Metabolismo de lipídios

► Os ácidos graxos são estocados sob a forma de triacilgliceróis (TGs).

Ácidos graxos possuem uma longa cadeia de hidrocarb onetoe um grupo carboxílico terminal final.

Principais funções dos ácidos graxos:- São importantes moléculas combustíveis- Constituem fosfolipídios e glicolipídios ( present es nas

membranas biológicas)- Derivados de ácidos graxos servem como hormônios

Combustíveis energéticos em indivíduos de 70 Kg e de 140 Kg.

Os TGs são estoquesaltamente concentrados deenergia!

São moléculas reduzidas eanidras.TGs são o principal reservatórioenergético de nosso organismo!São armazenados no citoplasmadas células adiposas.

Nos adipócitos ocorre síntese,estocagem e mobilização de TGs.

Os TGs são hidrolisados por lipases presentes nas célulasadiposas.

O glucagon estimula a lipólise enquanto a insulina inibe!

Ação da lipase sensível a hormônio sobre o triacilglicerol: Hidrólise do triglicerídeo em ácidos graxos e glicerol.

Os ácidos graxos poderão ser:• Oxidados a acetil-CoA na β-

Oxidação• Reesterificados a TAGs

(síntese de TAGs)

O glicerol poderá ser:• Oxidado a CO2 e H2O na

Glicólise e CK• Originar glicose na

Gliconeogênese• Ser reesterificado a TAGs

(síntese de TAGs)

β oxidação Os ácidos graxos sãodegradados pela remoçãosequencial de 2 unidadesde carbono.

Os ácidos graxos são ligadosà coenzima A (ativados)antes de serem oxidados namitocôndria.A ligação à coenzima Aocorre na m.m.emitocondrial externa.

Uma vez ativados deverão ser transportados para amatriz mitocondrial (onde ocorre β-oxidação).

►A carnitina carreia ácidos graxosde cadeia longa para a matrizmitocondrial.OBS: Moléculas de acil CoA decadeia longa não atravessam amembrana mitocondrial interna.Um defeito na translocase, ou umadeficiência de carnitina deve impedira oxidação de ácidos graxos decadeia longa.

β-oxidação

Cada etapa de oxidaçãode ácidos graxos geraacetil-CoA, NADH e FADH2.

A oxidação completa depalmitato (16 C) gera 129ATPs!

Estágios da β-oxidação

Por exemplo, a β-oxidação de um ácido graxo de 16 carbonos irá gerar 8 moléculas de Acetil CoA , 7 moléculas de NADH e 7 moléculas de FADH2.

Rendimento Energético da Oxidação do Ácido Palmítico (C16)

8 acetil-CoA,7 NADH e 7 FADH2

TOTAL:131 ATPs -2 ATPs da ativação = 129 ATPs

Formação de ATP a partir de 1 molécula de palmitato (16C)

As três etapas do metabolismo

Metabolismo de lipídeos

Cetogênese

Produção de corpos cetônicos: acetoacetato, β-hidroxibutiratoe acetona.Ocorre nas mitocôndrias do tecido hepático a partir demoléculas de Acetil-CoA.

acetoacetato acetona β-hidroxibutirato

Em condições normais os corpos cetônicos são utilizadoscomo fonte de energia em tecidos extra-hepáticos como:neurônios, músculo cardíaco e córtex renal.

CH3 C

O

CH3CH3 C

O

CH2 CO

O-CH3 C

OH

H

CH2 CO

O-

Corpos cetônicos sãoformados no fígado apartir de acetil CoA , sea quebra de gordurapredomina!

A entrada de acetil CoAno ciclo de Krebsdepende se hádisponibilidade deoxaloacetato para aformação de citrato.

Em situações como jejum e diabetes, o oxaloacetato éusado para formar glicose, tornando-se não maisdisponível para condensação com o acetil-CoA.

Nestas condições, o acetil-CoA se acumula e é desviadopara a formação de acetoacetato, β-hidroxibutirato eacetona (corpos cetônicos).O fígado produz acetoacetato e β-hidroxibutirato. Essassubstâncias se difundem da mitocôndria dos hepatócitospara a corrente sanguínea.

OBS: O músculo cardíaco e o córtex renal usam acetoacetato em preferênciaà glicose.

OBS: A acetona não é utilizada pelo corpo como um combustível. Por servolátil, pode ser eliminada pela respiração (odor cetônico- detectado nohálito de diabéticos ou em pessoas em jejum prolongado).

Formação de CC-cetogênese Utilização de β-hidroxibutiratocomo combustível-cetólise

O acetil-CoA gerado na cetólise,será oxidado no ciclo de Krebs

Apesar do principal combustível para o cérebro ser aglicose, durante o jejum e a diabetes, o cérebro sofreadaptações, passando a utilizar acetoacetato comofonte de energia.

Em jejum prolongado, 75% da necessidade energética docérebro é mantida por acetoacetato.

Duas moléculas de acetil-CoA são formadas a partir doacetoacetato (forma transportável de acetil-CoA.)

O fígado não metaboliza acetoacetato, pois não possui umadas enzimas (CoA transferase) necessárias para a formaçãode acetil-CoA, a partir de acetoacetato.

A superprodução de corpos cetônicos no diabetes não tratadoou na ingestão de calorias severamente reduzida, pode levar àacidose ou cetose.

A presença de corpos cetônicos no sangue é chamada de cetonemia e seuaumento de hipercetonemia.A presença de corpos cetônicos na urina é chamada de cetonúria.

Animais não podemconverter ácidosgraxos em glicose.

Acetil-CoA não pode serconvertido em piruvatoou oxaloacetato em animais.Os 2 carbonos que entram noC.K. na forma de acetil-CoAsaem durante as descarboxilaçõesque ocorrem no ciclo, logo ooxaloacetato não é formadoa partir de acetil-CoA.

Síntese de ácidosgraxos

Os ácidos graxos sãosintetizados e degradadospor diferentes vias.

A síntese de ácidos graxosocorre no citossol, emcontraste com a degradaçãoque ocorre na matrizmitocondrial.

Transferência deacetil-CoA, damatriz para ocitoplasma, na forma de citrato

Citrato carreia gruposacetil da mitocôndriapara o citossol, para asíntese de ácidosgraxos.Acetil-CoA, formadona mitocôndria, temque ser carreado parao citossol.A barreira para acetilCoA é transpassadapelo citrato quecarreia grupos acetilatravés da membranamitocondrial interna.

Síntese de malonil-CoA

A produção de malonil-CoA a partir de acetil-CoA e HCO 3

- é a fase inicial da síntese de ácidos graxos.

A reação ocorre em duas etapas:

• Carboxilação da biotina envolvendoATP;

•Transferência da carboxila para a acetil-CoA para formar malonil-CoA.

Enzima: Acetil-CoA-carboxilase

Cofator: Biotina

Síntese de ácidos graxos

• O crescimento da cadeia deácidos graxos é feito pela adição de 2unidades de carbono derivados deacetil-CoA.• O doador ativado de 2 unidades decarbono é o malonil-CoA.• O poder redutor na síntese deácidos graxos é o NADPH. • A elongação da cadeia de ácidosgraxos através do complexoácido graxo sintase pára após aformação de palmitato (C16).

OBS: O acetil-CoA precisa ser previamente ativado a malonil-CoA, por carboxilação e consumo de 1 ATP, para permitir a reação de condensação, levando ao crescimento da cadeia do ácido graxo de uma unidade de 2 C, por ciclo de síntese.

Síntese de ácidos graxos

A síntese de palmitato (16 C) é altamente endergônica, obedecendo a sequinte estequiometria:

AcetilCoA + 7 malonilCoA + 14 NADPH + 7H+ → palmitato + 7 CO 2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6H 2O

A formação de malonil-CoA é o passo comprometido nasíntese de ácidos graxos.

A acetil-CoA carboxilase é o sítio chave de controle nasíntese de ácidos graxos.

Regulação da síntese de ácidos graxos. Nas células de vertebrados, a regulação alostérica e a modificação covalente hormônio-dependente, influenciam a síntese de malonil-CoA

Lipogênese: É regulada pelo estado nutricional.

Velocidade maior: dieta rica em carboidratos;

Velocidade menor: ingestão calórica restrita e dieta rica em gordura.