Aula introdução
-
Upload
lucas-almeida-sa -
Category
Documents
-
view
2.402 -
download
2
Transcript of Aula introdução
Farmacologia
Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos sistemas vivos (Rang et al., 2007)
Estudo da ação dos fármacos em nível molecular bem como no organismo como um todo (Raffa et al., 2006)
Ciência que estuda a ação dos compostos biologicamente ativos no organismo e a reação do organismo a estes compostos (Page et al., 2004)
Droga
Rang et al., 2007: substância química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, que, quando administrada a um organismo vivo, produz um efeito biológico.
Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998: substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária.
Outras definições
Fármaco: drogas utilizadas com finalidade terapêutica (Ranget al., 2007)
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998)
Farmacocinética
Buxton, 2006: processamento do fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação.
Rang et al., 2007: relação da evolução temporal das concentrações de um fármaco obtidas em diferentes regiões do organismo durante e após a administração de uma dose.
“O que o organismo faz com o fármaco”
Buxton, 2006: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
Rang et al., 2007: eventos resultantes da interação do fármaco com seu receptor ou outros sítios primários de ação.
“O que o fármaco faz ao organismo”
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação dos fármacos
Efeitos dos fármacos
Interação com componentes macromoleculares do organismos
Alteração da função do componente envolvido
Resposta
Buxton, 2006
A COMBINAÇÃO
DE MÚLTIPLOS
SINAIS
DETERMINA O
DESTINO CELULAR
Proteínas
Receptores – elementos sensores no sistema de comunicação química
Enzimas
Moléculas transportadoras
Canais iônicos
Outras macromoléculas
Alvos farmacológicos
RECEPTORES INTRACELULARES
DE GLICORTICÓIDES
GLICORTICÓIDES, HORMÔNIOS SEXUAIS, HORMÔNIOS DA TIREÓIDE
MECANISMOS QUE OPERAM AS ALTERAÇÕESMOLECULARES EM PROTEÍNAS SINALIZADORAS
FOSFORILAÇÃO LIGAÇÃO COM GTP
RECRUTAMENTO DE PROTEÍNAS SINALIZADORAS
MEDIADO PELA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES MEMBRANA
PHDOMÍNIO DE LIGAÇÃO DA PLEQUESTRINA
SH2 SH3DOMÍNIO HOMÓLOGO DA SRC
ÂNCORA DE INOSITOL FOSFATO FOSFORILADA
DOMÍNIO RICO EM PROLINA
P P
PPP
ENZIMAS QUINASES
ENZIMAS FOSFATASES
PROTEÍNAS ADAPTADORAS
PROTEÍNAS ESTRUTURAIS
RECEPTORES
MEDIADORES EXTRACELULARES
SOLÚVEIS
PROTEÍNAS DE MATRIZEXTRACELULAR
MEDIADORES INTRACELULARES
SOLÚVEIS
ZONA ESPECIALIZADA DAMEMBRANA PÓS-
SINÁPTICA
CAVÉOLA
MEIO EXTRACELULAR
MEIO INTRACELULAR
PLATAFORMA DE SINALIZAÇÃO
QUÍMICA
DIVERSAS VIAS DE SINALIZAÇÃO QUÍMICA
PAPEL DA ACTINA NOS SISTEMAS CELULARES
LOCALIZAÇÃO SUBCORTICALDE F-ACTINA EM OOCITOS
DE MAMÍFEROS
CORTÉX DE ACTINA
REDE ALEATÓRIA
Número de Links
Núm
ero
de P
onto
sEs
trel
a
REDE SEM ESCALA
Número de Links
Núm
ero
de P
onto
sEs
trel
a
Retículo Endoplasmático
Núcleo Aparelho de Golgi Caveossoma
Cavéolas
NÚCLEO
CITOPLASMAMEMBRANA PLASMÁTICA
PAPEL DA ACTINA NOS SISTEMAS CELULARES
Células Musculares lisas de Aorta de Rato.Filamentos de Actina -Foloidina/Rodamina. Fotografado por Kevin Miller.Cell Biology.
Células Musculares lisas de Aorta de Rato.DNA nuclear - Hoechst (azul)Mitocrondrias - Mito Tracker (verde)Filamentos de Actina - “phallacidinTR-X” (vermelho). Fotografado por Salen Sith.Cell Biology.
DIFERENTES CÉLULAS PODEM RESPONDER DE FORMA DIFERENTE AO MESMO SINALIZADOR EXTRACELULAR
R e c e p t o r - a d r e n é r g i c o
Receptores intracelulares
Some antiseizure drugs (shown in blue text) prolong the inactivation of the Na+ channels, thereby reducing the ability of neurons to fire at high frequencies. A, activation gate; I, inactivation gate
McNamara. In: Brunton (ed.), 2006
Canais iônicos
Some antiseizure drugs (shown in blue text) reduce the flow of Ca2+ through T-type Ca2+ channels (see Chapter 12), thusreducing the pacemaker current that underlies the thalamic rhythm in spikes and waves seen in generalized absence seizures.
Canais iônicos
Perez-Reyes, 2003; McNamara. In: Brunton (ed.), 2006
MIHIC, HARRIS, 1997
CANAIS IÔNICOS DEPENDENTES DE
VOLTAGEM
• Importantes na formação do potencial e Ação nas
células excitáveis
CANAIS EXCITATÓRIOSControlados por voltagem
CANAIS INIBITÓRIOSControlados por voltagem
Na
Ca
CANAIS EXCITATÓRIOS controlados por ligantes
neurotransmissores
Hiperpolarização KDespolarização
Outros Canais de potássio
controlados por Calciocontrolados por ATP
CANAIS INIBITÓRIOS controlados por ligantes
GABA
Glicina
Despolarização
Anestésicos locaisAntiepiléticosantiarrítimicos
EXCITAÇÃO
INIBIÇÃO estricnina
Enzimas
AT III IIa
HeparinaHeparina
AT III Xa
HeparinaHeparina
AT III Xa
LHWHsLHWHs
TRANSPORTE ATIVO DE GLICOSE DEPENDENTE DE GRADIENTES IÔNICO DO
Na+
www.edoc.hu-berlin.de
Transportadores
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Trocador Na+/ Ca++
Bombas Ca++ ATPase
Bombas Ca++ ATPase
Entrada de Ca++
Saída de Ca++ ou Retenção de Ca++
Canais de Ca++
( receptor de IP3)
Canais de Ca++
( receptor NMDA,etc)
Ca++
MEIO EXTRACELULAR
MEIO INTRACELULAR Estoques Internos de Ca++
Proteínas quelantes de Ca++
(Sequestrinas, etc)
Ca++
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Trp3
AA
AR
GqPLC
IP3
IP3R
LÚMEN RETICULAR
Ca2+
Ca2+
CORTÉX DE ACTINA
MEIO INTRACELULAR
MEIO EXTRACELULAR
Ca2+
CAVÉOLA
RETÍCULOENDOPLASMÁTICO
MEMBRANAPLASMÁTICA
EXCITOXICIDADE MEDIADA POR GLUTAMATO
EXCITOXICIDADE MEDIADA POR GLUTAMATO
Neurônios saudáveis
Neurônios que sofreram injúria
MORTE
Receptor de NMDA
medeia a citotoxicidade
INTERLEUCINA – 6 (IL-6)
Citosina anti-inflamatória
Secretada por células do sistema imune -
linfócitos
H+ K+
ATPase
OmeprazolOmeprazol OmeprazolOmeprazol OmeprazolOmeprazol
SulfonamidaSulfonamida++
SS--SS--SulfonamidaSulfonamida
Sangue(pH 7,4)
Citosol(pH 7,3)
Canalículossecretórios(pH < 2,0)
irreversirreversíívelvelCCéélula parietallula parietal2424--48 48 HsHs
70%70%**
**
NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORESVias Vias NoradrenNoradrenéérgicasrgicas PrincipaisPrincipais
Sistemas Sistemas ModulatModulatóóriosriosDifusosDifusos
Centro da Atenção
Dopamina + noradrenalina: Motivação
DADA
DADA
DADA
DATDAT
Gi
Gi
Gi
Gi
Na+
VmatVmat
AC
DD22
DD
AC
Gs
Gs
K +
DD11
LL--TyrTyr
LL--TyrTyrTHTH
LL--DOPADOPA
ADDADD
MAOMAO
+
Aminoácido DescarboxilaseADDADD VmatVmat Transportador vesicular de monoaminas
MAOMAO Monoaminaoxidase
COMTCOMT Catecol-O-Metil transferase
DADA dopamina(tirosina)
COMTCOMT
(DOPAC)
(DOPAC) 3, 4-dihydroxyphenylacetic acid
3-methoxytyramine
3-MT
DATDAT
HVA
DADAHVA (DOPAC)
Homovanillic acidHVA3-MT
Transpotador de dopamina
DOPAMINADOPAMINA
AMPcMAOMAO
Baldessarini, R. J. In: Brunton et al., 2006
Baldessarini, R. J. In: Brunton et al., 2006
Tiazidas
HOFFMAN, 2006
Outros alvos farmacológicos
MontagemDesmontagem
VINCRISTINA
Inibe a formação dos microtúbulosImpede a divisão celular
Agente antitumoral - quimioterápico
http://www.ehponline.org/docs/2006/114-2/forum.html
DNA
Seqüestradores de ácidos biliares
Michel, 2006
MucoMuco
Mucosa Mucosa ggáástricastricae duodenale duodenal
BB
BB
BB
BB
B
B
BicarbonatoBicarbonato
Defesa Defesa citoprotetoracitoprotetora
primariaprimaria
DigestãoDigestãoppéépticaptica
induzidainduzidapor por áácidocido
HidrHidróóliselisemediadamediada
porporpepsinapepsina
InibeInibeHidrHidróóliselisemediadamediada
porporpepsinapepsina
B
B
B
SucralfatoSucralfato
ÚÚlceralcera
AntiAntiáácidoscidos
Al(OH)Al(OH)33 + 3 + 3 HClHCl AlClAlCl3 3 ++ 3H3H22OO
Mg(OH)Mg(OH)22 + 2 + 2 HClHCl MgClMgCl2 2 + 2H+ 2H22OO
CaCOCaCO33 + 2 + 2 HClHCl CaClCaCl22 + 2H+ 2H22O + COO + CO22
NaHCONaHCO33 + + HClHCl NaClNaCl + H+ H22O + COO + CO22
LentaLenta
Lenta /Lenta /ModeradaModerada
RRáápidapida
RRáápidapida
CO2 pode causar eructaructaçção, não, nááuseas ocasionais, distensão abdominal e useas ocasionais, distensão abdominal e flatulênciaflatulência
Ligação fármaco-receptor e agonismo
Mecanismos de funcionamento de receptores
Rr R*
Onde: Rr = conformação de repouso
R* = conformação ativa
Estado de repouso Estado ativado
Afinidade
Buxton, 2006
Tendência do fármaco de se ligar ao receptor
Estabelecida pelas forças químicas que fazem com que o fármaco combine-se de maneira reversível com o receptor
Kd = K2/K1
Kd = constante de dissociação
50 % de ocupação dos receptores
Eficácia
Buxton, 2006
“Força” do complexo agonista-receptor em desencadear uma resposta tecidual.
Agonistas plenos: eficácia 1 – capazes de desencadear uma resposta tecidual máxima
Antagonistas: eficácia zero
Agonistas parciais: 0 < eficácia < 1 - resposta tecidual submáxima, mesmo quando 100 % dos receptores estão ocupados
Emáx: resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir
EC50: concentração necessária para produzir 50 % da resposta máxima
Buxton, 2006; Rang et al., 2007
Curva dose-respostaEfeito do fámaco no
organismo(pressão arterial, diurese etc)
Potência
Buxton, 2006
Determinada por quatro fatores:
Fatores do tecido:
-Densidade de receptores
-Eficácia dos mecanismos estímulo-resposta
Fatores do fármaco:
-Eficácia
-Afinidade
Fatores relacionados a célula e sua rede de proteínas integrada
Curva dose-resposta
Atinge um valor de assíntota máxima quando o fármaco ocupa todos os locais receptores
Buxton, 2006
Graded responses (y axis as a percent of maximal response) expressed as a function of the concentration of drug A present at the receptor. The hyperbolic shape of the curve in panel A becomes sigmoid when plotted semi-logarithmically, as in panel B. The concentration of drug that produces 50% of the maximal response quantifies drug activity and is referred to as the EC50 (effective concentration for 50% response).
Agonista pleno
Agonistas parciais
AntagonistaAfinidade variávelEfetividade nula
Afinidade variávelEfetividade alta
Afinidade variávelEfetividade intermediária
Fármaco agonista
Fármaco antagonista
OCUPAÇÃOcontrolada
pela afinidade
OCUPAÇÃOcontrolada
pela eficácia
RESPOSTA
Sem RESPOSTA
Distinção entre ligação de fámacos e ativação de receptores:(A) agonista, (B) antagonista, (R) receptor
Constantes de ligação Constantes de ativação
Agonista
Fármaco que possui maior afinidade pela conformação ativa do que pela inativa
Desvio do equilíbrio para a forma ativa
Agonistas parciais: afinidade apenas moderadamente maior pela forma ativa – não podem produzir resposta plena em qualquer concentração
Buxton, 2006
Agonista (pleno)
Estado de repouso Estado ativado
A (droga) + R (receptor) AR (complexo)k+1
k-1
Rr R*
Agonista Parcial
Estado de repouso
Estado ativado
Partial agonists. Concentration-effect curves for substitutedmethonium compounds on frogrectus abdominis muscle. Thecompounds were members ofthe decamethonium series ( Ch. 7), RMe2N+(CH2)10N+Me2R. The maximum responseobtainable decreases (i.e. efficacy decreases) as the size ofR is increased. With R = nPr orlarger, the compounds cause no response and are pureantagonists. (Results from Van Rossum J M 1958 Pharmacodynamics ofcholinometic and cholinolyticdrugs. St Catherine's Press, Bruges.)
AntagonistaFármaco que se liga com a mesma afinidade a qualquer das duas conformações
Não altera o equilíbrio de ativação
Buxton, 2006
Estado ativadoEstado de repouso
Agonista inverso
Fármaco com afinidade preferencial pela conformação inativa
Buxton, 2006
Estado de repouso Estado ativado
Buxton, 2006
Figure 1-6. Regulation of the activity of a receptor with conformation-selective drugs. The ordinate is some activity of the receptor produced by Ra, theactive receptor conformation (e.g., stimulation of adenylyl cyclase). If a drug Dselectively binds to Ra , it will produce a maximal response. If D has equal affinityfor Ri and Ra, it will not perturb the equilibrium between them and will have no effect on net activity; D would appear as an inactive compound. If the drugselectively binds to Ri , then the net amount of Ra will be diminished. If there is sufficient Ra to produce an elevated basal response in the absence of ligand(agonist-independent constitutive activity), then activity will be observably inhibited; D will be an inverse agonist. If D can bind to receptor in an active conformation Ra but also bind to inactive receptor Ri with lower affinity, the drug will produce a partial response; D will be a partial agonist.
-Interação de outros fatores
-Concentração do fármaco junto aos receptores pode diferir da adicionada a um banho de órgão:
Degradação durante a difusão
Captação por células
Barreiras à penetração
Rang et al., 2007
Equação da resposta biológicaResposta = f (Ntot xA) / xA + Kd
f = função transdutora
= eficácia (força de um complexo droga-receptor para provocar uma resposta do tecido)
XA = concentração da droga
Ntot = número total de receptores
Kd = constante de equilíbrio para a reação de ligação
(= k-1 / k+1)
AR (complexo)k+1
A (droga) + R (receptor) k-1Rang et al., 2007
Antagonismo farmacológicoAntagonismo químico(interação em solução)
Antagonismo farmacocinético(um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro)
Antagonismo por bloqueio de receptores
Antagonismo fisiológico (dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos)
Antagonismo competitivo
Antagonismo não-competitivo
Antagonismo competitivo
Fármaco que não possui eficácia intrínseca, mas possui afinidade, compete com o agonista pelo local de ligação do receptor
Desvio para a direita na curva de dose-resposta ao agonista, sem alteração na inclinação ou no valor máximo
Superável por uma concentração suficientemente alta do agonista
Buxton, 2006
Antagonismo competitivoMagnitude do desvio da curva para a direita depende da concentração do antagonista e da sua afinidade pelo receptor
Buxton, 2006
A. Competitive antagonism occurs when the agonist A and antagonist I compete for the same binding site on the receptor. Response curves for the agonist are shifted to the right in a concentration-related mannerby the antagonist such that the EC50 for the agonist increases (e.g., L versus L´, L`` and L```) with theconcentration of the antagonist.
L = EC50
The interaction of a competitive antagonist with normal and inverseagonists in a system that shows receptor activation in the absence ofany added ligands (constitutive activation). The degree of receptor activation (vertical scale) increases in the presence of an agonist (open squares) and decreases in the presence of an inverse agonist (open circles). Addition of a competitive antagonist shifts both curves to the right(closed symbols). The antagonist on its own does not alter the level ofconstitutive activity (open symbols), because it has equal affinity for theactive and inactive states of the receptor. In the presence of an agonist(closed squares) or an inverse agonist (closed circles), the antagonistrestores the system towards the constitutive level of activity. These data (reproduced with permission from Newman-Tancredi A et al. 1997 Br J Pharmacol 120: 737-739) were obtained with cloned human 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors expressed in a cell line. (Agonist, 5-carboxamidotryptamine; inverse agonist, spiperone; antagonist, WAY 100635; ligand concentration (M = mol/l); see Ch. 9 for information on 5-HT receptor pharmacology.)
Importante
O agonista parcial pode competir com um agonista pleno pela ligação ao receptor
O aumento das concentrações inibe a resposta até um nível finito, que é característico da eficácia intrínseca do agonista parcial
Ex.: bloqueadores beta-adrenérgicos com atividade simpaticomimética intrínseca (pindolol); tamoxifeno.
Buxton, 2006
Antagonismo não-competitivoObs: Rang et al., 2007: antagonismo competitivo irreversível
Buxton, 2006
Dissociação lenta do receptor
Ação praticamente irreversível
Desvio para a direita, com diminuição da resposta máxima
Antagonismo não-competitivo
Buxton, 2006
Antagonista alostérico
Ligação a um local diferente daquele do agonista
Alteração da afinidade do receptor pelo agonista
Antagonismo farmacológico
Radioligand binding method for determining antagonist affinity. Binding of a radioligand (L) to receptors in the presence of increasingconcentrations of a nonradioactive competitive antagonist results in a competition curve, in this case, a curve consistent with binding to a singlepopulation of identical receptors. Determining the concentration ofantagonist competing for 50% of the receptors present (IC50) and knowingthe concentration of radioligand [L] and its affinity (KD) for the receptor permits calculation of the antagonist affinity (Ki) for more (x) and less (y) potent antagonists. A constant amount of radioligand and equal portions ofcellular material (receptor source) were placed in each reaction. Data are amount of radioligand bound, expressed as a percentage of maximal binding (i.e., in the absence of any competing ligand).
SINERGISMO
Efeito da combinação (ou associação) de dois fármacos ésuperior aquele esperado baseado na simples aditividade
Interação pode ocorrer tanto na etapa farmacocinética quanto na etapa farmacodinâmica
http://acd.ufrj.br/~ivfrj/ivfonline/edicao_0036/terminologia.html
Exemplos
Aminoglicosídeos + beta-lactâmicos ou aminoglicosídeos + vancomicina
Sulfametoxazol + trimetoprim (bloqueio seqüencial da via)
Amoxicilina + clavulanato, ampicilina + sulbactam (inibição de beta-lactamases)
Isobolograma
Tallarida, 2001
Isobologram illustrates several different dose combinations that attain the specified effect level. A group ofthese combinations (X) that contains points below the line of additivity can be examined for synergism byreplotting the data as shown in the lower plot.
Set of additive dose pairs, along with the calculated additive effect, produces a surface in a three-dimensional plot (as shown). A synergistic dose pair (as in this example) plots as a point above this surface.
Tallarida, 2001
Regulação dos receptores
Estimulação prolongada por agonistas: geralmente leva a um estado de DESSENSIBILIZAÇÃO ou taquifilaxia
Efeito de um fármaco diminui gradualmente quando ele éadministrado de maneira contínua ou repetida. Se desenvolve em poucos minutos á horas.
Tolerância leva mais dias ou semanas
Refratariedade é a perda da eficácia terapêutica
Resistência termo utilizado para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antitumorais
Buxton, 2006
Desensitization in response to an agonist. A. After exposure to anagonist, the initial response usually peaks and then decreases to approach some tonic level elevated but below the maximum. If the drug is removedfor a brief period, the state of desensitization is maintained such that a second addition of agonist also provokes a diminished response. Removalof the drug for a more extended period allows the cell to recover its capacity to respond. B, C. Desensitization may be homologous (B), affecting responses elicited only by the stimulated receptor, orheterologous (C), acting on several receptors or on a pathway that is common to many receptors. Agonist a acts at receptor a and agonist b atreceptor b. Homologous desensitization can reflect feedback from a transducer (or effector) unique to the pathway of the receptor (X1) or froman off-pathway component (K) that is sensitive to the activation state of thereceptor. Heterologous desensitization is initiated by transducers oreffectors common to multiple receptor signaling pathways (Y or Z).
Buxton, 2006
ALTERAÇÕES DOS RECEPTORES NAS MEMBRANAS CELULARES
PERDA DE RECEPTORES
DEPLEÇÃO DE MEDIADORES ( ex: as anfetaminas)
AUMENTO DA DEGRADAÇÃO METABÓLICA DO FÁMACO (barbitúricos e etanol)
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA (adaptação do organismo aos efeitos provocados pelo fármaco Ex: náuseas, tonturas etc)
EXTRUSÃO ATIVA DOS FÁRMACOS DAS CÉLULAS
Mecanismo de adaptação da resposta celular aos sinalizadores químicos
RA
RR
PP
DOWN-REGULATION
AGONIST-INDUCED REGULATION OF RECEPTORS
RAA
A DESENSITIZATION
GRKs
SEQUESTRATION
RESENSITIZATION
R
P
A
Arr
ACPtn G
Arr
FOSFATASES
AUMENTO DA EXPRESSÃO DE CAVÉOLAS EM CÉLULAS
TUMORAIS RESISTENTES A MULTI-DROGAS (MDR)
(Lavie et al, 1998)
CÉLULAS DE ADENOMA DE CÓLON
HUMANO (HT-29 MDR)
RESISTENTES À QUIMIOTERAPIA
CÉLULAS DE ADENOMA DE
CÓLON HUMANO (HT-29)
SENSÍVEIS À QUIMIOTERAPIA
CAVEOLINA
GLICOPROTEÍNA - P
GLICOCERAMIDA
COLESTEROL
NÚCLEO
AGENTES ANTI-TUMORAIS
RAFTSCAVÉOLA(RAFTS)
AÇÃO DAS CAVÉOLAS E DO “RAFTS” EM
CÉLULAS TUMORAIS MDR
LIVROS QUE PODEM SER UTILIZADOS
1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA
2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA
3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA
4) FARMACOLOGIA CLÍNICA PARA DENTISTAS - 3ªEDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO FERREIRA.