Aula - Farmacologia Cardiovascular - Monitoria

Monitoria 2008/1:Bruno RainerChristine RondonJosé Henrique Peres

Farmacologia

Cardiovascular

Chris Rondon Monitoria - Farmacologia Cardiovascular 2

DiuréticosDiuréticos


ClassificaçãoDiuréticos TiazídicosHidroclorotiazidaDiuréticos de AlçaFurosemidaDiuréticos Poupadores de PotássioEspironolactona e Amilorida

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.sjukvardsradgivningen.sdmin/bildarkiv/Amnen/kroppen/urinvagar/l

Diuréticos Diuréticos TiazídicosTiazídicos

Hidroclorotiazida


Hidroclorotiazida:Local: túbulo

contorcido distal;Acesso: transporte

para o lúmen no TCP;

Mecanismo: inibidor do simporte Na-Cl.

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Sulfonamidas; Ácidos Orgânicos

1ª


Hidroclorotiazida: Fatores que influenciam sua eficácia:

TFG TFG<30 ml/min Ineficaz

Sais orgânicos no sangue: ácido úrico

Competição pelo transportador no TCP

2ª


Hidroclorotiazida: Consequências: Aumento da excreção de NaCl em 5%; Aumento da perda de água;

Diurese moderada e persistentepersistente Aumento da excreção de HCO3

- e PO4 3-

(inibição da anidrase carbônica); Aumento da excreção de K+ e H+; Aumenta reabsorção de Ca2+ no TCP eTCD.

3ª

4ª


Farmacocinética1. Via Oral2. Início do efeito: 2horas3. Ação mais duradoura: 6 a 12 horas4. Excreção renal: forma inalterada5. Baixo teto

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5ª


FarmacoterapiaIndicações

1. Hipertensão arterial sistêmica

2. Edema por ICC leve3. Glaucoma de ângulo

aberto4. Osteoporose5. Litíase por Ca2+ ?????

6. Cirrose hepática7. Intoxicação por Br-

Contra-Indicações

1. Hipersensibilidade ao fármaco

2. Insuficiência renal grave com TFG<30ml/min

3. Hipopotassemia TdP

4. Gravidez5. Lactação

6ª


FarmacoterapiaReações Adversas

1. Hipotensão;2. Hiponatremia, hipomagnesemia, hipocloremia

cãimbras, dores musculares, fraqueza muscular;3. Hipopotassemia hiperglicemia, TdP, alcalose

metabólica; 4. Hipercalcemia;5. Hiperuricemia;


FarmacoterapiaReações Adversas

6. Alcalose metabólica;7. Alterações dos lipídeos sanguíneos;8. Disfunção erétil;9. Discrasias sanguíneas.


Farmacoterapia1. AINEs diminuem seu

efeito;2. Diminui efeito de:

a) Anticoagulantes;b) Agentes

uricosúricos;c) Sulfaniluréias;d) Insulina.

3. Aumenta efeito de:

a) Anestésicos;b) Digitálicos;c) Lítio;d) Diuréticos de alça;e) Vitamina D.

Interações medicamentosas


Farmacoterapia4. Intensifica hipopotassemia:

a) Anfotericina B;b) Corticosteróides;c) Quinidina* ;

5. Recomendável: uso de poupador de potássio;

* LETAL!

Diuréticos de Alça

Furosemida


FurosemidaLocal de ação: alça de Henle;Mecanismo: bloqueio do transportador Na+/2Cl-/K+ ;Acesso: transporte ao lúmen no TCP;

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1ª


Farmacocinética1. Início do efeito:: Via Oral – 1horaVia EV – 5 minutosVia IM – Pouco tempo2. Duração: 6 a 8 h via Oral3. Efeito rebote Administrar junto a IECA4. Alto teto ???

2ª

3ª


Furosemida Conseqüências:1. Aumenta em 65% a excreção de NaCl;

Grande e rápida perda de água;

1. Perda de HCO3- e PO4

-3 ;2. Aumento da perda de Ca+2, Mg+2 e K+ ;3. Aumento da capacitância venosa e

diminuição da pré-carga;4. Reduz a secreção de ácido úrico.???

4ª

5ª



1. ICC moderada e grave2. Cirrose hepática com

ascite3. Hipercalcemia4. Edema pulmonar

agudo5. Glaucoma de ângulo

aberto

6. Anúria, oligúria7. Edema associado à

insuficiência renal crônica

Contra-Indicações

1. Hipersensibilidade2. Gravidez 3. Mulheres climatérias4. Hipopotassemia TdP

Cuidado: uso de digitálicos

6ª

7ª


Farmacoterapia1. Hipocalemia

hiperglicemia, risco de TdP;

2. Alcalose;3. Hiponatremia,

hipocloremia, hipocalcemia (tetania), hipomagnesemia (arritmias);

4. Alterações nos lipídeos sanguíneos;

5. Ototoxicidade;6. Deprime medula

óssea;7. Rash cutâneo,

fotossensibilidade;8. Hipotensão

ortostática;9. Distúrbios TGI;10.Hiperuricemia;

Reações adversas


Farmacoterapia3. AINEs: diminuem

seu efeito;4. Aumentam risco de

intoxicação digitálica;

5. É recomendável uso de poupador de potássio.

1. Aumenta efeito de:

a) Anticoagulante;b) Propranolol;c) Diuréticos

tiazídicos;

2. Sulfaniluréia aumenta hiperglicemia;


Diuréticos poupadores de

potássioEspironolactona


EspironolactonaLocal de ação: receptores citosólicos de

aldosterona;Não precisa chegar ao lúmen dos túbulos

renais;Mecanismo: antagonistas dos receptores de

aldosterona.

Canrenona

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Farmacocinética1. Via Oral2. Biodisponibilidade: 73%3. Meia-vida: 13 a 24horas4. Metabólito ativo: Canrenona

(biotransformação hepática)


Espironolactona Consequências:

Antagonismo dos receptores da aldosterona1. Aumento da excreção de NaCl2. Retenção de K+

Espironolactona tem afinidade por receptor de progesterona e androgênios ginecomastia, hisurtismo, impotência, galactorréia, ciclos menstruais irregulares.



1. Hiperaldosteronismo;2. Evitar hipopotassemia

e consequente alcalose, TdP e hiperglicemia;

3. Cirrose hepática (1ª escolha).

Contra-Indicações1. Hipersensibilidade;2. Hiperpotassemia;3. Uso de IECA; ???4. Uso de suplementos de

potássio.


Farmacoterapia1. Galactorréia,

hisurtismo, ginecomastia;

2. Hipertricose;3. Diminuição da libido;4. Engrossamento da

voz;

5. Discrasias sanguíneas;

6. Câncer de mama;7. Sonolência;8. Impotência;9. Úlceras pépticas;10. Sintomas TGI.

Reações adversas


FarmacoterapiaInterações Medicamentosas

1. IECA e ARAT1 agravam hiperpotassemia;2. Espironolactona diminui efeito de anticoagulantes;3. Aumenta toxicidade da digoxina ( meia-vida

depuração).

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Diuréticos poupadores de

potássioAmilorida


AmiloridaLocal de ação: porção final do túbulo contorcido distal

e ducto coletor;Mecanismo:

inibe canais de Na+ das células principais;*células intercaladas tipo A

inibe ação de Na+/K+-ATPase (dose maior).

Consequências:Diminui a excreção de Mg+2 e K+.

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Farmacocinética

1. Via Oral;2. Biodisponibilidade: 15 – 25%;3. Meia-vida: 6 - 9h;4. Excreção: renal e fecal.


AmiloridaIndicações

1. Hipertensão;2. Edema;3. Reduz a poliúria

induzida por lítio.

Contra-indicações

1. Hipercalemia2. Suplemento de K+ 3. Anúria4. IRA5. Nefropatia diabética


Farmacoterapia1. Cefaléia;2. Fadiga;3. Hipercalemia;4. Hiponatremia;5. Ginecomastia;6. Disfunção erétil;

7. Dispnéia;8. Arritmias9. Alopécia10. Hemorragia11. Poliúria12. Hipotensão

ortostática

Reações Adversas:


Farmacoterapia1. Aumentam seu efeito:

a) IECAb) Ciclosporinac) Preparações de K+

2. Diminuem seu efeito: AINEs3. Diminui o efeito de:

a) Digoxinab) Carbenoxolona

Interações Medicamentosas:

Amilorida

+

Tiazídico

Hipertensão arterial sistêmica


Glicosídios


GlicosídiosDigitálicos são drogas cardiotônicasInotrópico positivo, cronotrópico negativoUso oral, fácil administração e de baixo custo;Estrutura molecular comum

Aplicação no tratamento de Insuficiência Cardíaca e alguns tipos de Arritmias

Glicosídeo cardíaco = combinação de uma aglicona

+ 4 moléculas de açúcar


Glicosídios Fonte do princípio ativo: Digitalis purpurea Digitalis lanata

Aglicona ou genina: Digitoxigenina Digoxigenina

Glicosídeo cardíaco:

Digitoxina Digoxina

Outros glicosídeos cardíacos: •Lanotosídeo C (derivado da Digitalis Lanata), •Ouabaina (derivado da Strophantus gratus), •Proscilaridina (derivado da raiz da “cebola do mar” ou Urginea maritima), •Estrofantidina (derivada da Strophantus kombe)


Farmacocinética Metabolismo hepático – glicoproteína P

Excreção renal

Meia-vida de eliminação:

36 a 48 h – função renal normal

3,5 a 5 dias - disfunção renal avançada

Biodisponibilidade oral média

comprimidos: 70 a 80%

cápsulas: maior que 90%

Administração intramuscular - absorção errática e desconforto local

Principal reservatório – músculos esqueléticos


Farmacocinética20 a 30% da digoxina ligam-se às proteínas

(Desnutrição)

Distribuição da digoxina para seus locais efetores é lenta

Tratamento a longo prazo – 0,5 a 2 ng/ml

Maiores cuidados em pacientes idosos e hipotireóideos


Ação dos digitálicos Ação inotrópica positiva

Efeitos eletrofisiológicos

Ação sobre a musculatura lisa dos vasos.

Ação direta (↑ Ca+ intracelular) e indireta mediada pelo eixo neuro-hormonal


Mecanismo de AçãoInibição da Na +-K +-ATPase

Ligação a um local específico na subunidade a da

bomba

São inibidores potentes e altamente seletivos do

transporte ativo de Na+ e K +

Ligação reversível


Mecanismo de AçãoMecanismo do efeito inotrópico positivo

Local de ligação dos

Glicosídeos cardíacos


Mecanismo de Ação

Esquema: ação inibitória dos digitálicos sobre a bomba sódio/potássio

Na+ K+ ATPase

↑ [Na+] intramiofibrilar

↑ [Ca++] intramiofibrilar

↑ CONTRATILIDADE

Troca de (Na) pelo (Ca++)

Ação do digitálico

Digoxina em ICC aparente redução da atividade neuro-humoral


Ações eletrofisiológicas tônus vagal

atividade do sistema nervoso simpático

potencial de membrana e repouso diastólico

máximo nos tecidos atriais e nó AV

Prolongamento do período refratário efetivo

velocidade de condução do nó AV

Reduz automaticidade


Uso Clínico na ICFibrilação atrial

Ritmo sinusal sintomático

pacientes refratários a tratamento com inibidores de ECA e

antagonistas -adrenérgicos

Manutenção dos níveis de Digoxina inferiores a 1ng/ml

Digoxina – não é considerada agente de 1o linha no tratamento de ICC !

Não tem impacto adverso na mortalidade da ICCOpção terapêutica em pacientes sintomáticos resistentes a agentes que prolongam a sobrevida


ToxicidadeBradicardia sinusal

Parada sinoatrial

Atraso da condução atrioventricular

Imunoterapia antidigoxina

Fragmentos Fab purificados

Atropina

Marca-passo ventricular temporário

Principal causa de pós-

despolarizacão tardia


Efeitos adversosArritmias

Náuseas

Distúrbios cognitivos

Visão borrada ou

amarelada

Taquicardia atrial e

ventricular (Mg2+)

• Bloqueio Átrio-

Ventricular

•Hiperpotassemia grave

•Bradiarritmia profunda

•Efeitos vasoconstritores

deletérios

isquemias

mesentéricas e coronárias


Efeitos adversos [ ] séricas de

digitálicosHipóxiaAnormalidades

eletrolíticas ( K+, Mg2+)

Arritmias

Arritmias induzidas por digitálicos

Taquicardia relacionada com

PDT associada ao comprometimento

do nodo sinusal ou AV

-Taquicardia atrial com bloqueio AV

-Taquicardia ventricular bidirecional

-Taquicardiasjuncionais AV

-Vários graus de bloqueio AV


Efeitos adversos dos digitálicos:Efeitos adversos dos digitálicos:

Manifestaçõesclínicas

Ligadas ao coração

Extracardíacas

Gastrointestinais

Neurológicas

Bradicardia

Taquicardias supraventriculares

** corações sadios suportam doses elevadas de digitálicos

• cefaléia• astenia muscular• nevralgias• confusão mental

• anorexia• náuseas• vômitos


Interações medicamentosasFármacos Ação

Antiobióticos - tetraciclina ou eritromicina

Destruição da flora intestinal

Fenitoína e Rifampicina Induz metabolismo hépatico

Amiodarona, quinidina, verapamil, diltiazém, ciclosporina , itraconazol, propafenona, flecainida

Inibem a Glicoproteína P

Diuréticos , anfotericina B e corticosteróides

Potencializam arritimias induzidas por digitálicos ( hipopotassemia)


Inibidores da Enzima

Conversora de Angiotensina


Sistema Renina-Angiotensina

Hipotensão Depleção de Na+ Isquemia

Barorreceptores β-adrenérgicos

Céls justaglomerulares

Renina

Angiotensinogênio Ang I

Ang II

Peptídios inativos

Bradicinina

ECA

Vasoconstrição

SNASApoptose de cardiomiócitos

Hipertrofia do mm liso e cardíaco Retenção de Na+ e H2O

Pré e Pós-carga

Aldosterona

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X

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Efeitos da InibiçãoInibe a efeitos da Angiotensina II

↑Bradicininas: ↑NO e ↑Prostaglandina Vasodilatação Protege o endotélio Antiagregação plaquetária

↑Renina

↑Angiotensina I

Efeitos Adicionais

Tosse!!!


Conseqüências dos efeitos↓Resistência Vascular Periférica

↓Volemia

↓Pré e Pós-carga

↓ Apoptose / Hipertrofia

↓ Remodelagem

↓Pressão Arterial Sistêmica


Grupos dos IECAInibidores de ECA que contêm sulfidrila:

- captopril

Inibidores de ECA que contêm dicarboxila:- enalapril, lisinopril, benazapril

Inibidores de ECA que contêm fósforo:

- fosinopril

* Alguns inibidores de ECA são farmacos ativos enquanto outros são pró-fármacos


FármacosCaptopril

- Primeiro inibidor;- Contém grupo sulfidrila;- Administrado por via oral;- Efeito direto (fármaco ativo);- Eliminação renal;- Alimento diminui biodisponibilidade;- Biodisponibilidade: 75%;


FármacosEnalapril

- Pró-fármaco metabolizado no fígado em enalaprilate;

- Não é reduzida por alimento;- Eliminação renal;- Dose inicial reduzida para pacientes hipertensos em uso de diuréticos, com depleção de Na+ ou de água;- Enalaprilate é administrada IV quando terapia oral é desapropriada- Biodisponibilidade: 60%


IECA na hipertensãoDiminuem a PA:

↓ resistência vascular sistêmica = ↓ pressões arteriais média, diastólica e sistólica;

↑ fluxo renal (dilatação da arteríola aferente) sem ↑ a TFG.

A inibição da ECA não extingue Angiotensina II (Via da quimase).

Pô né que o cara é

Hipertenso!


Combinação de IECA:bloqueador de canais de Ca+2;bloqueadores β-adrenérgicos;diuréticos;

Contra-indicados na gravidez (efeitos adversos graves ao feto).

IECA na hipertensão


IECA na Disfunção Sistólica Ventricular EsquerdaA administração de IECAs é obrigatório em

pacientes com esse comprometimento

Efeitos:↓ progressão da ICC↓ incidência de morte súbita↓ IAM↓ hospitalização


IECA na Disfunçao Sistolica Ventricular Esquerda

↓ Pós-carga e tensão da parede sistólica

↓ Angiotensina II → não estimulação venosa (contração) → venodilatação → ↓ pré-carga → ↓ PAP

↑ débito e índice cardíaco

↓ Força de Contração → ↓ PA sistêmica

Natriuerese (por melhora da hemodinâmica renal)


Restauração da Geometria cardíaca↓ dilatação ventricular = ↓ engrossamento da parede

ventricular

Atenua fibrose cardíaca – usada na ICC


Esquemas Farmacológicos na ICC

ICC inicial: Monoterapia: IECA podem ser adicionados diuréticos tiazídicos

ICC Leve: Terapia tríplice: Agente Inotrópico (Digitálico) IECA Diuréticos


Esquemas Farmacológicos na ICC

ICC Moderada: Terapia Tríplice

ICC Grave: Terapia Quádrupla: Agente Inotrópico (Digitálico) IECA Diuréticos Nitrato de isossorbida


IECAs no Infarto Agudo do Miocárdio

Período periinfarto → ↓ mortalidade global

Administração imediata durante a fase aguda do IAM (somado a outros fármacos – AAS, trombolíticos e β bloqueadores)


Efeitos AdversosHipotensão: ↓ abruta da PA – iniciar com baixas

doses;

Tosse seca e incômoda: mais frequentes em mulheres; podem ser mediadas por prostaglandinas, bradicinina e/ou substância P nos pulmões;

Hiperpotassemia: em pacientes c/ insuficiência renal, uso de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, uso de AINEs e β bloqueadores;


Efeitos AdversosInsuficiência renal aguda: pode induzir

IRA em pacientes com estenose bilateral da a. renal, estenose da a. em um único rim remanescente, IC ou depleção de volume;

Potencial Fetopático: prejudica o desenvolvimento do feto como: oligoidrâmnio, hipoplasia da calota craniana fetal, hipoplasia pulmonar fetal, atraso do crescimento fetal, morte do feto;

Exantema Cutâneo

Discrasias Sangüíneas: Aumentadas no Captopril pelo grupamento SH (alterações dos componentes sangüíneos - Neutropenia, Agranulocitose)


Efeitos AdversosProteinúria

Angioedema: pode induzir rápido edema no nariz, garganta, boca, glote, laringe, lábios e/ou língua. Afro-americanos possuem 4,5x mais riscos de angioedema induzido por IECA. Raro angioedema visceral

Disgeusia: (perda do paladar) mais freqüente com Captopril; é reversível


Efeitos AdversosGlicosúria

Hepatotoxidade (nos pró-fármacos)

Interações medicamentosas: os antiácidos podem diminuir a bidisponibilidade dos IECA; os AINES incluindo ASS podem reduzir a resposta anti-hipertensiva aos IECA; e os diuréticos poupadores de potássio e suplemento de potássio podem exacerbar as hiperpotassemias induzidas por IECA.


Indivíduos afro-americanos têm menos probabilidade de responder aos IECAs em relação aos caucasianos

Informações Relevantes


“Os IECAs são Very-GOOD-MAN”(Paulo Merchak)

Antagonistas dos receptores

de Angiotensina


Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Angiotensinogênio

Angiotensina I

Angiotensina II

Receptores AT I Receptores AT II

Aldosterona

ARATs

renina

ECA


Localizações dos receptoresAT I AT II

Tecido vascular Supra – renaisMiocárdio Rim Cérebro SNCRimSupra – renais


Angiotensina II

Receptores AT I Receptores AT II

Anticrescimento

Antiproliferativa

Vasodilatadora

Vasoconstrição

Aumento de NE

Reabsorção de NA

Secreção aldosterona

Prolif. Celular


Funções da angiotensina IISecreção de aldosterona Vasoconstrição - PA

reabsorção de NaCl – túbulos distais e coletor

Estimula liberação de ADH


Aldosterona: Reabsorção de Na+ e excreção de K+;Aumenta a excreção de íon hidrogênio

ADH:Aumento da permeabilidade tubular dos

túbulos coletores


ARAT IExperiência restrita (em comparação com os

IECAs);

Bloqueio mais completo que a inibição da ECA isolada;

Tosse menos freqüente!! – Bradicinina


Efeitos adversos e precauções

TonteiraFadiga MialgiaCefaléiaTosse seca raramenteHIPOTENSÃOHIPOTENSÃOHIPERPOTASSEMIAHIPERPOTASSEMIA


Pacientes que: Usam diuréticos

Possuem hipertensão vascular renalInsuficiência cardíaca

CirroseBaixas doses!

Hipotensão


HiperpotassemiaOcorre em associação com outros fatores:

Insuficiência renalIngestão excessiva de K+

Uso de fármacos que promovem sua retenção


Usos terapêuticosTratamento da Insuficiência cardíaca

Hipertensão arterial – podem ser adicionadas pequenas doses de Hidroclorotiazida ou outro diurético.


Farmácos

Candesartan 4 16 1

Eprosartan 400 800 1

Irbesartan 75 300 1

Losartan 50 100 1

Valsartan 80 160 1

Medicamentos Posologia (mg) Min Max Doses/dia


de Cálcio


β-bloqueadores - Tipos de Receptores: Receptores β1 – no mm cardíaco Receptores β2 – no mm liso brônquico e

vascular

β-bloqueadores Classificados em:

- Agentes não seletivos- Agentes cardiosseletivos (β1)- β-bloqueadores vasodilatadores


Bloqueiam tanto β1 quanto β2 (Propranolol)- ↓ Freq. cardíaca, a condução e a contratilidade (bloq. β1)- Contração do mm. liso; broncoespasmo (bloq. β2)

Agentes não seletivos

Farmacocinética: - muito lipossolúvel - maior absorção quando ingerido juntamente com alimentos

- Sofre metabolismo de 1ª passagem - Biodisponibilidade 25% - Pico sérico em 1 a 1,5 h - ½ vida 4 horas - Excreção renal

Propranolol

http://www.biotech.com.ve


- Pacientes com patologia pulmonar crônica- Cardiosseletividade ↓ com o ↑ da dose (ñ é 100% seguro)

Agentes cardiosseletivos (β1)

MetoprololFarmacocinética:

- Adm. oral e totalmente absorvido- Metabolismo de 1ª passagem – biodisponibilidade de 50%- Eliminação renal- ½ vida 3,5h

http://www.magistracc.com


Agentes cardiosseletivos (β1)Atenolol

Farmacocinética:- Adm. oral e absorção incompleta (40-50%)- Pico sérico de 2-4 h - Não tem metabolismo hepático significativo: mais de 90%

da quantidade absorvida alcança a circulação sistêmica- ½ vida de aproximadamente 6h- Principal via de eliminação: renal- baixa solubilidade lipídica (penetra pouco nos tecidos –

inclusive cerebral)

www.epocrates.com


- ASI: agonista parcial (Pindolol)- Atividade α-bloqueadora adicional: inibe vasoconstrição reflexa (ex: Carvedilol)

β-bloqueadores vasodilatadores

CarvedilolFarmacocinética:

- Administração oral com pico sérico em 1h- A ingestão de alimentos não afeta a biodisponibilidade

(20% a 35%)- Metabolizado no fígado - ½ vida de 6 a 7horas- Eliminação predominantemente biliar

www.medizin-2000.de


- Não é totalmente conhecido

- Proteção dos miócitos contra os efeitos tóxicos diretos das catecolaminas – melhora a estrutura e função do ventrículo E

- freqüência cardíaca

- Secreção de renina (Hipertensão)

- Prevenção da hipocalemia

- Arritmias supra-ventriculares e ventriculares (disrritmias)

fase de enchimento

tempo de perfusão

Melhora o estresse

miocárdico


Efeitos do tratamento - Prescritos para pacientes clinicamente estabilizados

- Pacientes em uso do medicamento que apresentem descompensação: reduzir a dose mas não interrupção súbita ( ↑ mortalidade – hiper-regulação)

- Recomendável: maior dose possível tolerada até a dose máxima


Angina Estável

• É desencadeada ou agravada por situações de sobrecarga física ou emoção intensa

• Dura de 2 a 10 minutos• Alivia com o repouso ou uso de nitratos• Com freqüência é acompanhada de sintomas

decorrentes do estimulo do SNA – correlaciona-se com maior gravidade do quadro

Pode manifestar-se como equivalente anginoso (Pode manifestar-se como equivalente anginoso (ofegância, dispnéia, arritmias), em especial em idosos, diabéticos e pacientes ), em especial em idosos, diabéticos e pacientes

revascularizadosrevascularizados


Angina Instável

• Ocupa espaço importante entre angina estável e infarto agudo do miocárdio

• Pode ocorrer por diminuição da luz do vaso decorrente: FISSURA DA PLACA, FISSURA DA PLACA, TROMBO OU ALTERAÇÕES DA TROMBO OU ALTERAÇÕES DA VOSOMOTRICIDADE VOSOMOTRICIDADE


1. Hemáceas; 2.Leucócito (atravessando o endotélio);

3. Aglomerado de plaquetas;

4. Célula endotelial; 5. Camada limitante

elástica interna; 6. placa de

aterosclerótica calcificada delaminando a camada limitante elástica interna;

7. fibras musculares lisas;

8. camada limitante elástica externa.


β-bloqueadores - Angina - Importantes pelos efeitos bradicárdicos e inotrópico

negativo necessidade miocárdica de O2

fase de enchimento

tempo de perfusão

Freqüência cardíaca no exercício

http://www.sorocaba.pucsp.br


Terapia combinada - Angina

Mecanismo de ação: Somatório: - β-bloqueador: ↓ necessidade miocárdica de O2 e melhora perfusão - Nitratos: dilatam os vasos colaterais coronarianos e ↓ pré-carga - Ant. cálcio: impedem a constrição coronariana (exercício) e ↓ pós-carga

- OBS: Angina Variante: β-bloqueadores ineficazes e prejudiciais,devido a maior espasmo coronariano (atividade não contrabalançada com recp-α)

http://www.unifesp.br


IAM- β-bloqueadores - Ação: freq. cardíaca, contratilidade e a PA consumo de O2

- Acompanhamento pós-infarto: - Impede os efeitos das elevações das catecolaminas

Diástole prolongada perfusão coronariana

www.gobiernodecanarias.org


Hipertensão - Mecanismo de ação: Não é perfeitamente estabelecido - Regulação da PA a nível do SNC - Bloqueio β-pré-sináptico atividade simpática ( liberação de noradrenalina) - liberação de renina

http://www.dieta-certa.com


Arritmias- Metoprolol, Atenolol e Propranolol

- Mecanismo de ação: Propranolol - Bloqueio β1 diminuição condução AV

período refratário

http://static.hsw.com.br/gif/heart4a.gif


Efeitos Colaterais

- Broncoconstrição

- Depressão cardíaca

- Hipoglicemia

- Fadiga

- Extremidades frias


Contra-indicações

Não usar: - Em pacientes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica

- Em pacientes bradicárdicos graves (FC < 60 bpm/min.)

- Em pacientes com ICC severa ou descompensados, só iniciados após estabilização com a terapia convencional



- Drogas que diminuem a biodisponibilidade :

- Fenobarbital e Rifampicina

- Indometacina e outros antiinflamatórios não-hormonais

- Antiácidos

- Associação com canais de Ca++ : ↓ acentuada do inotropismo e do cronotropismo, portanto deve ser evitada. Pode causar distúrbios da condução cardíaca e depressão miocárdica, podendo-se observar bloqueios atrio-ventriculares de graus diversos, bradicardia, hipotensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca e morte súbita


de Cálcio


Fármacos3 Classes:

Diidropiridinas: Anlodipina, Nifedipina, Nimodipina, Isradipina,

entre outros;Benzotiazínicos:

Diltiazem;Fenilalcilaminas:

Verapamil.


Mecanismo de AçãoAção seletiva sobre Canais Iônicos de

Cálcio, do tipo L:Bloqueio não-competitivo;Canais de Cálcio voltagem-dependentes que:

No coração, são responsáveis pela condução de estímulos elétricos provenientes do nó Sinoatrial e conduzidos pelo nó Atrioventricular, mas são de pouca importância em fibras de condução lenta;

Nos músculos lisos vasculares, causam vasoconstrição pela contração muscular.


Mecanismo de AçãoDihidropiridínicos – Local N:

Ação preferencialmente vascular;Vasodilatação de leitos arteriais;Vasodilatação coronariana;

Benzotiazínicos – Local D; Fenilalcilaminas – Local V:Diltiazem e Verapamil– ação preferencialmente

cardíaca;Efeitos crono- e inotrópicos negativos;Diminuição da velocidade de condução;Inibe formação de focos arritmogênicos

supraventriculares;Inibe correntes de reentrada;


Propriedades Farmacológicas Diltiazem, nifedipina e nicardipina:

Não sofrem metabolismo de primeira passagem considerável; Verapamil e isradipina:

Metabolismo de primeira passagem considerável; Absorção oral:

Boa; Porcentagem de ligação a proteínas plasmáticas:

Diidropiridinas apresentam maiores taxas (e estas são concentração-dependente) do que Verapamil ou Diltiazem;

Meia-vida plasmática: Baixa, formulações novas permitiram extender a meia-vida para dosagens únicas diárias; Apenas anlodipina apresentou dosagem única desde sua criação;

Metabolismo: Não alteram aspectos metabólicos (glicose, perfil lipoprotéico, insulina etc) e nem concentrações de

Sódio ou Potássio); Nifedipina:

Causa reflexo simpático e de renina, tende a normalizar com a cronicidade do uso. Diltiazem, Verapamil, Nifedipina:

Atenuação do efeito vasopressor de norepinefrina e angiotensina II.


Uso Terapêutico Angina:

Instável vasoespástica (Prinzmetal);

Arritmias: Taquiarritmias supraventriculares paroxísticas; Flutter e fibrilação atriais;

Hipertensão: Arterial Sistêmica; Glaucoma;

Cefaléia; Inibição de replicação viral; Tratamento quimioterápico em alguns tipos de câncer

Multidrogaresistente; Revascularização; Síndrome de revascularização pós-isquêmica.


Efeitos AdversosEdema periférico, edema pulmonar;Constipação;Alteração do humor, sonolência;Tosses, sibilos;Rashes;Agravamento da isquemia miocárdica;


ToxicidadeIntoxicação:

Diidropiridina: Vasodilatação excessiva:

Tonteira, hipotensão, cefaléia, rubor, disestesia digital, náusea, tosse, sibilos, edema periférico, edema pulmonar;

Menos comuns: exantema, sonolência, aumento das enzimas hepáticas;

Verapamil: Hipotensão; Taquicardia reflexa sinusal inicial; Bradicardia.

Diltiazem: Bradicardia; Hipotensão.


Interações Medicamentosas

NitrofármacosSão pró-farmacos.

Mecanismo de ação: Fonte de NO


NitratosNO ativa a isoforma

guanililciclase insolúvel

Aumento do nível de cGMP

no LIC

Inibição da agregação plaquetária

& relaxamento do Mm. Liso bronquial e

TGI

Desfosforila a cadeia leve de miosina; Reduz

íons cálcio no LIC e sequestro de cálcio

para o Retículo Sarcoplasmático

Relaxa Mm liso

Vasodilatação coronariana (colaterais)

Desvio do sangue das áreas normais para as

isquêmicas

Vasodilataçãode Grandes Vasos

Diminui Retorno

venoso e a pré-carga

Diminui resistência da A. pulmonar e

pós-carga

Diminui ESFORÇO Cardíaco!


Propriedades Farmacológicas

Mecanismos de açãoMecanismos de ação::

- Efeitos farmacológicos e bioquímicos iguais ao NO derivado do endotélioNO derivado do endotélio

NO ativa a guanililciclase GMPc NO ativa a guanililciclase GMPc

[Ca+2] no citosol fosforilação da miosina[Ca+2] no citosol fosforilação da miosina

RELAXAMENTORELAXAMENTO

- Enzima mitocondrial (aldeidodesidrogenase) reduz a nitroglicerina em NO no tecido intactoEnzima mitocondrial (aldeidodesidrogenase) reduz a nitroglicerina em NO no tecido intacto


Efeitos sobre o fluxo sangüíneo coronariano total e regional Nitratos aumentam o fluxo coronariano diminuindo a

dor anginosa

Vasos de maior calibre são mais responsivos ao fármaco (>200μm e <100μm)


Tolerância 3 Teorias!

Depleção de grupos sufidrila:

nitrato nitrosotiol NO

Teoria Neuro-humoral:Venodilatação ativa SRAA Vasodilatação reflexa

(peptídio natriurético atrial)

Teoria dos receptores: Down-regulation dos receptores de alta afinidade

SH


Como evitar tolerância?1. Administraçao em intervalos de tempo irregulares

2. Captopril

3. Alimentos e chás doadores de SH

Aumento súbito do nível sanguíneo de nitratos pode superar tolerância – Lei de Ação das Massas


Toxicidade e efeitos adversos

Respostas adversas:Cefaléia comum e dor intensa

Tontura, fraqueza (hipotensão postural)

Reações acentuadas pelo álcool

Nitratos orgânicos – exantema medicamentoso

Hipotensão postural??


Interação de nitratos com inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5)

Estimulação sexualNO produzido pelo corpo

cavernoso relaxa os músculos liso do corpo cavernoso e do pênis

Ereção

Inibidores da PDE5Acúmulo de cGMPRelaxa músculos do pênisMelhora função erétilEx: Sildenafila, Tadalafila,

Vardenafila

*Freqüentemente os fatores de risco da disfunção erétil acompanham os da coronariopatia.


Interação de nitratos com inibidores da PDE5

Inibidores da PDE5 +

Nitratos orgânicos vasodilatadores Hipotens

ão extrema

Viagra


Efeitos colaterais dos inibidores de PDE5Cefaléia

Rubor

Rinite

Relaxamento do esfíncter esofágico inferior

(dispepsia)


Usos terapêuticosAngina

Muitas afecções podem desencadear sintomas da angina

Deve-se pedir que o pct pare de fumar e de se alimentar em excesso

Prescrição de AAS diariamente

Deve-se evitar a exposição a agentes simpaticomiméticos


Usos terapêuticosVias de administração:Vias de administração:Sublingual

É a mais recomendada, porém pode causar bradicardia e hipotensão

Oral Deve ser adm para que produza níveis

plasmáticos efetivos após sua degradação hepática de 1ª passagem

Cutânea Útil no controle da angina noturna

Transmucosa Útil na profilaxia a curto prazo da angina


NitroglicerinaBaixa Concentração:

1. Venodilatação

2. Diminui pré-carga

3. Efeitos Adversos: Cefaléia, rubor de face e pescoço

Alta Concentração:

1. Diminui RVPeriférica

2. Diminui pós-carga

3. Fraqueza, palidez

4. Diminui perfusão coronariana, caso não haja ação reflexa do SNAS.


Mononitrato de IsossorbidaMaior metabólito biologicamente ativo do dinitrato de

isossorbida

Farmacocinética: Vias intravenosa e sublingual Início do efeito: Imediato Não sofre efeito de primeira passagem no fígado

Administração com alimentos provoca retardo na velocidade, mas não afeta biodisponibilidade


Mononitrato de Isossorbida Indicações:

Prevenção secundária da angina estável Prevenção de sangramento recorrente de varizes do esôfago

Contra-indicações: Hipersensibilidade aos nitratos Traumatismo craniano Hipertensão intracraniana


Mononitrato de IsossorbidaReações adversas:

Cefaléia Vertigem Angina pectoris Arritmias Hipotensão

Interações medicamentosas: Podem ter sua função potencializada pelo uso concomitante de

antagonistas dos canais de Ca++, Vasodilatadores diretos, antidepressivos tricíclicos e sildenafil


Dinitrato de Isossorbida Indicação: alívio de angina, insuficiência cardíaca e

prevenção de angina estável

Farmacocinética: Facilmente absorvido pela mucosa oral (sublingual e

oral) e pele Intenso metabolismo de primeira passagem gerando

metabólitos ativos: - isossorbida-2-mononitrato - isossorbida-5-mononitrato


Dinitrato de Isossorbida Interações medicamentosas: - Com Hidralazina ou Clonidina: aumento de hipotensão

postural - com Sildenafil: redução significativa das pressões

diastólica e sistólica

Causa rápida tolerância - forma transcutânea deve ser evitada - forma oral administrada em intervalos não inferiores a oito

horas

Retirada pode desencadear efeito rebote


Dinitrato de IsossorbidaReações adversas: - hipotensão

- tontura - fraqueza - palidez - palpitações - cefaléia freqüente


Nitroprussiato de Sódio Farmacocinética: Droga de uso venoso de ação

extremamente rápida. A substância é foto-sensível, exige equipo escuro e frasco protegido.


Nitroprussiato de SódioEfeitos Colaterais:

Principal é hipotensão bastando no entanto reduzir ou suspender a droga para que seu efeito termine rapidamente

Causa toxicidade pelo cianeto e tiocianato, principais metabólitos, principalmente quando aplicada em altas doses ou longos períodos.

Estatinas


IntroduçãoSão também chamadas

de vastatinas;Inibidores

competitivos da enzima HMG-CoA redutase;

Sinvastatina, LovastatinaLovastatina, Atorvastatina Rosuvastatina, Pravastatina.


Mecanismo de AçãoBloqueiam a síntese de

colesterol no fígado, desencadeando reações compensadoras que determinam uma redução os níveis plasmáticos de LDL-c;

Redução dos níveis de LDL-c devido a aumento de sua depuração e de seu precursor IDL ( causada pelo aumento do número de receptores no fígado).


EfeitosReduzem os níveis de

colesterol (LDL-c);Aumentam o HDL-c;Reduzem os triglicerídeos;Melhoram a função do

endotélio;Estabilizam a placa

aterosclerótica;Efeito antitrombótico;Modulam a inflamação.


FarmacocinéticaEstatinas de curta ação são administrados

por via oral, à noite;Bem absorvidas e extraídas pelo fígado;Sofrem extenso metabolismo pré-sistêmico

por meio das vias do citocromo P450 e glicuronidação.


FarmacocinéticaEficácia varia de 20-50% em média na

redução do LDL-c;Atorvastatina( vastatina de longa ação) tem

maior eficácia: reduz o LDL-c em torno de 54%


Efeitos AdversosSintomas GI;Cefaléia;Rash;Mialgia;Miopatia;Rabdomiólise.


Contra-IndicaçõesDoença Hepática;Hipersensibilidade ao fármaco;Elevação das transaminases;Gravidez e Lactação.


InteraçõesCiclosporina, eritromicina, gemfibrozil, ác.

Nicotínico ( transaminases e CPK--> miopatia);

Potencializar o efeito da Warfarina;Diminuir a atividade do clopidogrel.


Usos ClínicosPrevenção Secundária do IAM e de AVC em

pcts que tenham doença aterosclerótica sintomática;

Prevenção primária de doença arterial em pcts com alto risco devido ao alto teor de colesterol no sangue;

Tratamento da hipercolesterolemia.


Anticoagulantes


1. Ação Direta:


HeparinaFarmaco: Efeito imediato

Via parenteral (inativado por via oral ou sublingual)

Não é trombolítico

Injeta-se heparina EV por 4 ou 5 dia (esperando ação do warfarin – demora 2 a 7 dias para agir).

Warfarin – age na epóxido redutase, impedindo a reciclagem da vitamina K


Heparina

Ativa antitrombina 3

Inibe trombina, fatores XIIa, XIa,X, IXa, IIa

Pró-hemorrágica

Inibe plaquetase libera serotonina

Ativa Lipase Lipoproteína

Inibe secreção de aldosterona

Diminui Broncoespasmo

Diminui lipídios plasmáticos


HeparinaIndicações:

1. Anticoagulante de efeito imediato

2. TromboseVenosaProfunda3. Tromboembolismo arterial4. CIVD5. Manutenção de circulação

extra-corpórea e cirurgia de coração a céu aberto

6. Prevenção de AVC,Anginainstável , Infarto do miocárdio

Contra-indicações:

1. Hiperssensibilidade

2. Hemorragia intracraniana

3. Hemofilia

4. Diátese hemorrágica


EnoxaparinaHeparina de baixo peso

molecular(1/3 do peso molecular)

Alta atividade anti XaBaixa atividadeanti IIa,

antitrombina.


2. Antiplaquetários:


Ácido Acetil Salicílico: AAS

Bloqueio irreversível da COX-1 plaquetáriaBloqueio irreversível da COX-1 plaquetária

1. Antipirético – dilata vasos periféricos (diminuição de TXA2), diminui prostaglandina (impede sensibilização de receptores da dor/moduladores da dor)

2. Diminuem permeabilidade vascular de tecidos inflamados

3. Antiagregação plaquetária (bloqueio do cox1 queda de TXA2)

Indicações: Alívio de dor leve e moderada, artralgia, cefaléia cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, nevralgia; febres menores, profilaxia de enxaqueca e trombose, Angina estável e Instável.


Ácido Acetil Salicílico: AASVia OralLeva1 a 2 horas pra atingir efeito máximoEfeitos fetopátiosProlonga gestaçãoAumenta risco de hemorragiasPropensão a equimosesAumento da incidência de úlcera péptica


Clopidogrel & TiclopidinaADP + receptor plaquetário Ativação da

glicoproteína plaquetária IIb-IIa – liga-se ao

fibrinogênio

Agregação plaquetária

Clopidogrel e Ticlopidina inibe a ligação do ADP ao

receptor plaquetário, inibindo a agregação

plaquetária (irreversível)

Uso: Tto de eventos ateroscleróticos, AVC, IAM< Doença Vascular Periférica.

Abciximab, epitifibatide


3. Fibrinolíticos


Alteplase e Estreptolisina

Fibrinosseletivo Sim Não

Ligação ao plasminogênio

Direta Indireta

Meia-vida 8hrs 23hrs

Custo/dose $2.300,00 $300,00

Alteplase Estreptocinase

Esquemas Terapêuticos


AnginaProfilaxia Estável -

CriseEstável Instável Prinzmeta

(Variante) Di ou Mononitrato de issossorbida Oral Nitroglice- rina pasta/ transdérmico

Nitroglice-rina sublingualDinitrato de isossorbida sublingual

Tríplice:

Beta-block

Nitrofarmaco

Ca-blockEstatinasAspirina

AntitrombóticosNitratosAspirinaStentsAngioplastia

NitratosCa-block

NÃO: Beta-block

Por que sublingual???

Ateromatose

vasoespasmo

Ruptura de placa


Infarto Agudo do Miocárdio

M Morfina

O Óxido Nítrico

N Nitroglicerina sublingual (emergência)

A Aspirina - Anticoagulante

B Beta-bloqueador


Insuficiência CardíacaAssintomática

Inicial Leve

Leve e Moderad

a

Grave Aguda Avançad

aIECA monoterapia

IECA + Diurético (pode ser tiazídico)

Tríplice:

1. Digital

2. IECA

3. Diurético

Quádrupla:

1. Digital

2. IECA

3. Diurético (Espironolactona)

4. Nitrato

Dopamina em baixas doses

Tiazídico Furosemida


Hipertensão Arterial Sistêmica

Paradigma Liberal

Diuréticos

Problema: Vasoconstrição

reflexa

Beta-bloqueador

Menor vasoconstrição reflexa, MAS

aumenta resistência à insulina

Antagonistas dos canais de

cálcio

Menor vasoconstrição

reflexa

Alfa1-block (carvedilol):

“pula vasocontrição reflexa

IECA

Aumenta Sensibilidade

à insulina


Hipertensão Arterial Sistêmica

Leve e Moderada

Grave

Diurético + Beta-bloqueador

Antagonista de Ca + B-block

IECA + Diurético

Hidralazina (dilatador arterial)

Diuréticos

+

B-block

+

Antagonistas de Calcio

IECA: Ineficazes como monoterapia em negros


Referências Bibliográficas Rang, H. P. Dale M. M. Rang & Dale FARMACOLOGIA, Rio de Janeiro:

Elsevier 2007, 6a edição, 325-326; http://pt.wikipedia.org/wiki/Estatina; Goodman & Gilman- As Bases Farmacológicas da Terapêutica, Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 8a edição, 580-583. LIONEL H. OPIE – Fárcamos em Cardiologia, 4ª edição, Editora

Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997. GOODMAN & GILMAN – As bases Farmacológicas da Terapêutica,

11ª edição, 2006. GOLAN, D. E. et al – Principles of Pharmacology; 2ª edição; Lippincott

Williams & Wilkins. SPRINGHOUSE – Guia Profissional Para Fisiopatologia; Guanabara

Koogan – 2005. Revista MEDCURSO 2007. Vol 4. Cardio - Doenças

Coronarianas. SILVA, M. R. – Fisiopatologia Cardiovascular- Volume 1 Série

Fisiopatologia Clínica; Ed. Atheneu, 2000, São Paulo. CARNEIRO, E. F. – O Eletrocardigrama – 1o Edição, Ed. Enéas

Ferreira Carneiro Ltda, 1991, Rio de Janeiro

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