AULA 1AULA 1

Fármacos X DrogasFármacos X Drogasgg

Caráter ilícitoSubstância química com efeito psicotrópico que pode levar o

Caráter ilícito

usuário à dependência física e/ou psíquica.

Fármacos X Drogas

Substância química (molécula) que constitui o princípio ativo de um

medicamento a qual interage commedicamento, a qual interage com o sistema biológico produzindo um

efeito farmacológico.

FÁRMACOFÁRMACOQUÍMICAQUÍMICA

MEDICINAL

PLANEJAMENTODE FÁRMACOS

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase FarmacodinâmicaFase Farmacodinâmica

I F RINTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

Substâncias químicas que

não podemSubstância

química que podenão podemligar-se

química que podeligar-se

EFEITOTERAPÊUTICO

AÇÃOFARMACOLÓGICA

ORGANISMO

RECEPTOR

E T ÊEFEITOTERAPÊUTICO

Propriedade

PrincípioAtivo

pFarmaconâmica

PropriedadeFarmacocinética

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase FarmacocinéticaFase Farmacocinética

EExcreção

AbsorçãoA

ç

Absorção

M

DMetabolismo

DDistribuição

ToxToxidez

Dose do fármaco administrada

FARad st ada

ABSORÇÃO

Distribuição do fármaco DISTRIBUIÇÃO

MACO

Concentração do fármaco na circulação sistêmica

çnos tecidos

METABOLISMO

OCINÉ

ELIMINAÇÃO

Fármaco metabolizadoe excretado

ÉTIC

Concentração do fármaco no sítio de ação

FFA

CA

ARMAC

RMAC

Toxidez

ODINÂ

Efeito farmacológicoCODI

á

MICAResposta terapêutica

NÂMIEficácia ICA

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

AbsorçãoSeletividade

Potência

CANDIDATODistribuição

FÁRMACO Metabolismo

ExcreçãoToxidez

modelagem molecularmodelagem molecular

Descoberta deDescoberta deDescoberta de Descoberta de fáfánovos fármacosnovos fármacos

modelagem molecularmodelagem molecularDescoberta e desenvolvimento fármacos Descoberta e desenvolvimento fármacos O presenteO presenteO presenteO presente

• Os avanços nas ciências biológicas resultaram num melhor entendimentodas funções do organismo em níveldas funções do organismo em nível celular e molecular;

• Pesquisas envolvem a identificaçãode alvos moleculares e desenvolvimento de compostos que são capazes de interagir com esses alvos;alvos;

modelagem molecularmodelagem molecularA descoberta de novos fármacosA descoberta de novos fármacos

Inovação

PesquisaGerenciamento de

informaçãoO processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é complexo e fundamentado na integração de áreas estratégicas

Novos fármacos

C h i tInvestimento

Tecnologia

Conhecimento

Tecnologia

modelagem molecularmodelagem molecularQuímica medicinal e a descoberta de novos fármacosQuímica medicinal e a descoberta de novos fármacos

Química Orgânica Química medicinal Informática

Envolve a descoberta, desenvolvimento

Q g Química medicinal Informática

e interpretação do mecanismo de ação molecular de compostos biologicamente ativos

Bioquímica Farmacologia

BiologiaMolecularMolecular Estrutural

modelagem molecularmodelagem molecularIdentificação, seleção e otimização de moléculasIdentificação, seleção e otimização de moléculasç , ç çç , ç ç

•• Estudo da doençaEstudo da doença •• Moléculas bioativas ou moduladoresMoléculas bioativas ou moduladoresEstudo da doençaEstudo da doença– fisiopatologia de interesse social ou

econômico•• Seleção e validação do alvoSeleção e validação do alvo

•• Moléculas bioativas ou moduladoresMoléculas bioativas ou moduladores– Compostos de origem natural ou

sintéticaSeleção e validação do alvo Seleção e validação do alvo terapêuticoterapêutico– relevância do alvo no processo

fisiopatológico

– Moléculas de baixa potência•• Composto líderComposto líder

– Molécula bioativa com algumas gpropriedades otimizadas

atividade in vitro, in vivo

modelagem molecularmodelagem molecularFármacos e a indústria farmacêuticaFármacos e a indústria farmacêutica

P P&D d fá é di idid d f

Fármacos e a indústria farmacêuticaFármacos e a indústria farmacêutica

• Processo P&D de novos fármacos é dividido em duas fases:

modelagem molecularmodelagem molecularFase de desenvolvimentoFase de desenvolvimento

• Fase I • Fase III– Número grande de pacientes– Voluntários sadios

• Potência;

Número grande de pacientes• Comparação com outros tratamentos

disponíveis;C ã l b• Farmacocinética;

• Efeitos colaterais;

• Comparação com placebo;• Ensaios do tipo “duplo-cego”;• Fase que estabelece se o fármaco é

• Fase II

qrealmente eficaz;

• Detecção de efeitos colaterais não observados previamente;

– Pequeno grupo de pacientes

observados previamente;• Fase que determina se o fármaco

se aprovado ou não;• Avalia-se o efeito biológico

do fármaco;• Avalia-se qual dose deve- • Fase IVq

se administrar; – Fármaco comercializado• Continua-se o monitoramento de

fi á i d f it l t isua eficácia e de efeitos colaterais inesperados;

modelagem molecularmodelagem molecularFármacos retirados do mercado (Fase IV)Fármacos retirados do mercado (Fase IV)

practolol

Casos reportados de pcegueira e mortefenilbutazona

22/1.000.000

1/10 000 pacientes

apresentaram Síndrome neuroléptica maligna

1/10.000 pacientes apresentaram problemas

hepáticosac. tienílico

modelagem molecularmodelagem molecularAntiAnti--inflamatórios seletivos COXinflamatórios seletivos COX--22

o único que restou no mercado

incidência 5x maior de infarto do miocárdio nos pacientes que

tomaram Vioxx®

modelagem molecularmodelagem molecularTestes clínicos do LípitorTestes clínicos do Lípitor®®Testes clínicos do LípitorTestes clínicos do Lípitor

Lípitor®

t t ti ál iatorvastatina cálcica

36 n = 154 Fase I

stud

os

6 380 F II2

No.

de

es 6

n = 3150 Fase III

n = 380 Fase II

1

N

25n 3150 Fase III

0 1000 2000 3000 4000

No de pacientesNo. de pacientes

modelagem molecularmodelagem molecularEstudos clínicosEstudos clínicos

modelagem molecularmodelagem molecularDa descoberta ao fármacoDa descoberta ao fármaco

880880

Custo (em milhões de US$)

modelagem molecularmodelagem molecularA longa estrada de um novo medicamento…A longa estrada de um novo medicamento…gg

Estudos de Fase IVEstudos de Fase IV

Registro do novo Registro do novo medicamento (NDA)medicamento (NDA)

Estudos de Fase II e IIIEstudos de Fase II e III

Estudos de Fase IEstudos de Fase I -- Estudos de PréEstudos de Pré--clínicosclínicos-- “scale“scale--up”up”

DescobertaDescobertaDescobertaDescoberta

SínteseSíntese Otimização das propriedades biológicasOtimização das propriedades biológicas

modelagem molecularmodelagem molecularDescoberta e desenvolvimento de fármacosDescoberta e desenvolvimento de fármacos

modelagem molecularmodelagem molecular

A escolha da doença...A escolha da doença...

modelagem molecularmodelagem molecularOrigem das doençasOrigem das doençasg çg ç

- Vírus- Bactérias

- Hipertensão- Reumatismo

- Fungos- Parasitas

- Câncer- Alergias

modelagem molecularmodelagem molecularEscolhendo uma doença...Escolhendo uma doença...

• Desenvolver um fármaco para qual doença?• Grande investimento associado• Garantir um bom retorno financeiro

– Escolha da doença: responsabilidade da equipe de planejamento estratégico da empresaplanejamento estratégico da empresa

• A ciência se torna importante após esta etapa do processo

Classes terapêuticas: Top 10Classes terapêuticas: Top 10p pp pTop 10 Classes terapêuticas em vendas nos EUA (2010)

.

...

.

.

IMS Health, National Sales Perspectives

Doenças Tropicais NegligenciadasDoenças Tropicais Negligenciadas

� Estima-se que um bilhão de pessoas – 1/6 da população mundial -estão infectadas com uma ou mais doenças tropicais negligenciadas

� As crianças são as mais vulneráveis as doenças tropicaisnegligenciadasnegligenciadas

� Menos de 0,01% dos > US$ 70 bi são direcionados para as doençastropicais negligenciadastropicais negligenciadas

Renslo & McKerrow, Nat. Chem.Biol. 2006, 2, 701-709Molyneux et al., Plos Medicine 2005, 2, 1064-1070

modelagem molecularmodelagem molecular

A escolha do alvo terapêutico...A escolha do alvo terapêutico...

modelagem molecularmodelagem molecularEscolhendo um alvo terapêutico...Escolhendo um alvo terapêutico...pp

Passado:A i tê i d l t b l id lA existência de um alvo era estabelecida pelo efeito biológico de um composto (ex. venenos, mensageiros químicos, etc).mensageiros químicos, etc).

Presente:Avanços na biologia molecular e na genética molecular permitiram o desenvolvimento de

té i d id tifi ã d lnovas técnicas de identificação de alvos terapêuticos (knockout do gene, RNAi, etc).

modelagem molecularmodelagem molecularGenômicaGenômica

• Projeto Genoma SequencialProjeto Genoma Sequencial• Informações completas de mais de 700 organismos • Criação de novas indústrias e disciplinasCriação de novas indústrias e disciplinas• Bioinformática• Identificação de novos alvos terapêuticos• Identificação de novos alvos terapêuticos

modelagem molecularmodelagem molecularGenoma EstruturalGenoma Estrutural

• Determinação da estrutura tridimensional de• Determinação da estrutura tridimensional de todas as proteínas de um organismo;

• Projeto Proteoma;• Projeto Proteoma; • Dados estruturais não estão completos;• ~ 80.000 estruturas de macromoléculas

disponíveis;

modelagem molecularmodelagem molecularBanco de Dados de Proteínas Banco de Dados de Proteínas -- PDBPDB

modelagem molecularmodelagem molecularAlvos para fármacosAlvos para fármacospp

Principais Alvos BiológicosPrincipais Alvos BiológicosPrincipais Alvos BiológicosPrincipais Alvos Biológicos

~ 1.729 fármacos em uso terapêutico

Considerando os 100 fármacos demaior sucesso no mundo tem-se:terapêutico

102

16

5618

enzimasreceptores transmembrânicoscanais iônicos

98proteínas

acidos nucléicos + lipídeos + canais iônicosreceptores nucleares

acidos nucléicos + lipídeos +polissacarídeos

modelagem molecularmodelagem molecularUm alvo idealUm alvo ideal

• É geralmente uma enzima/receptor que uma vezinibido determina a morte do organismo patogênicog p gou modifica algum aspecto importante nometabolismo;

• Um alvo ideal– Essencial para a sobrevivência do organismo;– Localizado numa etapa crítica da via metabólica;– Torna o organismo vulnerável;

Fácil implementação em ensaios in itro– Fácil implementação em ensaios in vitro

DESENVOLVIMENTODESCOBERTA(Fases Clínicas I – IV)

Triagens clínicas conduzidas em humanos: avaliação da segurança, impacto no estado da doença, doses, estudos comparativos com outros

Pesquisa Básica (Pré-clínica)

� Identificação do alvo molecular

fármacos, acompanhamento após a comercialização

Fase I: de 20 a 100Fase IV

novas oportunidades para a descoberta de fármacos

� Validação do alvo molecularinformação que suporta o Fase I: de 20 a 100

Pacientes saudáveis paratestes de segurança

Estudos após a comercialização

� Atenção para reações ad e sas inespe adas

ç q penvolvimento do alvo com o estado de doença e demonstra o seu potencial no processo de descoberta de fármacos

�

Fase II: centenas de pacientesTestes de segurança eavaliação do impacto do estado de doença

adversas inesperadas

� Monitoramento de pesquisas de amostragem e testes

� Identificação de moléculas bioativas identificação de moléculasque apresentam algumas

�Fase III: milhares de pacientesTestes de segurança, i t d

g

� Coleta de dados, organização da informação e inspeção

propriedades desejáveis de um fármaco e outras que precisam ser otimizadas

� Descoberta de NCEs �impacto, dosagem,e estudos comparativos � Submissão dos dados

para aprovação

� revisão da informação

� Descoberta de NCEsestratégias em química medicinal, obtenção deNCEs, candidatas a novos fármacos Solicitação de IND

�

médica a longo prazoSolicitação de IND

Agência Reguladora

Testes pré-clínicos de eficácia e avaliação de efeitos adversos a curto prazo

Solicitação de NDAAgência Reguladora

Continuação dos testes pré-clínicos paraavaliação de efeitos adversos a longo prazo

modelagem molecularmodelagem molecularDescoberta e desenvolvimento de Descoberta e desenvolvimento de fármacosfármacosfármacosfármacos