mediana de SLP para esse

grupo de estudos foi de 6,2 meses (VIQ 5). Em 13 estudos, a informação de SLP

não foi reportada e em 9 estudos a mediana de SLP não havia sido atingida na

ocasião da publicação, principalmente pelo longo tempo até progressão (todos

estudos de terapias personalizadas). Em ambos os casos tais estudos foram

excluídos da análise. Braços experimentais que testaram algum tipo de terapia

personalizada atingiram um SLP mediana de 8,3 meses contra 5,5 meses para

terapias não personalizadas (P<0,001). Os resultados para diversas categorias

analisadas estão descritos na Tabela 17. Estudos que avaliaram drogas em uma

população virgem de tratamento também demonstraram mediana de SLP

superior na análise univariada. No entanto, somente a adoção de terapia

personalizada foi confirmada como um fator independente de SLP mais

prolongada na análise de regressão multilinear (P=0,002).

54

Características

Sobrevida Livre de Progressão Estudos Pacientes Mediana (VIQ) P! Multilinear*

Total estudos 90 18.455 6,2 (5) Personalizado Sim Não

28 62

4.137 14.318

8,3 (5) 5,5 (5)

<0,001

0,002 DP:1,08 Coef: 3,52

Desenho estudo Randomizado Não randomizado

54 36

14.936 3.519

6,7 (6) 5.65 (5)

0,17

Tratamento prévio Virgem Pré-tratado

27 63

6.765 11.690

7,4 (5) 5,6 (5)

0,004

0,07 DP: 0,93 Coef: 1,72

Aprovação FDA 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013

44 46

7.558 10.897

6,4 (5) 6 (5)

0,84

Pacientes por braço 6-178 179-839

44 46

4.000 14.455

6,7 (5) 6,2 (4)

0,61

Agente Citotóxico Alvo-molecular

22 68

5.100 13.355

5,6 (3) 6,7 (5)

0,11

Administração Oral Intravenosa

38 52

8.030 10.425

6,8 (6) 5,8 (5)

0,11

Monoterapia Sim Não

65 25

10.939 7.486

5,7 (5) 6,9 (5)

0,13

Tipo tumoral Sólido Líquido

64 26

15.618 2.837

6,2 (5) 6,9 (5)

0,39

Coef: coeficiente; DP: desvio-padrão; !: teste univariado de Wilcoxon; *: o modelo de análise multilinear incluiu somente fatores com significância estatística na análise univariada. Tabela 17– Sobrevida livre de progressão em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia.

55

Sobrevida global em estudos com terapia personalizada No grupo de 112 estudos de registro incluídos em nossa análise, 60

(54%) reportaram SG como um desfecho de eficácia. A mediana de SG para

esse grupo de estudos foi de 14,2 meses (VIQ 9). Em 22 estudos a informação

de SG não foi reportada e em 30 estudos a mediana de SG não havia sido

atingida na ocasião da publicação (dos quais 23 avaliaram terapias

personalizadas). Os estudos que avaliaram alguma forma de terapia

personalizada reportaram uma SG significativamente mais longa (19,3 meses,

VIQ 17), quando comparados aos estudos de terapias não personalizadas (13,5

meses, VIQ 8, P=0,01, Tabela 18). A análise através do modelo de regressão

multilinear revelou que a adoção de uma terapia personalizada foi o único fator

associado a uma SG mais longa (P=0,04).

Avaliação da mortalidade em estudos com terapia personalizada Para avaliar a segurança de tratamentos personalizados analisamos a

mortalidade relacionada ao tratamento no grupo de estudos de registro. Destes

112 estudos, 81 (72%) reportaram informações sobre essa modalidade de

mortalidade. A mortalidade relacionada ao tratamento foi de 1,58% em estudos

de registro com terapias personalizadas em comparação a 1,44% com terapias

não personalizadas. Essa diferença não foi estatisticamente significativa

(P=0,74).

56

Características Sobrevida Global (meses) Estudos Pacientes Mediana (VIQ) P! Multilinear*

Total de estudos 60 13.865 14,2 (9) Personalizado Sim Não

11 49

1.842 12,023

19,3 (17) 13,5 (8)

0,01

0,04 DP: 3,21 Coef: 6,72

Desenho estudo Randomizado Não randomizado

37 23

11.294 2.571

14,4 (9) 13,7 (10)

0,16

0,56 DP: 2,87 Coef: 1,69

Tratamento prévio Virgem Pré-tratado

20 40

5.460 8.405

15,3 (13) 14 (8)

0,11

0,39 DP: 2,30 Coef: 2,01

Aprovação FDA 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013

30 30

6.142 7.723

14,5 (11) 13,7 (9)

0,91

Pacientes por braço 6-178 179-839

25 35

2.300 11.565

14,5 (13) 13,8 (8)

0,96

Agente Citotóxico Alvo-molecular

18 42

4.371 9.494

13,4 (5) 15,7 (12)

0,14

0,20 DP: 2,53 Coeff: 3,27

Administração Oral Intravenoso

22 38

5.276 8.589

16,5 (11) 13,6 (6)

0,19

0,79 DP: 2,38 Coef: 0,623

Monoterapia Sim Não

40 20

7.852 6.013

14 (9) 14,2 (11)

0,25

Tipo tumoral Sólido Líquido

46 14

12.117 1.748

13,5 (10) 15,7 (8)

0,51

Coef: coeficiente; DP: desvio-padrão; !: teste univariado de Wilcoxon; *: o modelo de análise multilinear incluiu fatores com P<0,2 na análise univariada. Tabela 18– Sobrevida global em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia.

57

DISCUSSÃO Nesse trabalho procuramos, inicialmente, determinar a eficácia do modelo

tradicional de desenvolvimento de drogas baseado na alta dependência de

estudos de fase I para definição das doses de novos agentes. Como tal definição

é em sua maioria determinada por toxicidades, a análise da capacidade de

avaliação de toxicidades de tais estudos iniciais (fase I) também foi um dos

nossos objetivos. Determinamos que a maioria dos estudos de registro (73%)

adotou uma dose dentro de uma variação de 20% sobre a dose inicialmente

recomendada pelos estudos de fase I (DRF2), sendo essa correlação

significativamente pior para agentes de alvo molecular.

Uma série de trabalhos anteriores determinou que, de fato, a identificação

da DRF2 em um estudo de fase I é um processo bastante heterogêneo.(258)

Para drogas do tipo citotóxicas, existe uma curva de correlação direta entre

doses crescentes com toxicidades e melhor resposta antitumoral, sendo a dose

ótima orientada pelo máximo de toxicidade clinicamente aceitável.(259)

Diferentemente, drogas de alvo molecular podem apresentar uma eficácia

semelhante por faixas de dose mais amplas (260). Para essas drogas, outros

parâmetros são considerados teoricamente importantes na definição de doses,

dentre eles dados de farmacodinâmica e farmacocinética. Apesar disso, a

maioria das drogas alvo em estudos de fase I ainda é avaliada através da

determinação tradicional de dose baseada em toxicidades e estabelecimento da

DMT.(261) Nossa amostra comprovou que, de fato, em 97% dos estudos de fase

I com drogas citotóxicas a DMT foi utilizada para determinação da DRF2, contra

58% dos estudos de fase I com drogas de alvo molecular, apesar da busca pela

DMT ter sido o objetivo primário da maioria deles.

Outra grande crítica ao modelo tradicional de determinação de doses

aplicados às drogas de alvo molecular é a dificuldade de avaliação de tolerância

em longo prazo das medicações, já que muitas delas são aprovadas para uso

contínuo pelos pacientes. No entanto, tradicionalmente a DMT é determinada em

uma curta janela de tempo (3-4 semanas) em um pequeno número de pacientes.

Dessa forma, toxicidades que frequentemente aparecem com o uso crônico de

58

medicações e que podem interferir na tolerância de determinada dose, não são

consideradas no desenho tradicional de estudos de fase I.(4) Nosso achado de

uma pior correlação de doses entre estudos de fase I e estudos de registro para

agentes de alvo molecular na análise multivariada reforça o conceito de que o

modelo tradicional adotado necessita de adaptações para essa classe de

agentes. Nesse sentido, podemos especular que novas alternativas para

determinação de doses em estudos de fase I com agentes de alvo molecular

devem ser avaliadas. Essas incluem utilizar-se de parâmetros farmacocinéticos e

farmacodinâmicos para determinação da dose ótima biológica, que pode, então,

ser utilizada para determinação da DRF2. Essa seria a dose necessária para

modular de maneira eficaz o alvo terapêutico da droga em desenvolvimento.

Outra abordagem bastante interessante e que vem sendo sugerida por alguns

autores, é estender o período de avaliação das TLD além do primeiro ciclo,

criando-se um peso decrescente para toxicidades detectadas fora desse

período.(4) Essa informação teria influência sobre a determinação final de dose e

poderia de forma mais adequada estabelecer uma dose tolerável no caso de uso

crônico da medicação.

Um dado bastante interessante que encontramos em nosso trabalho é que

apesar de incluir um número limitado de pacientes e utilizar vários níveis de dose

de novos agentes, os estudos de fase I cumpriram um de seus objetivos

primordiais, que seria de garantir certo grau de segurança nas etapas posteriores

do desenvolvimento de novos agentes. De fato, dentre mais de 29.000 pacientes

incluídos em estudos de registro em nossa amostra, apenas 1,41% apresentaram

mortalidade possivelmente relacionada ao tratamento.

Também é notável que tal mortalidade variou significativamente com o

percentual adotado da DRF2 determinada no estudo de fase I: doses maiores

percentualmente correlacionaram-se com maior toxicidade, reforçando

novamente que a dose estabelecida em um estudo de Fase I guarda relação com

a segurança da medicação. Um grande cuidado na interpretação desse achado

é que os desfechos de segurança e sobrevida podem não estar

correlacionados(262), ou seja, o fato de haver maior mortalidade relacionada ao

59

tratamento pode ser “compensado” por uma maior eficácia, resultando em

aumento de sobrevida dos pacientes. Estudos anteriores indicaram uma

mortalidade relacionada ao tratamento entre 0,4% e 0,59% para agentes

antineoplásicos em estudos de fase I.(263-265) Em concordância com esses

achados, nós reportamos uma mortalidade de 0,6% em estudos de fase I para

drogas que foram posteriormente aprovadas pelo FDA.

Dentre as inúmeras diferenças entre os estudos de fase I e de registro

destaca-se o processo de seleção de pacientes. Os primeiros quase que

invariavelmente recrutam pacientes com tumores bastante avançados e de

histologias variadas, enquanto estudos de registro são executados em pacientes

mais homogêneos e com menor exposição a tratamentos prévios. Apesar disso,

nossos resultados indicam uma alta capacidade dos estudos iniciais em

descrever toxicidades que futuramente terão alguma importância clínica. Tais

diferenças entre os estudos estão claramente expressas no fato de que as

toxicidades de alto grau mais frequentes (3 mais frequentes) são muito pouco

concordantes entre os estudos iniciais e de registro. Uma explicação plausível

para tal é a de que a atribuição de toxicidades a um novo agente em um estudo

inicial é um processo complexo, gerando frequentemente os chamados erros de

atribuição.(266) Realmente nossos resultados indicaram que as toxicidades mais

facilmente atribuíveis a novas drogas, como síndrome mão-pé, neurotoxicidade,

neutropenia e mucosite, dentre outros, foram melhor concordantes entre estudos

de fase I e de registro.

Nossa análise das TLD dos estudos de fase I revelou que

aproximadamente metade das mesmas não foi descrita como um evento de alto

grau frequente nos respectivos estudos de registro. Trabalhos anteriores

comparando TLD encontradas em estudos de fase I com drogas de alvo

molecular e citotóxicas mostraram que as mesmas são mais frequentemente

identificadas e são mais comumente hematológicas no caso das drogas

citotóxicas.(6, 260) Nossos achados adicionaram a informação de que TLD

encontradas em estudos de fase I com agentes citotóxicos são mais

representadas entre toxicidades de alto grau frequentes em estudos posteriores

60

no desenvolvimento de drogas. Além disso, nós descrevemos uma tendência na

qual estudos de fase I unicêntricos apresentaram maior habilidade em identificar

TLD que serão eventos mais significativos no perfil de toxicidade futuro de novas

drogas. Na opinião de alguns autores, em estudos multi-institucionais de fase I

existe uma diluição da experiência com o uso da nova medicação e, por

consequência, uma maior dificuldade no reconhecimento de novas toxicidades

relacionadas ao agente em estudo.(267) No contexto geral de tais achados,

podemos afirmar que ao menos os estudos de fase I unicêntricos não parecem

ser piores em descrever o perfil de segurança de novos agentes em relação aos

estudos multicêntricos.

De certa forma intuitiva, nossos resultados demonstram que a capacidade

de um estudo de fase I de predizer toxicidades clinicamente relevantes de novos

agentes está relacionada com o número de pacientes incluídos no estudo (até

cerca de 60 pacientes). Dessa forma, uma expansão limitada do estudo de fase I

é recomendável caso o objetivo seja melhor descrever as toxicidades relevantes

de um agente. No entanto, nossos resultados sugerem que além de 60 pacientes

incluídos não existe ganho relevante para tal objetivo. Cabe lembrar que podem

existir outras razões para a continuidade da inclusão de pacientes, como melhor

determinar a atividade da droga em um subgrupo de pacientes, antes de

proceder com as demais etapas no desenvolvimento de drogas, justificando o

aumento da amostra nesses estudos.(12)

Existem algumas limitações em nossos resultados dessa etapa inicial.

Primeiramente, eles foram gerados a partir de um selecionado de drogas que

obtiveram êxito no seu desenvolvimento, recebendo aprovação pelo FDA. Uma

análise similar de drogas que falharam a aprovação poderia indicar como a

correlação entre estudos iniciais e de registro poderia influenciar no sucesso de

uma medicação. Infelizmente, muitos dos estudos de drogas que falham no seu

desenvolvimento não são publicados ou ao menos divulgados, limitando em parte

tal análise. Segundo, nossos resultados foram baseados em toxicidades

reportadas nos estudos, podendo haver uma influência de uma possível falha no

relato das mesmas, intrínseca a alguns estudos. Terceiro, para o

61

estabelecimento de uma correlação entre estudos iniciais e de registro, critérios

restritos de elegibilidade tiveram de ser aplicados, e, portanto, algumas drogas

relevantes foram excluídas da análise. Por último, como a maioria dos estudos de

fase I utilizou-se do desenho 3+3, não podemos estender a validade dos achados

para estudos que utilizam do desenho estatístico baseado em modelos

(bayesiano).

Já na segunda etapa desse projeto procuramos avaliar outro aspecto

bastante interessante do modelo tradicional de desenvolvimento de drogas em

onco-hematologia. Historicamente, muitas drogas foram desenvolvidas e

aprovadas para uma população não selecionada de um determinado tipo tumoral.

Em contrapartida, e mais modernamente, o avanço do conhecimento biológico

das neoplasias tem identificado novos alvos terapêuticos, que podem estar

presentes em apenas um subgrupo de pacientes com um dado tipo tumoral. A

identificação de pacientes com possível benefício para novas medicações

através de biomarcadores moleculares fundamenta o conceito de terapia

personalizada. Nesse contexto, procuramos comparar a eficácia de medicações

desenvolvidas adotando esse conceito de personalização de tratamento.

Nossa avaliação sistemática incluiu uma meta-análise de estudos

randomizados de registro de drogas pelo FDA no período de setembro de 1998 a

junho de 2013. Nessa análise, o uso de terapia personalizada mostrou-se um

fator independente para aumento de chance de resposta objetiva e

prolongamento do tempo até progressão do tumor, além de associar-se a uma

tendência para prolongamento de sobrevida global. Uma análise de todos os

estudos de registro (randomizados ou não) confirmou que terapias

personalizadas associaram-se significativamente com maiores taxas de resposta,

sobrevida livre de progressão e sobrevida global mais prolongadas, mesmo após

ajustes para possíveis variáveis confundidoras. Os estudos com terapia

personalizada foram seguros, apresentando mortalidade relacionada ao

tratamento similar a de estudos não personalizados.

Em nossa série de estudos de registro de novos agentes antineoplásicos

incluímos 57 estudos randomizados e 55 estudos não randomizados. Embora a

62

realização de uma meta-análise com o modelo de efeitos aleatórios avaliando o

HRs de eficácia do braço experimental em relação ao braço controle seja a

abordagem estatística mais aceitável para sumarizar dados de eficácia de

estudos heterogêneos, ela apresenta alguns vieses. Tal análise é restrita a

estudos randomizados e nós detectamos uma tendência para que estudos de

registro de terapias personalizadas sejam mais frequentemente não

randomizados (59% contra 43% para terapias não personalizadas, P=0,12). Uma

vez que a decisão de não randomização é sabidamente proposital em várias

situações, principalmente para drogas que demonstram elevada atividade em

estudos precoces, a exclusão de estudos não randomizados (que podem ser

considerados possivelmente aqueles com as drogas de maior atividade) (268),

poderia introduzir um viés desfavorável às terapias personalizadas. É plausível,

portanto, que a meta-análise restrita a estudos randomizados possa ter atenuado

os dados de eficácia de terapias personalizadas.

Com o objetivo de incluir também estudos de registro não randomizados e

minimizar um possível viés, procedemos com uma meta-análise de taxas de

resposta e uma revisão sistemática das medianas de SLP e SG de todos os 112

estudos de registro. É importante ressaltar que a análise do desfecho de

sobrevida em um tempo pré-definido (como a mediana) apresenta algumas

limitações já reconhecidas.(269) Nossa revisão sistemática ponderou os estudos

pelo seu tamanho amostral, o que também pode adicionar um viés. Alguns

autores demonstraram previamente que estudos com terapias personalizadas

possuem menor tamanho amostral(270), muito provavelmente porque a atividade

projetada dessas drogas seja maior e existam dificuldades no recrutamento

desses pacientes. Em nossa série, também encontramos uma menor mediana de

pacientes em braços experimentais de estudos personalizados (152 contra 204),

embora sem significância estatística (P=0,29). Além disso, excluímos dessa

análise estudos que não haviam atingido uma SLP ou SG global mediana no

momento da sua publicação, o que em sua maioria se tratou de estudos com

terapias personalizadas. Esses estudos avaliaram drogas com alta atividade e

muitos pacientes não haviam progredido ao tratamento, impedindo, assim, a

63

obtenção de uma mediana de SLP. Novamente esse fato pode ter introduzido um

viés desfavorável às terapias personalizadas. Apesar de todos esses fatores,

terapias personalizadas associaram-se com melhores desfechos de eficácia por

diferentes abordagens estatísticas.

A razão de risco (Hazard Ratio) para sobrevida global em estudos

randomizados foi favorável às terapias personalizadas (0,71 contra 0,81), apesar

de não ser estatisticamente significativa na análise multivariada (P=0,07). Uma

possível explicação para tal achado foi a ocorrência mais significativa de

cruzamento (cross-over) para o braço experimental em estudos de terapias

personalizadas (67% contra 28%, P=0,009). As drogas com forte racional

biológico desenvolvidas direcionadas a alvos específicos frequentemente

apresentam elevada atividade em estudos iniciais.(124) Nesse contexto, os

estudos randomizados costumam permitir o acesso a medicação experimental

após progressão (cross-over) como maneira de atender a preceitos éticos. No

entanto, isso pode confundir a avaliação de sobrevida global.(271) Além disso, o

pequeno número de estudos randomizados com dados para avaliação de SG (46

no total, sendo 13 de terapias personalizadas), pode ter reduzido o poder da

análise. Quando um maior número de estudos (randomizados e não-

randomizados) foi incluído para análise de SG, a terapia personalizada foi um

fator independente de maior sobrevida global mediana (19,3 meses contra 13,5

meses para terapias não personalizadas, P=0,04).

Os resultados do projeto The Cancer Genoma Atlas (TCGA) sugerem que

os genomas das neoplasias são bastante heterogêneos mesmo dentre

histologias similares.(272) Como resultado, diferentes alterações genéticas estão

associadas com o surgimento e progressão de cada neoplasia em específico,

demandando, dessa forma, abordagens terapêuticas direcionadas. Em

contrapartida, alguns tipos mais raros de neoplasias se caracterizam por serem

mais homogêneos.(273, 274) A definição de terapia personalizada adotada em

nosso estudo procurou estar em acordo com conceitos que vem surgindo em

recentes projetos, como o TCGA. Para isso, consideramos como terapia

personalizada não somente drogas que necessitem de um biomarcador para

64

seleção de pacientes (como uma mutação no gene BRAF para uso de um

inibidor de BRAF). Também consideramos como personalizadas, drogas de alvo

molecular direcionadas para alterações reconhecidamente importantes para

certos tipos tumorais, que não necessariamente precisam ser testadas, mas que

sabidamente estão presentes em mais de 50% dos pacientes (como exemplo o

uso de inibidores de RET em pacientes com carcinoma medular de tireóide, que

em sua maioria apresentam alterações na via do RET).

Ao contextualizar nossos achados com a literatura, pode-se perceber que

os resultados aqui apresentados estão em acordo com as sugestões de

publicações anteriores, mostrando benefício com terapia direcionada para alvos

moleculares. Von Hoff et al.(275) demonstraram que tratamentos direcionados a

alterações moleculares específicas de certas neoplasias em um grupo de

pacientes estiveram associadas com maior tempo até a progressão tumoral em

comparação com o próprio tratamento prévio não selecionados de cada paciente.

Alguns outros estudos adotando um desenho semelhante (isto é, utilizando o

tratamento prévio não selecionado de cada paciente como controle) sugeriram

que a terapia personalizada, além de factível, traria benefício em termos de

eficácia.(276-278) Em concordância, pacientes com melanoma metastático

apresentaram maior SLP em protocolos de fase I direcionados para alterações

genéticas individuais do que em seus tratamentos prévios não selecionados de

primeira linha.(277) Muitos desses estudos prévios foram conduzidos num

período com menor número de biomarcadores validados para seleção de

tratamento; dessa forma, é possível especular que o benefício da terapia

personalizada possa se tornar ainda maior com o desenvolvimento do

conhecimento em biologia das neoplasias e surgimento de novos alvos e

marcadores.

Algumas pequenas revisões sistemáticas de estudos previamente

publicadas já sugeriam algum benefício com terapias personalizadas. Janku et

al.(279) analisaram diversos estudos de fase 2 para tratamento de câncer de

pulmão não pequenas células avançado e demonstraram que braços

experimentais enriquecidos de pacientes com alterações moleculares pareados

65

com drogas alvo apresentaram maior taxa de resposta (48,8% vs. 9,7%,

P=0,005), SLP mais prolongada (mediana de 6 vs. 2,8 meses, P=0,005), e SG

também mais prolongada (mediana de 11,3 vs. 7,5 meses, P=0,05) em

comparação com pacientes não selecionados por biomarcadores. Nesse estudo,

ensaios clínicos utilizando o conceito de terapia personalizada associaram-se a

melhores desfechos de eficácia na análise multivariada. Um importante benefício

em SLP e SG foi previamente reportado com uma pequena amostra de drogas

aprovadas pelo FDA para tratamento de diversas neoplasias, quando o

tratamento foi instituído para uma população selecionada por

biomarcadores.(270) Nossos resultados destacam-se dentre os estudos

discutidos, pois foram baseados uma amostra maior e mais representativa de

estudos, apresentando maior poder de síntese da literatura. Além disso, reflete

um período longo no desenvolvimento de novas drogas nos quais novos

conceitos foram incorporados e que parecem não se restringirem a um subtipo

específico de neoplasia.

A exemplo da primeira etapa de nosso projeto, a análise de eficácia de

tratamentos personalizados em estudos de registro apresentada por nós também

possui algumas limitações. Novamente, nossa análise restringiu-se a drogas que

receberam aprovação pelo FDA para comercialização. É possível que tanto

algumas drogas quanto alguns biomarcadores tenham sido avaliados e falhado

durante seu desenvolvimento(280), não sendo possível aferir o impacto dessas

exclusões na generalização de nossos achados. Também é importante notar que

nossa análise não se restringiu a um tipo tumoral isolado. É possível que o

benefício de uma estratégia de tratamento personalizado seja diferente conforme

a histologia ou o contexto biológico dos tumores. Entretanto, a inclusão de uma

série ampla e não restrita de estudos de registro em um longo período de tempo

suporta a validade de nossos achados para diferentes tipos tumorais e

biomarcadores. Finalmente, todos os tratamentos considerados personalizados

incluíram drogas de alvo molecular, e, portanto, não podemos estender nossas

conclusões para tratamentos hormonais ou imunoterapias.

67

CONCLUSÕES 1. A maioria dos estudos de registro (73%) adotou uma dose dentro

de uma variação de 20% da a dose inicialmente determinada pelos

estudos de fase I.

2. Existe pouca correlação entre toxicidades de alto grau mais

frequentes na comparação de estudos de fase I e estudos de

registro de uma mesma droga. Toxicidades mais frequentemente

reproduzíveis entre os estudos são principalmente aquelas menos

sujeitas a erros de atribuição pelos investigadores.

3. A incorporação da estratégia de desenvolvimento de novas

medicações orientada por biomarcadores (terapia personalizada)

vem apresentando um crescente aumento nos últimos anos. Em

nossa análise, tal estratégia associou-se de maneira significativa

com o aumento das taxas de resposta, prolongamento do tempo até

progressão tumoral e também aumento de sobrevida global dos

pacientes, em comparação com tratamentos para uma população

não selecionada.

4. Apesar de haver pouca correlação entre a descrição das

toxicidades de alto grau mais frequentes entre estudos de fase I e

de registro, os primeiros são capazes de descrever cerca de 70%

das toxicidades clinicamente relevantes de novos agentes.

5. Aproximadamente metade (53%) das TLDs de estudos de fase I se

mostram, posteriormente, estar entre as 3 mais frequentes

toxicidade de alto grau de novas medicações.

6. Uma melhor exploração dos métodos para determinação de dose

de agentes de alvo molecular é necessária, já que para essa classe

de agentes o modelo clássico de estudos de fase I se mostrou

menos eficaz para estabelecimento de doses. Um outro dado

importante é que a capacidade de um estudo de fase I em

descrever toxicidades clinicamente relevantes tem relação direta

com o número de pacientes incluídos.

68

7. Estudos de registro que utilizam o conceito de terapia personalizada

envolvem exclusivamente drogas de alvo molecular, e são mais

frequentes em tumores hematológicos. Além disso, estudos

randomizados com essa estratégia permitem o cruzamento para o

braço experimental com maior frequência.

8. A determinação das doses de agentes onco-hematológicos

baseada na recomendação de estudos de fase I associou-se com

um perfil de toxicidade/mortalidade seguro em estudos de registro

avaliados pelo FDA. A mortalidade relacionada ao tratamento em

estudos de registro guarda relação direta com a dose recomendada

pelo estudo de fase I.

9. A adoção da estratégia de tratamento personalizado não tem

influência sobre a mortalidade relacionada ao tratamento.

Portanto, os estudos de fase I mostraram, através dos resultados

apresentados nessa tese, cumprir grande parte de seus objetivos mesmo

partindo de uma amostra pequena e heterogênea de pacientes; não obstante,

uma melhor avaliação dos mecanismos de determinação de dose de agentes de

alvo molecular se faz necessária. Nossos resultados também indicaram que o

desenvolvimento de novas drogas com a estratégia de exploração de

biomarcadores para seleção de tratamento (terapia personalizada) é benéfica

para pacientes oncológicos.

69

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