Autoimunidade Quebra de tolerância ao próprio (self-tolerance)
Autoimunidade é uma resposta imune específica contra um ... · Produção de anticorpos ou...
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Autoimunidade é uma resposta imune específica contra um antígeno ou uma série
de antígenos próprios.
Doença Autoimune é uma síndrome provocada por lesão tissular ou alteração
funcional desencadeadas por uma resposta autoimune.
Autoimunidade fisiológica: Remoção de hemácias senescentes
InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta
HLA ou MHC (principalmente)
Falha na tolerânciacentral e
periférica
Doenças auto-imunes são multifatoriais em origem
Tolerância central
Eliminação de linfócitos T e B auto-reativos pela seleção negativa (deleção clonal) nos órgãos linfóides primários.
Todos os linfócitos T auto-reativos são eliminados ?
NÃOMecanismos de quebra da tolerância central
1. Apesar da PGE (promiscuous gene expression) nem todos os auto-antígenos são expressos no timo.
2. Falha no mecanismo de indução da apoptose (proteínas Fas e Fasligante).
Assim, alguns linfócitos auto-reativos escapam para periferia.
células epiteliais medulares
Tolerância Periférica
1. Anergia (incapacidade funcional)
Linfóctito T
Alguns linfócitos potencialmente auto-reativos escapam da deleção clonal. Existem algumas maneiras de o sistema imune evitar autoimunidade:
Ocorre pela ausência de moléculas co-estimulatórias nas APCs, pois o reconhecimento TCR-MHC-II induz anergia na falta de tais moléculas.
Ativação de linfócitos B por antígenos T-dependentes necessitam dos sinais estimulatórios dados pelo linfócito T auxiliar
Citocinas e CD40L
Linfócito B
2. Sequestro antigênico
Existem antígenos que se encontram em sítios que o sistema imune nãoentra em contato (ex: cérebro, câmara anterior do olho, ovário, placenta,testículo e útero gravídico). Sítios imunologicamente privilegiados.
Nesses locais não há resposta imune em condições normais.
Quebra da tolerância periférica
Mecanismo
Efeito
Exemplo
Quebra de barreira anatômica
Mimetismomolecular Superantígenos
Saída de autoantígenos sequestrados e ativação de linfócitos
Produção de anticorpos ou linfócitos T com reatividade cruzada
Ativação policlonal de linfócitos auto-reativos
Oftalmia simpática
Febre reumática, Diabetes ? Esclerose múltipla ?
Artrite reumatóide?
Liberação de Ag de Sítios imunologicamente privilegiados
Mimetismo molecular
Ex: •Espondilite anquilosante: reação cruzada entre epítopos de HLA B-27 e da Klebsiella pneumonie•Artrite reumatóide: Reação cruzada entre epítopos de HLA-DR4 e Proteus mirabilis• Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de Proteína M de estreptococos hemolíticos e proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina (cardite).
InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta
HLA ou MHC (principalmente)
Falha na tolerânciacentral e
periférica
Doenças autoimunes são multifatoriais
Por que as doenças auto-imunes são frequentemente associadasao polimorfismo de MHCII ?
1. Determinados alelos de MHC apresentam precariamente os epítoposrelevantes no timo aos linfócitos T, levando-os a escapar da seleção negativa.
2. Algumas proteínas MHC apresentam epítopos que são reconhecidos de formacruzada.
OUTROS IMPORTANTES GENES INCLUEM:
1. Citocinas e seus receptores2. Sistema do complemento
InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta
HLA ou MHC (principalmente)
Falha na tolerânciacentral e
periférica
Doenças autoimunes são multifatoriais
Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)
Sex differences in autoimmunity
Doenças autoimunes podem afetar qualquer orgão/sistema
Pemphigus
Multiple Sclerosis
Sjogren’s Syndrome
Rheumatic Fever
Autoimmune Hepatitis
Ulcerative Colitis
Goodpasture’s Syndrome
Diabetes type I
Autoimmune Uveitis
Autoimmune hemolytic Anemia
Addison’s Disease
Rheumatoid Arthritis
Doenças autoimunes podem ser classificadas como órgão específica ou
sistêmica
Miastenia gravis
auto-anticorpos ligam-se ao receptor para acetilcolina, impedindo a ação deste neurotransmissor.
Hipertireoidismo
(Doença de Graves)
auto-anticorpos ligam-se ao receptor para TSH, mimetizando a ação deste hormônio.
BócioExoftalmiacalor excessivoaumento do ritmo intestinalNervosismosuor exacerbadoperda de pesoTaquicardiapele úmida e dores musculares
SINAIS E SINTOMAS
Tireoidite de Hashimoto
É a tireodopatia mais comum (HIPOTIROIDISMO)
95% dos casos em mulheres, principalmente entre 20-40 anos.
Sintomas
- Pele seca. Cabelos secos e quebradiços, com maior propensão a queda. Unhas fracas e quebradiças. - Redução da pressão arterial e da freqüência cardíaca. - Aumento de colesterol. Aterosclerose. - Depressão. Desânimo. Lentificação do pensamento. - Ganho de peso. - Alterações do ciclo menstrual.
AC ANTITIREOGLOBULINA (ATIN)AC ANTI PEROXIDASE (ATPO)
•Aumento do volume da glândula com extensa substituição da arquitetura folicular normal por infiltrado linfoplasmocitário.
Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2DM 1
Doença Auto-ImuneDeficiência InsulinaJovens, AdolescentesInsuliteAuto-AnticorposIndivíduos MagrosInício Abrupto
DM 2S. MetabólicaResistência InsulínicaIndivíduos Meia IdadeObesidade (85 %)Início Geralmente Lento
Diabetes tipo IHIPERGLICEMIA
CausasMimetismo molecular
MHC
Diabetes tipo I-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que acomete as células
das ilhotas de Langerhans no pâncreas.
Sinais e Sintomas:
Baixa reabsorção de glicose no rim (glicosúria)Aumento do volume urinário ou vontade de urinar várias vezes ao dia e também à noite(poliúria);Aumento da sede, ou sede excessiva (polidipsia);Fome exagerada (polifagia); Perda de peso; Turvação ou embaçamento visual; Muita fadiga ou cansaço físico; Tonturas;
aterosclerose :amputação, insuficiência renal, neuropatia
Tratamento: insulina exógena
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Multissistêmica crônica com desenvolvimento de focos inflamatórios em diversos tecidos e órgãos do corpo, evoluindo com períodos de exacerbações e remissões.
O mecanismo inflamatório depende basicamente da auto-imunidade humoral.
ANTICORPOS ANTINUCLEARESAnti-DNAAnti-Histonas
EpidemiologiaSexo: nítido predomínio no sexo feminino (9:1).
Idade: primeiros sintomas, em geral, ocorrem entre a segunda e quarta década.
Etnia: em todas. Estudos epidemiológicos realizados nos Estados Unidos mostram uma prevalência de LES variando de 1 caso/2.000 a 1/10.000 habitantes.
Etiologia e PatogêneseCausa: ?
FatoresGenéticosHormonais Ambientais Medicamentosos “Gatilhos”Infecciosos
Etiologia e PatogêneseFatores Genéticos
- Principais HLAs associados: B8, DR2, DR3, DQA1, DQB1.
- Outros genes que predispõe ao LES: Homozigose para deficiência da via clássica do complemento (C2 e C4) e deficiência do receptor eritrocitário do CR1.
- Taxa de 15 a 60% entre gêmeos univitelinos.
Etiologia e PatogêneseFatores Ambientais:
- Luz UVB: efeitos imunogênicos nos queratinócitos cutâneos;
Estrogênio: a atividade de linfócitos B auto-reativos
Medicamentos: Hidralazina, procainamida, isoniazida.
Infecção Viral: Mimetismo Molecular
Etiologia e Patogênese
Imunocomplexos se depositam nos glomérulos renais, articulações, pele e vasos sangüíneos
Nucleossomo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Períodos de exacerbações intercalados por períodos de relativa melhora ou mesmo de inatividade.Gerais:
- fadiga (90%)- febre (80%)- emagrecimento (60%)
Manifestações Laboratoriais
Auto-anticorpos específicos
1. Antinucleares;2. Antimembrana nuclear;3. Anticitoplasmáticos.4. Antifosfolipídios;
Tratamento
• Drogas anti-inflamatórias• Drogas imunosupressoras
• anti-CD20 (Rituxan)• anti-CD3 (Teplizumab)• ANTI-TNF (Humira, Enbrel)