Aula 2 - Absorção

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Válter Luiz da Costa JuniorFarmacêutico

ABSORÇÃODefinida como o processo de transferência do fármaco inalterado do local de sua administração para o plasma (Compartimento Central).

Assim, engloba tanto a passagem do Princípio Ativo (PA) através da membranas biológicas, bem como as fases biofarmacêuticas.

CpEnzimas

microbiota intestinal

Enzimas Intestinais

EnzimasHepáticas

CompartimentoCentral

Desintegração

Desagregação

Dissolução

Etapas Biofarmacêuticas Eliminação - Primeira Passagem

ABSORÇÃO✴ Pode ser estudada por diversos métodos.

✴ Sua quantificação faz-se por métodos compartimentais e não compartimentais.

Aspectos a serem considerados

➡ Extensão do processo de Absorção

➡Velocidade do processo de Absorção

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS


✴ Difusão: Processo predominante em que o fármaco se dissolve na membrana antes de a atravessar.

- Comum entre os fármacos ácidos e bases fracas.

✴ Difusão Facilitada: Processo em que o fármaco se associa reversivelmente a proteínas transportadoras específicas de membrana que participam do processo de transporte. Este mecanismo é comum a algumas substâncias orgânicas como na absorção da Vitamina B12 juntamente com o fator intrínsico.

✴ Pinocitose e Fagocitose: Processo de invaginação da membrana para o englobamento de partículas líquidas (Pinocitose) e de partículas sólidas (Fagocitose). Pouco relacionados a fármacos.


✴ Transporte Ativo: Processo em que certas substâncias são absorvidas ligadas reversivelmente a proteínas transportadoras que consomem energia (ATP) durante seu trabalho.

- Processo comum na absorção de nutrientes (aminoácidos, peptídeos), com vitaminas e moléculas orgânicas (estradiol, testosterona, etc), e com fármacos que tenham similaridade estrutural com estas e com ácidos e bases fortes. Ocorre por reações de ordem zero.

✴ Filtração ou Convecção: Neste mecanismo fármacos atravessam a membrana através de poros seguindo o movimento do solvente devido a diferença de pressão entre os lados das membranas.

- Processo comum de transporte de íons com carga inversa aos do poro e por moléculas neutras muito pequenas (PM entre 150 e 400g/mol) de cadeia linear ou menores se a cadeia for ramificada ou cíclica.

FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃORelacionados ao Fármaco

(Propriedades Físico-Químicas)

★ Estabilidade

- Penicilina G ----> Ácido Penicilânico (Inativo)

- Clorazepato ----> N- Desmetil-Diazepam (Ativo)

★ Forma Farmacêutica e Solubilidade (Ex: Cetoconazol em meio ácido)

★ Concentração (no caso de processos de primeira ordem)

HCl

HCl

PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS QUE DETERMINAM SUA PERMEABILIDADE

★ Peso Molecular - Exerce pouco impacto na difusão das substâncias em água, mas tem um grande impacto na difusão por membranas ou na passagem paracelular.

- Exemplos:

• Membrana Nasal (arranjo celular relativamente frouxo)

- Ocitocina (nanopeptídeo cíclico, PM 1007g/mol) - boa absorção

- Calcitonina de Salmão (PM, 3432 g/mol) - 3% de absorção

• Membranas Trato Digestório (arranjo celular relativamente firme)

- Ocitocina (nanopeptídeo cíclico, PM 1007g/mol) - Praticamente não é absorvida

- Calcitonina de Salmão (PM, 3432 g/mol) - Não é absorvida


★ Lipofilicidade

- Em geral, quanto maior sua lipofilicidade maior será sua permeabilidade, porém o PM não pode ser descartado.

- A medida que o PM aumenta a permeabilidade cai de forma acentuada

- Dobrar o PM de moléculas de mesma lipofilicidade promove redução de cerca de 300 vezes na permeabilidade em membranas.


★ Polaridade (pka e grau de ionização)

- A polaridade influencia grandemente na permeabilidade dos fármacos nas membranas celulares.

- De uma forma geral, quanto maior a polaridade das substâncias menor é sua capacidade de transpor membranas devido a característica predominantemente lipídica das membranas.


★ Polaridade (pka e grau de ionização)

FATORES QUE INTERFEREM NO PROCESSO DE ABSORÇÃO

Relacionados ao Organismo

- Débito sanguíneo do local da administração

- Grau de ionização (pH do meio)

- Motilidade, secreção e o grau de esvaziamento gástrico

- Motilidade e secreções intestinais e o tempo de trânsito

- Biotransformação no lúmem por microflora

- Admin. com alimentação

- Doenças gastrintestinais ou que alterem o DC, ou a perfusão tecidual

- Gravidez (Secreção HCl e motilidade do TGI reduzidas)

- Efeito de Primeira Passagem

Exemplo: Digoxina

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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir

GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.

EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

FÍGADOCirculação

GeralIntestino

DegradaçãoHepática

“Primeira Passagem”Degradação/ EliminaçãoIntestinal

“Primeira Passagem”

BIODISPONIBILIDADE

AUC oral

• F = ----------- AUC IV

AUC = Area Under CurveOuASC = Área Sob a Curva

Biodisponibilidade (F) representa a fração ou % do Fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica.

ÁREA SOB A CURVA

EXERCÍCIO

BONS ESTUDOS!!!

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