Evaluación farmacocinética/farmacodinámica de cefquinoma ...
Aula 5 - Farmacocinética 2 medicina.pdf
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25/03/15
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+FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA
Profa. Dra. Cristiana Lima Dora
+Processos farmacocinéticos (ADME)
Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4ª Ed.
+
Farmacocinética
n O que o organismo faz sobre o fármaco
Farmacodinâmica
n O que o fármaco faz no organismo
Estabelecimento de esquemas posológicos padrões e seus ajustes em situações fisiológicas especiais e condições patológicas.
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MODELOS FARMACOCINÉTICOS n Modelo de 1 compartimento à O corpo é visto como um único
compartimento central onde o fármaco penetra e onde ele sai
n Modelo de 2 compartimentos à O corpo é visto como um compartimento central (sangue) e um periférico (tecidos)
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Modelos compartimentais
Modelo de 1 compartimento Modelo de 2 compartimentos
DoseVd
C
EliminaçãoKe
AbsorçãoKa Dose
V1
C1
EliminaçãoKe
AbsorçãoKa
V2
C2
K1 K2
Modelos multicompartimentais
Ka= constante absorção Vd=volume distribuição C=concentração Ke=constante de eliminação
+Conceitos Importantes
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Calcule: A depuração total da droga do organismo (CLtotal)
Cltotal = Vd X Ke
CLtotal= 50L x 0,22 h-1= 11L/h
Conceitos importantes
Dose
Vd
CLE
Biodisponibilidade√ Volume aparente de distribuição Vd
√ Tempo de meia-vida t1/2
√ Depuração (clearance) por eliminação CLE
Biodisponibilidade
Depuração
Tempo t1/2
Volume de distribuição
+Biodisponibilidade
n Fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica (F)
Proporção e velocidade do aparecimento da dose administrada do fármaco, medida da velocidade de absorção
n Biodisponibilidade = 1 quando100% da dose administrada atinge a circulação sanguínea
Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4ª Ed.
ASC: área sobre a curva
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Biodisponibilidade
É a quantidade relativa (F) de um fármaco que atinge a circulação sistémica na sua forma inalterada É também uma medida da velocidade de absorção
Curvas concentração sérica-tempo após uma dose por via oral
Cmax= Pico de concentração máxima
tlag = Tempo para que o fármaco seja medido
Tmax = Tempo no qual ocorre o pico da concentração máxima
AUC = Área abaixo da curva de concentraçãosangüínea (ou sérica ou plasmática)-tempo
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Area sob a curva ASC0-6h
0 1 2 3 4 5 6 7 0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o m
g/L
Área do trapézio = altura menor + altura maior x base
2
Área do triângulo = base (b) x altura (h)
2
Biodisponibilidade: F=ASCT x 100% ASCR
Biodisponibilidade Area sob a curva (ASC) 0.75-1h
0 1 2 3 4 5 6 7 0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Con
cen
traç
ão m
g/L
ASC0.75-1h=0.25(b) x (3.92 + 4.32) (h) 2
Cmax
tmax
Biodisponibilidade
+ Biodisponibilidade
Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4ª Ed.
A biodisponibilidade constitui uma medida da absorção do fármaco
Exemplo: Se administrarmos, por via oral, 5 mg de um medicamento e 1 mg alcançar a corrente sanguínea, a
biodisponibilidade deste equivale à 20%
Biodisponibilidade
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Fase Biofarmacêutica
Comprimido desintegração
Grânulos
Pequenas partículas desintegração
Fármaco em solução
Dissolução Adequada
Dissolução limitada
Suspensão
Absorção
Fármaco na circulação
1º Desintegração 2º Dissolução 3º Absorção
Vias de administração oral Biodisponibilidade oral incompleta +Biodisponibilidade oral incompleta
Profa. Eli 2012.
2. Falha de absorção
5. Metabolismo no intestino ou no fígado
Fígado
4. Ataque químico, enzimático ou ação de bactérias
1. Falha de desintegração ou dissolução
3. Motilidade TGI e tempo esvaziamento
gástrico
+Volume de distribuição
n Medida da extensão da distribuição do fármaco além do plasma.
n Volume de distribuição (Vd): medida do espaço aparente disponível no organismo para conter o fármaco
n Permite estimar onde o fármaco se distribui melhor: se no sangue ou nos tecidos
+ Volume de distribuição
Sangue Tecido
Fica principalmente no sangue: Pequeno volume de distribuição.
Distribui igualmente: Volume médio de distribuição.
Distribui muito no tecido: Grande volume de distribuição.
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+Volume de distribuição
Warfarin liga-se à albumina no sangue e permanece na circulação.
Pequeno volume de distribuição.
Quinacrina liga-se ao DNA nos tecidos, onde fica retida.
Grande volume de distribuição.
+ Volume de distribuição aparente
Vd = D Cp
Cp = a concentração plasmática do fármaco D = a quantidade total do fármaco no organismo
q é o volume necessário para o fármaco esteja distribuído homogeneamente entre o sangue e os tecidos.
q calculado para adultos de 70kg q é expresso em: litros em relação ao peso (kg)
corporal
+ Volume de distribuição
n Vd baixo: fármaco permanece no plasma e se distribui pouco nos tecidos
n Vd médio : distribuição similar no plasma e nos tecidos
n Vd alto: fármaco se distribui principalmente nos tecidos, pouco permanece no plasma
Volumes de distribuição (em L, para um adulto de 70 kg)
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Exemplo
n Um fármaco é administrado na dose de 0,5 mg e possui Cp de 18,7 μg/L. Calcule o Volume de Distribuição e interprete o resultado.
Resposta! Vd=D/Cp
Vd =0,5mg/0,0187mg/L
Vd= 26,7 L
Fluido intracelular
Importância clínica?
+ Medidas de eliminação
} Tempo de Meia-vida biológico (t 1/2)
} Depuração ou clearance
Indicam a velocidade com que o fármaco é eliminado do organismo.
PROCESSOS CINÉTICOS
n A taxa de eliminação na concentração dos fármacos pode ser: exponencial (primeira ordem) ou linear (ordem zero)
Farmacocinética clínica
Cinética de eliminação das drogas
n A taxa de eliminação obedece cinética de 1 ordem em baixas concentrações
n Ordem zero: Relacionada principalmente com fármacos que saturam as enzimas de metabolização
n Após a saturação, pequenos aumentos na dose vão levar a grandes incrementos na concentração plasmática
PROCESSOS CINÉTICOS
Consequência clínica:
-T1/2 aumentado - Eliminação diminuída - Perigo de intoxicação
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+Tempo de Meia-vida biológico (t1/2)
} Tempo necessário para reduzir à ½ da quantidade total do fármaco do organismo
} t 1/2 curta pode necessitar doses mais frequentes
} Doença hepática pode aumentar a t1/2
A meia vida é o tempo requerido para que a concentração plasmática do fármaco se reduza à metade.
50% de decréscimo (conc. = 50)
50% de decréscimo (conc. = 25)
50% de decréscimo (conc. = 12,5)
MEIA VIDA (t1/2)
Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação estará cerca de 94% completa.
Tempo de meia vida (t1/2)
0 2 4 6 8 10
4 3 2 1 0
Con
c (m
g/l
itro
)
Tempo (horas)
C0 = 4 mg/L
t ½ = 2.3 h
Longa t ½
t ½ = 5,4 h
Curta t ½
Ineficientem. eliminada Eficientem. eliminada
Meia-vida biológica (t1/2) + Meia-vida biológica (t1/2)
Um fármaco tem uma meia-vida de 10 segundos. Você dá uma dose de 6 mg a um paciente. Após 30 segundos quanto do fármaco permanece?
Tempo Quantidade
0 seg 6 mg
10 seg 3 mg
20 seg 1.5 mg
30 seg 0.75 mg
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+Meia-vida biológica (t1/2)
n Médias do t1/2 (horas) para adultos saudáveis
+ Depuração (clearance)
} Taxa de eliminação de um fármaco em relação à sua concentração plasmática
} É extremamente relevante para estabelecer a
dose dos fármacos em tratamento de longo prazo
} É expresso NORMALMENTE em L/h/70Kg
MODELOS FARMACOCINÉTICOS n Modelo de 1 compartimento à O corpo é visto como um único
compartimento central onde o fármaco penetra e onde ele sai
n Modelo de 2 compartimentos à O corpo é visto como um compartimento central (sangue) e um periférico (tecidos)
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Modelos compartimentais
Modelo de 1 compartimento Modelo de 2 compartimentos
DoseVd
C
EliminaçãoKe
AbsorçãoKa Dose
V1
C1
EliminaçãoKe
AbsorçãoKa
V2
C2
K1 K2
Modelos multicompartimentais
Ka= constante absorção Vd=volume distribuição C=concentração Ke=constante de eliminação
RELAÇÃO CLEARANCE, T1/2 e Vd
Cl TOTAL= Vdx Ke
Ke=0,693/T1/2
Cl TOTAL= Vdx 0,693/T1/2
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Um fármaco é mais eficaz quando a sua concentração plasmática é 5µg/ml. Se o fármaco tiver um Vd de 20 L, qual é a dose IV que produzirá o melhor efeito terapêutico
Dose = Conc x Vd = 5 mg/L x 20L = 100 mg
Vd(extrapolado)= Dose de carga/CSS
Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?
Problema
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Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?
CLtotal= ?CLtotal=Vd X Ke
Kel=0.693/t1/2
1) kel = 0.693/ t½ = 0.693/2 hr = 0.347 hr-1
2) Cl = kel x Vd
Cl = 0.347hr-1 x 20L = 6.93 L/hr
Problema Um novo antibiótico foi administrado sob a forma
de bolus numa dose de 100 mg/Kg num coelho com peso 3,5 Kg. As concentrações plasmáticas foram registadas:
Calcule: A meia-vida de eliminação t1/2 A taxa de eliminação (Ke) O volume aparente de distribuição (Vd) A depuração total da droga do organismo (CLtotal)
Tempo Concentração plasmática
(µg/ml)0
0.51234568
18.010.05.84.63.73.02.41.91.3
Exemplo:
Vd=D/Cp
PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL
n O fármaco deve atingir uma concentração alvo suficiente para atingir seu efeito e deve permanecer assim por algum tempo,
n Esta concentração-alvo (CA) deve estar e permanecer dentro da faixa terapêutica do medicamento.
+ Estado de equilíbrio
} Um estado de equilíbrio (Steady State) é atingido quando a quantidade de fármaco administrado é igual à quantidade de fármaco eliminado dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nível sérico constante.
+Estado de equilíbrio e faixa terapêutica
Cinética de saturação e toxicidade dos fármacos.
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PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL
Qual a melhor posologia?
Planejamento Racional
n Saber a concentração alvo (Css)
n Saber o Vd e CL
n Escolher a via de administração
n Aplicar dose de ataque quando necessário
n Calcular dose de manutenção (INDIVIDUAL)
n Medir resposta
n Avaliar eficácia
PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL
DOSE DE ATAQUE
Utilizada em casos onde é necessário obter o efeito
terapêutico rápido
D.A = Vd x Css
PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL
n Dose de Manutenção:
n O medicamento deve gerar uma concentração plasmática dentro da faixa terapêutica
n A concentração deve estar em estado de equilíbrio dinâmico
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PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL
n Dose de manutenção:
DM=ClxCss/F
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Planeamento e optimização de regimes posológicos Nível alvo
Selecciona-se a concentração de equilíbrio desejável e calcula-se a dose necessária.
Esta é depois monitorizada no plasma.
Dose de manutenção
Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F
Exemplo: A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda num indivíduo de 70 Kg é
de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.
Planeamento e optimização de regimes posológicos
Exemplo: A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda
num indivíduo de 70 Kg é de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.
Freq= 10µg/ml x 0.65 mL min-1 Kg-1 / 1Freq = 6.5 µg min-1 Kg-1
Freq = 455 µg / min = 27.3 mg/hora
Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F
ou dose de manutenção
Exercício!! +
Populações especiais de pacientes
- Crianças, - Neonatos, - Idosos, - Paciente insuficiência renal - Paciente com insuficiência
hepática, - Gestantes.
- Quais cuidados em relação a dose, posologia e indicação de medicações precisam ser levados em consideração??
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ü Recém-nascidos e crianças:
ü Tamanho menor e alto percentual de água no corpo = precisam de dosagens diferenciadas.
ü A biotransformação do fígado é mais lenta em neonatos, mas em crianças esta taxa é aumentada;
Certas precauções e adaptações são necessárias quando se prescrevem ou administram fármacos a determinadas populações de pacientes que são
particularmente vulneráveis aos efeitos dessa forma de influência química em seus processos corporais
• Mulheres grávidas e em período de amamentação:
Ø Durante toda a gestação, a barreira placentária age como uma barreira entre os sistemas circulatórios da mãe da criança; essa barreira muitas vezes é deficiente.
ü Fármacos hidro e lipossolúveis podem atravessar a barreira.
ü Durante a amamentação, os fármacos podem passar da corrente sangüínea para o leite
ü Isotretinoína, metotrexato, fenitoína, valproato de sódio e varfarina são teratogênicos. O etanol pode causar a síndrome alcóolica fetal.
• Idosos: funções hepáticas e renais diminuídas. Para isto, se faz diminuição da dose ou intervalos de dose aumentados .
• Pacientes com disfunção renal e hepática:
Doença Renal: metabolismo hepático normal, volume de distribuição normal/aumentado e eliminação prolongada: intervalo doses Doença Hepática: eliminação renal normal, volume de distribuição normal/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento: dose intervalo doses
+
Prescrições médicas e Cálculo de doses
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