AULA DISLIPIDEMIAS versão final

Isabel Palma

DislipidemiasDislipidemias

Isabel Palma

IntroduçãoIntrodução

Até anos 90 – dislipidemia não era uma parte Até anos 90 – dislipidemia não era uma parte essencial da prática médica, nem do mercado essencial da prática médica, nem do mercado farmacêutico. farmacêutico.

2000-2001- as vendas de hipolipimeantes 2000-2001- as vendas de hipolipimeantes >> 6% do 6% do

total do mercado farmacêutico norte-americanototal do mercado farmacêutico norte-americano

A principal razão para esta variação da percepção da A principal razão para esta variação da percepção da importância das dislipidemias foi a publicação desde importância das dislipidemias foi a publicação desde 1994 de vários ensaios clínicos com estatinas no 1994 de vários ensaios clínicos com estatinas no tratamento farmacológico das dislipidemiastratamento farmacológico das dislipidemias

Isabel Palma

Introdução Introdução

Estudos Estudos ▬▬ ↓↓ colesterol sérico, colesterol sérico, ↓ ↓ significativamente o desenvolvimento de doença significativamente o desenvolvimento de doença aterosclerótica e suas consequências( EAM, AVC, aterosclerótica e suas consequências( EAM, AVC, mortalidade coronária e total)mortalidade coronária e total)

As alterações dos lipídeos são importantes mas As alterações dos lipídeos são importantes mas tabagismo, obesidade, sedentarismo, tabagismo, obesidade, sedentarismo, hipertensão, a diabetes... hipertensão, a diabetes...

O tratamento da dislipidemia não deve ser O tratamento da dislipidemia não deve ser considerado como o único elemento na considerado como o único elemento na prevenção da doença cardiovascular.prevenção da doença cardiovascular.

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Estudo InterheartEstudo Interheart

DislipidemiaDislipidemiaTabagismoTabagismoDiabetesDiabetesHTAHTAObesidadeObesidadeStressStressErros alimentaresErros alimentaresSedentarismoSedentarismo

• 30 000 indivíduos

• 52 países

• Diversas etnias e raças

• 30 000 indivíduos

• 52 países

• Diversas etnias e raças

Em todas as populações humanas, mais de 90% do Em todas as populações humanas, mais de 90% do risco CV é determinado por:risco CV é determinado por:

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Dislipidemia Dislipidemia

Dislipidemia significa “literalmente” uma Dislipidemia significa “literalmente” uma alteração dos lipídeos do sangue (hipolipidemia e alteração dos lipídeos do sangue (hipolipidemia e hiperlipidemia).hiperlipidemia).

Dado que os lipídos no sangue estão sempre Dado que os lipídos no sangue estão sempre associados com proteínas (lipoproteínas) a associados com proteínas (lipoproteínas) a hipolipídemia tb significa hipolipoproteínemia e o hipolipídemia tb significa hipolipoproteínemia e o mesmo acontece com a hiperlipídemiamesmo acontece com a hiperlipídemia

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Lipoproteínas Lipoproteínas

O colesterol (CT) e os triglicerídeos (TG) não são O colesterol (CT) e os triglicerídeos (TG) não são hidrossolúveis nem solúveis em meio aquoso, como o plasma hidrossolúveis nem solúveis em meio aquoso, como o plasma sanguíneo. CT torna-se mais hidrofóbico quando é sanguíneo. CT torna-se mais hidrofóbico quando é esterificado num ácido gordoesterificado num ácido gordo

Portanto para efeito de transporte plasmático os TG e o Portanto para efeito de transporte plasmático os TG e o CTesterificado são ”embalados“ nos núcleos hidrofóbicos das CTesterificado são ”embalados“ nos núcleos hidrofóbicos das lipoproteínaslipoproteínas

Mas o que são as lipoproteinas? Mas o que são as lipoproteinas?

Macromoléculas complexas com núcleo hidrofóbico Macromoléculas complexas com núcleo hidrofóbico rodeado por uma capa de CT não esterificado, fosfolípidos e rodeado por uma capa de CT não esterificado, fosfolípidos e

diversas pt (apolipoproteínas).diversas pt (apolipoproteínas).

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Estrutura geral das lipoprotEstrutura geral das lipoproteínaseínas

Apesar desta Apesar desta estrutura frequente estrutura frequente

as lipoproteínas as lipoproteínas variam quanto à variam quanto à

sua composição e sua composição e diferem diferem

substancialmente substancialmente de tamanho e de tamanho e

funçãofunção

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Composição das lipoproteínasComposição das lipoproteínas

Atlas Besser.Atlas Besser.

Diâmetro(Aº)

2000

Ultracentrifugação

Electroforese

Composição(%)

Apolipoproteinas

5000 800 500 300 250 80

quilomicra VLDL IDL LDL HDL

Origem Pre- Pre- 1

100

0Triglicerídeos Colesterol

Fosfolipídeos

apo B48

apo B100

apo CII

apo E

Apo A1,Apo AII

Proteína

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Classes de lipoproteínasClasses de lipoproteínas

Quilomicra - lipopt. grandes ricas em TG,sintetizadas no ID Quilomicra - lipopt. grandes ricas em TG,sintetizadas no ID transportam quase todos os lípidos que foram absorvidos transportam quase todos os lípidos que foram absorvidos da alimentação. Apolipoproteínas- B48, CII, E.da alimentação. Apolipoproteínas- B48, CII, E.

QL não são aterogénicas QL não são aterogénicas (demasiado grandes para penetrarem na (demasiado grandes para penetrarem na parede arterial)parede arterial)

QL remanescentes- são aterogénicasQL remanescentes- são aterogénicas

A quilomicronemia pode causar acumulação de lipídeos na A quilomicronemia pode causar acumulação de lipídeos na pele,sob a forma de exantema – xantomatose eruptivapele,sob a forma de exantema – xantomatose eruptiva

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Lipoproteínas de muito baixa Lipoproteínas de muito baixa densidade densidade

VLDL - ricas em TG provenientes do figado e não VLDL - ricas em TG provenientes do figado e não do intestino. São de menores dimensões que as do intestino. São de menores dimensões que as quilomicra mas tb transportam AG (esterificados quilomicra mas tb transportam AG (esterificados com glicerol sob a forma de TG). Parte proteica com glicerol sob a forma de TG). Parte proteica constituída por apo B100, CII e Econstituída por apo B100, CII e E

VLDL - sob acção da LPL transforman-se em VLDL VLDL - sob acção da LPL transforman-se em VLDL remanescentes captados pelo figado ou tranf. remanescentes captados pelo figado ou tranf. em LDLem LDL

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Lipoproteínas de baixa densidadeLipoproteínas de baixa densidade

LDL - resultam do metabolismo das VLDL. LDL - resultam do metabolismo das VLDL.

Englobam pequenas quantidades de TG, sendo Englobam pequenas quantidades de TG, sendo o núcleo constituído essencialmente por colesterol o núcleo constituído essencialmente por colesterol esterificado (esteres de colesterol). Parte proteica esterificado (esteres de colesterol). Parte proteica constituida quase esclusivamente pela apo B100constituida quase esclusivamente pela apo B100

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Alterações no metabolismo das LDLAlterações no metabolismo das LDL

LDL (rica em TG)

CETP

TG

Ester de colesterol

VLDL

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Lipoproteinas de alta densidadeLipoproteinas de alta densidade

HDL - constituem as lipoproteinas plasmáticas de HDL - constituem as lipoproteinas plasmáticas de menores dimensões. menores dimensões.

O seu núcleo de esteres de colesterol e TG O seu núcleo de esteres de colesterol e TG é extremamento pequeno. A maior parte das HDL é extremamento pequeno. A maior parte das HDL é constituida por: fosfolipideos, colesterol não é constituida por: fosfolipideos, colesterol não esterificado e pt. apoAI e AIIesterificado e pt. apoAI e AII

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Propriedades anti - aterogénicas do Propriedades anti - aterogénicas do HDLHDL

Para além do transporte reverso do colesterol, Para além do transporte reverso do colesterol,

HDL:HDL:

Efeitos anti - oxidantesEfeitos anti - oxidantes

Inibe a adesão e expressão de moléculasInibe a adesão e expressão de moléculas

Inibe a activação das plaquetasInibe a activação das plaquetas

Promove a produçao de NO Promove a produçao de NO

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High-Density LipoproteinHigh-Density Lipoprotein

-2% -3%

Cardiovascular risk

1 mg/dl (0.026 mmol/l)

HDL cholesterol

HDL, apo A-I and Apo A-II rich lipoprotein

Apo A-I

With permission from Professor Fruchart

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Metabolismo das lipoprotMetabolismo das lipoproteínaseínas

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Colesterol não HDLColesterol não HDL

Engloba todo o colesterol das partículas Engloba todo o colesterol das partículas VLDL, IDL, LDLVLDL, IDL, LDL

Obtido pela ≠ colesterol total e o HDLcObtido pela ≠ colesterol total e o HDLc

Boa correlação com apo B Boa correlação com apo B

Maneira simples de quantificar a Maneira simples de quantificar a aterogenicidade do perfil lipídicoaterogenicidade do perfil lipídico

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Atherogenic DyslipidaemiaAtherogenic Dyslipidaemia

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Classificação das Dislipidemias Classificação das Dislipidemias

SecundáriasSecundárias

PrimáriasPrimárias


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Classificação das dislipidemiasClassificação das dislipidemias( com ( com base na avaliação clínica e laboratorial)base na avaliação clínica e laboratorial)

HipercolesterolemiaHipercolesterolemia LDL elevado: PrimáriaLDL elevado: Primária (poligenética/monogenética)(poligenética/monogenética)

Secundária: doenças, fármacosSecundária: doenças, fármacos HDL elevado: défice de CETPHDL elevado: défice de CETP

Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia ( QL /VLDL)( QL /VLDL) Primária : hiperTG familiarPrimária : hiperTG familiar Secundária: gravidez, álcool, fármacosSecundária: gravidez, álcool, fármacos

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Classificação das dislipidemiasClassificação das dislipidemias( com ( com base na avaliação clínica e laboratorial)base na avaliação clínica e laboratorial)

Dislipidemia mistaDislipidemia mista TG elevados e HDL baixo( dislipidemia TG elevados e HDL baixo( dislipidemia

aterogénica, SM,DM )aterogénica, SM,DM )

TG e CT elevados:TG e CT elevados:Primária- hiperlipidemia combinada familiarPrimária- hiperlipidemia combinada familiar

disbetalipoproteínemiadisbetalipoproteínemia

Secundária - ( fármacos /doenças)Secundária - ( fármacos /doenças)

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Classificação das dislipidemiasClassificação das dislipidemias( com ( com base na avaliação clínica e laboratorial) base na avaliação clínica e laboratorial)

HipolipidemiaHipolipidemiaHDL baixoHDL baixo

PoligenéticaPoligenética MonogenéticaMonogenética

Défice de LCAT, défice de apo A, doença de TangierDéfice de LCAT, défice de apo A, doença de Tangier

LDL baixoLDL baixo–abetalipoproteínemia e –abetalipoproteínemia e hipobetalipoproteínemiahipobetalipoproteínemia

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Tipo de dislipidemias / Fenótipo lipoproteicoTipo de dislipidemias / Fenótipo lipoproteico

HipercolesterolemiaHipercolesterolemiass

HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemiass

IIa (LDL)IIa (LDL)

IV (VLDL)/V (Quilomicra e VLDL)/I IV (VLDL)/V (Quilomicra e VLDL)/I (Quilomicra)(Quilomicra)

IIb (LDL e VLDL)/III (IDL e IIb (LDL e VLDL)/III (IDL e remanescentes)remanescentes)

Fenótipo lipoproteicoFenótipo lipoproteicoTipoTipo de dislipidemiasde dislipidemias

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Causas secundárias de Causas secundárias de dislipidemiadislipidemia

HipotiroidismoHipotiroidismo

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

ObesidadeObesidade

Síndrome de CushingSíndrome de Cushing

HipopituitarismoHipopituitarismo

AcromegaliaAcromegalia

Anorexia NervosaAnorexia Nervosa

GotaGota

LipodistrofiaLipodistrofia

Porfiria intermitente agudaPorfiria intermitente aguda

Síndrome de WernerSíndrome de Werner

Doenças de armazenamento do Doenças de armazenamento do glicogénio (glicogenoses)glicogénio (glicogenoses)

Nefropatias (síndrome nefrático e Nefropatias (síndrome nefrático e insuficiência renal)insuficiência renal)

Doenças hepáticas (obstrução biliar/ Doenças hepáticas (obstrução biliar/ colestase, hepatite, hepatoma, cirrose)colestase, hepatite, hepatoma, cirrose)

Lupus eritematoso sistémicoLupus eritematoso sistémico

Gamopatia monoclonalGamopatia monoclonal

GravidezGravidez

FármacosFármacos

Transplatação: renal, hepática, Transplatação: renal, hepática, cardíaca, pancreáticacardíaca, pancreática

TabagismoTabagismo

AlcoolismoAlcoolismo

Dietas ricas em gorduras saturadas Dietas ricas em gorduras saturadas e/ou hidratos de carbono simplese/ou hidratos de carbono simples

Ana Paula Barbosa, Dislipidemias em resumo.Ana Paula Barbosa, Dislipidemias em resumo.

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Causas secundárias de Causas secundárias de dislipidemiadislipidemia

Patologia Lipoproteína elevada

Diabetes mellitus VLDL; Q + VLDL

Hipotiroidismo LDL; raramente remanescentes

Síndrome de Cushing LDL; VLDL + LDL

Acromegalia VLDL

Anorexia nervosa LDL

Lipodistrofia VLDL

Porfiria intermitente LDL

Glicogenose VLDL

Síndrome nefrótico LDL; VLDL + LDL

Insuficiência renal VLDL

Hepatite VLDL

Lupus E. Sistémico Q

Gamapatia monoclonal LDL; remanescentes; VLDL

Alcoolismo VLDL; raramente Q + VLDL


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Fármacos e suas acções Fármacos e suas acções sobre os lipídeossobre os lipídeos

Fármaco Colesterol total LDL HDL Triglicerídeos

Tiazidas = Clortalidona = Diuréticos de ansa = ou =Diuréticos poupadores de K+ = = =Bloqueadores não selectivos = = Bloqueadores selectivos = = Bloqueadores Androgénios via oral =Androgénios via parenteral = ou = ou =Progestativos Estrogénios Clomifeno Tamoxifeno = = ou Raloxifeno = =Corticosteroides

aumenta; diminui; = sem efeito


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Fármacos e suas acções Fármacos e suas acções sobre os lipídeos (cont.)sobre os lipídeos (cont.)

Fármaco Colesterol total LDL HDL Triglicerídeos

Ciclosporina 5-Fluoruracilo L-asparaginase Retinoides Interferãos Infusões lipídicas Propofol Anti-convulsivantes Anti-retrovíricos inibidores da protease Mitotano (o, p’DDD) Biguanidas Tiouracilo Ácido ascórbico Colchicina

aumenta; diminui; = sem efeito


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Acumulação de lipídeosAcumulação de lipídeos

ArtériasArtérias arterosclerosearterosclerosePelePele xantelasmasxantelasmas

xantomas tuberososxantomas tuberososxantomas palmaresxantomas palmares

TendõesTendões xantomas tendinososxantomas tendinosos

ColesterolColesterol

TriglicerídeosTriglicerídeosFígadoFígado hepatomegalia / esteatosehepatomegalia / esteatoseBaçoBaço esplenomegaliaesplenomegaliaPelePele xantomas eruptivosxantomas eruptivos

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Eliza Parachute,a primeira doentedescrita com xantelasmas

(Addison & Gull Guy’s Hospital Reports 1851;series II, 7:265-70)

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Lipemia retinalisLipemia retinalis

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Soro LipémicoSoro Lipémico

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DislipidemiasDislipidemiasQuem rastrear? Como rastrear?Quem rastrear? Como rastrear?

Todos os adultos com idade ≥ 20 anos, de 5/5ATodos os adultos com idade ≥ 20 anos, de 5/5A

Perfil lipídico de jejum (CT, LDL, HDL, TG)Perfil lipídico de jejum (CT, LDL, HDL, TG)

Se não jejum, CT e HDL e Se não jejum, CT e HDL e

Se CT ≥ 200 mg/dl ou HDL < 40 mg/dlSe CT ≥ 200 mg/dl ou HDL < 40 mg/dl

Novo perfil lipídico completoNovo perfil lipídico completo

Jama 2001; 285; 2486-96 & Anamnesis, vol 13, n.º 125, Jan. 2004, 23-30.Jama 2001; 285; 2486-96 & Anamnesis, vol 13, n.º 125, Jan. 2004, 23-30.

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Avaliação do perfil lipídicoAvaliação do perfil lipídico

Jejum de 12 a 14h para TGJejum de 12 a 14h para TG

Manter dieta habitual incluindo álcoolManter dieta habitual incluindo álcool

Peso corporal estabilizadoPeso corporal estabilizado

Doente sentado. Evitar estaseDoente sentado. Evitar estase 2 semanas após d. minor2 semanas após d. minor

2-3 meses após EAM2-3 meses após EAM

2-3 meses após d. major / gravidez2-3 meses após d. major / gravidez

Elisabete Rodrigues, Dislipidemias em resumo, 2004, 43-47.Elisabete Rodrigues, Dislipidemias em resumo, 2004, 43-47.

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Avaliação do riscoAvaliação do risco

CardiovascularCardiovascular

Se Diabetes mellitus tipo 2 → risco elevado Se Diabetes mellitus tipo 2 → risco elevado

Se doença cardiovascular e Diabetes mellitus Se doença cardiovascular e Diabetes mellitus tipo 2 → risco muito elevado tipo 2 → risco muito elevado

Tabelas de Framingham/Systematic Coronary Tabelas de Framingham/Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)Risk Evaluation (SCORE)

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Avaliação do risco pelas tabelas de Avaliação do risco pelas tabelas de FraminghamFramingham

IdadeIdade

SexoSexo

Colesterol totalColesterol total

HDLHDL

TabagismoTabagismo

Tensão arterial sistólicaTensão arterial sistólica

Prioridade de tratamento para quem tiver risco de Prioridade de tratamento para quem tiver risco de morbilidade e mortalidade por doença coronáriamorbilidade e mortalidade por doença coronária a 10 a 10

anos ≥ 20%anos ≥ 20%

Jama 2001; 285; 285, 2497.Jama 2001; 285; 285, 2497.

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Avaliação do risco pelo SCOREAvaliação do risco pelo SCORE

Avalia o risco de Avalia o risco de eventos cardiovasculares fataiseventos cardiovasculares fatais ( mais que o risco de eventos coronários fatais ( mais que o risco de eventos coronários fatais ou não)ou não)

Alto risco é definido como probabilidade ≥5% de Alto risco é definido como probabilidade ≥5% de ter DCV fatal dentro de 10 anoster DCV fatal dentro de 10 anos

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European Guidelines (SCOREEuropean Guidelines (SCORE))

Bélgica, França, Grécia, Itália,Bélgica, França, Grécia, Itália,Luxemburgo, Espanha,Portugal e SuLuxemburgo, Espanha,Portugal e Suííça ça Baixo riscoBaixo riscoBaixo riscoBaixo risco

Alto riscoAlto riscoAlto riscoAlto risco Restantes países da EuropaRestantes países da Europa

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RecomendaçRecomendações do NCEP – ATP IIIões do NCEP – ATP III


CategoriaCategoriade riscode risco

NNível-alvo deível-alvo deLDL-CLDL-C

NNível-alvo deível-alvo deLDL-C paraLDL-C parainiciar AEVTiniciar AEVT

NNível-alvo deível-alvo deLDL-C para iniciarLDL-C para iniciar

terapterapêutica farmacológicaêutica farmacológicaDDC ou factores de DDC ou factores de risco equivalentes a risco equivalentes a DCCDCC

(risco a 10 anos > (risco a 10 anos > 20%)20%)

< 100 mg/dl< 100 mg/dl ≥ ≥ 100 mg/dl100 mg/dl ≥ ≥ 130 mg/dl130 mg/dl

(100-129 mg/dl: (100-129 mg/dl: farmacoterapia opcional)farmacoterapia opcional)

MMúltiplos factores de últiplos factores de risco (2 ou mais)risco (2 ou mais)

(risco 10 anos ≤ 20%)(risco 10 anos ≤ 20%)

< 130 mg/dl< 130 mg/dl ≥ ≥ 130 mg/dl130 mg/dl Risco a 10 anos de 10 a Risco a 10 anos de 10 a 20%: 20%:

≥ 130 mg/dl≥ 130 mg/dl

Risco a 10 anos < 10%: Risco a 10 anos < 10%: ≥ 160 mg/dl≥ 160 mg/dl

Zero a 1 factoresZero a 1 factoresde riscode risco

< 160 mg/dl< 160 mg/dl ≥ ≥ 130 mg/dl130 mg/dl ≥ ≥ 190 mg/dl190 mg/dl

(160-189 mg/dl: (160-189 mg/dl: farmacoterapia redutora do farmacoterapia redutora do

LDL-C opcional)LDL-C opcional)

Objectivos e intervenções considerando diferentes categorias de risco

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European GuidelinesEuropean Guidelines

RecomendaçRecomendações Joint European Societiesões Joint European Societies

DCV ou DMDCV ou DM

ObjectivoObjectivo

CT < 175 mg/dlCT < 175 mg/dl

LDL < 100 mg/dlLDL < 100 mg/dl

Risco de DCV fatal ≥ 5%

Risco de DCV fatal ≥ 5%

ObjectivoObjectivo



Risco de DCVfatal < 5%

Risco de DCVfatal < 5%

ObjectivoObjectivo



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Tratamento não farmacológicoTratamento não farmacológico

● ● Diminuição do pesoDiminuição do peso

Aumento da Aumento da actividade físicaactividade física

Alteração da dieta Alteração da dieta

● ● Cessação tabágicaCessação tabágica

↓↓TG ,CT e ↑ HDLc, TG ,CT e ↑ HDLc,

↓↓PA , ↓ insulino-resistênciaPA , ↓ insulino-resistência

Alterações no estilo de Alterações no estilo de vida:vida:

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Aumento da actividade físicaAumento da actividade física

A actividade física é necessária para ↓ e A actividade física é necessária para ↓ e manutenção do pesomanutenção do peso

O standard recomendado é de 30-45 mt/dia de O standard recomendado é de 30-45 mt/dia de actividade física moderada (3-5 dias /semana)actividade física moderada (3-5 dias /semana)

O aumento para 60 mt/dia melhora o efeito O aumento para 60 mt/dia melhora o efeito

benéficobenéfico

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Recommendations for Physical ActivityRecommendations for Physical Activity

Isabel Palma

Alteração da dietaAlteração da dieta

Elaborar um plano alimentar sem esquecer as Elaborar um plano alimentar sem esquecer as preferências alimentares pessoais, factores sócio preferências alimentares pessoais, factores sócio - culturais e económicos- culturais e económicos

Fraccionar a ingestão alimentar ao longo do dia Fraccionar a ingestão alimentar ao longo do dia ( 3 refeições principais + 3 ou 4 snacks)( 3 refeições principais + 3 ou 4 snacks)

A ingestão calórica individualizada, de modo que A ingestão calórica individualizada, de modo que o balanço entre ingestão e gasto permita obter e o balanço entre ingestão e gasto permita obter e manter o peso corporal desejávelmanter o peso corporal desejável

Isabel Palma

Alteração da dieta, composição alimentarAlteração da dieta, composição alimentar

ColesterolColesterol ProteínasProteínas FibrasFibras Hidratos de carbonoHidratos de carbono Total de gordurasTotal de gorduras Gordura Gordura saturadasaturada Gordura Gordura

poliinsatuuradapoliinsatuurada Gordura Gordura

monoinsaturadamonoinsaturada

< < 200mg/dia200mg/dia <15% do total de calorias<15% do total de calorias 20-30 mg/dia20-30 mg/dia 50-60 % do total de 50-60 % do total de

caloriascalorias 25-30% do total de 25-30% do total de

caloriascalorias <7% do total de calorias<7% do total de calorias < 10%do total de calorias< 10%do total de calorias >20% do total de calorias>20% do total de calorias

Isabel Palma

Diminuição do pesoDiminuição do peso

Diminuição da ingestão de calorias e aumento da Diminuição da ingestão de calorias e aumento da actividade física →↓7-10% do peso inicial num actividade física →↓7-10% do peso inicial num período de 6-12 meses)período de 6-12 meses)

Em adultos com: IMC ≥ 27 kg/mEm adultos com: IMC ≥ 27 kg/m²² e e comorbilidades ou IMC ≥ 30 kg/mcomorbilidades ou IMC ≥ 30 kg/m²² se após 3 se após 3 meses não houver ↓ do peso corporal → meses não houver ↓ do peso corporal → terapêutica farmacológicaterapêutica farmacológica

Isabel Palma

Tratamento farmacológico da Tratamento farmacológico da obesidadeobesidade

SibutraminaSibutraminaRimonabantRimonabant OrlistatOrlistat

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European GuidelinesEuropean Guidelines

Principais objectivos para a prevenção em doentes com DCV estabelecida e em indivíduos de alto risco

• Não fumar• Fazer uma escolha saudável de alimentos• Ser fisicamente activo• Índice de massa corporal < 25 kg/m2

• Pressão arterial < 140/90 mmHg para a maioria, < 130/80 mmHg em determinados grupos

• Colesterol total < 190 mg/dl (5 mmol/l) para a maioria, < 175 mg/dl (4.5 mmol/l) em determinados grupos

• Colesterol-LDL < 115 mg/dl (3 mmol/l) para a maioria, < 100 mg/dl (2.5 mmol/l) em determinados grupos

• Bom controlo glicémico em todos os doentes diabéticos• Considerar outra terapêutica farmacológica profilática em determinados

grupos de doentes

Isabel Palma

RecomendaçRecomendações do NCEP – ATP IIIões do NCEP – ATP III Dislipidemias secundárias Dislipidemias secundárias

Antes de iniciar a terapêutica hipolipemiante, qualquer indivíduo com LDL-C elevado ou outras formas de hiperlipidemia deverá ser submetido a avaliação clínica ou laboratorial para excluir dislipidemia secundária. As causas de dislipidémia secundária incluem:

• Diabetes • Hipotiroidismo• Doença hepática obstrutiva• Insuficiência renal crónica• Fármacos que aumentam o LDL-C e diminuem o HDL-C (progestativos,

esteróides anabolizantes e corticosteróides)

Uma vez que tenham sido excluidas causas secundárias, ou, se for o caso, estas tenham sido tratadas, os objectivos da terapêutica redutora do LDL-C, em prevenção primária, são estabelecidos de acordo com a categoria de risco do indivíduo.

Anamnesis, vol 13, n.º 125, Jan. 2004, 23-30.Anamnesis, vol 13, n.º 125, Jan. 2004, 23-30.

Isabel Palma

Tratamento farmacológico da Tratamento farmacológico da dislipidemia dislipidemia

Estatinas Estatinas EzetimibeEzetimibe FibratosFibratos Ácido nicotínicoÁcido nicotínico Óleos de peixeÓleos de peixe

Isabel Palma

Inibidores da reductase da HMG-COA-Inibidores da reductase da HMG-COA-EstatinasEstatinas

Inibidores competitivos da 3-hidroxi-3 metil- glutaril-Inibidores competitivos da 3-hidroxi-3 metil- glutaril-coenzima A reductasecoenzima A reductase

Bloqueiam a síntese de colesterol de maneira dose Bloqueiam a síntese de colesterol de maneira dose dependente. São hepato-selectivosdependente. São hepato-selectivos

↓ ↓ colesterol, maior produção de receptores LDL → ↑ colesterol, maior produção de receptores LDL → ↑ remoção de LDL do plasmaremoção de LDL do plasma

São o fármaco de 1º escolha para ↓ LDLSão o fármaco de 1º escolha para ↓ LDL

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BiosBiosíntese do colesterolíntese do colesterol

AcetilcoAAcetilcoA

AcetoacetilcoAAcetoacetilcoA

HMGCOAHMGCOA

MevalonatoMevalonato

EsqualenoEsqualeno

LanosterolLanosterol

ColesterolColesterol

HMGCOA redutase

Ciclização

Isabel Palma

Estatinas- efeitos lateraisEstatinas- efeitos laterais

HepatotoxicidadeHepatotoxicidade

↑ ↑ assintomático das transaminases > 3 x ULN assintomático das transaminases > 3 x ULN são observados com todas as estatinas.são observados com todas as estatinas.

↑ ↑ transaminases geralmente transitório, resolve transaminases geralmente transitório, resolve espontaneamente em 70% dos casos, mesmo espontaneamente em 70% dos casos, mesmo que estatina e dose não sejam alteradasque estatina e dose não sejam alteradas

Isabel Palma

Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível hepático (association statin safety assessment Task Force)hepático (association statin safety assessment Task Force)

Avaliação do nível de transaminases : previamente, 12 Avaliação do nível de transaminases : previamente, 12 semanas após inicio de tratamento , após aumento da semanas após inicio de tratamento , após aumento da dose, subsequentemente dose, subsequentemente

Alertar o doente para icterícia, mal-estar, fadiga, Alertar o doente para icterícia, mal-estar, fadiga, letargia como sinal de potencial hepatotoxicidadeletargia como sinal de potencial hepatotoxicidade

Am J Cardiol 2006

Isabel Palma

Se se constatar evidência clínica de lesão Se se constatar evidência clínica de lesão hepática → suspensão da estatina (a causa hepática → suspensão da estatina (a causa etiologia investigada post.)etiologia investigada post.)

Se ↑ assintomático de transaminases 1-3 X Se ↑ assintomático de transaminases 1-3 X ULN - não é necessário suspensão da estatina.ULN - não é necessário suspensão da estatina.

Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível hepático (association statin safety assessment Task Force)hepático (association statin safety assessment Task Force)

Am J Cardiol 2006

Isabel Palma

Se ↑ assintomático de transaminases > Se ↑ assintomático de transaminases > 3 x ULN → deve-se repetir estudo analítico 3 x ULN → deve-se repetir estudo analítico e se confirmar deve-se excluir outras e se confirmar deve-se excluir outras causas de lesão hepática .causas de lesão hepática .A decisão de continuar estatina, diminuir A decisão de continuar estatina, diminuir a dose ou suspender é feita com base na a dose ou suspender é feita com base na clínicaclínica

Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível Recomendações para avaliar a segurança das estatinas a nível muscular (association statin safety assessment Task Force)muscular (association statin safety assessment Task Force)

Am J Cardiol 2006

Isabel Palma

Estatinas - efeitos lateraisEstatinas - efeitos laterais

MiopatiaMiopatia

Queixas de mialgia ( dor muscular), fraqueza e/ou Queixas de mialgia ( dor muscular), fraqueza e/ou caimbras, mais CK>10X ULNcaimbras, mais CK>10X ULN

Rabdomiólise Rabdomiólise (risco de IRA)(risco de IRA)

CK>10,000 IU/L ouCK>10,000 IU/L ou

CK>10X ULN mais ↑ de creatinina ou intervenção CK>10X ULN mais ↑ de creatinina ou intervenção médica com fluidoterapia IVmédica com fluidoterapia IV

Isabel Palma

Doseamento de CKDoseamento de CK risco elevado de toxicidade muscular (idosos ou risco elevado de toxicidade muscular (idosos ou

se estatina + fármaco que aumenta a toxicidade se estatina + fármaco que aumenta a toxicidade muscular)muscular)

se sintomas musculares → ajudam a avaliar a se sintomas musculares → ajudam a avaliar a gravidade da lesão muscular e a decidir : gravidade da lesão muscular e a decidir : continuar, alterar a dose , ou suspender a continuar, alterar a dose , ou suspender a estatinaestatina


Am J Cardiol 2006

Isabel Palma

A ocorrência de toxicidade muscular grave, A ocorrência de toxicidade muscular grave, com o uso de estatinas , é muito rara com o uso de estatinas , é muito rara

há condições que aumentam o risco: há condições que aumentam o risco: Infecção graveInfecção grave Cirurgia majorCirurgia major TraumaTrauma Alterações metabólicas Alterações metabólicas Insuficiência renalInsuficiência renal Alterações electrolíticasAlterações electrolíticas Alterações endócrinasAlterações endócrinas Fármacos - ciclosporina, eritromicina, Fármacos - ciclosporina, eritromicina,

gemfibrosil,e itraconazolgemfibrosil,e itraconazol


Isabel Palma

Estatinas: contra-indicaçõesEstatinas: contra-indicações

Doença hepática activa ou crónicaDoença hepática activa ou crónica Gravidez e amamentaçãoGravidez e amamentação Mulheres em idade fértil que não tenham Mulheres em idade fértil que não tenham

contracepção seguracontracepção segura

Isabel Palma

EstatinasEstatinas

Efeito benéfico no perfil aterogénicoEfeito benéfico no perfil aterogénico

↓ ↓ da produção de apoBda produção de apoB ↓ ↓ da síntese de VLDLda síntese de VLDL ↑ ↑ da clearance de apo Bda clearance de apo B ↓ ↓ de LDL 20-60%de LDL 20-60% ↓ ↓ dos TG 10-40 %dos TG 10-40 % ↑ ↑ do HDL 5-15%do HDL 5-15%

A magnitude deste efeito depende da estatina em particular e da dose usada

Isabel Palma

EzetimibeEzetimibe

Inibidor selectivo da absorção de colesterol Inibidor selectivo da absorção de colesterol

Actua a nível do epitélio intestinal, inibe a Actua a nível do epitélio intestinal, inibe a absorção do colesterol proveniente da absorção do colesterol proveniente da alimentação e da bílis sem afectar a alimentação e da bílis sem afectar a absorção de TG , vitaminas lipossolúveis e absorção de TG , vitaminas lipossolúveis e ácidos gordosácidos gordos

Isabel Palma

InibidoresInibidores da absorção do colesterol - Ezetimibeda absorção do colesterol - Ezetimibe

Com 10 mg a redução do colesterol LDL é 20-25 Com 10 mg a redução do colesterol LDL é 20-25 %%

Efeito sinérgico com estatinas, redução adicional Efeito sinérgico com estatinas, redução adicional de mais 20%, sem aumentar os efeitos adversosde mais 20%, sem aumentar os efeitos adversos

Isabel Palma

Não interfere com o citocromo P450, o que Não interfere com o citocromo P450, o que diminui o potencial de interacções com diminui o potencial de interacções com outras medicações outras medicações

Há evidências preliminares que a Há evidências preliminares que a combinação com fibratos é uma opção combinação com fibratos é uma opção segura segura

InibidoresInibidores da absorção do colesterol - Ezetimibeda absorção do colesterol - Ezetimibe

Isabel Palma

FibratosFibratos

Activam os receptores de proliferação dos Activam os receptores de proliferação dos peroxizomas ( PPARperoxizomas ( PPARαα), localizados no fígado e outros ), localizados no fígado e outros tecidostecidos

Aumentam o catabolismo de VLDL( aumento actividade Aumentam o catabolismo de VLDL( aumento actividade da LPL) e diminuem secreção hepática de VLDLda LPL) e diminuem secreção hepática de VLDL

↓ ↓ TG- 20 a 50% aumentam HDL – 10 a 20%TG- 20 a 50% aumentam HDL – 10 a 20%

Modesta ↓ no LDL , mas com ↓ da proporção das LDL Modesta ↓ no LDL , mas com ↓ da proporção das LDL aterogénicasaterogénicas

Isabel Palma

Podem ser usados em monoterapia ou Podem ser usados em monoterapia ou combinados com estatinascombinados com estatinas

Quando associados com estatinas -↑ risco de Quando associados com estatinas -↑ risco de miopatia e rabdomiólisemiopatia e rabdomiólise

Fenofibrato não interfere adversamente com o Fenofibrato não interfere adversamente com o catabolismo das estatinas e pode ser seguro para catabolismo das estatinas e pode ser seguro para associaçãoassociação

Bem tolerados Bem tolerados

FibratosFibratos

Isabel Palma

Efeitos lateraisEfeitos laterais

Risco de Litíase vesicularRisco de Litíase vesicular Dispepsia ,diarreia, naúseas e vómitos, Dispepsia ,diarreia, naúseas e vómitos, Rash , eczemaRash , eczema VertigemVertigem MialgiasMialgias Interacções com citocromo P450 Interacções com citocromo P450

FibratosFibratos

Isabel Palma

Óleos de peixeÓleos de peixe

São muito ricos em ácidos gordos poli-insaturados São muito ricos em ácidos gordos poli-insaturados ωω-3 -3 (EPA e DHA)(EPA e DHA)

↓↓TG, por diminuição da secreção hepática de VLDL, ↑ TG, por diminuição da secreção hepática de VLDL, ↑ do turnover das VLDL e ↑ do catabolismo das quilomicrado turnover das VLDL e ↑ do catabolismo das quilomicra

A dose de 3-5 g/dia ↓ TG 20-30 %, e mais de 50% em A dose de 3-5 g/dia ↓ TG 20-30 %, e mais de 50% em severas Hipertriglíceridemiaseveras Hipertriglíceridemia

Isabel Palma

Ácido nicotínicoÁcido nicotínico

Inibe a mobilização dos AGL dos tecidos Inibe a mobilização dos AGL dos tecidos periféricos, ↓ a síntese hepática de TG e a periféricos, ↓ a síntese hepática de TG e a secreção de VLDL→↓ TG em 20-50%secreção de VLDL→↓ TG em 20-50%

↑ ↑ produção de apoA1 e ↓ da clearance de HDL → produção de apoA1 e ↓ da clearance de HDL → ↑ HDL em 10-30%↑ HDL em 10-30%

Isabel Palma

↓ ↓ da produção hepática de VLDL → ↓ LDL(10-da produção hepática de VLDL → ↓ LDL(10-25%) 25%)

↓ ↓ da Lp (a) em 30%da Lp (a) em 30%

Provoca transf. de LDL tipo B em normaisProvoca transf. de LDL tipo B em normais


Isabel Palma

FlushingFlushing ConjuntiviteConjuntivite congestão nasalcongestão nasal Diarreia, exacerbação de gastrite ou úlcera Diarreia, exacerbação de gastrite ou úlcera

pépticapéptica Acantose nigricansAcantose nigricans HiperglicemiaHiperglicemia HiperuricemiaHiperuricemia Hepatite medicamentosaHepatite medicamentosa


Isabel Palma

Por causa dos efeitos laterais no metabolismo dos Por causa dos efeitos laterais no metabolismo dos hidratos de carbono e ácido úrico, a dose hidratos de carbono e ácido úrico, a dose indicada nestes doentes é 1-2g/dia e níveis indicada nestes doentes é 1-2g/dia e níveis séricos de glicose e urato devem ser séricos de glicose e urato devem ser monitorizadosmonitorizados

Niaspan - acido nicotínico de acção prolongada, Niaspan - acido nicotínico de acção prolongada, tem menos efeitos laterais e é de toma diária tem menos efeitos laterais e é de toma diária únicaúnica

Não apresenta hepatotoxicidade grave


Isabel Palma

RecomendaçRecomendações do NCEP – ATP IIIões do NCEP – ATP III Terapêutica farmacológica Terapêutica farmacológica

ClassesClassesfarmacolfarmacológicasógicas

Efeitos sobre oEfeitos sobre oPerfil LPerfil Lípidicoípidico

EfeitosEfeitossecundsecundáriosários

Inibidores de redutaseInibidores de redutaseda HMG-CoA (estatinas)da HMG-CoA (estatinas)

LDL-CLDL-C

HDL-CHDL-C

TGTG

18-55%18-55%

5-15%5-15%

7-30%7-30%

MiopatiaMiopatiaAumento das enzimas Aumento das enzimas hephepáticasáticas

• Sequestradores dos Sequestradores dos ácidos ácidos biliares (resinas biliares (resinas permutadoraspermutadorasde iões)de iões)

LDLLDL

HDLHDL

TGTG

15-30%15-30%

3-5%3-5%

Sem Sem alteraçalterações ou ões ou

aumentaaumenta

PerturbaçPerturbações ões gastrintestinaisgastrintestinais

ObstipaçãoObstipaçãoDiminuição da absorção de Diminuição da absorção de outros fármacosoutros fármacos

Ácido nicolínicoÁcido nicolínico LDL-CLDL-C

HDL-CHDL-C

TGTG

5-25%5-25%

5-35%5-35%

20-50%20-50%

““Flushing”Flushing”HiperglicHiperglicémiaémiaHiperuricémia (ou gota)Hiperuricémia (ou gota)Perturb. Gastrint. AltasPerturb. Gastrint. AltasHepatotoxicidadeHepatotoxicidade

FibratosFibratos LDL-CLDL-C

HDL-CHDL-C

TGTG

5-20%5-20%

10-20%10-20%

20-50%20-50%

DispepsiaDispepsiaCCálculos biliaresálculos biliaresMiopatiaMiopatia


Isabel Palma

LDL aféreseLDL aférese

LDL aférese é usada como terapia para produzir LDL aférese é usada como terapia para produzir rápidas reduções nos lipídeos e lipoproteínas em rápidas reduções nos lipídeos e lipoproteínas em doentes com hipercolesterolemia grave (HF doentes com hipercolesterolemia grave (HF homozigótica ou heterozigótica), que são homozigótica ou heterozigótica), que são intolerantes ou não respondem à terapêutica intolerantes ou não respondem à terapêutica instituídainstituída

Isabel Palma

LDL aféreseLDL aférese

Em 1975, 2 Em 1975, 2 ♀ com HF- doença coronária ♀ com HF- doença coronária sintomática e ateroma aórtico sintomática e ateroma aórtico (diagnosticado por (diagnosticado por coronáriografia e angiografia)coronáriografia e angiografia)

LDL aférese LDL aférese ↓ ↓ LDL-C 795 →370mg/dlLDL-C 795 →370mg/dl

Melhoria dos sintomas (ausência de Melhoria dos sintomas (ausência de angina)angina)

Desde então numerosas técnicas de aférese têm sido desenvolvidas

Isabel Palma

LDL aférese - TécnicasLDL aférese - Técnicas

Plasmaférese (troca de plasma)Plasmaférese (troca de plasma)

Adsorção de sulfato dextrano Adsorção de sulfato dextrano

Adsorção directa de lipoproteínas –DALIAdsorção directa de lipoproteínas –DALI

Precipitação extra-corporal de LDL mediada por Precipitação extra-corporal de LDL mediada por heparina -HELPheparina -HELP

Isabel Palma

LDL aférese - ProcedimentosLDL aférese - Procedimentos

Acesso vascularAcesso vascular Cateterização bilateral das veias ante - cubitais Cateterização bilateral das veias ante - cubitais Fistula A-V estabelecida no braço ( preferível se tratamento Fistula A-V estabelecida no braço ( preferível se tratamento

crónico)crónico)

Duração de cada sessão, 3-4horas Duração de cada sessão, 3-4horas

O sangue é removido e circula extra – O sangue é removido e circula extra – corporalmentecorporalmente

3 litros de sangue são tratados durante o 3 litros de sangue são tratados durante o procedimentoprocedimento

Isabel Palma

LDL aférese - ProcedimentosLDL aférese - Procedimentos

Plasma (rico em lipídeos) é separado do sangue Plasma (rico em lipídeos) é separado do sangue total total

Plasma é limpoPlasma é limpo de LDLc por várias técnicas e de LDLc por várias técnicas e retorna ao doente ( pobre em lipídeos) retorna ao doente ( pobre em lipídeos)

Redução de LDL 70-80%Redução de LDL 70-80%

Periodicidade Periodicidade Intervalos de 2 semanas Intervalos de 2 semanas →→ doentes HF heterozigótica doentes HF heterozigótica Intervalo de 7-10 dias Intervalo de 7-10 dias →→ doentes HF homozigótica doentes HF homozigótica

Isabel Palma

Segurança da LDL aféreseSegurança da LDL aférese

Bem toleradaBem tolerada

Todas as técnicas produzem Todas as técnicas produzem hipotensão em 1,3% dos tratamentos hipotensão em 1,3% dos tratamentos diminuição aguda das proteínas séricasdiminuição aguda das proteínas séricas

Estes efeitos são menos comuns com as técnicas de Estes efeitos são menos comuns com as técnicas de sulfato dextrano, DALI e HELPsulfato dextrano, DALI e HELP

Isabel Palma

Critérios para uso da LDL aférese Critérios para uso da LDL aférese (FDA)(FDA)

Doentes com HF homozigóticaDoentes com HF homozigótica

LDL-C >300mg/dl sem doença coronáriaLDL-C >300mg/dl sem doença coronária

LDL-C >200mg/dl com doença coronária LDL-C >200mg/dl com doença coronária (após 6 meses de tratamento (após 6 meses de tratamento farmacológico máximo) farmacológico máximo)

Isabel Palma

LDL aférese conclusãoLDL aférese conclusão

As medidas não farmacológicas e a As medidas não farmacológicas e a terapêutica farmacológica podem produzir terapêutica farmacológica podem produzir diminuição nos lipídeos séricos e nos diminuição nos lipídeos séricos e nos eventos cardiovasculareseventos cardiovasculares

LDL aférese e um tratamento adjuvante LDL aférese e um tratamento adjuvante importante para doentes que não importante para doentes que não respondem adequadamente à terapêutica respondem adequadamente à terapêutica médicamédica

Isabel Palma

Caso Clínico Caso Clínico

MSS, MSS, ♂ ♂ 47 anos, hx familiar de dislipidemia47 anos, hx familiar de dislipidemia

EAM em 1993 (aos 35 anos), com EAM em 1993 (aos 35 anos), com necessidade de angioplastianecessidade de angioplastia

Reestenose com angioplastia em 95Reestenose com angioplastia em 95

Em consulta de dislipidemia desde 1994Em consulta de dislipidemia desde 1994

Isabel Palma

Caso ClínicoCaso Clínico

Várias associações Várias associações terapêuticas terapêuticas

hipolipemiantes, hipolipemiantes, valores de LDL valores de LDL

colesterol >250 mg/dlcolesterol >250 mg/dl

Sob simvastatina 60mg Sob simvastatina 60mg + ezetimibe 10mg+ ezetimibe 10mg

LDL Aférese (DALI)LDL Aférese (DALI)

Duração média-4h, Duração média-4h, sem intercorrênciassem intercorrências

Isabel Palma

Avaliação lipídicaAvaliação lipídica

DALIDALI CTCT TGTG HDLHDL LDLLDL Lp(a)Lp(a) apoA1apoA1 apoBapoB

PréPré 365365 115115 6262 280280 130.1130.1 114114 214214

PósPós 115115 3737 3131 7676 34.934.9 8080 6363

1 Sem1 Sem 241241

2 2 SemsSems

305305

3 3 SemsSems

435435 126126 4949 360360

Isabel Palma

Isabel Palma

SSíndrome Metabólicoíndrome MetabólicoCritérios NCEP – ATP IIICritérios NCEP – ATP III

Perímetro da cinturaPerímetro da cintura

TGTG

HDLcHDLc

Pressão ArterialPressão Arterial

Glicose em jejumGlicose em jejum

> 102 cm ♂, > 88 cm ♀> 102 cm ♂, > 88 cm ♀

≥ ≥ 150 mg/dl, ou 150 mg/dl, ou

tratamentotratamento

< 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl < 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl

♀ ou tratamento♀ ou tratamento

≥ ≥ 130/85 mmHg ou 130/85 mmHg ou

tratamentotratamento

≥ ≥ 110 mg/dl ou 110 mg/dl ou

tratamentotratamentoSão necessários pelo menos três critérios presentes

Isabel Palma

SSíndrome Metabólicoíndrome MetabólicoCritérios IDFCritérios IDF

Obesidade central (cintura ≥ 94 cm ♂ e ≥ 80 cm ♀)Obesidade central (cintura ≥ 94 cm ♂ e ≥ 80 cm ♀)

Mais 2 dos seguintes critérios:Mais 2 dos seguintes critérios:

TG ≥ 150 mg/dl ou tratamentoTG ≥ 150 mg/dl ou tratamento

HDL < 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl ♀ ou tratamentoHDL < 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl ♀ ou tratamento

PA ≥ 130/85 mm/Hg ou tratamentoPA ≥ 130/85 mm/Hg ou tratamento

Glicose em jejum ≥ 100 mg/dl ou dx prévio de Diabetes Glicose em jejum ≥ 100 mg/dl ou dx prévio de Diabetes

mellitusmellitus

AULA DISLIPIDEMIAS versão final

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