FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL

EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI

Presidente Prudente -SP2006

FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL

EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado no curso de graduação em Farmácia e Bioquímica, como requisito parcial para a sua conclusão.Área de concentração: Farmácia e Bioquímica

Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

Presidente Prudente -SP2006

615 Munhóz, Adriana. Daré; Avaliação Farmacopéica da Qualidade de Medicamentos Industrializados de Alopurinol em Relação as Cápsulas Manipuladas em Farmácias Magistrais\ Adriana Daré Munhóz; Luís Eduardo Lobato Sartori. – Presidente Prudente [s.n.], 2006.33f.:il

Trabalho de Conclusão de Curso em Farmácia e Bioquímica – Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE: Presidente Prudente – SP, 2006.Bibliografia.

1. Qualidade dos Medicamentos. 2. Alopurinol. 2. Controle de qualidade. 4. Cápsulas

manipuladas I. SARTORI, Luís Eduardo Lobato. II. Título.

ADRIANA DARÉ MUNHÓZLUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL

EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

Trabalho apresentado e aprovado com conceito _____ em 06 de junho de 2006.Pela Banca Examinadora constituída por:

___________________________________________________________________Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

___________________________________________________________________Banca examinadora: Prof. ª MSc Maridalva L. B. M. Mura

___________________________________________________________________Banca examinadora: Profª. Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira

Presidente Prudente- SP2006

DEDICATÓRIA

A minha mãe, pelo companheirismo, pela força, pelos momentos

compartilhados, pelo carinho e esperança dedicados durante a realização das

tarefas de que fui encarregado.

A minha avó que sempre foi um espelho para mim.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus, por ter me dado força para resistir e

perseverar nos meus estudos e a minha fé que sempre me fez acreditar que Deus

me capacitou para cumprir esta tarefa.

À minha família, pelo apoio constante em todos os momentos de meus

estudos, em especial a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, e ao meu pai

que nunca esteve presente, mas mesmo com sua ausência me fez compreender

muitas coisas da vida.

Ao Prof. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade pela paciência, atenção,

amizade, companheirismo e disponibilidade que demonstrou durante o

desenvolvimento do trabalho, mesmo nos demonstrando rigidez mas sempre com

muita alegria.

À professora e amiga Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira, pelo estímulo

e apoio em todos os momentos. Obrigado pelo carinho e dedicação com que me

incentivou em minha vida.

A Professora Maridalva Mura pelo enriquecimento prestado para a realização

deste trabalho.

EPÍGRAFE

“ Não desista de lutar mesmo na tempestade, pois sobre as nuvens o sol

continua a brilhar ...”

( Hesed)

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Valores de peso médio dos comprimidos de referência, genérico e manipulados

28

TABELA 2 - Teste de doseamento de princípio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão

29

TABELA 3 - Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados

30

TABELA 4 - Teste de dissolução em HCL 0,1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados

30

LISTA DE GRÁFICOS

GRÁFICO A Peso médio do medicamento referência 27

GRÁFICO B Peso médio do medicamento genérico 27

GRÁFICO C Peso médio do medicamento farmácia 1 27

GRÁFICO D Peso médio do medicamento farmácia 2 27

GRÁFICO E Peso médio do medicamento farmácia 3 27

GRÁFICO F Peso médio do medicamento farmácia 4 27

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ...............................................................................................

2. REVISÃO DA LITERATURA..........................................................................

3. MATERIAL E MÉTODOS................................................................................3.1 Peso Médio...............................................................................................3.2 Doseamento..............................................................................................3.3 Desintegração...........................................................................................3.4 Dissolução.................................................................................................

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO.......................................................................4.1 Peso Médio................................................................................................4.2 Doseamento..............................................................................................4.3 Desintegração...........................................................................................

4.4 Dissolução................................................................................................

5. CONCLUSÕES ...............................................................................................

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................

12

14

2222222424

2626292930

31

32

MUNHÓZ, Adriana Daré; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Avaliação Farmacopéica da qualidade de medicamentos industrializados de Alopurinol em relação áscápsulas manipuladas em farmácias magistrais. 2006. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) - Universidade do Oeste Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente.

Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.

RESUMO

Devido aos altos custos dos medicamentos industrializados e a baixa renda da população, a procura por medicamentos manipulados vem aumentando em virtude do custo ser inferior em relação ao medicamento industrializado. Considerando o aumento de consumo de produtos manipulados a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) propôs regras para as farmácias de manipulação de medicamentos ineficazes. Com as referências ditadas pela ANVISA foram realizados testes de identificação, peso médio, doseamento do teor do princípio ativo, tempo de desintegração e tempo de dissolução de cápsulas de alopurinol. Foi realizado teste de comparação de perfil de dissolução com intenção de comparar o efeito dos excipientes, no tempo de liberação do princípio ativo. Concluímos que as indústrias farmacêuticas seguem padrões de qualidade rigorosos, mesmos que físico-químicos, para seus medicamentos (referência e genérico), pode-se observar que todos os testes realizados eram compatíveis e dentro do especificado pela farmacopéia brasileira, não havendo assim nada que os desabone na sua composição e manipulação.

Palavras chaves: qualidade dos medicamentos, alopurinol, controle de qualidade, cápsulas manipuladas

MUNHÓZ, Adriana Daré; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Farmacopéica evaluation of the quality of medicines industrialized of Alopurinol in relation ace capsules manipulated in skillful pharmacies. 2006. Work of Conclusion of Course (Graduation in Pharmacy) - University from the West Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente.

Adviser: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.

ABSTRACT

Had to the high costs of industrialized medicines and the low income of the population, the search for manipulated medicines comes increasing in virtue of the cost to be inferior in relation to the industrialized medicine. Considering the increase of consumption of manipulated products the National Agency of Vigilance Sanitary (ANVISA) it considered rules for pharmacies of inefficacious medicine manipulation. With the references dictated for the ANVISA identification tests had been carried through, average weight, doseamento of the text of the active principle, time of disintegration and time of dissolution of capsules of alopurinol. Test of comparison of profile of dissolution with intention was carried through to compare the effect of the excipients, in the clearing time of the active principle. We conclude that the pharmaceutical industries follow rigorous standards of quality, same that physicist-chemistries, for its medicines (generic reference and), can be observed that all the carried through tests were compatible and inside of the specified one for the Brazilian pharmacopoeia, thus not having nothing that discredits them in its composition and manipulation.

Key-words:quality of medicines, alopurinol, quality control, manipulated capsules.

1 INTRODUÇÃO

O baixo custo dos medicamentos produzidos pelas farmácias de

manipulação pode-se transformar em uma real alternativa para a melhoria do acesso

da população aos medicamentos. Porém, diversos problemas técnicos na

operacionalidade das farmácias magistrais vem sendo encontrados, alguns dos

quais, com sérios potenciais de risco á população.

Entre os principais problemas encontrados quando se manipula o

alopurinol é a não realização de controle de qualidade, ausência de fórmula padrão

e fármacos adquiridos de varejistas, carecendo de laudos confiáveis de qualidade.

Com o alto custo dos medicamentos, aliados ao baixo poder aquisitivo

da população, a indústria farmacêutica lançou os medicamentos similares em

paralelo aos genéricos. Em busca de competitividade com o mercado, esses

medicamentos similares podem não ser tão eficientes e seguros como o

medicamento de referência, pois não foram realizados testes de bioequivalência e

biodisponibilidade, testes estes realizados apenas com os medicamentos genéricos.

Diante disso, e entre as opções disponibilizadas pelas indústrias e

farmácias de manipulação, fica a população, leiga em relação ao assunto, a mercê

de intensos trabalhos de marketing, sem saber distinguir as diferenças entre

denominações, laboratórios e custos.

Como uma maneira de proteger a saúde da população regional, neste

trabalho foram identificados através de análises químicas, a qualidade do alopurinol

disponível em Presidente Prudente, fornecendo subsídios para o esclarecimento da

população sobre os cuidados necessários para a aquisição deste medicamento.

Além disso, o trabalho poderá oferecer aos manipulados subsídios para a melhoria

de suas formulações e consequentemente da qualidade do produto.

Para a verificação da equivalência farmacêutica foram realizados testes

de peso médio, doseamento do princípio ativo e friabilidade e para avaliar a

equivalência terapêutica "in vitro", foram realizados testes de desintegração e

dissolução.

A qualidade é característica importante a qualquer produto e assume

papel mais relevante quando se trata de medicamento, tendo em vista sua

finalidade. Os principais parâmetros de verificação da qualidade dos medicamentos

são eficácia, segurança, estabilidade, biodisponibilidade, boa apresentação e

armazenamento adequado.

Tendo em vista a importância dos fatores inerentes a sua formulação e

forma farmacêutica, esta pesquisa teve como objetivos: determinar os parâmetros

físico-químicos de qualidade do alopurinol manipulado em Presidente Prudente em

comparação com o medicamento de referência (industrializado); avaliar

comparativamente a cedência das amostras, utilizando para isto os testes de

desintegração e de dissolução in vitro. Entre os parâmetros físico-químicos

analisados estão: peso médio e teor do princípio ativo, utilizamos métodos

farmacopéicos, levantando, assim, um panorama da qualidade do alopurinol

disponível para a população de Presidente Prudente. Os resultados obtidos

trouxeram subsídios para aumentar a qualidade deste medicamento manipulado em

Presidente Prudente, garantindo à população o acesso a um produto de qualidade e

de baixo custo.

2 REVISÃO DE LITERATURA

A crescente produção de novos medicamentos, com o mesmo princípio

ativo, acompanhado do aumento do número de laboratórios farmacêuticos e de

farmácias magistrais, faz com que seja necessário um controle mais rigoroso da

qualidade e eficácia dos produtos, sem trazer consigo problemas de instabilidade ou

riscos ao paciente.

O alopurinol é um inibidor seletivo das etapas terminais da biossíntese

de ácido úrico. Ele é eficaz no tratamento da hiperuricemia primária da gota e

secundária aos distúrbios hematológicos ou terapia antineoplásica. Ao contrário dos

agentes úricos, que aumentam a excreção renal do urato, o alopurinol inibe as

etapas finais da biossíntese do ácido úrico, reduzindo a produção de ácido úrico,

que é sintetizado pelo nosso organismo. É usado para prevenir crises de gota e

outras condições associadas com o excesso de ácido úrico no corpo, incluindo

pedras nos rins e certos tipos de doenças renais. Como a produção excessivas

desse composto é um fator contribuinte na maioria dos pacientes com gota a uma

característica de muitos tipos de hiperuricemia secundária, o alopurinol constitui uma

abordagem terapêutica racional.

O alopurinol e seu metabólito principal, a aloxantina (oxpurinol), são

inibidores da xantina oxidase. A inibição dessa enzima é responsável pelos

principais efeitos farmacológicos do alopurinol.

Em seres humanos, o ácido úrico é produzido principalmente pela

oxidação da hipoxantina e da xantina, catalisada pela xantina oxidase.

Em concentrações reduzidas o alopurinol é um substrato e inibidor

competitivo desta enzima, a produção deste composto, junto com sua permanência

longa nos tecidos, é responsável por grande parte da atividade farmacológica do

alopurinol. A inibição da biossíntese do ácido úrico reduz sua concentração

plasmática e a excreção renal dos precursores mais solúveis das oxipurnias.

Na ausência do alopurinol, o teor urinário das purinas é constituído

quase unicamente pelo ácido úrico. Durante o tratamento com este medicamento, as

purinas urinárias são divididas entre hipoxantinas, xantina (Figura 1 pg. 16) e ácido

úrico. Como cada um deles tem sua solubilidade independente, a concentração do

ácido úrico no plasma é reduzida sem expor o aparelho urinário a uma carga

excessiva de ácido úrico e aumenta a probabilidade de formação dos cálculos.

Na gota, o alopurinol geralmente é utilizado nas formas crônicas graves

caracterizadas por uma ou mais das seguintes anormalidades: nefropatia gotosa,

depósitos tofáceos, cálculos renais de urato, redução da função renal ou

hiperuricemia de difícil controle com medicamentos úricos.

A ingestão de líquidos deve ser suficiente para manter o volume urinário

acima de 2 litros e a alcalinidade suave da urina é recomendada.

O alopurinol é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os efeitos

colaterais mais comuns são reações de hipersensibilidade.

As crises de gota aguda podem ocorrer com mais freqüência durante os

primeiros meses de tratamento com alopurinol, e, em alguns casos, é necessário

utilizar a colchicina profilaticamente.

O uso do inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com

alopurinol pode desencadear reações cutâneas graves, acompanhadas de febre e

artralgia, como eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de

Stevens-Johnson, relata-se a ocorrência de neutropenia em pacientes com dano

renal fazendo uso ao alopurinol concomitantemente com captopril. Na verdade,

essas complicações podem aparecer com cada uma das duas drogas, mas o risco

aumenta significativamente com a combinação.

O alopurinol age primeiro como substrato e depois como inibidor da

xantina oxidase. A oxidase hidroxila o alopurinol, a aloxantina (oxipurinol), que,

então, permanece firmemente ligada ao centro ativo. As concentrações de

hipoxantina e xantina no soro se elevam, enquanto a de urato diminui.

As análises de desintegração e de perfil de dissolução in vitro, podem

servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo, uma vez que

diferentes resultados indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de

absorção e ação do medicamento. São, portanto, fundamentais indicadores do

comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de

futuros estudos de comparação in vitro/in vivo.

Assim, neste estudo, o peso médio, o doseamento do princípio ativo, o

tempo de desintegração, o tempo e perfil de dissolução do alopurinol foram

avaliados, com o objetivo de se prever a equivalência farmacêutica e terapêutica de

diferentes produtos. Entre os medicamentos avaliados, quatro foram manipulados

em farmácias magistrais de Presidente Prudente. Estes medicamentos foram

comparados aos comprimidos industrializados, considerados referência e genérico

pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A garantia de efeitos iguais

para diferentes produtores pode significar uma terapêutica de menor custo e com

igual confiabilidade, possibilitando um acesso mais seguro e fácil à população com

menor poder aquisitivo.

a) b)

Figura 1: Estrutura Química do Alopurinol e da Hipoxantina

O controle de qualidade dos medicamentos está associado a

determinações físico-químicas, a estudos de estabilidade das formas farmacêuticas

e, também, a ensaios biológicos para se estabelecer a potência, esterilidade e efeito

farmacológico do fármaco. Estas determinações devem ter por objetivo buscar a

uniformidade, inocuidade, adequabilidade e estabilidade por determinado período,

além da eficácia e segurança do produto (SCHUCK et al., 1996).

O grande número de medicamentos, com o mesmo princípio ativo, mas

de diferentes laboratórios industriais ou farmácias magistrais, é um ponto crítico no

controle de equivalência farmacêutica e terapêutica, pois as diferentes formulações

provocam diferenças na biodisponibilidade do produto. Isto se deve aos diversos

processos de produção e adjuvantes usados que, por sua vez, também interferem

na dissolução, absorção e distribuição do princípio ativo e, consequentemente, em

sua eficácia (SCHUCK et al.,1996).

No que se refere às farmácias magistrais, problemas mais sérios podem

ser encontrados. Um produto manipulado, de qualidade, deve estar de acordo com a

Resolução da Diretoria Colegiada n.33, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária,

publicada em 19 de abril de 2000, a qual visa estabelecer, normas para a

manipulação de medicamentos em farmácias, garantindo assim a segurança e

eficácia do produto manipulado, aumentando a confiança do paciente em adquirir

estes medicamentos.

Além da forma artesanal com que são produzidos, provocando

alterações no peso médio das cápsulas, muitos fármacos possuem sais diferentes,

usados para melhorar suas características, como a diminuição de reações adversas

e/ou modificar o tempo de absorção. Nestes casos é necessário aplicar o fator de

correção, que corrige a dosagem em relação ao fármaco de referência.

Ferreira (2000) nos confirma: "É desnecessário dizer que a não correção

ou correção indevida do teor de um princípio ativo em uma forma farmacêutica,

implicará em uma dosificação errada e consequentemente uma não conformidade

passível de sanções legais". Sabemos que não há regra fixa que estabeleça a

necessidade ou não de correção, ora se faz e ora não se faz. O certo é que

devemos sempre basear-nos no produto farmacêutico de referência (produto

inovador) que foi primeiramente patenteado e com o qual se fez todos os ensaios

farmacológicos.

Outra preocupação existente quando se manipula medicamentos são as

alterações químicas que estes podem sofrer, onde as mais freqüentes são: hidrólise,

óxido-redução, fotólise e racemização.

Prista; Alves; Morgado (1990, p.784), ressalta que além dos processos

químicos citados, outros fatores poderão interferir na estabilidade do medicamento

manipulado como: embalagem, água utilizada na preparação, condições ambientais

no processo de fabricação, transporte de matéria-prima e estocagem.

Atualmente, o setor de manipulação magistral deve possuir condições

que garantam aos médicos e pacientes, um medicamento de qualidade, semelhante

aos produzidos industrialmente. Para isto, a farmácia deve possuir os procedimentos

de qualidade, respeitando as Boas Práticas de Manipulação e conceitos

farmacotécnicos como: fator de equivalência, fator de correção, veículos e

excipientes adequados, condições de higiene, etc. Devem oferecer garantia,

confiança, qualidade e eficácia aos seus produtos, com baixo custo ao consumidor

final.

Para Gomes (2001, p.251),

"A qualidade, segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos são uma preocupação constante dos órgãos sanitários de todo país. O poder público é responsável pela definição dos parâmetros de qualidade, bem como pela fiscalização do seu cumprimento". "A qualidade de medicamentos é o grau

com que estes cumprem com as características para eles estabelecidas, sendo tais características incorporadas desde a fase de pesquisa e produção até o momento de sua utilização".

Em síntese, não é mais aceitável que a qualidade de um medicamento

seja verificada apenas com a análise final. A qualidade de um produto é constituída

determinando-se adequadamente o desenho das instalações, a preparação do

pessoal, o planejamento do trabalho a ser desenvolvido, a aquisição das matérias-

primas e material de embalagem, a própria preparação, os controles estabelecidos,

o armazenamento e a distribuição.

O perfil de dissolução in vitro, pode servir como parâmetro para se

prever a absorção do fármaco in vivo, uma vez que diferentes perfis de dissolução

indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de absorção e ação do

medicamento. São, portanto, fundamentais indicadores do comportamento do

medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de

comparação in vitro/in vivo (SCHUCK et al., 1996).

Assim, diversos artigos vêm sendo publicados, procurando obter uma

correlação entra os testes de dissolução in vivo/in vitro, ou utilizando os testes de

dissolução in vitro para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas,

aumentando o efeito terapêutico dos medicamentos. Entre estes alguns serão

descritos a seguir:

A Anvisa, por meio da RE 483 de 19 de março de 2002, publicou o Guia

para Ensaios de Dissolução em Formas Farmacêutica Sólidas Orais de Liberação

Imediata (FFSOLI), com o objetivo de fornecer recomendações gerais para ensaios

de dissolução e métodos estatísticos para a comparação de perfis de dissolução.

Segundo a RE 483 (2002), a absorção de fármacos de formas sólidas

administradas por via oral depende de sua liberação, da dissolução ou solubilização

do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das

membranas do trato gastrintestinal. Devido à natureza crítica dos dois primeiros, a

dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base

nessas considerações, os ensaios de dissolução in vitro de comprimidos e cápsulas,

são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de

novas formulações e avaliar o desempenho do medicamento após determinadas

alterações.

Tais testes podem ainda, isentar medicamentos do ensaio de

bioequivalência, de alto custo, se apresentarem perfis de dissolução e semelhança

equivalentes aos perfis dos lotes dos produtos de referência que foram submetidos a

estes estudos. (ANVISA, RE 483, 2002)

Os testes de qualidade devem ser realizados de acordo com

metodologia oficial de análise, uma vez que servem para comparar a qualidade de

medicamentos produzidos em diferentes locais. O controle de qualidade, portanto, é

realizado por técnicos e equipamentos que variam de acordo com o fabricante. Para

que exista um parâmetro de comparação, é necessário que os métodos sejam

validados.

Mehta (1997, p.83) afirmou que a qualidade dos resultados analíticos

depende tanto da capacidade instrumental como da experiência do analista que

deverá seguir exatamente à descrição apresentada no Procedimento Operacional

Padrão (POP). Enfatiza que um treinamento deficiente do pessoal, operação

inadequada de instrumentos são alguns dos problemas que podem ocorrer no

laboratório que conduzirão a resultados inadequados. O autor destacou ainda, a

importância do uso de vidrarias calibradas, reagentes de grau analítico e padrões

garantidos, prevenindo uma eventual interferência de impurezas. Concordantes com

esta colocação, Pasteelnick (1993, p.411); Garfield (1994, p.74) reforçaram a

importância de analista, equipamentos, reagentes e consideraram que condições

ambientais podem influir nestes pontos.

Desde que um método foi adotado para o uso em um laboratório, deverá

ser exatamente reproduzido pelo analista sem desvios significativos. Qualquer

modificação deve ser claramente entendida e registrada na técnica original.

Alterações significativas não validadas podem gerar resultados ruins determinados

mais pelo desempenho questionável do analista, do que em relação ao método

(GARFIELD, 1994, p.75).

A validação de um método não significa ausência de erros (Mehta, 1997,

p.84). Em uma análise quantitativa, basicamente existem dois tipos de erros:

sistemáticos e indeterminados. Os erros sistemáticos são aqueles considerados

possíveis de serem eliminados ou corrigidos. Dentre estes podem ser citados os

erros humanos, os mais fáceis e comuns de ocorrer durante uma análise. Tomada

de amostra não representativa, identificação incorreta de amostra, desenvolvimento

inadequado do método, leitura e transposição de dados incorretos, diluição e

padronização de soluções erradas, uso de vidraria não apropriada e mal lavada,

volumes errados e falha ao zerar um aparelho podem perfeitamente representar os

erros humanos. Estes podem ser minimizados com treinamento e redobrando a

atenção sobre os analistas (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994, p.76; WATSON,

1999, p.337).

A prática efetiva da calibração periódica dos equipamentos colabora com

a redução nos erros exemplificados por falha na checagem do nível da balança

analítica, falha na tomada de material que não foi estabilizado em termos de

temperatura/umidade antes da pesagem, inadequado pré-aquecimento de aparelho

com comprometimento da estabilidade do mesmo e falhas em componentes de um

equipamento (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994 p.77; WATSON, 1999, p.337).

Erros devido a variações ao acaso, de causas desconhecidas

geralmente irregulares e de difícil controle pelo analista como temperatura,

iluminação, pureza dos reagentes, controle de aquecimento com ou sem ebulição,

homogeneidade da amostra, variação no grau de extração de um princípio ativo,

podem ilustrar erros indeterminados (LEITE, 1996, p.120).

São caminhos legítimos para determinar a exatidão de um método:

aplicação do método proposto a um padrão de referência; comparação de resultados

deste procedimento com aqueles obtidos com um segundo método bem

caracterizado e validado com o método, que se quer validar, a misturas sintéticas

preparadas simulando o produto acabado, às quais são acrescentadas quantidades

conhecidas de analito (CAAR, WAHLICH, TANNER, 1994,p.247; GARFIELD, 1994,

p.78; EURACHEM, 1998, p.61; USP 25, 2002, p.2256).

Como a utilização de um padrão de referência apresenta disponibilidade

limitada e custos elevados, é usual o emprego de padrões que tiveram estabilidade

e pureza avaliadas (EURACHEM, 1998, p.61).

Brittain (1998, p.4) afirmou, baseado nos compêndios oficiais, que

qualquer método analítico deve ser validado de acordo com as exigências

farmacopéias, considerando que qualquer metodologia pode ser incluída em uma

monografia. A dedicação de um capítulo sobre validação de métodos analíticos na

farmacopéia americana expressa a importância deste tema.

A descrição básica sobre validação de métodos com resumo dos

atributos necessários é entendida por muitos profissionais como de aplicação

exclusiva a métodos cromatográficos. No entanto, tais procedimentos podem e

devem ser aplicados a outras técnicas analíticas.

Considerando isto, Brittain (1998, p.5) ilustrou seu artigo com aplicação

destes princípios em espectrofotometria UV (Ultra Violeta) e de absorção atômica. O

levantamento bibliográfico do autor apontou vários trabalhos com técnicas

expectrofotométricas e a questão de validação é sistematicamente abordada.

Rudolph (1993, p.167); Pasteelnick (1993, p.412) concordaram que se

não houver metodologia analítica adequada qua garanta a qualidade de um produto,

o programa de validação estará comprometido considerando que a validação de

métodos é parte integrante do Controle de Qualidade.

A Farmacopéia Americana, USP 25 (2002, p.2257), refere-se á

validação de métodos como "o processo pelo qual é estabelecido, através de

estudos laboratoriais, as características de desempenho do método, reunindo os

requerimentos para a aplicação analítica desejada". Apresenta ainda, os parâmetros

individuais de desempenho necessários aos métodos como exatidão, precisão,

especificidade, limite de detecção, limite de quantificação, linearidade, resistência e

robustez.

3 MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados medicamentos industrializados e manipulados,

contendo alopurinol como princípio ativo. Foram feitas análises de quatro

medicamentos de diferentes farmácias de manipulação da região de Presidente

Prudente e dois produtos industrializados, sendo um considerado como referência e

outro classificado como genérico.

Os medicamentos industrializados eram apresentados como

comprimidos contendo 300 mg de princípio ativo, enquanto que os medicamentos

manipulados foram apresentados em cápsulas contendo 300 mg do princípio ativo.

Foi realizada uma amostragem para cada produto, sendo que em cada

amostra foram realizados os testes descritos a seguir:

3.1 Peso Médio

Para a determinação do peso médio, foram utilizadas 20 unidades de

cada amostra que foram pesadas em balança analítica da marca GEAKA com

±0,1mg de precisão.

De acordo com os códigos farmacêuticos, são estabelecidos limites de

variação aceitáveis em função da forma farmacêutica, do peso médio encontrado ou

do valor nominal declarado. Os limites de variação diminuem à medida que o peso

médio ou valor nominal aumenta (GOMES, 2001, p.257).

Foram pesadas individualmente, 20 unidades de cada amostra.

Calculou-se então, o peso médio, conforme metodologia específica. No caso do

alopurinol, os limites de variação são de 10% para cápsulas e de 5% para os

comprimidos.

3.2 Doseamento

O doseamento foi realizado por meio de análises físico-químicas

descritas nas farmacopéias, de acordo com a monografia de alopurinol.

Com o doseamento, verificou-se se o teor ou potência de substâncias

ativa está dentro dos limites estabelecidos nos códigos farmacêuticos, em relação

ao valor rotulado.

Para o doseamento do alopurinol, foram pesados em balança analítica,

pulverizados em grau com pistilo de porcelana, 20 unidades de cada amostra.

Transferiu-se, com o auxílio de uma espátula, a quantidade do medicamento

equivalente a 0,1g. de alopurinol para um balão volumétrico de 100ml, adicionando

20 ml de hidróxido de sódio 0,1M, sob agitação durante 15 minutos e completar o

volume com água, filtrar em papel filtro, desprezando os primeiros mililitros do

filtrado, diluído com ácido clorídrico até concentração de 0,001% (p/v). O padrão foi

pesado exatamente 50mg, dissolvido em 10 ml de hidróxido de sódio 0,1M e

acrescentado água para 50 ml, após foi diluído quantitativamente com ácido

clorídrico 0,1M até concentração de 0,001%.

A absorvância das soluções assim obtidas foi determinada no

espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M, no comprimento de onda de 250nm,

utilizando-se cubetas de cristal de quartzo e ácido clorídrico 0,1M para ajuste do

zero.

O fundamento deste método consiste em comparar a absorvância

produzida pela solução da amostra com a absorvância de uma solução de

substância padrão de referência no comprimento de onda de absorção máxima, e

depois,o mais rapidamente possível, nas mesmas condições experimentais, a do

fármaco analisado, utilizando para determinar a concentração, a equação abaixo:

Onde:

Aamostra = absorvância da amostra

Apadrão = absorvância do padrão

A principal vantagem da espectrofotometria na análise de fármacos é a

sensibilidade. Outra grande vantagem é a conveniência e segurança razoável do

método. Se conduzida de forma correta e cautelosa, as análises são facilmente

executadas, são rápidas, de baixo custo e seguras. Porém algumas desvantagens

podem ser observadas com a utilização deste método, dentre elas destacam-se a

falta de especificidade quando a análise farmacêutica visa distinguir entre dois ou

mais fármacos e impurezas. Outra desvantagem é o uso de padrões de referência

que muitas vezes não se encontram disponíveis no Brasil e o custo de importação

torna o método um tanto caro (FERREIRA, 2000).

3.3 Tempo de Desintegração

O teste de desintegração avaliou o tempo necessário para que a forma

farmacêutica em condições pré-estabelecidas na monografia se desintegra-se

(GOMES, 2001, p.258).

A desintegração é definida, para os fins deste teste, como o estado no

qual nenhum resíduo da unidade (cápsula), salvo fragmentos de revestimento ou

matriz de cápsulas insolúveis, permanece na tela metálica do aparelho de

desintegração (GOMES, 2001, p.258).

O tempo de desintegração foi determinado em um aparelho NOVA

ÉTICA, modelo 301/AC com aquecimento das amostras em banho de água a 37°C ±

0,1°C e com agitação constante.

3.4 Tempo de Dissolução

O teste de dissolução visou determinar o percentual de princípio ativo,

do produto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempo

especificado na monografia de cada produto, quando o mesmo foi submetido à ação

de aparelhagem específica, sob condições experimentais descritas. O teste visa

demonstrar se o produto atende às exigências constantes da monografia do

medicamento para comprimidos e cápsulas.

Usou-se como meio de dissolução, 900ml de ácido clorídrico 0,1M em 6

cubas de 1000 ml, usando o método de pás com rotação de 75 rpm e tempo de 60

minutos, em aparelho de cedência NOVA ETICA, modelo 199-6, com capacidade

para 6 provas simultâneas na temperatura de 37°C ± 0,1°C.

Após o teste, retirou-se de cada meio de dissolução, uma alíquota de 3,5

ml, diluindo-se em balão volumétrico de 100 ml, utilizamos ácido clorídrico 0,1M

como solvente.

Mediu-se as absorvâncias das soluções resultantes em 250nm, em

cubetas de cristal de quartzo no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M,

comparando-se com uma solução de alopurinol padrão em ácido clorídrico 0,1M,

usando o mesmo solvente par ajustar o zero.

Calculou a porcentagem de alopurinol dissolvida no meio a partir das

leituras com a seguinte fórmula:

Todas as análises seguiram as metodologias descritas na USP XXIII,

aceitas pela Agência de Vigilância Sanitária como metodologias oficiais de análise.

O padrão de referência usado foi da marca Sigma.

Para o preparo das soluções foi utilizada água destilada obtida através

do aparelho de osmose reversa QUIMIS modelo Q-342U210, que produz água

quimicamente e microbiologicamente pura.

Todos os aparelhos foram calibrados por instituição credenciada à Rede

Brasileira de Calibração, certificada pelo InMetro.

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 Peso Médio

A determinação do peso médio é preconizada para as seguintes

formas farmacêuticas: comprimidos revestidos, drágeas, comprimidos não

revestidos, cápsulas, supositórios, granulados, pastilhas, pós, cremes, pomadas e

pós-liofilizados (GOMES, 2001). Com este teste verifica-se a uniformidade de peso

das unidades de um mesmo lote.

Os Gráficos (pg.27) apresentam as massas obtidas para os

medicamentos estudados, onde as linhas horizontais, em cada figura, representam

os limites de variação de massa aceitáveis entre as unidades de um mesmo lote.

Observa-se nos Gráficos “A” e “B” (pg.27) que nos comprimidos

classificados como referência e genérico, as variações de peso entre as unidades do

mesmo lote estão dentro dos parâmetros farmacopéicos, sendo, portanto,

considerados aprovados no teste. O medicamento referência apresentou peso

médio de 0,547 g, com coeficiente de variação de 2,5%. O medicamento genérico

apresentou peso médio de 0,346 g, com coeficiente de variação de 4,3%.

A diferença de peso médio entre os medicamentos, evidencia as

diferentes formulações dos diferentes produtos, indicando que o medicamento

genérico não é uma cópia do medicamento referência e, sim, uma nova formulação

que deve possuir efeitos equivalentes à formulação original.

A) B)

C) D)

E) F)

Gráficos – Peso médio dos medicamentos analisados. A) Referência; B) Genérico;

C) Farmácia 1; D) Farmácia 2; E) Farmácia 3; F) Farmácia 4.

As cápsulas adquiridas na Farmácia 1 (Gráfico C, pg.27) apresentaram

peso médio de 0,359 g, com coeficiente de variação de 8,1 %. De acordo com a

Farmacopéia Brasileira, seria aceitável uma variação unitária de massa entre as

unidades de até 10 % em relação ao peso médio, sendo o medicamento

considerado aprovado no teste. O medicamento fornecido pela Farmácia 2

apresentou peso médio de 0,295, com coeficiente de variação de 10,8%. Este

medicamento, além de estar fora das especificações de peso, possui peso médio

inferior ao valor rotulado de princípio ativo, impossibilitando a dosagem rotulada.

Observa-se pelo Gráfico D (pg.27) que apenas uma unidade está fora dos limites

permitidos.

O medicamento fornecido pela Farmácia 3, apresentou peso médio de 0,292,

com coeficiente de variação de 16,5%. Observa-se no Gráfico E (pg.27) que 10

unidades do medicamento estão fora dos limites permitidos de variação de peso,

sendo o medicamento considerado reprovado. A grande variação de peso unitário

mostra falta de habilidade ou de treinamento do manipulador.

O medicamento da Farmácia 4 apresentou baixa variação do peso unitário em

relação ao peso médio, porém, apresentou peso médio de 0,284, também inferior ao

valor rotulado que seria de 0,3 g.

Os valores de peso médio e de coeficiente de variação dos diferentes

medicamentos são resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Valores de peso médio obtidos para os comprimidos de referência, genérico e manipulados.

Amostra Peso Médio Coeficiente de Variação

Referência 0,547 2,5 %

Genérico 0,346 4,3 %

Farmácia 1 0,359 8,1 %

Farmácia 2 0,295 10,8 %

Farmácia 3 0,292 16,5 %

Farmácia 4 0,284 5,7 %

4.2 Doseamento

A Tabela 2 (abaixo) refere-se ao doseamento de principio ativo das três

amostras em relação ao padrão de alopurinol. O resultado refere-se à média de três

determinações.

Tabela 2 – Resultados encontrados após o teste de doseamento de principio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão.

Medicamento % Princípio Ativo

Referência 101,5

Genérico 97,9

Farmácia 1 101,7

Farmácia 2 96,8

Farmácia 3 108,8

Farmácia 4 100,76

De acordo com a Farmacopéia Brasileira, o teor do princípio ativo pode

ficar entre 92,5 a 107,5 % em relação ao valor rotulado, sendo todos os

medicamentos considerados aprovados, mas lembrando que o valor da amostragem

sugerido pela farmacopéia é muito alto, podendo assim mascarar um possível erro

de manipulação.

4.3 Teste de desintegração

A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no teste de desintegração dos

comprimidos e cápsulas estudados. De acordo com a farmacopéia brasileira, o

tempo de desintegração, em água, não pode ser superior a 30 minutos.

Conforme observamos na Tabela 3, todos os medicamentos foram

aprovados no teste.

Tabela 3 – Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados.

Medicamento Tempo de Desintegração

Referência 3´20´´

Genérico 5´00´

Farmácia 1 0´45´

Farmácia 2 5´00´´

Farmácia 3 4´53´´

Farmácia 4 4´45´´

4.4 Teste de Dissolução

Os resultados encontrados no teste de dissolução, correspondem a

média de seis determinações, realizadas em meio de HCl 0,1 mol/L. A quantidade

de princípio ativo dissolvida foi determinada após 45 minutos de teste, utilizando-se

a espectrofotometria na região do ultravioleta, cujas leituras foram realizadas em

250 nm em comparação com uma solução padrão de concentração conhecida e no

mesmo meio que as amostras. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 – Teste de dissolução em HCl 0,1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados.

Medicamento % Dissolvida

Referência 105,8

Genérico 101,5

Farmácia 1 102,5

Farmácia 2 97,1

Farmácia 3 88,6

Farmácia 4 87,3

Segundo a farmacopéia, não menos que 75% da quantidade de

princípio ativo rotulada, devem se dissolver em 45 minutos. Conforme observamos

na Tabela 4, todas as amostras são consideradas aprovadas no teste.

5 CONCLUSÃO

De acordo com os resultados obtidos, concluiu-se que:

Todos as amostras usadas (referência e genérico), foram aprovadas,

pois possuíram espectro de absorção semelhante ao padrão utilizado, o que

significa que possuem o princípio ativo que estava rotulado, que é de 300mg.

Possuem também, peso médio e porcentagem de pureza dentro das margens

estabelecidas. Foram aprovadas no teste de desintegração. Mostrando desta forma

que as indústrias farmacêuticas seguem padrão de qualidade rigoroso, ao menos

físico-químico, mesmo para os medicamentos similares.

Os medicamentos manipulados pelas farmácias da região já não foram

tão satisfatório, foram analisadas quatro farmácia e apenas a farmácia 1 passou em

todas as análises, sendo que as farmácias 2 e 4, estavam com seu peso médio

abaixo do rotulado, e a farmácia 3 além do peso médio abaixo do rotulado, ainda

estava com uma quantidade de principio ativo acima do permitido.

Podemos então considerar que os medicamentos industrializados

(referência e genérico) e o manipulado pela farmácia 1 podem ser comercializados

sem restrição alguma no que se diz ao controle de qualidade físico-químico, já os

medicamentos manipulados pela farmácia 2, 3 e 4 foram insatisfatórios necessitando

de um reestruturamento no processo de manipulação e formulação.

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