Aula 14 Biomedicina
-
Upload
caio-maximino -
Category
Education
-
view
5.720 -
download
4
Transcript of Aula 14 Biomedicina
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Programa• Causas do câncer: mutações em proto-oncogenes e genes
supressores de tumores; alterações no sistema de apoptose; alterações no sistema de reparo do DNA.
• Oncogenes e cascatas de transdução de sinal; oncogenes e o ciclo celular.
• Genes supressores de tumor: p53 e reguladores da Ras.
• Apoptose.
• Oncoquimioterapia: agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, antimitóticos, hormônios.
• Mecanismos de resistência aos citostáticos.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
A multiplicidade do câncer
• Do ponto de vista molecular, não há algo como “o” câncer.
• Diferentes tipos de células utilizam diferentes mecanismos pelos quais perdem a capacidade de controlar seu próprio crescimento.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
http://www.phdcomics.com/comics.php?f=1162
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Um exemplo
• Patched e Smoothened são o receptor e o co-receptor para um peptídeo de sinalização, sonic hedgehog. Tanto a mutação de smoothened, um oncogene, quanto a inativação de patched, um gene supressor de tumores, pode levar a um carcinoma de células basais.
• Da mesma forma, o fator de crescimento β e suas proteínas de transdução de sinal SMAD4 e DPC são parte da mesma via de inibição do crescimento, e podem estar ausentes no câncer de colo.
• Tratamentos que apresentam sucesso para um paciente podem não ter sucesso em outro, por causa das diferenças nas bases moleculares de cada doença individual.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Causas do câncer
• Células normais respondem a sinais, como inibição por contato, que fazem com que parem de se proliferar.
• As células cancerígenas são resistentes a sinais inibidores do crescimento e à apoptose.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Oncogenes e fatores de crescimento
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Oncogenes e vias de sinalização
• Os genes que codificam proteínas envolvidas nas cascatas de transdução de sinal dos fatores de crescimento também podem ser proto-oncogenes.
• Quando um fator de crescimento liga-se à Ras, ela se ativa; como GPCR, a Ras se inativa lentamente hidrolizando o GTP que está ligado a ela (controle do tempo).
• Mutações pontuais na Ras diminuem a atividade do domínio de GTPase da Ras, aumentando o tempo em que ela se mantém na forma ativa
• Quando a Ras está ativa, ela ativa a Raf, que ativa a MEK, que ativa a MAP quinase, que fosforila proteínas citoplasmáticas e nucleares – o que aumenta a transcrição dos proto-oncogenes myc e fos.
• Mutações nos genes das proteínas que regulam a atividade da MAP quinase levam à proliferação incontrolada da célula.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Oncogenes e o ciclo celular• O crescimento das células
envolve a replicação de DNA e a divisão celular durante o ciclo celular.
• A ativação desse processo é feita por ciclinas e quinases dependentes de ciclinas que controlam o progresso de uma fase do ciclo a outra.
• Essa atividade também é regulada por inibidores das quinases dependentes de ciclina, que regulam a velocidade com que o ciclo acontece.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Oncogenes, ciclinas e CDKs
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Genes supressores de tumoresClasse Proteína Localização Doenças associadas
Proteínas de adesão E-caderina Membrana celular Câncer de estômago
Receptor PATCHED Membrana celular Carcinoma de célula basal
Receptor TGF-β Membrana celular Câncer de colon
Transdução de sinal NF-1 Sob as membranas celulares
Neurofibrossarcoma
SMAD4/DPC Citoplasma/núcleo Câncer pancreático e coloretal
Fator de transcrição WT-1 Núcleo Tumor de Wilms
Regulador do ciclo celular
p16 Núcleo Melanoma, câncer de pulmão, câncer pancreático
Rb Núcleo Retinoblastoma, sarcomas
Apoptose p53 Núcleo A maioria dos cânceres
Reparo do DNA BRACA 1 Núcleo Câncer de mama
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Mutações no Rb
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
p53 e inibição do ciclo celular
1. Em resposta a mutagênicos, os níveis de p53 aumentam.
2. A p53, agindo como fator de transcrição, estimula a transcrição de p21 (um CKI), que vai inibir a atividade do complexo ciclina-CDK.
3. A p53 também estimula a transcrição da GADD45, uma enzima de reparo do DNA. Esse reparo inibe a produção de p53.
4. Se o reparo não é bem-sucedido, a p53 ativa dois genes pró-apoptóticos, bax e IGF-BP3
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Apoptose
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Câncer e apoptose
• Oncogenes podem criar células resistentes à apoptose.
• Uma das formas para que isso ocorra é a ativação de vias de sinalização que inibam a apoptose, como a via PDGF/Akt/BAD.
• A BAD não-fosforilada age como a Bid na promoção da apoptose; a ligação da PDGF ao seu receptor ativa a PI-3 quinase, que fosforila e ativa a proteína quinase B. A ativação da PKB resulta na fosforilação da BAD, o que a inativa.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Oncoquimioterápicos
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Inibição da mitose por citostáticos
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Classes de citostáticos• Agentes alquilantes: transferem resíduos de alquil para o DNA, fazendo
uma ligação cruzada entre dois pontos da fita dupla – o que torna a leitura correta impossível.
• Antibióticos citostáticos: inserem-se na fita dupla de DNA, o que pode levar à quebra da fita.
• Epipodofilotoxinas: Inibem a topoisomerase II, causando uma quebra da fita pela inibição do re-selamento da fita dupla.
• Inibidores da síntese de nucleobases: Inibem a dihidrofolato redutase, enzima necessária para a formação do ácido tetrahidrofólico – que, por sua vez, é necessário para a síntese de purinas e timidina.
• Antimetabólitos: Nucleobases defeituosas (como a 6-mercaptopurina ou a 5-fluorouracila) ou nucleosídeos com açúcares incorretos (como a citarabina) inibem a síntese de DNA/RNA ou levam à síntese de ácidos nucléicos missense.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Antineoplásicos• Agem sobre células neoplásicas que apresentam certas
características metabólicas alteradas.
• Imatinib: Inibe uma tirosina quinase mutante (que apresenta atividade constitutiva).
• Asparaginase: cliva o aminoácido asparagina em aspartato e amônia (certas células neoplásicas necessitam da asparagina para a síntese de proteínas).
• Trastuzumab: Anticorpo monoclonal que se liga ao receptor HER2, cuja densidade é alta em certos tipos de câncer de mama. Quando o anticorpo está ligado, o sistema imune reconhece essas células como elementos a serem eliminados.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Alvos dos antineoplásicos
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
Mecanismos de resistência aos citostáticos
• Diminuição da captação celular da droga.
• Aumento na extrusão da droga por amplificação do mdr1.
• Diminuição na bioativação de uma pró-droga (p. ex., citarabina, que precisa ser fosforilada intracelularmente para tornar-se citotóxica).
• Mudança no sítio de ação (p. ex., aumento na síntese da dihidrofolato redutase).
• Reparo de danos ao DNA.
• Inibição da apoptose por ativação de mecanismos celulares antiapoptóticos.
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]
http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula14