Aula 4 Sinapses e Neurotransmissores
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SINAPSE NERVOSA
TIPOS DE SINAPSEa) Sinapse Eltrica b) Sinapse Qumica
Sem mediadores qumicos Nenhuma modulao Rpida
Presena de mediadores qumicos Controle e modulao da transmisso Lenta
Um neurnio faz sinapse com muitos neurnios
Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1 2 3 4
axo-dendritica axo-axonica dendro-dendrtica axo-somtica
Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurnio 1
Neurotransmisso
Gerao de impulso nervoso no neurnio 2
MECANISMOS DE AO DOS NTH dois tipos de receptores ps-sinpticos
1) Receptor Ionotrpico O NT abre o canal inico DIRETAMENTE Efeito rpido
2) Receptor Metabotrpico O NT abre o canal inico INDIRETAMENTE- freqentemente, presena de 2 mensageiro para modificar a excitabilidade do neurnio ps-sinptico
Efeito mais demorado
Receptores acoplados a Protena GA Protena G uma protena complexa formada de trs subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade est ligada a uma molcula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP trocada pelo GTP e a protena G se torna ativa. A protena G ativa age sobre uma molcula efetora, neste caso, um canal inico, cuja condutncia ser indiretamente modificada.
COMUNICAAO VIA 2 MENSAGEIRO ExemploFenda sinptica
NTAbertura/ Fechamento Receptor ps-sinptico
Membrana Ps-sinptica
Canais inicos
Proteina G / Adenilciclase
Citoplasma
cAMPQuinases
Versatilidade dos receptores metabotrpicos
Outros 2o mensageiros A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
5-HT
Receptor metabotrpicoMECANISMO O NT estimula, atravs da protena G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipdio em IP3 e DAG. O DAG ativa a protena quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmtico. RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera no s o metabolismo do neurnio pssinptico como tambm da sua excitabilidade.
Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?
- Amplificao do sinal inicial - Modulao da excitabilidade neuronal - regulao da atividade intracelular
Sistemas de 2o. Mensageiro mediados pela protena G
NEUROTRANSMISSORES Aminocidos Acidogamaaminobutirico (GABA) Glutamato(Glu) Glicina (Gly) Aspartato (Asp) Aminas Acetilcolina(Ach) Adrenalina Noradrenalina Dopamina(DA) Serotonina (5HT) Histamina Purinas Adenosina Trifosfatodeadenosina(ATP)
NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormniosdaneurohipfise: vasopressina ocitocina c)Opiides d)Secretinas e)Somatostatina f)Taquicininas g)Insulina
Gases NO CO
cido Aminobutrico (GABA)1950 1977 1981 identificado como umtransmissor doSNCdemamferos descoberta dosstios deligao abenzodiazepina nocrebro identificao dosreceptores GABAA eGABAB
principalneurotransmissor inibitrio doSNC amplamente distribudo noSNC Presente em altas concentraes nocrebro ena retina Implicado em vrios distrbios neurolgicos epsiquitricos Huntington Epilepsia Esquizofrenia Demncia Distrbios dosono Distrbios afetivos (ansiedade)
GABA Biosntese GlutamatoDescarboxilase do cido Glutmico (GAD) + piridoxal fosfato (Vit B6)
cido -Aminobutrico (GABA)
GADlocalizada em neurnios GABArgicos (terminalaxnico) GADrequer piridoxal fosfato como cofator Duas isoformas deGAD:GAD65 andGAD67 (diferem na afinidade pelo co fator)
Receptores GABArgicos Ionotrpicos e Metabotrpicos Ionotrpico Metabotrpico
ReceptorGABAA Permevel ao on Cl Principalneurotransmissor inibitrio docrebro adulto Alvo devrias drogas ecompostos sintticos
ReceptorGABAB Receptoracoplado protena G Mediaaao inibitria lenta eprolongada doGABA Mediaaao inibitria atravs demltiplos efetores:sua ao ps sinptica leva aabertura decanais deK+levando hiperpolarizao enquanto sua ao prsinptica inibe canais deCa2+voltagem dependentes,levando reduo da liberao doneurotransmissor. Atravs da ao da proteina Gi tambm inibe aadenilato ciclase eavia desinalizao da PKA.
Sntese e estoque da acetilcolina (ACh)medula espinalACh
neurnio motor
neurnio pr-sinptico transportador de colina Na+ transportador de ACh ACh colina
A acetilcolina o neurotransmissor da sinapse neuro-muscular. Sua sntese ocorre nas terminaes sinpticas dos neurnios motores.AcetilcolinaChAT colina acetato ACh vesicula sinptica
ACh
fibra muscular Receptor de ACh
cido actico
Colina
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA
1.
Chegada do impulso nervoso ao terminal Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes Influxo de Ca (2o mensageiro) Exocitose dos NT Interao NT- receptor pssinaptico causando abertura de canais inicos NT dependentes Os NT so degradados por enzimas (6)
2.
3. 4. 5.
6.
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
Liberao do neurotransmissor
acetilcolina vesicular (50%)
acetilcolina citoplasmtica (50%)
?
?
A vesicula sinptica
fenda sinptica
Cmsculo msculo
sinapse neuro-muscular no repouso
sinapse neuro-muscular aps estimulao do nervo motor
Liberao do neurotransmissor1) Um potencial de ao (PA) invade o 1 terminal pr-sinptico PA 2) Sob o efeito da despolarizao da membrana, canais de clcio se abrem navesicula sinaptica
membrana pr-sinptica 3) Os ons Ca2+ entram na terminao prsinptica 4 4) Os ons Ca2+ permitem a liberao do neurotransmissor por exocitose.
2 3 PACa2+
receptor clula ps-sinaptica
Liberao do neurotransmissorligao do Ca2+ a uma das proteinas SNARE (sinaptotagmina) vescula sinptica
protenas SNARE membrana fenda sinptica
canal de Ca2+
Ca2+
ancoragem
fuso (Ca2+)
v-SNARE t-SNARE
Liberao do neurotransmissorO botulismo causado pela ingesto de conservas mal esterilizadas, contaminadas pela bactria Clostridium botulinum.
Essa bactria produz a toxina botulnica. Ela age ocupando as protenas SNARE ao nvel da sinapse neuro-muscular, impedindo a liberao da ACh, levando a paralisias musculares, incluindo paralisia dos msculos respiratrios.
Liberao do neurotransmissorA partir dos anos 90, a toxina botulnica comeou a ser utilizada na dermatologia (Botox) para reduzir as rugas de expresso.
Neurotransmissor Receptores Glutamato AMPA NMDA Kainato
Agonistas AMPA NMDA
Antagonistas CNQX AP5
IONOTRPICO Receptores no-NMDA (ou AMPA) Excitatrio (rpido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatrio (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRPICO Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatrio do SNC
Osreceptores metabotrpicos glutamatrgicos so classificados em 3grupos, baseandosena homologia da sequncia deaminocidos,acoplamento protena Geseletividade ao ligante.
GRUPO Grupo I mGluR1 mGluR5 Grupo II mGluR2 mGluR3
Expresso noSNC
Vias desinalizao Fosfolipase C Estimulao da adenilil ciclase Fosforilao da MAPkinase Inibio da adenilil ciclase Ativao decanais deK+ Inibio decanais deCa++
Amplamente distribudo em neurnios Amplamente distribudo em neurnios eastrcitos
Amplamente distribudo em neurnios Amplamente distribudo em neurnios eastrcitos
Grupo III mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8
Amplamente distribudo em neurnios, especialmente nocerebelo
Inibio da adenilil ciclase Ativao decanais deK+ Inibio decanais deCa++ Estimulao docGMP
Annu RevPharmacol Toxicol.2010;50:295322.
Protena G, Adenilciclase e cAMP
CoraoReceptor metabotrpico noradrenrgicoMECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro. O cAMP difunde-se at o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutncia. RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana ps-sinptica. Estimula a contrao do corao.
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
A Prot G, Adenilciclase e cAMP
Vasos sanguineosReceptor metabotrpico 2 noradrenrgicoMECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma protena G que age inibindo a adenilciclase. A de cAMP atividade das PKAs. A fosforilao no ocorre nos canais inicos de K. RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pssinptica.
Por que a sinapse qumica o chip do SN?Potencial ps-sinaptico
O NT pode causar na membrana ps: POTENCIAL PS-SINAPTICO EXCITATRIO a) Despolarizao entrada de ctions POTENCIAL PS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizao entrada de nions sada de ctions
PANT
A) PEPSO NT EXCITATRIO Causa despolarizao na membrana pssinptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPSO NT INIBITRIO Causa hiperpolarizao na membrana pssinptica (p.e. entrada de Cl ou sada de K)
PA PEPS
Os PEPS e PIPS so gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direo a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haver PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haver mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A freqncia do PA determina a quantidade de NT liberado
PEPS
PA
Liberao de NT
A amplitude do PEPS diretamente proporcional a intensidade do estimulo e freqncia dos PA A quantidade de NT liberado depende da freqncia do PA
Fadiga sinptica: esgotamento de NT para serem liberados.
Para que servem os PEPS E PIPS?Como um neurnio que recebe milhares de sinais excitatrios e inibitrios processam esses sinais antes de gerar PA?A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinaes determinaro se haver ou no PA e com que freqncia.
SOMAAO DE PEPSO mecanismo de combinao (ou integrao) dos sinais eltricos na membrana ps-sinptica chama-se SOMAO.
Inibio ps-sinptica
Neurnio excitatrio: ATIVO Neurnio inibitrio: inativo A excitao se propagou do dendrito at o cone de implantao.
Neurnio excitatrio: ATIVO Neurnio inibitrio: ATIVO A excitao causada pelo neurnio excitatrio foi totalmente bloqueada pelo neurnio inibitrio
Inibio pr-sinptica
Inibio ps-sinptica
-
+ + ps-sinpticaEstimulao
CIRCUITOS NEURAISUm neurnio sozinho de nada vale. As clulas nervosas so capazes de interpretar estmulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vrios neurnios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais.
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurnios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica
Tipos de circuitos neurais
Distribuio do sinal
Concentrao do sinal
Neurnio excitatrio
Reverberao do sinal
Modulao do sinal
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Aumento da descriminao do estimulo
interneurnio inibitrio
Liberao ou facilitao do sinal
interneurnio inibitrio interneurnios excitatrios
Modulao do sinalPIPS PEPS
MsculoNeurnio motor
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Circuito Facilitatrio
Zona de descarga
Zona de descarga
Orla subliminar
Propriedades das transmisses sinapticas Facilitao Fadiga Potenciao ps-tetnica LTP Conuduo unidirecional
JUNOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurnio e a clula muscularEsqueltica
As sinapses neuromusculares so diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA NT No de vesculas PPS Excitabilidade Vrios excitatrios e inibitrios 1 PA: 1vesicula 0,1mV necessrio vrios PA para liberar muitas vesculas e somaes
JUNO NEUROMUSCULAR nico excitatrio (acetilcolina), 1 PA: 200 vesculas 50mV Um nico PA causa a resposta motora
MECANISMOS DE AAO DOS NEUROTRANSMISSORES
A maquinaria neuronal realiza suas funes metablicas e sintetiza substncias qumicas especificas = neurotransmissores, que so armazenadas em vesculas. As vesculas so transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde so secretadas.
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde so armazenados
Secreo Recaptao
Onde as drogas podem agir?
Acetil CoA
Colina
AChTransportador de ACh
Etapas da biossntese e degradao enzimtica do NTTransportador de colina
Liberao do NT Stios receptores pr e ps-sinpticos
Colina + Acetato AChEReceptor ps-sinaptico
Princpios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso: Modos de ao AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT
Neurotransmissor Acetilcolina
Receptores Muscarnico Nicotnico
Agonistas Muscarina Nicotina
Antagonistas Atropina Curare
Receptor Nicotnico Ionotrpico Fibras musculares esquelticas Abertura de canais de Na (despolarizao) Receptor Muscarnico Metabotrpico Fibras musculares cardacas - abertura de canais de K (hiperpolarizao) Fibras musculares lisas
IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotnicos e causam bloqueio da neurotransmisso. Paralisia muscular (morte por parada respiratria). Curare: extrada de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave: uma doena auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doena de Alzheimer: degenerao de neurnios colinrgicos do SNC (encfalo)
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptoresSNMS SNA PS SNA PS
Msculo Esqueltico Receptor nicotnico
Msculo Cardaco Receptor muscarnico
Msculo Liso Receptor muscarnico
da Contrao
da contrao
da contrao da contrao
Ach
O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotnico e ionotrpico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarnico e metabotrpico
AMINAS BIOGNICASNoradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT)Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossntese que comea com a tirosina.
Neurotransmissor Noradrenalina
Receptores Receptor Receptor
Agonistas
Antagonistas
Fenoxibenzoamina Fenilefrina Isoproterenol Propanolol
Receptores METABOTRPICOS Receptores Excitatrio (abre canais de Ca++) Receptores Excitatrio (fecha canais de K+)
Neurotransmissor Dopamina
Receptores D1, D2...D5
Agonistas
Antagonistas
Todos os receptores so metabotrpicos, acoplados a protena G, cujo aumento de cAMP causa PEPS
Doena de Parkinson: degenerao dos neurnios dopaminergicos Tremores e paralisia espstica. Psicose: hiperatividade dos neurnios dopaminergicos
Neurotransmissor Serotonina
Receptores 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4
A 5-HT participa na regulao da temperatura, percepo sensorial, induo do sono e na regulao dos nveis de humor
Drogas como o Prozac so utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptao do NT, prolongando os efeitos do 5HT
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilizao de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
Mecanismo de ao do Glutamato
Na membrana ps-sinptica h receptores AMPA e NMDA para o glutamato. 1) O Glu abre os canais inicos com receptores AMPA; 2) a despolarizao abre os canais com receptores NMDA
O canal NMDA em repouso est obstrudo pelo Mg++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ s ser removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA s se abrir na presena de um co-transmissor, a Glicina.
Neurotransmissor GABA
Receptor GABAA GABAB
Agonista Muscimol Baclofen
Antagonista Bicuculina Faclofen
Ambos so inibitrios GABAA : ionotrpico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizao GABAB: metabotrpico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizao
Benzodiazepinicos e os Barbituricos so potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)
Neurotransmissor Receptores Glicina
Agonistas
Antagonistas
Glicina: NT inibitrio dos neurnios motores Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.
Oxido ntrico
Os gases so sintetizados quando receptores do tipo NMDA so acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direes e por isso no esto contidas em vesculas. a) Ao pr-sinptica: causa facilitao do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) b) Endotlio de capilares cerebrais causando vasodilatao