ARTIGO DE REVISÃO ÁREA CIENTÍFICA DE NEUROLOGIA … Sílvia... · de dopamina no sistema...

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO

GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO

INTEGRADO EM MEDICINA

SÍLVIA CRISTINA CASTRO ALVES

FISIOPATOLOGIA DOS GÂNGLIOS DA BASE NA

DOENÇA DE PARKINSON ARTIGO DE REVISÃO

ÁREA CIENTÍFICA DE NEUROLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:

PROF. DOUTOR ANTÓNIO FREIRE GONÇALVES

DR. JOÃO LEMOS

MARÇO 2012

Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de

Parkinson

Sílvia Cristina Castro Alves

Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Trabalho elaborado sob a orientação do Professor Doutor António Freire1 e co-orientação do Dr. João Lemos2. 1Chefe de Serviço, Serviço de Neurologia, Hospitais da Universidade de Coimbra.

2Assistente Hospitalar, Serviço de Neurologia, Hospitais da Universidade de Coimbra

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina

Artigo de Revisão

Março 2012

Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson

1

ÍNDICE

Glossário de abreviaturas 3

Agradecimentos 5

Resumo 7

Abstract 9

1. Introdução 11

1.1 Gânglios da Base 11

1.2 Doença de Parkinson 12

1.3 Factores de Risco 14

1.3.1 Idade 14

1.3.2 Ambientais 14

1.3.3 Genéticos 15

1.4 Neurodegeneração 17

2.Métodos 19

3. Resultados 21

3.1 Neurofisiologia dos Gânglios da Base 21

3.1.1 Anatomia e Neuroquímica dos Gânglios da Base 21

3.1.1.1 Estriado (Caudado e Putamen) 22

3.1.1.2 GPi e SNr 23

3.1.1.3 STN e GPe 24

3.1.1.4 Núcleo Pedúnculo-Pôntico 24

3.1.1.5 SNc 25

3.1.2 Circuito funcional dos Gânglios da Base 26


2

3.1.2.1 Via Directa 26

3.1.2.2 Via Indirecta 26

3.1.2.3 Movimento voluntário 28

3.2 Sistemas de neurotransmissão dos Gânglios da Base 29

3.2.1 Dopamina 30

3.2.2 Glutamato 32

3.2.3 Ácido gama-aminobutírico (GABA) 35

3.2.4 Acetilcolina 37

3.2.5 Resumo 40

3.3 Neurofisopatologia dos GB na Doença de Parkinson 41

3.3.1 Bradicinésia 44

3.3.2 Rigidez 47

3.3.3 Tremor 49

3.3.4 Instabilidade Postural 50

3.3.5 Outras alterações motoras 51

3.3.6 Sinais não motores na Doença de Parkinson 54

3.3.6.1 Síntomas Sensitivos/Sensoriais 55

3.3.6.2 Disfunção Autonómica 56

3.3.6.3 Perturbações do Sono 58

3.3.6.4 Perturbações Cognitivas e Psiquiátricas 59

4. Discussão/Conclusão 63

5. Bibliografia 69


3

GLOSSÁRIO DE ABREVIATURAS

AADC: Dopa-Descarboxilase

AMPA: α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico

ChAT: Colina Acetiltransferase

COMT: Catecol-O-metiltransferase

DAT: Transportador membranar de dopamina

DID: dyskinesia-improvement-dyskinesia/discinesias bifásicas

DOPAC: Ácido Dihidroxifenilacético

DP: Doença de Parkinson

EAAT: Transportador excitatório de aminoácidos

GABA: Ácido Gama-Aminobutírico

GABA-T: GABA Transaminase

GAD: Ácido glutâmico descarboxílase

GAT: Transportador membranar de GABA

GB: Gânglios da Base

GP: Globo Pálido

GPe: Globo Pálido Externo

GPi: Globo Pálido Interno

MAO: Monoamina oxidase

mGLUT: Receptores metabotrópico de glutamato

MMSE: Mini Mental State Examination

MPPP: 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina

MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina


4

NMDA: N-metil-d-aspartato

NPP: Núcleo Pedúnculo-Pôntico

PET: Tomografia de emissão de positrões

PHA: Fenilalanina Hidroxilase

SN: Substantia Nigra

SNc: Substantia Nigra pars compacta

SNr: Substantia Nigra pars reticulada

STN: Núcleo Subtalâmico

TH: Tirosina Hidroxilase

TMS: estimulação magnética transcortical

VAChT: Transportadores vesiculares de acetilcolina

VGAT: Transportadores vesiculares de GABA

VGLUT: Transportador vesicular de glutamato

VMAT2: transportador vesicular monoamina 2 de dopamina


5

AGRADECIMENTOS

Agradeço em primeiro lugar a toda a minha família pela dedicação, pelo amor,

pelo carinho e compreensão incondicional.

Agradeço ao meu orientador, o senhor Professor Doutor António Freire

Gonçalves, pela disponibilidade sempre demonstrada para me receber e orientar.

Agradeço ao Dr. João Lemos, meu co-orientador, por ter estado sempre

presente e disponível para me auxiliar na execução de todo este trabalho.

Agradeço ainda à Dra. Helena Donato pela simpatia e profissionalismo

demostrados que permitiram acrescentar qualidade a todo este trabalho.


6

Para ser grande, sê inteiro: nada Teu exagera ou exclui

Sê todo em cada coisa. Põe quanto és No mínimo que fazes.

Assim em cada coisa a Lua toda Brilha, porque alta vive.

Ricardo Reis


7

RESUMO

Introdução: A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa, crónica e

progressiva, de etiologia desconhecida, cuja prevalência aumenta com a idade. É

caracterizada clinicamente por bradicinésia, tremor de repouso, rigidez e alteração dos

reflexos posturais. Os gânglios da base constituem um grupo de núcleos subcorticais

que estabelecem conexões entre si e com o córtex e o tálamo, através de circuitos que

contribuem para o controlo do movimento voluntário. As doenças do movimento, nas

quais se enquadra como paradigmática a doença de Parkinson, resultam da

perturbação do funcionamento destes circuitos. Deste modo, o estudo destas

estruturas permite identificar o seu papel no desempenho do movimento normal e na

doença. Objectivos: Com este trabalho pretende-se fazer uma revisão bibliográfica

sobre a fisiopatologia dos gânglios da base na doença de Parkinson, descrevendo a

sua fisiologia normal e procurando encontrar a relação entre as alterações presentes

nestes circuitos e as manifestações clínicas da doença. Material e Métodos: Foi

elaborada uma revisão sistematizada através de uma pesquisa seguindo o modelo da

pirâmide dos 5 S (5 níveis) de Haynes. De um total de 205 artigos foram selecionados

120 tendo em consideração a informação original, a publicação em revistas com

arbitragem científica, o número de citações, o factor de impacto e a credibilidade dos

autores e respectivas instituições. Foram ainda consultados artigos provenientes de

publicações de referência na área de Doenças do Movimento. Resultados: Na doença

de Parkinson, para além dos quatro sintomas cardinais, os doentes podem apresentar

outras alterações motoras, como discinésias, fenómenos de “On-off”, “Wearing off”,

”No on”, ”Delayed on”, acinésia matinal e freezing; sintomas sensitivos; sintomas

autonómicos; perturbações cognitivas; manifestações psiquiátricas (depressão,


8

ansiedade, perturbações do sono). Apesar da fisiopatologia subjacente a cada um

deles ser distinta e as alterações atingirem diferentes regiões cerebrais, praticamente

todos possuem um ponto em comum: o défice de dopamina como factor

preponderante para o seu aparecimento. Para além deste, há a considerar também as

reacções secundárias à medicação com antiparkinsónicos, assim como as

consequências naturais da degenerescência progressiva característica da doença.

Discussão/Conclusão: A doença de Parkinson é caracterizada pelo défice progressivo

de dopamina no sistema nigro-estriado, decorrente da neurodegenerescência dos

neurónios dopaminérgicos da substantia nigra, que conduz a uma bradicinésia

progressiva resultante da inibição do funcionamento da via directa dos gânglios da

base, com excessiva estimulação da via indirecta. A etiologia da doença é ainda uma

incógnita, e a maioria dos autores defende uma origem multifactorial. Os sintomas

presentes nesta doença são múltiplos e nem sempre existe uma explicação clara sobre

o seu mecanismo, apesar de se saber que o factor mais relevante para origem destas

alterações é o défice dopaminérgico.

Palavras-chave: Doença de Parkinson; Gânglios da base; Movimento;

Neurofisiologia; Dopamina; Bradicinésia; Rigidez; Tremor de repouso; Instabilidade

Postural


9

ABSTRACT

Introduction: Parkinson’s disease is a chronic progressive neurodegenerative

disorder, whose etiology is not known and its prevalence increases with age. It’s

clinically characterized by bradykinesia, tremor at rest, rigidity and postural

instability. The Basal Ganglia are a group of subcortical nuclei that establish

connections between themselves and with the cortex and thalamus, through circuits

which contribute to control the voluntary movement. Parkinson´s disease, a

paradigmatic movement disease, results from the disturbance of these circuits.

Therefore, the study of these structures allows the identification of their role in the

performance of normal movement and in disease. Objective: The aim of this work is

to make a bibliographic review on the pathophysiology of Basal Ganglia in

Parkinson´s disease, describing its normal physiology and finding the relationship

between the alterations in these circuits and clinical manifestations of the disease.

Material and Methods: I performed a systematic review through a search following

the five levels of the Pyramid of Haynes. From a total of 205 articles found 120 were

selected taking into account the original information, the publication in peer-

reviewed scientific journals, the number of citations, the impact factor and the

credibility of the authors and their institutions. I also consulted articles from reference

publications in the area of Movement Diseases. Results: Beyond the four cardinal

symptoms patients with Parkinson’s disease may experience other motor disorders

like dyskinesia, “On-off”, “Wearing off”, “No-on”, “Delayed on”, morning akinesia

and freezing; sensory symptoms; autonomic symptoms; cognitive abnormalities and

psychiatric manifestations (depression, anxiety, sleep disorders). Despite their distinct

underlying pathophysiology and their different affected brain regions almost all


10

symptoms have one thing in common: the lack of dopamine as a key factor in its

appearance. Beyond this, it should also be considered the secondary reactions to

treatment with antiparkinsonian drugs, as well as natural consequences of the

progressive degeneration related to the illness itself. Discussion/Conclusion:

Parkinson’s disease is characterized by a progressive lack of dopamine in nigro-

striatal system due to neurodegeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra,

which leads to a progressive bradykinesia, resulting from the inhibition of the Basal

Ganglia direct pathway, with excessive stimulation of the indirect pathway. The

etiology of the disease is still an incognita and most authors advocate a multifactorial

origin. The symptoms present in this disease are multiple and there is not always a

clear explanation for their mechanism, although it is known that the most important

factor for the origin of these symptoms is the lack of dopamine.

Keywords: Parkinson’s disease; Basal Ganglia; Movement; Neurophysiology;

Dopamine; Bradykinesia; Rigidity; Tremor at rest; Postural instability.


11

1.INTRODUÇÃO

1.1 Gânglios da base

Os gânglios da base (GB) são um conjunto de núcleos subcorticais de

substância cinzenta, que desempenham um papel crucial para o controlo do

movimento voluntário. Dentro desse conjunto podemos distinguir quatro núcleos: a) o

estriado, constituído pelo putamen e pelo caudado (também conhecidos por estriado

dorsal, dado que o estriado ventral é composto pelo núcleo acumbens e o tubérculo

olfactivo), representa a principal região de “input” no conjunto dos gânglios da base;

b) o globo pálido (GP), dividido nas suas porções interna (GPi) e externa (GPe); c) o

núcleo subtalâmico (STN), localizado na proximidade do tálamo, na junção entre o

mesencéfalo e o diencéfalo; d) a substantia nigra (SN), formada pela pars compacta

(SNc) (maioritariamente constituída por neurónios dopaminérgicos) e a pars

reticulada (SNr), que, em conjunto com o GPi, forma a principal estrutura de “output”

destes gânglios. Com excepção do STN e da SNc, que utilizam como principal

neurotransmissor o glutamato e a dopamina, respectivamente, todos os restantes

gânglios têm uma comunicação de tipo GABAérgico [1].

As afecções associadas a alterações dos GB são conhecidas por doenças do

movimento. No entanto, esta não será a denominação mais adequada, visto que estas

doenças podem apresentar uma grande variedade de manifestações não motoras nem

todas ligadas aos GB. Numa visão simplista, podemos dividir as manifestações

associadas à patologia dos GB, em dois grandes grupos: manifestações hiper ou

hipocinéticas. Como exemplos podemos citar, entre outras, a Doença de Parkinson


12

(hipocinética), na qual se observa uma grande pobreza e lentidão de movimento e, no

pólo oposto, a Coreia de Huntington (hipercinética), caracterizadas por uma excessiva

e inapropriada actividade motora. A primeira resulta de um aumento da actividade

inibitória sobre o córtex motor e tronco encefálico, secundário a uma redução da

actividade dopaminérgica nigro-estriada, enquanto a última, resulta de um aumento da

actividade facilitatória sobre o córtex motor [1].

1.2 Doença de Parkinson

Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a Doença de

Parkinson (DP) é uma doença crónica e progressiva que resulta da degenerescência

dos neurónios dopaminérgicos da SNc e que é clinicamente caracterizada pela

presença de bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural. A U.K.

Parkinson’s Disease Society Brain Bank reuniu estes e outros sintomas num conjunto

de critérios que permite inferir sobre um diagnóstico provável desta doença, uma vez

que o seu diagnóstico definitivo só é possível pelo estudo necrópsico. Ainda que a

maior parte das alterações presentes na DP se relacionem com a degenerescência da

via nigro-estriada e consequente défice da dopamina, não é possível atribuir

exclusivamente a este mecanismo fisiopatológico todas as alterações verificadas nesta

patologia, para além de que outros neurotransmissores igualmente relevantes

(glutamato, acetilcolina, GABA) descritos adiante, desempenham funções cruciais em

todo o seu desenvolvimento e clínica [2-4].

As primeiras manifestações surgem geralmente acima dos 60 anos (a idade

média de início situa-se por volta dos 65 anos), mas há formas em que o início

acontece em idades mais jovens [5]. O seu aparecimento antes dos 30 anos é raro e


13

sugere formas hereditárias de parkinsonismo [6] . As formas iniciadas entre os 20 e os

40 anos denominam-se de DP do adulto jovem e em idades inferiores a 20 anos de

parkinsonismo juvenil.

A DP é mais comum no sexo masculino, com um ratio homem/mulher de 3:2

[5].

A sua prevalência é de 200 a 300 casos por 100 000 pessoas, sendo

marcadamente influenciada pela idade (tal como a incidência), afectando 1% da

população com mais de 65 anos e 4,3% com mais de 85 anos. A incidência anual é de

12 novos casos por cada 100 000 pessoas [7, 8].

Na DP a mortalidade resulta essencialmente de infecções respiratórias e

urinárias, do embolismo pulmonar e de complicações de quedas, sendo a DP só por si

responsável por cerca de 37% das mortes. A esperança média de vida destes doentes

situa-se nos 15 anos após o início dos sintomas [9].

Apesar da vasta investigação realizada ao longo dos anos, ainda não é

conhecida a etiologia da DP. Nas últimas décadas, duas hipóteses se destacam: por

um lado, as causas ambientais, consideradas por muitos como as principais

responsáveis pelo aparecimento desta patologia; por outro, a referência aos factores

genéticos com preponderantes para o seu desenvolvimento. Actualmente, a teoria

mais aceite reúne aquelas duas hipóteses considerando-se que a DP terá uma origem

multifactorial, em consequência de uma susceptibilidade genética e de uma exposição

ambiental que a favorece, sem negligenciar a importância do envelhecimento como

factor promotor do seu aparecimento [2]. Continua, no entanto, em aberto o debate

sobre a etiologia desta doença [2, 7-8].


14

1.3 Factores de Risco

1.3.1 Idade

A idade é o único factor de risco definitivo para a DP, embora o seu papel não

esteja esclarecido. É hoje reconhecido o decréscimo progressivo de dopamina no

estriado em paralelo com o processo de envelhecimento, que não é suficiente, no

entanto, para o desencadear da doença. Por outro lado, no processo de envelhecimento

não encontramos as alterações neuropatológicas características da DP, nomeadamente

a degenerescência dos neurónios da SNc e a reacção microglial [2].

1.3.2 Ambientais

Como principal factor ambiental responsável, não só pelo aparecimento da

doença de Parkinson, mas também pelo aumento da sua mortalidade, há a sublinhar a

exposição aos pesticidas [10]. Importa salientar que a maioria dos estudos nesta área

englobam os pesticidas, os herbicidas e os insecticidas num mesmo grupo, pelo que

não é possível conhecer com exatidão o risco de desenvolvimento da DP com a

exposição a cada um destes factores individualmente. A relação entre a exposição aos

pesticidas e o aparecimento da DP foi demonstrada em ratos, pela análise do efeito da

exposição crónica a baixas doses de rotanona, um pesticida com actividade inibitória

específica do complexo I mitocondrial, que mostrou a morte selectiva de neurónios

dopaminérgicos nigro-estriados [11].

Um outro passo fundamental no estudo da etipatogenia da DP foi a descoberta

acidental que a exposição ao MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), uma

substância neurotóxica resultante da tentativa de produção de um substituto sintético


15

da heroína, o MPPP (1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina), conduziria ao

aparecimento de quadros parkinsónicos, quer em humanos [12], quer em modelos

animais [13], devido à degenerescência selectiva dos neurónios dopaminérgicos da

SNc.

Outras associações, ainda assim inconsistentes, foram igualmente descritas,

para o plástico, para as resinas epoxi, para metais como o manganésio e para toxinas

industriais, estas últimas tentando justificar, em parte, o maior risco de

desenvolvimento de DP no meio urbano [7].

Contrastando com o efeito deletério da exposição a estas substâncias

encontramos o consumo de tabaco, segundo a maioria dos estudos realizados [14-18],

embora não todos [19-21], poderá ter um efeito protector. Verificou-se que o risco de

desenvolvimento da DP era menor em indivíduos fumadores e ex-fumadores, face a

indivíduos não fumadores e que os fumadores teriam ainda mais benefícios do que os

ex-fumadores. Alguns investigadores [22] acreditam mesmo que o efeito protector do

tabaco é directamente proporcional à dose consumida. É provável que um dos efeitos

protectores da nicotina se relacione com a sua capacidade de neutralizar a actividade

da enzima MAO-B [23]. Outras substâncias consideradas aparentemente protectoras

são a cafeína e os alimentos ricos em antioxidantes, como as frutas, os legumes e os

cereais integrais [7].

1.3.3 Genéticos

A identificação de famílias com formas hereditárias de DP, assim como a

presença, em algumas famílias, de uma significativa prevalência desta patologia,

indica a existência de um componente genético subjacente ao desenvolvimento da DP


16

[7]. Estima-se que 20% a 25% dos doentes possuem um familiar em primeiro grau

com DP e os familiares em primeiro grau de doentes parkinsónicos possuem um risco

duas a três vezes superior de desenvolver esta patologia, face à população em geral

[6]. É necessário referir, no entanto, que a possível presença de uma elevada

prevalência de DP numa família, não implica necessariamente que exista uma

alteração monogénica, uma vez que a maioria dos doentes com DP não apresentam as

mutações até ao momento identificadas para as formas familiares, o que indica à

partida formas esporádicas de DP. Para além deste facto, é de referir que a presença

de mutações responsáveis pelo desenvolvimento desta doença foi detectada apenas

numa pequena percentagem, ainda que a sua descoberta se tenha demonstrado útil

para a compreensão da sua patogenia [7].

Neste contexto foram identificadas várias mutações em diferentes genes

ligados ao desenvolvimento da DP, nomeadamente: a mutação no gene da α-

sinucleína ou PARK1 (no locus 4q21-23); no gene da parkina ou PARK2 (no locus

6q25.2-27); no hidrolase L1 do terminal carboxílico da ubiquitina (UCH-L1, no locus

4p14); no gene PARK3 (2p13); PARK4 (4p14-16); PARK6 (1p35-35); PARK7 (1p36)

e PARK8 (12p11.2-q13.1) [7]. De entre estes destacamos, pela sua importância e

frequência, o gene da α-sinucleína e o gene da parkina.

A α-sinucleína é uma proteína localizada no terminal nervoso pré-sináptico,

no sistema nervoso central e, em conjunto com a ubiquitina, representa um dos

principais componentes dos corpos de Lewy, inclusões citoplasmáticas eosinofílicas

que podem ser encontradas nos neurónios dopaminérgicos de doentes com DP [7].

Esta proteína, em condições normais, interage com uma grande variedade de

fosfolípidos de membrana, participa na regulação da diferenciação celular, na


17

plasticidade sináptica, na sobrevivência celular e na neurotransmissão dopaminérgica,

pela estabilização das vesículas sinápticas de dopamina [24]. A ocorrência de

mutações na α-sinucleína (foram, até à data, descritas três mutações responsáveis pelo

desenvolvimento de DP [6]) está associada ao desenvolvimento de uma forma de DP

autossómica dominante, com características clínicas semelhantes à forma esporádica

desta patologia, distinguindo-se destas últimas pela idade de aparecimento mais

precoce (44 anos) e pela sua progressão mais rápida [24]). A acumulação desta

proteína mutada é responsável pelo despoletar de uma morte neuronal selectiva

associada à presença de corpos de Lewy nos neurónios dopaminérgicos da SN [7].

A parkina, uma proteína que contribui para a normal e eficaz ubiquitinização

de proteínas anómalas e a sua consequente degradação, ao contrário da α-sinucleina,

possui diversas mutações que serão responsáveis pela perda da sua actividade. Com

esta perda, verificar-se-á uma acumulação de proteína anómalas a nível celular que

contribuirá para a morte neuronal selectiva sem, no entanto, apresentar a formação de

corpos de Lewy [6]. Estas mutações foram inicialmente associadas ao

desenvolvimento de uma forma juvenil autossómica recessiva de DP, podendo, no

entanto, estar igualmente presentes em doentes na sétima década de vida. Estas

mutações condicionam uma evolução lenta da DP, ao contrário do gene da α-

sinucleína [7, 24].

1.4 Neurodegenerescência

A alteração na degradação de proteínas anómalas com a sua consequente

acumulação e efeito tóxico a nível celular é actualmente reconhecida como um

mecanismo “major” de neurodegenerescência, não só nas formas genéticas da DP,


18

como nas formas esporádicas. Para que uma proteína desempenhe a sua função

normal, é necessário que seja devidamente sintetizada e “moldada” de forma a

originar uma estrutura tridimensional. As proteínas que não respeitam estes

pressupostos não são correctamente sintetizadas e/ou “moldadas”, tornam-se

disfuncionais e são degradadas pelo sistema ubiquitina-proteossoma. Neste sistema,

em primeiro lugar, há uma “marcação” das proteínas anómalas realizada pela

ubiquitina, através de um processo pelo qual uma cadeia de poliubiquitina se liga à

proteína em causa. De seguida, o proteossoma procede à degradação da proteína em

fragmentos. A cadeia de poliubiquitina restante é depois degradada em ubiquitina pela

enzima UCHL1, podendo ser posteriormente reutilizada para a formação de novas

cadeias de poliubiquitina. A presença de alterações ao nível deste sistema pode então

despoletar uma acumulação de proteínas disfuncionais que se pensa serem tóxicas

para as células promovendo a sua degeneração. Estas proteínas podem actuar por

diferentes mecanismos: interferir com factores de transcrição nuclear, com a activação

de caspases ou de outros mecanismos de apoptose celular, conduzir a uma supressão

da actividade do proteossoma, estimular a acumulação de proteínas igualmente

danificadas, condicionar o desenvolvimento de disfunção mitocondrial ou ainda

aumentar a vulnerabilidade celular à excitotoxicidade e ao stress oxidativo [25].

Neste artigo pretende-se fazer uma revisão sobre a neurofisiopatologia dos GB

na DP, descrevendo a sua fisiologia normal e procurando delinear uma relação entre

as alterações presentes nestes circuitos e a clínica descrita nesta doença.


19

2. MÉTODOS

Foi elaborada uma pesquisa seguindo o modelo da pirâmide dos 5 S (5 níveis)

de Haynes. Apesar de ser recomendado começar pelo último nível (Systems) este não

foi incluído por representar um conjunto de ferramentas computadorizadas, de apoio à

decisão clínica, que ainda não estão completamente desenvolvidas.

No nível seguinte (Summaries), recorreu-se às seguintes fontes de informação:

UpToDate (http://www.uptodate.com/index) e Dynamed

(http://dynamed.ebscohost.com/). Na primeira fonte (UpToDate) a pesquisa foi

realizada com os seguintes termos: “Parkinson Disease” and “Neurophysiology” (3

documentos encontrados), com “Basal Ganglia” and “Parkinson Disease” (nenhum

documento encontrado), com “Basal Ganglia” and “Neurophysiology” (nenhum

documento encontrado), com “Basal Ganglia” and ”Movement”(nenhum documento

encontrado) e com “Basal Ganglia” and ”Movement disorders”(nenhum documento

encontrado). Foram selecionados para este trabalho, de acordo com os critérios de

inclusão a seguir referidos, os três artigos encontrados nesta fonte. Na segunda fonte

(Dynamed) colocando os mesmos termos não foram encontrados nenhuns

documentos.

Já no terceiro nível de procura (Synopses), utilizando as fontes de informação

Evidence Based Medicine (http://ebm.bmj.com) e o ACP Journal Club

(http://acpjc.acponline.org), foram encontrados 71 documentos, tendo sido

selecionados 20.

No quarto nível de pesquisa, dizendo respeito às bases de dados de revisões

sistemáticas (Synthesis), no qual se inclui como fonte de informação a Cochrane

Library (http://www.cochrane.org/) e a PubMed


20

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), foram encontrados 29 documentos, dos quais

foram selecionados 22.

Para finalizar a pesquisa foi utilizado o último nível de pesquisa (Studies), que

inclui como fonte de informação o MeSH (Medical Subject Headings -

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh) com vocabulário controlado. Foram encontrados

16 documentos após a introdução dos limites (ano de publicação de 2000 a 2011 e

língua portuguesa, inglesa e espanhola), tendo sido todos eles selecionados.

Dada a existência de artigos que ainda não foram indexados, não possuindo

termos MeSH, foi realizada uma pesquisa em texto livre utilizando a seguinte

equação: “Basal Ganglia” AND (neurophysiological OR neurophysiology) AND

(Parkinson OR Parkinson’s). Com esta equação foram encontrados 88 documentos,

sendo que dois destes estavam já presentes na pesquisa MeSH realizada previamente,

pelo que no total restaram 86 documentos. Destes foram selecionados 59 artigos,

perfazendo um total de 120 artigos utilizados.

Foram incluídos os artigos com informação original, presentes em revistas

com arbitragem científica, alto número de citações e factor de impacto e boa

credibilidade dos autores e instituição a que pertencem, tendo ainda sido adicionados

artigos provenientes de publicações de referência na área de Doenças do Movimento.


21

3. RESULTADOS

3.1 Neurofisiologia dos gânglios da base

3.1.1 Anatomia e Neuroquímica dos Gânglios da Base

A terminologia gânglios da base refere-se, anatomicamente, ao conjunto de

núcleos de substância cinzenta situados no telencéfalo, incluindo-se nesta definição o

putamen, caudado, globo pálido (GP) e amígdala. Do ponto de vista fisiológico e

clínico a definição é mais complexa, incluindo o núcleo subtalâmico (diencéfalo),

substantia nigra (mesencéfalo) e o núcleo pedúnculo-pôntico (situado na ponte). Os

núcleos caudado e putamen são designados por corpo estriado. O GP pode ser

dividido em duas partes: uma lateral (GPe) e uma medial (GPi). Do mesmo modo a

SN é constituída por duas partes: a pars compacta (SNc) e a reticulada (SNr) [3, 26].

Iniciamos a nossa revisão com uma breve abordagem anatómica e

neuroquímica dos diferentes constituintes dos gânglios da base, Seguindo-se os

aspectos fisiológicos e a forma como estas estruturas se articulam entre si. Excluímos,

por não se enquadrar de forma efectiva na fisiologia dos gânglios da base, a amígdala.


22

Figura 1. Componentes motores dos gânglios da base no ser humano. (A) circuitos da via dos gânglios da base: (-) e (+) representam inibição e estimulação, respectivamente. (B) Secção coronal cerebral demonstrando as localizações anatómicas das estruturas envolvidas no circuito dos gânglios da base: VA (ventro-anterior) e VL (ventro-lateral). (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.)

3.1.1.1 Estriado (Caudado e Putamen)

O estriado, constituído na sua maioria por neurónios espinhosos de tipo

GABAérgico [27], é a principal região de “input” nos GB, recebendo informação das

vias glutamatérgicas cortico-estriadas, tálamo-estriadas e vias dopaminérgicas nigro-

estriadas [26].

O tipo de informação recebida do córtex por cada constituinte do estriado não

é, contudo, semelhante, reflectindo esta realidade as diferenças funcionais existentes

entre ambos. O caudado recebe informação proveniente, sobretudo, das áreas

associativas multimodais corticais e das áreas óculo-motoras do lobo frontal. Já o

putamen, recebe informação do córtex pré-motor e motor do lobo frontal, do córtex

somato-sensorial primário e secundário do lobo parietal, do córtex visual secundário


23

nos lobos occipital e temporal e do córtex auditivo no lobo temporal. O facto de

informação distinta, proveniente do córtex, ser enviada para partes distintas do

estriado, implica que as vias cortico-estriadas possam ser definidas como um conjunto

de vias “paralelas” com destinos e origens próprias. Já estudos anatómicos realizados

previamente demonstraram que diferentes regiões corticais responsáveis pelo controlo

do movimento da mão, convergiam em bandas específicas rostro-caudais, no interior

do estriado, e que áreas idênticas responsáveis pelo controlo movimento da perna,

convergiam em regiões distintas das primeiras [28]. Um outro facto que demonstrou

que a informação é distribuída heterogeneamente pelo corpo estriado, é a distribuição

espacial dos neurónios espinhosos, sob a forma de clusters de células, designados por

estriossomas, rodeados por uma matriz de células neuroquimicamente distintas. Esta

diferença entre estriossomas e matriz resulta da presença de diferentes neuropeptídeos

nos neurónios espinhosos, dos diferentes “inputs” recebidos, provenientes do córtex, e

dos diferentes “outputs” de cada região (temos como exemplo, a projecção

preferencial da área límbica cortical para os estriossomas e da motora e

somatossensorial para a matriz) [29].

3.1.1.2 Globo Pálido Interno e Substantia Nigra Pars Reticulada

Os principais responsáveis pelo “output” de informação a partir dos gânglios

da base, são o GPi e a SNr, que emitem projecções para os núcleos ventro-lateral e

ventro-anterior do tálamo. Dada a composição destas estruturas (neurónios de tipo

GABAérgico), compreende-se que o principal estímulo enviado para o tálamo seja do

tipo inibitório, ao contrário da informação que este envia para córtex prémotor que é

de tipo excitatório (glutamatérgico). Toda esta comunicação (Gpi+SNr-tálamo-córtex)


24

está, no entanto, dependente da informação gerada pelo estriado, através de duas

importantes vias de que falaremos mais adiante: a directa e a indirecta [26].

3.1.1.3 Núcleos Subtalâmico e Globo Pálido Externo

O STN é uma estrutura compacta, constituída por neurónios excitatórios

(glutamatérgicos) [27], que recebe dois tipos de informação: inibitória, proveniente do

GPe, e excitatória, proveniente quer do córtex cerebral, quer do núcleo intralaminar

do tálamo [1]. É um dos gânglios da base responsáveis pela actividade da via

indirecta, com projecções para o GPi e SNr [27], promovendo a sua estimulação e

consequente aumento do “output ” inibitório dos gânglios da base.

Outro gânglio da base envolvido na via indirecta é a divisão externa do globo

pálido (GPe) que, ao contrário do STN que é estimulado nesta via, é inibido, uma vez

que a sua principal função consiste na redução da actividade do GPi e do STN através

dos seus neurónios GABAérgicos. Assim, para que se aumente o “output” inibitório

dos gânglios da base durante a activação da via indirecta, a actividade do GPe é

inibida pelos neurónios espinhosos do estriado, considerados as principais aferências

deste gânglio [26].

3.1.1.4 Núcleo Pedunculo-pôntico (NPP)

Para além do tálamo, o NPP constitui um alvo da informação proveniente do

GPi e da SNr e, através das suas conexões com o tronco encefálico e com a medula

espinhal, constitui uma via alternativa de comunicação aos circuitos tálamo-corticais,

permitindo que a informação proveniente dos gânglios da base atinja os circuitos

motores mais distais assim como os centros autonómicos [1]. Para além das suas


25

projecções descendentes, este gânglio possui ainda projecções ascendentes para os

restantes gânglios da base (desempenhando, por exemplo, funções muito semelhantes

às do STN, no que diz respeito à estimulação do GPi [26]) e para o tálamo [1]. De

salientar, no entanto, que existe ainda uma lacuna no conhecimento acerca do papel

desempenhado por este GB e pelas vias de comunicação a ele associadas, quer no

controlo do movimento voluntário quer na génese dos distúrbios do movimento [26].

3.1.1.5 Substantia Nigra Pars Compacta (SNc)

A SNc não participa directamente na transmissão de informação entre os GB e

vias tálamo-corticais, sendo considerada uma parte constituinte do sistema

catecolaminérgico do tronco cerebral, providenciando “inputs” dopaminérgicos para o

estriado. A SNc recebe “inputs” provenientes de gânglios de base, tal como a SNr e o

STN, assim como de outras fontes externas a estes, incluindo o córtex pré-frontal e

orbito-frontal, o colículo superior, o núcleo da rafe e o NPP. A sua principal função,

como iremos ver a seguir, é criar um balanço entre a estimulação da via directa e da

via indirecta, responsáveis pelo movimento voluntário, a partir da activação

preferencial de receptores D1 (via directa) ou D2 (indirecta), localizados nos

neurónios espinhosos [27].


26

3.1.2 Circuito Funcional dos Gânglios da Base (via directa e via

indirecta)

3.1.2.1 Via Directa

Na via directa, sendo esta promotora do movimento voluntário, o estriado é

estimulado pelo córtex (via neurónios glutamatérgicos), através da via cortico-

estriada, e os seus neurónios espinhosos enviam informação de tipo GABAérgico

directamente para os gânglios responsáveis pelo “output” dos GB (globo pálido

interno e substantia nigra pars reticulada), promovendo assim a inibição da sua

actividade e consequente estimulação talâmica e cortical [26, 29]. Os neurónios

espinhosos expressam ainda receptores D1, que permitem receber informação

dopaminérgica proveniente da SNc através da via nigro-estriada. Este tipo de

informação é responsável pela modulação da actividade da via glutamatérgica cortico-

estriada e, ao actuar nos receptores D1, a dopamina estimula igualmente a via directa,

ou seja, estimula o movimento voluntário. A estimulação desta via é considerada de

carácter monossináptico [30-32].

3.1.2.2 Via Indirecta

Na via indirecta os neurónios espinhosos do estriado projectam a sua

informação no GPi e na SNr, através de uma comunicação de tipo polissináptico

(neurónios GABAérgicos-neurónios glutamatérgicos) que envolve o GPe e o STN

[29-30]. Estes neurónios têm o mesmo tipo de estimulação e de modulação que os da

via directa (cortico-estriada e nigro-estriada, respectivamente) mas, ao contrário


27

daquela, os neurónios da via indirecta expressam principalmente receptores

dopaminérgicos D2 [33]. A actividade glutamatérgica do córtex sobre o estriado tem

aqui exactamente o mesmo efeito que na via directa, ou seja, é do tipo excitatório,

pelo que a diferença entre as duas vias reside na modulação dopaminérgica [30]. Ao

contrário da via directa, na via indirecta a dopamina ao actuar nos receptores D2

promove a sua inibição. Numa situação de activação, a via indirecta inicia-se pela

estimulação cortical do estriado, que seguidamente através dos seus neurónios

GABAérgicos inibe o GPe. Este último ao ser inibido cessa a actividade inibitória

(GABAérgica) que tinha sobre o GPi e sobre o STN, ficando estes disponíveis para

iniciar a sua actividade [26, 31-32]. O GPi é responsável pela inibição do movimento

voluntário (pela inibição talâmica e cortical) e o STN é responsável pela estimulação

glutamatérgica do GPi, intensificando a actividade inibitória deste último gânglio. A

via indirecta é então um mecanismo de inibição do movimento voluntário. Desta

forma, ao actuar nos receptores D2 a dopamina promove a inibição dos neurónios

espinhosos do estriado, colocando em actividade o GPe que por sua vez é

responsável, através de neurónios GABAérgicos, pela inibição da actividade dos GPi

e STN e pelo despoletar do movimento voluntário [26, 31-32].


28

Figura 2. Activação da via directa e indirecta nos gânglios da base. (A) Representação da via directa. (B) Representação da via indirecta (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.)

3.1.2.3. Movimento Voluntário

O movimento voluntário resulta de um equilíbrio entre o funcionamento de

ambas as vias e da presença de um estímulo glutamatérgico cortical para o início do

movimento. A SNc liberta dopamina que por sua vez irá modular a actividade do

primeiro neurotransmissor, através da sua actuação nos receptores D1, promovendo a

estimulação da via directa, com consequente desencadear do movimento voluntário, e


29

nos receptores D2, inibindo a via indirecta e evitando a estimulação do GPi e da SNr

responsáveis pelo “output” inibitório ganglionar.

3.2 Sistemas de neurotransmissão dos GB

A actividade neuronal a nível dos GB está sob o controlo de diferentes

sistemas de neurotransmissão, que permitem regular a duração e a intensidade da

comunicação celular [33-34]. Nos últimos anos tornou-se claro que a informação

partilhada ao nível de uma sinapse é do tipo bi-direccional. Classicamente a

informação é transmitida de forma anterógrada a partir do terminal pré-sináptico,

com libertação de neurotransmissores, neuropeptídeos e neuromoduladores para a

fenda sináptica e desta para a membrana celular pós-sináptica. Nela são estimulados

os receptores das respectivas moléculas libertadas para a fenda, levando a alterações

metabólicas e de potencial de membrana. Para além desta via de transmissão de

informação, existe uma via retrógrada [33-36] na qual a membrana celular pós-

sináptica promove uma grande variedade de sinais resultantes quer de estimulação

intrínseca, quer da prévia estimulação pré-sináptica. Este último tipo de informação é

hoje reconhecido como um mecanismo importante de regulação sináptica a nível

cerebral, desempenhando um papel crucial na diferenciação e manutenção de células

pré-sinápticas, assim como, na formação, maturação e plasticidade das sinapses [35-

36]. Importa, por isso, conhecer alguns dos principais neurotransmissores e

neuromoduladores que promovem uma comunicação eficaz entre os gânglios da base

e as restantes estruturas [33].


30

3.2.1 Dopamina

Este neurotransmissor desempenha um papel fundamental em toda a

organização funcional dos GB, papel este que se encontra comprometido na presença

da degenerescência da via nigro-estriada, como ocorre na DP [37]. Os neurónios

dopaminérgicos nigro-estriados têm as suas sinapses preferencialmente localizadas

nas dendrites dos neurónios espinhosos [38-39], enquanto os aferentes

glutamatérgicos terminam no corpo celular destas mesmas estruturas [40]. É possível,

por isso, afirmar que o glutamato é responsável pela activação dos neurónios

espinhosos, sendo a dopamina moduladora desta activação [41-43]. A dopamina

poderá ainda desempenhar um papel modulador ao nível da actividade dos

interneurónios do estriado, permitindo assim exercer um efeito indirecto, mas eficaz,

no controlo do “output” desta estrutura [44-45]. Desta forma, ao promover um

controlo da actividade do estriado, a dopamina produzida na SNc desempenha um

papel extremamente relevante no controlo de toda a actividade dos gânglios da base,

que asseguram a normal execução do movimento voluntário.

A síntese deste neurotransmissor decorre em três etapas, ao nível do citosol no

terminal nervoso pré-sináptico, sendo os seus precursores a fenilalanina e a tirosina

que, ao contrário da dopamina, têm a capacidade de atravessar a barreira

hematoencefálica. Primeiro, a fenilalanina é transformada em tirosina através de uma

reacção catalisada pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA). De seguida, a tirosina

é convertida em levodopa pela enzima tirosina hidroxilase (TH), sendo a levodopa

convertida posteriormente em dopamina através da sua descarboxilação realizada pela

enzima dopa-descarboxilase (AADC) [33].


31

Figura 3. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação da dopamina no terminal nervoso dopaminérgico. TH, tirosina hidroxilase; L-DOPA, l-dihidroxifenilalanina; AADC, dopa descarboxilase; DA, dopamina; MAO, monoamina oxidase; COMT, catecol-O-metil transferase; DOPAC, ácido 3,4-dihidroxifenilacetico; 3-MT, 3-methoxitiramina; HVA, ácido homovalínico; DAT, transportador membranar dopamina; VMAT2 transportador vesicular monoamina 2. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).

A dopamina é armazenada, após a sua formação, em vesículas no terminal pré-

sináptico, ficando disponível para ser utilizada sempre que necessário. Este

armazenamento é garantido pela presença de transportadores específicos, os VMAT2

(transportador vesicular monoamina 2). Estes, no entanto, não são os únicos

transportadores utilizados pela dopamina. Os DAT (transportador membranar de

dopamina), que são proteínas transmembranares, desempenham igualmente um papel

muito relevante na actividade deste neurotransmissor, uma vez que são responsáveis

pela sua recaptação da fenda sináptica para o terminal pré-sináptico, permitindo a sua

reentrada nas vesículas sinápticas e, consequentemente, a sua reutilização [46].

Quando libertada na fenda sináptica, a dopamina pode ligar-se a diferentes locais que


32

correspondem a receptores transmembranares ligados à proteína G. Até à data foram

documentados cinco diferentes subtipos (D1-D5) [47], agrupados em duas grandes

famílias, D1-like (D1 e D5) e D2like (D2-D4), baseado na ligação (D1) ou na ausência

desta (D2) à adenil ciclase. Esta é, por sua vez, uma enzima da membrana celular que

participa na formação do AMP cíclico a partir do ATP, responsável pela promoção da

transdução de sinal a nível celular, funcionando como um mensageiro secundário [47-

48]. Os receptores D2-like têm capacidade de neutralizar o efeito dos receptores D1-

like [49-50]. Apesar de, aparentemente, os receptores D1 e D2 apresentarem

localizações distintas nos neurónios espinhosos, existem evidências de possíveis co-

localizações destes [51-52], estando o receptor D2 presente ainda nos interneurónios

[53]. Os receptores D1 têm uma localização exclusivamente pós-sináptica [54-55],

enquanto os D2 se localizam quer a este nível, quer a nível pré-sináptico [54, 56].

Em relação à sua degradação, a dopamina possui duas enzimas responsáveis

por esta actividade, a enzima monoamina oxidase (MAO) que transforma a dopamina

em ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), e a catecol-O-metiltransferase (COMT) que

degrada este neurotransmissor em 3-metoxitriptamina. Estes metabolitos podem ser,

posteriormente, transformados em ácido homovalínico [33].

3.2.2 Glutamato

O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante a nível cerebral,

sendo sintetizado localmente no neurónio pré-sináptico, visto não ser capaz de

atravessar a barreira hemato-encefálica. Este neurotransmissor é um produto da

transaminação do α-cetoglutarato, que, para além do glutamato, produz outros

metabolitos (piruvato ou oxaloacetato) que participam em diferentes vias metabólicas,


33

como a via da neoglicogénese ou da glicólise. À sua síntese segue-se o seu

armazenamento em vesículas pré-sinápticas, que resulta da actividade de um

transportador vesicular específico, o VGLUT [57-58]. Com o seu armazenamento a

nível neuronal, o glutamato fica disponível para ser libertado na fenda sináptica

aquando da recepção de um impulso nervoso no neurónio. Já na fenda sináptica, este

neurotransmissor actua nos seus receptores pós-sinápticos, desempenhando a sua

actividade de carácter excitatório e, no final desta, é extraído da fenda, através de

transportadores específicos, para o terminal do nervo pré-sináptico ou para as células

da glia adjacentes. Caso este seja captado de novo para o terminal nervoso pré-

sináptico, volta a integrar as vesículas pré-sinápticas, sendo posteriormente

reutilizado, à semelhança do que anteriormente foi descrito para a dopamina. Se for

captado pelas células de glia, é transformado em glutamina pela glutamina sintetase,

sendo de seguida transportado para o terminal nervoso pré-sináptico onde, por acção

da enzima glutaminase, se volta a formar glutamato que vai integrar as vesículas para

ser reutilizado. Esta sua captação e transporte quer para o terminal pré-sináptico quer

para as células de glia, é garantida pela presença de transportadores membranares

específicos, denominados EAATs [58]. A sua actividade nos terminais pós-sinápticos

é assegurada pela presença de receptores específicos, classificados em dois grandes

grupos, de acordo com a sua estrutura e mecanismo de acção: receptores ionotrópicos

e receptores metabotrópicos [59].

Dentro dos receptores ionotrópicos, receptores que quando activados por um

ligando permitem a abertura de canais iónicos (influxo de sódio, potássio e/ou

cálcio), encontramos três subtipos: NMDA (N-metil-d-aspartato; canal selectivo para

cálcio, sódio e potássio), AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico;


34

canal selectivo para sódio e potássio) e receptores de Cainato (canal selectivo para

sódio e potássio) [57, 60]. Em relação aos receptores metabotrópicos (mGluRs)

acoplados à proteína G, estes são responsáveis pela modulação da transmissão

sináptica de tipo excitatório, através de dois mecanismos: pela inibição da libertação

de glutamato pelos aferentes nervosos ou pela regulação dos receptores ionotrópicos,

particularmente os NMDA, a nível pós-sináptico [61]. Estes receptores podem ser

divididos em três grupos: grupo I (receptores mGluR1 e 5), grupo II (receptores

mGluR2 e 3) e grupo III (receptores mGluR4 e de 6-8) [62]. Os receptores do grupo I

são responsáveis pela formação de estímulos excitatórios pós-sinápticos, ao invés dos

receptores dos grupos II e III que aumentam a condução hiperpolarizante (inibitórios).

Alguns dos receptores podem, devido à sua localização pré-sinaptica, desempenhar

funções de regulação da libertação deste neurotransmissor, como é caso dos

receptores metabotrópicos do grupo II e III e dos receptores de cainato [33].

Figura 4. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação do glutamato no terminal nervoso glutamatérgico. Glu, glutamato; Gln, glutamina; EAAT, transportador excitatório de aminoácidos; VGLUT, transportador vesicular de glutamato. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).


35

O estriado recebe projecções glutamatérgicas provenientes do córtex e do

tálamo, sendo os aferentes córtico-estriados a principal via glutamatérgica extrínseca

aos gânglios da base, estando, tal como já referido anteriormente, heterogeneamente

distribuíbos pelo putamen e pelo caudado. O núcleo subtalâmico, por sua vez,

constitui a principal via glutamatérgica intrínseca dos gânglios da base. No estriado

podemos encontrar receptores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos, existindo

variações na distribuição dos diferentes subtipos, que são preferencialmente,

receptores de tipo NR1, NR2 (em particular NR2B) e receptores metabotrópicos do

grupo I [33].

3.2.3 Ácido Gama-Aminobutírico (GABA)

O GABA é o principal neurotransmissor de tipo inibitório a nível do SNC

sendo utilizado como meio de comunicação preferencial pelos neurónios do estriado,

do GPe, GPi e SNr. Os neurónios do estriado recebem enervação de diversos

aferentes (glutamatérgicos, dopaminérgicos e GABAérgicos), sendo a interacção

entre estes diferentes “inputs” a responsável pelo controlo da função dos GB [33].

Este neurotransmissor é sintetizado a partir da descarboxilação do glutamato,

reacção catalizada pela enzima ácido glutâmico descarboxílase (GAD) [63]. Esta

enzima possui duas isoformas distintas, a GAD65 e a GAD67, presentes ao nível dos

neurónios espinhosos e dos interneurónios GABAérgicos, respectivamente [64-65].

Tal como outros neurotransmissores, o GABA é armazenado em vesículas

pré-sinápticas, mecanismo que se encontra na dependência da actividade de

transportadores vesiculares específicos (VGAT). O VGAT, no entanto, só é útil se o


36

transportador membranar (GAT) estiver em actividade. Este último transportador

permite que o GABA existente na fenda sináptica seja direccionado ou para o

terminal pré-sináptico, ou para as células de glia adjacentes, finalizando desta forma,

a actividade deste neurotransmissor. Caso seja captado pelas células da glia, o GABA

sofre um processo de inactivação, através de uma reacção de transaminação catalizada

pela enzima mitocondrial 4-aminobutirato aminotransferase (GABA transaminase ou

GABA-T). Nesta reacção o grupo amina do GABA é transferido para o α-

cetoglutarato, produzindo glutamato e succinato (um intermediário do ciclo de krebs).

O glutamato é posteriormente convertido em glutamina pela enzima glutamina

sintetase. Esta última, por sua vez, é transportada de novo para o terminal pré-

sináptico e, num mecanismo em tudo semelhante ao descrito na secção 3.2, é

transformada em glutamato pela enzima glutaminase [33, 63].

Figura 5. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação do GABA no terminal nervoso GABAérgico. GABA-T, GABA transaminase; Gln, glutamina; Glu, glutamato; GAT, transportador membranar do GABA; VGAT, transportador vesicular do GABA; GAD, ácido glutâmico descarboxílase isoformas 65 e 67. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).


37

O GABA liga-se a três receptores diferentes, que se distinguem pela sua

distribuição e via de transdução de sinal: GABAA (distribuição difusa e de tipo

ionotrópico), GABAB (distribuição difusa e de tipo metabotrópico) e

GABAC.(presente apenas na retina e de tipo metabotrópico). No que diz respeito aos

receptores GABAA, a sua maior concentração verifica-se nos interneurónios

GABAérgicos do estriado e nos neurónios de “output” do GP e da SNr. Tem vindo a

ser sugerido que os receptores pré-sinápticos GABAA localizados no GP têm efeito

regulador na libertação deste neurotransmissor [66-68].

Os receptores GABAB encontram-se distribuídos pela maioria dos neurónios

dos gânglios da base. Possuem dois subtipos (R1 e R2), ambos com distribuição

estriatal, sendo ainda possível identificá-los a nível pré-sináptico, quer nos neurónios

espinhosos quer nos terminais glutamatérgicos, sugerindo que estes seriam

responsáveis pelo controlo da libertação de glutamato. Cerca de 90% dos receptores

nos neurónios do GP e da SNr e SNc são de tipo GABAB R1 e GABAB R2, sendo a

libertação de dopamina modulada pela actividade GABAérgica destes receptores [33,

66]. No núcleo STN, estes receptores (GABA B) são responsáveis pela inibição pré-

sináptica da libertação do principal neurotransmissor deste gânglio da base, o

glutamato [33].

3.2.4 Acetilcolina

Os neurónios colinérgicos desempenham um papel fundamental no controlo

da actividade neuronal a nível do estriado. O desequilíbrio entre o sistema

dopaminérgico e colinérgico é um dos principais responsáveis pelo desencadear de

alterações do movimento observadas na DP [69-70]. Podemos considerar que uma das


38

principais fontes de acetilcolina do estriado provém dos interneurónios. Contudo, uma

parte significativa dos neurónios dos gânglios da base que recebe “input” colinérgico

proveniente da parte superior do tronco encefálico [71].

A acetilcolina é sintetizada no terminal nervoso pré-sináptico a partir dos seus

percursores colina e acetilcoenzima A, sendo a reacção catalizada pela enzima colina

acetiltransferase (ChAT) que, por sua vez, é produzida no retículo endoplasmático do

corpo celular. A colina utilizada nesta reacção provém de duas fontes: a principal

resulta da metabolização da acetilcolina pelas acetilcolinesterases na fenda sináptica,

que origina colina e ácido acético, e a restante é fornecida pela degradação da

fosfatidilcolina. Após a sua formação entra no interior da célula através de

transportadores membranares específicos sódio-dependentes, sendo neste local que se

processa a reacção anteriormente descrita que conduz à formação deste

neurotransmissor. O principal mecanismo de regulação da produção de acetilcolina

prende-se com a capacidade de transporte para o terminal nervoso pré-sináptico da

colina, pelos transportadores membranares. Este neurotransmissor, tal como os

anteriores, é armazenado em vesículas pré-sinápticas, processo que está na

dependência da normal actividade de transportadores vesiculares de acetilcolina

(VAChT) [33].


39

Figura 6. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação da acetilcolina no terminal nervoso acetilcolinérgico. ACh, acetilcolina; ChAT, colina acetiltransferase; CoA, coenzima A; AcCoA, acetilcoenzima A; AchE, acetilcolinesterase; VAChT, transportador vesicular de acetilcolina (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).

Em resposta a um potencial de acção, a acetilcolina é libertada por exocitose

na fenda sináptica, podendo actuar em dois receptores distintos: receptores nicotínicos

e muscarínicos.

Os receptores nicotínicos são de tipo ionotrópico, sendo permeáveis ao sódio,

potássio e cálcio. Estão preferencialmente localizados a nível pré-sináptico, servindo

de moduladores da libertação de diversos neurotransmissores como, por exemplo, o

glutamato. A sua presença nos terminais glutamatérgicos do estriado permite que, ao

estimular estes receptores estejamos a aumentar a libertação de glutamato [72].

Alguns estudos electrofisiológicos indicam ainda a presença deste tipo de receptores


40

nos interneurónios GABAérgicos do estriado, pensando-se que a sua estimulação

conduz a uma redução da actividade inibitória do estriado [73]. Existem também

evidências que a acetilcolina, através dos receptores nicotínicos e muscarínicos tem a

capacidade de modular a transmissão dopaminérgica, em parte pelo controlo do

transporte deste neurotransmissor pelos DAT [74].

Os receptores muscarínicos são do tipo metabotrópico, tendo sido

identificados cinco tipos de receptores (M1, M2, M3, M4 e M5) cujas funções podem

ser antagónicas. Tal como os receptores nicotínicos, também estes se encontram

localizados no estriado, a nível pré-sináptico, influenciando a libertação de diferentes

neurotransmissores (GABA, dopamina e glutamato). Como exemplo temos os

receptores M3, localizados nos terminais GABAérgicos, que estimulam a libertação

de GABA, inibindo a libertação de dopamina. Por outro lado, os receptores M4 e M5

favorecem esta libertação [33].

3.2.5 Resumo

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, sendo as suas

principais fontes o córtex cerebral e o STN. O glutamato proveniente do córtex é

responsável pela estimulação do estriado e a sua actividade é modulada pelo próprio

glutamato e pela acetilcolina através de receptores pré-sinápticos localizados nos

neurónios glutamatérgicos e pela dopamina libertada pela SNc.

A estimulação dos receptores pré-sinápticos de acetilcolina presentes nos

neurónios glutamatérgicos, permite aumentar a libertação do glutamato. No entanto, a

acetilcolina não se limita a modular a actividade do glutamato, sendo igualmente

responsável, tal como a dopamina, pela modulação da actividade dos interneurónios


41

GABAérgicos do estriado. Contudo, ao contrário do que acontece com o glutamato, o

aumento da actividade dos receptores colinérgicos não conduz a um aumento da

actividade destes interneurónios, mas sim a uma redução da transmissão

GABAérgica. A acetilcolina é ainda responsável pela modulação da actividade da

dopamina, através do controlo do seu transporte pelos DAT.

A dopamina, para além da modulação pela acetilcolina, é também controlada

pela actividade do GABA, dada a significativa presença de receptores GABAérgicos

na SNc. A DA é responsável, em conjunto com outros neurotransmissores, pelo

controlo da actividade dos neurónios glutaminérgicos e GABAérgicos.

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório encontrado no SNC, com

particular importância no estriado, GP e SNr. Para além de controlar a actividade dos

neurónios dopaminérgicos, é responsável pelo controlo da libertação de glutamato,

quer pelo córtex, quer pelo núcleo subtalâmico, graças à presença de receptores

GABAérgicos pré-sinápticos nos neurónios glutamatérgicos destas estruturas. A

presença de receptores pré-sinápticos do GABA nos neurónios GABAérgicos,

permite controlar também a sua libertação.

3.3 Neurofisiopatologia dos GB na DP

A importância do papel dos GB no controlo dos movimentos voluntários é

evidente aquando da lesão de um ou de vários destes núcleos que vai condicionar o

aparecimento de uma perturbação dos movimentos [30]. Um dos exemplos clássicos

desta relação de causalidade é a degenerescência dos neurónios dopaminérgicos ao

nível da SNc na DP. Outros exemplos contribuem igualmente para uma melhor


42

compreensão desse papel, como é o caso da degenerescência, entre outras, dos

neurónios GABAérgicos e dos interneurónios colinérgicos na Doença de Huntington

[26].

A execução do movimento voluntário resulta de um “input” excitatório da

SNC no estriado que, através dos receptores D1, promove a activação directa dos

neurónios espinhosos GABAérgicos responsáveis pela inibição do GPi e da SNr, e

através dos receptores D2 promove a inibição dos neurónios espinhosos que se

projectam para GPe e indirectamente para o GPi e STN. É expectável que desta

actividade dopaminérgica resulte, na maioria das situações, uma activação da via

directa e, consequentemente, uma diminuição do “output” inibitório (via indirecta)

por parte dos gânglios da base, de forma a possibilitar a estimulação dos neurónios

motores corticais [26, 29-32].

A perda de “input” dopaminérgico no estriado, decorrente da degenerescência

da pars compacta encontrada na DP, promove então o “output” GABAérgico sobre o

tálamo e sobre o cortéx motor, resultando numa actividade maioritariamente de tipo

inibitório (hipocinésia) [26, 30]. De facto, muitos dos sintomas presentes na DP,

assim como noutras doenças com hipocinésia, reflectem este fenómeno. Contudo, não

é possível referir apenas um mecanismo fisiopatológico para explicar a totalidade de

acontecimentos que ocorrem neste distúrbio do movimento [3]. Estudos realizados em

animais, nos quais a degenerescência da SNc foi induzida pela toxina MPTP, têm-se

demonstrado fundamentais na compreensão dos fenómenos que estão subjacentes à

DP. Na verdade esta degenerescência está associada ao despoletar, nestes animais, de

manifestações semelhantes às descritas nesta doença [29], nomeadamente a

bradicinesia, a rigidez, o tremor de repouso e a instabilidade postural [75].


43

Neste capítulo pretende-se explicar a génese destes sintomas, assim como de

outros sintomas motores mais raros ou mesmo dos sintomas não motores, que fazem

igualmente parte integrante desta doença.

Figura 7. Representação esquemática do mecanismo fisiopatológico da Doença de Parkinson. (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.).


44

3.3.1 Bradicinésia

A bradicinesia é definida como um atraso na realização do movimento

voluntário, condicionando a lentificação do mesmo. Esta lentificação, considerada a

manifestação mais relevante da DP, reflete-se não só no aumento progressivo do

tempo necessário para a realização das actividades de vida diária, mas também no

aumento do tempo de reacção a estímulos. A bradicinésia não é, contudo, a única

alteração responsável pelo desenvolvimento desta lentificação nos doentes com DP,

dado que a acinésia (ausência da realização de um movimento) e a hipocinésia (que

se define por movimentos que para além de serem mais lentos são igualmente mais

curtos) são igualmente uma componente chave desta anomalia. A bradicinésia é, no

entanto, muitas vezes utilizada na literatura como sinónimo de hipocinésia e de

acinésia [76]. O tempo de reacção é o tempo de latência para que um indivíduo inicie

um movimento perante um determinado estímulo, e o intervalo entre o início e o final

de um movimento é denominado tempo de movimento. Estas definições permitem

afirmar que o prolongamento do tempo de reacção corresponde à acinésia e o

prolongamento do tempo de movimento à bradicinesia [3]. Estudos em doentes com

DP permitem concluir que estes tempos se encontram prolongados, ainda que a

alteração num deles não implica necessariamente a presença de alteração no outro, o

que provavelmente se relacionará com o facto de estes resultarem de mecanismos

fisiológicos distintos [77]

A fisiopatologia subjacente à bradicinésia não está claramente definida, sendo

duas as hipóteses colocadas actualmente como plausíveis para a explicação do

aparecimento deste sintoma. Em primeiro lugar, poderá resultar de um défice do

aporte dopaminérgico ao estriado, diminuindo assim o “output” excitatório dos GB


45

para o córtex motor. Dos vários sinais da DP este é o que melhor se relaciona com o

défice dopaminérgico no nível do estriado, comprovado, por exemplo, pela redução

da captação de fluoro-dopa estudada através de tomografia de emissão de positrões

(PET). Esta redução na captação é proporcional ao grau de bradicinésia. Estudos

realizados em animais, nos quais foi induzido parkinsonismo através da administração

de MPTP [78], comprovaram que a bradicinésia resulta de uma excessiva actividade

quer do STN, quer do GPi (excessiva actividade da via indirecta) [79].

O défice no aporte energético muscular se suficientemente elevado que não

possibilite a realização de um movimento num determinado período de tempo é a

segunda explicação para o desenvolvimento deste sintoma. Este défice foi

demonstrado através de estudos de movimentos rápidos e monofásicos realizados ao

nível de uma única articulação. Nestes estudos, movimentos realizados com diferentes

angulações da articulação poderão ser realizados em igual tempo de execução se cada

angulação for ajustada à magnitude da actividade electromiográfica, ou seja, para que

movimentos mais curtos se realizem no mesmo tempo que movimentos mais longos é

necessário que estes últimos se tornem mais rápidos, o que se reflecte no aumento da

sua actividade electromiográfica [80]. Verificou-se que os doentes com DP tinham a

capacidade de modificar quer a amplitude quer a duração do primeiro estímulo

fornecido ao músculo agonista face às diferentes amplitudes de movimento, mas

faltou-lhes a capacidade de conseguir ajustar essas variações, ou seja, os doentes

conseguiram variar a amplitude e duração do estímulo mas esta não seria a mais

adequada à angulação do movimento pretendido [76, 81]. Foi ainda evidenciado que a

administração de levodopa levaria à normalização da actividade electromiográfica,

melhorando a actividade motora destes doentes. Este facto sugeriu a presença de uma


46

anomalia a nível sensorial (cinestésico), em que a percepção da distância do

movimento em doentes DP, era menor do que num indivíduo normal. Assumindo que

a sua percepção visual seria normal, restou a alteração cinestésica para explicar este

facto [3]. Esta segunda teoria é ainda corroborada pela dificuldade acrescida que estes

doentes têm em realizar movimentos sequenciais e simultâneos, ao contrário do que

acontece com movimentos isolados [76, 82-83].

Em relação à acinésia, podemos considerar duas hipóteses explicativas deste

fenómeno: ou resulta de um movimento extremamente lento e curto que se torna

imperceptível, ou de uma latência excessiva para iniciar o movimento. Aparentemente

este sintoma tem uma origem multifactorial, podendo ser considerado como o limite

máximo de bradicinésia (do ponto de vista da actividade electromiográfica, quando os

músculos não recebem energia suficiente para iniciar o movimento), ou como um

aumento do tempo de reacção do indivíduo (quando este se encontra preparado para

se movimentar, mas o movimento ainda não ocorreu) [3].

Para estudar as alterações do tempo de reacção presentes nos doentes com DP,

há que considerar em primeiro lugar dois conceitos distintos: o conceito de tempo de

reacção “simples” e de tempo de reacção de “escolha”. O primeiro resulta de um

movimento que foi previa e totalmente planeado, tendo em consideração as posições

das diferentes partes do corpo e as condições ambientais que rodeiam o indivíduo.

Nestas circunstâncias é apenas necessário “reter” a nível cortical a informação relativa

ao movimento e colocá-la em prática aquando da detecção do estímulo. Em relação ao

segundo tempo, este exige que a programação de todo o movimento seja realizada no

intervalo entre o fornecimento do estímulo e o início do mesmo, ou seja, nada é

previamente planeado [3]. Nos doentes com DP verifica-se um prolongamento


47

significativo do tempo de reacção “simples” comparativamente com indivíduos

normais [76, 84]. Por outro lado, estes doentes possuem, aparentemente, um tempo de

reacção de “escolha” normal [76]. Em diversos estudos que exigiam uma tarefa

cognitiva por parte dos doentes, na tomada de decisão relaticva à resposta motora

mais adequada numa determinada situação, foi demonstrado que estes doentes não

possuíam uma lentificação de pensamento (bradifrenia) [85]. Foi inclusive

evidenciado que os doentes com DP não têm dificuldade em planear e armazenar

informação relativa a um movimento, têm sim dificuldade em colocá-lo em acção

[86]. Portanto, aparentemente, apenas o seu tempo de reacção “simples” está

aumentado e não o tempo de reacção de “escolha”. Assim, um componente muito

importante da acinésia é a dificuldade em iniciar um movimento previamente

planeado, razão pela qual, uma das principais queixas dos doentes seja o facto de

saberem exactamente que movimento querem realizar, mas simplesmente não serem

capazes de o fazer [3].

Para concluir, se por um lado na bradicinésia parece haver uma deficiente activação

muscular condicionada por alterações cinestésicas, na acinésia parece ocorrer uma

deficiente.

3.3.2 Rigidez

A rigidez poder-se-á definir como o aumento involuntário do tónus muscular

em repouso, que condiciona um aumento da resistência ao movimento passivo,

demonstrável em algumas doenças dos GB, nomeadamente na DP [3].

O tónus muscular define-se como o estado de tensão elástica (contracção

ligeira) que o músculo apresenta em repouso [3]. Numa situação normal, ao promover


48

estiramento de um músculo, activamos os receptores sensoriais presentes no fuso

neuromuscular responsáveis pela detecção das variações do comprimento muscular.

Estas terminações, através das fibras aferentes Ia, vão estimular os motoneurónios α

localizados no corno anterior da medula que vão levar à contracção desse músculo,

evitando o seu estiramento excessivo. Este mecanismo é denominado de reflexo

miotático de estiramento, um reflexo monossináptico.

Este reflexo, por sua vez, é modulado pelos motoneurónios γ, localizados

igualmente no corno anterior da medula, e controlados por vias supramedulares.

Apesar de não serem totalmente conhecidos os mecanismos responsáveis pela sua

estimulação, sabe-se que estes motoneurónios recebem informação proveniente do

tronco cerebral, cerebelo, córtex cerebral e dos GB. Os motoneurónios γ não têm

participação directa no reflexo miotático, sendo responsáveis pela modulação da

sensibilidade dos fusos musculares ao estiramento. Estes motoneurónios, ao serem

estimulados promovem contracção das regiões polares das fibras intrafusais, o que

por sua vez conduz a um estiramento da parte central destas. Este estiramento

condiciona estimulação das fibras Ia e consequentemente dos motoneurónios α que

promovem contracção muscular. Ao contrário destes últimos, os motoneurónios γ têm

capacidade de promover contracção muscular independentemente da variação do

tamanho do músculo, sendo responsáveis pela manutenção de uma ligeira contracção

muscular mesmo em repouso, o tónus muscular.

Apesar de até ao momento não ter sido ainda definido com exactidão o

mecanismo responsável pelo aparecimento deste sintoma na DP, acredita-se que a

rigidez poderá resultar de um aumento dos reflexos de estiramento de longa latência

(ao contrário do que acontece na espasticidade, em que existe um aumento dos


49

reflexos de curta latência), ou seja, do aumento da estimulação dos motoneurónios γ

[3].

A resistência passiva à mobilização apresentada por estes doentes poderá ser

homogénea ou intermitente (roda dentada) [75]. A rigidez pode ser testada através da

realização de movimentos passivos de flexão, extensão e rotação e pode manifestar-se

quer axialmente (pescoço, ombros e anca), quer distalmente (punhos e tornozelos),

podendo dar origem a dor e desconforto. As dores sentidas ao nível do ombro

resultantes da rigidez são, com alguma frequência, uma manifestação inicial da DP

[79].

3.3.3 Tremor

O tremor é considerado como um dos sinais mais representativos da DP,

surgindo em 75% dos doentes, manifestando-se tipicamente em repouso, estando

ausente durante o sono, atenuando com o movimento e sendo na maior parte das

vezes, assimétrico [3, 75]. É ainda caracterizado pela sua frequência estável de 4 a

6Hz e pela sua elevada amplitude. Atinge particularmente as regiões mais distais do

corpo (extremidades) caracterizando-se por movimentos de flexão-extensão do

cotovelo, pronação-supinação do antebraço e movimentos do polegar sobre os

restantes dedos (movimento de “contar moedas”) [4]. Alguns doentes podem

apresentar também um componente postural do tremor das mãos que, ao contrário do

tremor essencial postural que reaparece imediatamente após início de uma postura,

evidencia uma latência no início da postura, denominando-se tremor re-emergente

[87].

A etiologia subjacente ao tremor de repouso poderá não residir apenas em


50

patologia dos gânglios da base. Esta possibilidade é sustentada pelo facto de a

captação de fluorodopa no estriado, estudada pela PET, não apresentar qualquer

relação com o grau de tremor, ao contrário do que acontece com a rigidez e a

bradicinésia. Um outro dado a favor desta ideia é o facto de o tremor de repouso

poder ser melhorado através de estimulação magnética transcortical (TMS), o que

indica que, presumivelmente, o córtex motor terá um papel preponderante na geração

deste movimento involuntário. No entanto, ainda não existe informação suficiente

sobre qual o verdadeiro ”pacemaker” na origem deste tremor [3].

A presença de tremor como sintoma inicial da DP está associada a um

prognóstico mais favorável e a uma progressão mais lenta da doença [4].

3.3.4 Instabilidade Postural

A instabilidade postural, em conjunto com o freezing (bloqueio motor),

representa uma das principais causas de fraturas da anca resultantes de quedas nestes

doentes, pertencendo ao conjunto dos denominados preditores de quedas na DP,

conjunto este que inclui ainda a disfunção autonómica e o sexo feminino [3].

A marcha destes doentes é caracterizada pela hesitação inicial e pelo arrastar

dos pés com base não alargada em possível relação com a disfunção dopaminérgica

da via meso-cortical [75]. Pode ainda existir uma outra alteração da marcha, nos

doentes que apresentam instabilidade postural com camptocormia (postura exagerada

de flexão do tronco), denominada festinação, um distúrbio caracterizado pela

aceleração progressiva da marcha, com passos curtos e rápidos, na tentativa de

encontrar o seu centro de gravidade [4].

A fisiopatologia associada a esta alteração não está completamente


51

identificada, podendo estar relacionada com diversos factores como alterações do

ajustamento postural ou dos reflexos posturais, deficiente processamento central da

informação visual e cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da

activação dos músculos extensores das pernas por redução da sensibilidade dos

receptores de carga e possível compromisso do NPP. Estas alterações podem conduzir

a uma selecção inadequada de correcções posturais, contribuindo para a instabilidade.

É necessário ainda considerar a influencia dos restantes sintomas da DP no

desenvolvimento desta alteração, como a rigidez que reduz as propriedades

viscoelásticas do corpo e as correcções posturais automáticas), a bradicinésia (que

determina atraso nas respostas posturais), as discinesias que afectam a locomoção e

mesmo o défice cognitivo [88].

A perda de reflexos posturais ocorre, habitualmente, em estadios mais

avançados da DP, sendo a média de tempo decorrida entre diagnóstico de DP e a

primeira queda, consequente a esta alteração, de 108 meses [4].

3.3.5 Outras Alterações Motoras

Para além dos sinais clássicos, denominados de sinais cardinais da DP,

existem outras disfunções motoras. Dentro destes distúrbios encontramos os sintomas

bulbares (disartria, hipofonia, disfagia e sialorreia), que resultam da bradicinesia e

rigidez dos músculos da região orofacial e laríngea [3].

Algumas alterações motoras verificadas na DP resultam, não da própria

doença em si, mas dos efeitos secundários verificados ao longo do seu tratamento,

particularmente com levodopa. A utilização deste fármaco, produz um efeito benéfico

prolongado nos primeiros anos de tratamento, mas cerca de cinco anos após o seu


52

início, cerca de 50% dos doentes desenvolvem uma diminuição da eficácia do

tratamento e flutuações motoras [89]. Inicialmente há uma redução do efeito benéfico

do fármaco, sendo necessário um aumento da dose do mesmo. Com a progressão da

doença surge uma redução na duração de efeito devida provavelmente à

degenerescência dos terminais dopaminérgicos [90], o que leva ao reaparecimento dos

sintomas antes da toma da dose seguinte (fenómeno de “wearing off” ou deterioração

de final de dose). Este fenómeno é explicado pelo decréscimo de dopamina pré-

sináptica no sistema nigro-estriado [89]. A designação “off” associa-se ao

reaparecimento de sintomas como o tremor ou a bradicinésia, embora em alguns

doentes sejam mais intensos os sintomas não motores como a disforia, a ansiedade ou

alterações sensitivas [89-90].

Cerca de 70% dos doentes, com o mesmo tempo de tratamento (cinco anos),

desenvolvem movimentos involuntários denominados discinésias. A forma de

discinésia mais característica destes doentes ocorre durante o pico de dose sanguínea

atingido pela levodopa. Inicialmente, estas discinésias são ligeiras e praticamente

passam despercebidas ao doente, mas com o decorrer do tempo tornam-se cada vez

mais intensas e incapacitantes. Qualquer parte do corpo poderá ser afectada, sendo os

membros inferiores e a região cervical os mais frequentemente envolvidos. Os

doentes mais jovens poderão desenvolver um tipo específico de discinésia, a DID

(dyskinesia-improvement-dyskinesia ou discinesias bifásicas) que acompanha as

flutuações sanguíneas dos níveis de levodopa, aparecendo no início e no final do

efeito desta [91]. A génese das discinésias poderá resultar da degenerescência dos

neurónios dopaminérgicos associada ao efeito de estimulação pulsátil anómala dos

receptores de dopamina, em consequência da administração exógena desta substância


53

[90, 92-93].

Um outro fenómeno que, apesar de menos frequente, poderá estar presente, é o

fenómeno “on-off”. Caracteriza-se pela flutuação aleatória e imprevisível (durante

períodos “on”) da actividade motora do doente, com períodos “on” em que o doente

se encontra “ligado” sem sintomas, e períodos “off” nos quais o doente se encontra

“desligado” devido ao reaparecimento da sintomatologia. Este fenómeno poderá estar

relacionado com a des-regulação dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos,

possivelmente resultante de flutuações não fisiológicas de dopamina na fenda

sináptica, e distingue-se do “wearing off” porque, ao contrário deste, não se relaciona

com horário de toma de levodopa [89-90]. Estes doentes poderão ainda experienciar

fenómenos de acinésia matinal (recorrência da sintomatologia parkinsónica após uma

noite sem a toma da medicação), que surge de forma progressiva após dois a três anos

de terapêutica, assim como fenómenos de “delayed on” (aumento dos períodos de

latência desde a toma da medicação até ao inicio da melhoria clínica) e mesmo de

“no-on” (total incapacidade de obter melhoria clínica com uma dose de levodopa).

Estes dois últimos fenómenos poderão estar relacionados com a interferência dos

alimentos de teor proteico na absorção gastrointestinal e hemato-encefálica da

levodopa [90].

Finalmente há que referir um dos sintomas mais incapacitantes na DP,

considerado como uma forma grave de acinésia: o “freezing” ou bloqueio motor [50].

Embora frequentemente afete os membros inferiores, poderá estar presente também

nos membros superiores ou mesmo nas pálpebras. O “freezing” consiste na súbita e

transitória incapacidade de o doente se movimentar. Tipicamente resulta em hesitação

ao iniciar um movimento ou em súbita incapacidade de movimentar os pés aquando


54

de uma mudança de direção ou quando o doente pretende atravessar passagens mais

estreitas, como se estes permanecessem “colados” ao chão [88]. Pode ser uma

manifestação do fenómeno “off”, ainda que a sua presença se possa fazer sentir

igualmente durante o período “on”, independentemente da bradicinésia ou do tremor

[95]. Estudos neurofisiológicos em animais tratados com MPTP demonstraram que a

depleção de dopamina está associada a défice na selecção proprioceptiva de inputs na

área motora suplementar, o que poderá interferir com o planeamento motor e resultar

assim no aparecimento do freezing [4, 96].

3.3.6 Sinais não motores na DP

Os sintomas não motores são referidos pela grande maioria dos doentes e

merecem por isso uma atenção especial, uma vez que se podem tornar tão ou mais

incapacitantes que os sintomas motores [97]. Os fármacos antiparkinsónicos,

frequentemente induzem e/ou agravam este tipo de manifestações [4].

Dentro desta definição incluem-se, entre outros, as alterações autonómicas

(genito-urinárias, gastrointestinais, hipotensão ortostática). A deterioração cognitiva,

as alterações do comportamento e do humor, as perturbações do sono, as alterações

sensitivas, e a fadiga são também manifestações não motoras [98]. Numa entrevista

realizda a doentes com DP, verificou-se que a ansiedade (66%), a sudorese excessiva

(64%), a lentidão no pensamento (58%), a fadiga (56%) e a acatisia (54%) eram as

alterações não motoras mais frequentemente referidas por estes doentes, apresentando

muitos deles ainda distúrbios do comportamento, depressão ou perturbações do sono

[4].

Na sua descrição inicial, James Parkinson fez também referência a alguns dos


55

sintomas não motores presentes na doença. Estudos recentes enfatizam a necessidade

do seu controlo, dada a sua frequência e importância, por forma a melhorar a

qualidade de vida destes doentes [3, 99].

3.3.6.1 Sintomas Sensitivos/Sensoriais

Para além das flutuações motoras que surgem com a terapêutica com

levodopa, é possível que estes doentes experienciem flutuações não motoras

nomeadamente sintomas sensoriais, durante os períodos “off” [4]. Enquanto os “off”

motores resultam de um défice de dopamina a nível do estriado, os “off”

sensitivos/sensoriais provavelmente relacionam-se com uma insuficiência de

dopamina em áreas do sistema límbico, tais como o núcleo accumbens, amígdala e

córtex cingulado [97].

A maioria dos autores não inclui a dor ou outros sintomas sensitivos como

parte integrante da DP, mas estes podem efectivamente estar presentes. Omalgia com

irradiação para o membro superior, frequentemente atribuída a bursite ou a capsulite

adesiva ou coxalgia frequentemente atribuída a artrite podem ser algumas das

manifestações iniciais de DP. O alívio com a toma de antiparkinsónicos sugere esta

relação [97].

Quando no curso da doença surgem flutuações motoras, a dor torna-se

progressivamente mais relevante no quadro clínico, sendo mais frequente durante os

períodos “off”, o que levou à utilização de preparados de levodopa de absorção rápida

solúveis em água, numa tentativa de reverter aquele estado e promover o alívio do

quadro doloroso [97].

Outro sintoma frequente nestes doentes é a acatisia, que se caracteriza pela


56

dificuldade em permanecer quieto e por uma inquietude generalizada. Pode, por

vezes, ser limitada aos membros inferiores, com parestesias desconfortáveis que

suscitam uma necessidade de mover os membros de forma a conseguir alívio. Estes

sintomas podem fazer parte do conjunto de fenómenos que ocorrem durante o período

“off” do doente, sendo um dos exemplos de sintomas sensitivos secundários à própria

doença, ou à terapêutica com levodopa [101].

A função olfativa destes doentes pode encontrar-se diminuída (hipósmia), e

verificar-se logo em estadios iniciais da doença. Um estudo demonstrou que a

disfunção olfactiva idiopática está associada a um aumento de 10% no risco de

desenvolvimento de DP [102].

A acuidade visual está geralmente preservada na doença de Parkinson,

existindo evidências que alguns doentes podem apresentar alterações da capacidade

de discriminação das cores. No que respeita ao comprometimento retiniano e/ou pós-

retiniano desta limitação, permanece, ainda hoje, a controvérsia [4]. Numa revisão das

principais queixas oftálmicas apresentadas pelos doentes com DP conclui-se que estas

poderiam resultar de diversos fenómenos como a diminuição do pestanejo, a irritação

da superfície ocular, o blefaroespasmo, as alucinações visuais, as alterações do filme

lacrimal ou a perturbação da convergência [103].

3.3.6.2 Disfunção Autonómica

A disfunção autonómica, sendo muito frequente nos síndromes parkinsónicos,

também pode estar presente na DP. A hipotensão ortostática, a hiper-hidrose, a

disfunção sexual e a disfunção esfincteriana são alguns dos exemplos dessa disfunção

presente na DP [104].


57

Num estudo verificou-se que 14% dos doentes com DP apresentavam uma

queda de cerca de 20mmHg na pressão arterial sistólica, enquanto numa outra série,

47% possuíam critérios de diagnóstico de hipotensão ortostática [105]. A hipotensão

ortostática resulta de uma disfunção progressiva do sistema nervoso simpático o que

impede o normal funcionamento e estimulação cardiovascular, corroborados pela

fraca captação de 6-[18F] fluoro-L-DOPA a nível septal e do miocárdio ventricular

[106]. Esta alteração envolve os nervos pós-ganglionares o que promove uma menor

vasoconstrição e preenchimento vascular. A pré-síncope e mesmo a síncope

apresentam-se como possíveis consequências desta hipotensão ortostática, para além

da possibilidade de aparecimento, entre outros, de fadiga e perturbações visuais. Esta

disautonomia pode ainda ser precipitada ou agravada pela terapêutica com levodopa

[97].

A híper-hidrose foi descrita em cerca de 64% dos doentes, comparativamente

aos 12,5% dos controlos. Este sintoma não se correlaciona directamente com a

gravidade da doença, mas na maioria das situações, está presente durante os períodos

“off” dos doentes ou nos períodos “on” acompanhando as discinesias provavelmente

em relação com a hiperactividade muscular subjacente [4].

As perturbações urogenitais são frequentes e manifestam-se por alterações da

frequência urinária, urgência, nictúria e disfunção sexual. É necessário, contudo, ter

em atenção que a maioria dos doentes parkinsónicos se encontra na idade em que são

frequentes a patologia prostática e a incontinência urinária o que poderá só por si

explicar estas queixas [107]. No entanto, a DP pode contribuir para uma disfunção

vesical promovendo hiperreflexia do detrusor, condicionando uma contracção

prematura da bexiga, o que resulta quer no aumento da frequência urinária, quer na


58

urgência miccional, podendo ser um distúrbio incapacitante, sobretudo durante os

períodos “off” nocturnos [97].

Outro sintoma de disfunção autonómica é a sialorreia, resultante

provavelmente de uma maior dificuldade em deglutir decorrente da bradicinésia da

musculatura envolvida na deglutição, uma vez que estudos comprovaram que a

produção de saliva nos doentes parkinsónicos seria inferior à dos controlos [108].

O atraso no esvaziamento gástrico e a obstipação representam as principais

manifestações gastrointestinais nestes doentes [104]. Possivelmente as alterações do

sistema nervoso parassimpático são responsáveis pelo aparecimento destes sintomas,

causando atraso na motilidade esofágica e gastrocólica, podendo levar à sensação de

enfartamento, distensão abdominal, indigestão e refluxo gastro-esofágico. A

imobilidade, o sedentarismo e os fármacos antiparkinsónicos poderão também

contribuir para o aparecimento destes sintomas. A disfunção dos músculos estriados

do pavimento pélvico também contribui para o aparecimento da obstipação e

consequente agravamento da estase gástrica [97].

Podemos ainda encontrar uma maior prevalência de seborreia, um aumento da

queda de cabelo e a presença de edemas dos membros inferiores [4].

3.3.6.3 Perturbações do Sono

As perturbações do sono são reconhecidas como parte integrante da clínica da

DP. Se por um lado alguns estudos atribuem a excessiva sonolência diurna e os

episódios de sonolência súbita (“sleep attacks”) à toma de fármacos antiparkinsónicos

[109], alguns autores consideram que estas perturbações resultam da própria doença

[4]. A alteração do sono mais frequente dos doentes com DP é a fragmentação do


59

sono, ou seja, estes doentes têm vários despertares noturnos, provavelmente

provocados pelo reaparecimento da sintomatologia parkinsónica (como o tremor e a

acinésia) durante a noite [97]. Podem ainda apresentar síndrome das pernas inquietas

em eventual correlação com o défice dopaminérgico, apneia do sono, sonolência

diurna excessiva e distúrbio do sono REM. A maioria destes distúrbios tem uma

frequência superior na população com DP e promove um acentuado agravamento de

toda a sintomatologia parkinsónica [97, 109].

3.3.6.4 Perturbações Cognitivas e Psiquiátricas

Os doentes com DP podem ainda apresentar disfunção cognitiva [75]. As

funções cognitivas mais frequentemente comprometidas são a atenção, a memória

episódica, a função executiva e a função visuo-espacial, estando a linguagem

relativamente preservada [4].

As alterações cognitivas presentes neste doentes parecem resultar da

diminuição da actividade do circuito fronto-estriatal (via meso-cortical) devido a uma

deficiência de dopamina nas regiões não motoras do estriado, especialmente no

caudado, que recebe e envia informação de e para o córtex cerebral pré-frontal. Esta

hipótese é corroborada por estudos funcionais que demonstram alterações nessas

áreas [110]. O hipometabolismo do córtex temporo-parietal presente nestes doentes

poderá então ser um preditor de disfunção cognitiva, assim como a redução na

captação de 18F- fluorodopa a nível do caudado, do córtex frontal e das vias

mesolímbicas [111] . Um estudo envolvendo o uso de ressonância magnética

funcional em indivíduos com e sem disfunção cognitiva, demonstrou a presença de

uma redução significativa de sinal a nível do estriado e do lobo frontal nos primeiros


60

[110]. Estudos realizados com PET, durante a realização de tarefas que estimulam

áreas frontais, como os paradigmas de aprendizagem por tentativa-erro, permitiram

concluir que os doentes com DP, mesmo em estadios iniciais da doença em que a

função cognitiva e a capacidade de aprendizagem estão relativamente conservadas,

teriam de estimular quatro vezes mais a rede neuronal para a realização destas tarefas,

de forma a obterem resultados semelhantes aos dos controlos [112]. Este defeito na

aprendizagem, aparentemente, não se relaciona com défices na execução motora ou

mesmo com a bradicinésia (dependente da via nigro-estriada), estando sobretudo

associados a uma redução da atenção nestes doentes (dependente da via meso-

cortical) [4]. O raciocínio e o pensamento destes doentes encontram-se, na maioria

das vezes, conservados, ainda que a bradifrenia constitua um elemento integrante da

doença, traduzida pela lentificação do processamento mental e comprometimento da

capacidade de decisão [75, 97]. Embora a depressão com frequência presente nestes

doentes possa explicar algumas destas alterações, a presença de bradifrenia em

doentes sem perturbações do humor sugere outros factores na sua génese como por

exemplo as alterações conhecidas no processamento e codificação do fenómeno de

recompensa [97].

A demência é uma manifestação frequente na DP e afecta sobretudo os

doentes mais idosos. Estudos prospectivos longitudinais sugerem que cerca de 40%

dos doentes desenvolvem demência [113] e que a sua incidência é de cerca de 95,3

por cada mil doentes por ano, o que corresponde a um número seis vezes superior ao

encontrado nos indivíduos sem DP [114].

Os principais factores de risco identificados para o desenvolvimento de

demência são a presença de alucinações e as formas acinéticas ou mistas


61

(tremor/acinésia) [115]. A idade avançada, a severidade da doença, a sua duração e o

sexo masculino, representam também factores de risco. Através da aplicação de uma

escala cognitiva breve, o MMSE (Mini Mental State Examination), verificou-se que o

declínio anual da DP era de cerca de um ponto e que quando os doentes apresentavam

demência o seu declínio passava a ser de dois ou três pontos anuais, um resultado

próximo do encontrado nos doentes com demência de Alzheimer [97]. Para além do

MMSE, muitos outros testes com uma maior sensibilidade para a disfunção executiva

foram entretanto desenvolvidos, como a Bateria de Avaliação Frontal, com o

objectivo de analisar principalmente a função cognitiva frontal [4], e que se revelaram

úteis na avaliação da DP. A doença de Alzheimer pode estar presente em alguns

doentes com DP, levantando dificuldades no diagnóstico diferencial e agravando o

prognóstico.

A presença de corpos de Lewy difusamente distribuídos a nível cortical

parece correlacionar-se com a progressiva deterioração cognitiva [116].

Faz parte dos critérios de diagnóstico diferencial da DP com a demência de

corpos de Lewy a relação temporal do aparecimento da demência e dos sintomas

parkinsónicos. Na DP a demência surge decorridos mais de um ano sobre o

aparecimento dos sintomas parkinsónicos, enquanto na demência de corpos de Lewy

a demência é mais precoce e/ou surge previamente ao aparecimento daqueles

sintomas [97].

Em termos clínicos são vários os sintomas que podem sugerir a presença de

demência na DP, nomeadamente a presença de disfunção executiva e a ocorrência de

alucinações (especialmente visuais) [97].

Finalmente há que considerar as alterações psiquiátricas, que são frequentes e


62

podem preceder o aparecimento dos sintomas motores e agravar com o decurso da

doença [75, 97]. A apatia e a falta de motivação são as queixas mais frequentes [97].

A abulia constitui uma forma severa de apatia, afectando o movimento e a cognição.

A abulia resulta provavelmente de uma disfunção ao nível pré-frontal e do caudado

(via meso-cortical), não respondendo convenientemente à terapêutica dopaminérgica,

ao contrário da disfunção motora [4].

Outra manifestação comum nestes doentes é a depressão, presente em cerca de

1/3 [118], sendo por vezes difícil o diagnóstico diferencial com a apatia associada à

DP [97]. Não é surpreendente que estes doentes desenvolvam sintomas depressivos,

em reacção à presença de uma doença crónica e as putativas repercussões

psicológicas que daí advêm. No entanto, as alterações do sistema serotoninérgico e

noradrenérgico habituais nesta doença podem levar ao aparecimento do quadro

depressivo [75, 118]. A corroborar esta evidência, salientam-se os efeitos da

estimulação cerebral profunda, utilizada como terapêutica nos doentes com DP,

podendo induzir um estado depressivo transitório, aquando da estimulação per-

operatória [97].

Nos estadios mais avançados podem surgir episódios de extrema ansiedade,

durante os períodos “off” do doente, como sintoma não motor da doença [97].

O “punding” é definido como um variação do comportamento na qual o

doente tem uma tendência para realizar movimentos estereotipados e repetitivos,

como cruzar e descruzar as pernas ou organizar e reorganizar objectos que o rodeiam

[97]. Esta alteração, que inicialmente foi relatada em indivíduos dependentes de

anfetaminas, tem vindo a ser associada à toma de levodopa nos doentes com DP, bem

como outros fenómenos similares como comportamentos compulsivos e jogo


63

patológico, provavelmente devido a uma activação exagerada da via meso-límbica

[119].

As alucinações são igualmente relevantes nestes doentes, especialmente nos

indivíduos mais idosos. A sua prevalência rondará os 10% [120]. A presença desta

manifestação relaciona-se, aparentemente, com uma interacção complexa entre a

progressão e difusão cortical da doença, os efeitos secundários dos fármacos e as

intercorrências da própria doença, como infecções ou distúrbios metabólicos. As

alucinações mais frequentemente descritas são as visuais que, na maioria das

situações, se relacionam com imagens de familiares ou de animais, que o doente pode

reconhecer como falsas e que não se tornam incapacitantes, ou evoluir para um tipo

de alucinação mais grave conduzindo a um estado de paranóia e/ou confusão [97].

4. Discussão/Conclusão

Os GB desempenham um papel crucial no controlo do movimento voluntário,

através de comunicações estabelecidas entre os seus diferentes constituintes e entre

estes e estruturas extraganglionares, como o tálamo e o córtex cerebral. Estas

intercomunicações fazem-se através de neurotransmissores como a dopamina,

glutamato, GABA e acetilcolina, que permitem regular a intensidade e a duração da

comunicação celular. Na presença de alterações a nível destas vias ou dos próprios

GB, podemos assistir ao desencadear de doenças do movimento, como é o caso da

DP.

A DP resulta da degenerescência progressivo dos neurónios dopaminérgicos

da SNc e consequente decréscimo da comunicação nigro-estriada, que se traduz por

uma doença caracteristicamente hipocinética, resultante do aumento da actividade


64

inibitória. A idade média de aparecimento situa-se nos 60 anos, e a incidência e

prevalência aumentam com a idade, com um discreto predomínio no sexo masculino.

A sua etiologia, que se admite ser multifactorial, não está completamente esclarecida

admitindo-se a interacção de factores genéticos e ambientais como os principais

factores responsáveis o seu aparecimento.

Para melhor compreender a fisiopatologia desta doença do movimento,

consideramos como cruciais quatro GB: GP (GPi e GPe), estriado (caudado e

putamen), STN e a SN (SNc e SNr). Estes núcleos modulam o movimento voluntário

através de duas vias de comunicação (córtex-GB-tálamo-córtex) que se encontram em

permanente equilíbrio: a via directa e a via indirecta. A primeira é responsável pela

facilitação do movimento voluntário através da inibição GPi e SNr, enquanto a

segunda é responsável pela estimulação dos mesmos GB e consequente inibição do

movimento voluntário. Assim, de forma a possibilitar o movimento, é necessário

estimular a via directa e inibir a via indirecta. Esta modulação é realizada pela

dopamina, que actua nos receptores D1 estimulando a via directa e nos D2 inibindo a

via indirecta. Na DP, como resultado de um decréscimo da actividade da via nigro-

estriada, assistimos a um défice de dopamina a nível estriatal com consequente défice

de estimulação da via directa e de inibição da via indirecta, o que resulta num

aumento da actividade inibitória dos GB sobre o tálamo que por sua vez vai inibir o

córtex, característica das doenças hipocinéticas.

São quatro os sintomas cardinais da DP: bradicinésia, rigidez, instabilidade

postural e tremor. Com esta revisão tentámos descrever os mecanismos

fisiopatológicos subjacentes a todos eles, incluindo sintomas considerados mais raros,

ainda que nem sempre estes estejam esclarecidos.


65

A bradicinésia resulta, por um lado, do défice de aporte dopaminérgico aos

GB e consequente aumento da actividade inibitória dos mesmos por aumento da

actividade da via indirecta. Adicionalmente poderá ser consequência de um défice de

aporte energético muscular. A acinésia é muita vezes assumida como sinónimo de

bradicinésia, e pode ser definida como o limite máximo da bradicinésia ou como o

aumento do tempo de reacção do doente. Quando falamos em tempo de reacção

devemos considerar a distinção entre tempo de reacção “simples” e de “escolha”,

verificando-se que nos doentes com DP apenas o primeiro se encontra aumentado,

justificando as queixas dos doentes que referem saber que movimento pretendem

realizar, apesar de não o conseguirem fazer.

O tremor, ainda que não existam estudos suficientes para o explicar

claramente, o mecanismo fisiopatológico subjacente parece não residir apenas em

anomalias ao nível dos GB, mas ser fruto também de alterações corticais, uma vez

que estudos realizados com PET não demostraram qualquer relação entre a captação

de fluorodopa e o grau de tremor, para além de que a estimulação cerebral magnética

transcortical se demonstrou benéfica no seu tratamento.

No que diz respeito à rigidez, a presença de um aumento dos reflexos de

estiramento de longa latência parece ser o mecanismo fisiopatológico que reúne maior

consenso.

Na instabilidade postural parecem ser vários os factores que poderão

contribuir para o seu aparecimento: alterações do ajustamento postural, perda de

reflexos posturais, deficiente processamento central da informação visual e

cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da activação dos

músculos extensores das pernas, possível compromisso do NPP, para além da


66

associação aos restantes sintomas de DP, como a rigidez, a bradicinésia, as discinesias

e o défice cognitivo.

Para além dos sintomas cardinais, outros sintomas (motores e não motores)

podem aparecer na DP, podendo tornar-se tão ou mais incapacitantes que os

primeiros.

Dentro destes sintomas motores são de salientar os que estão relacionados com

os efeitos secundários da toma crónica de levodopa: os fenómenos “wearing

off”,“on-off”, “delayed on”, “no on” e a acinésia matinal e as discinésias,

possivelmente enquadrados tanto na ausência de reserva dopaminérgica pré-sináptica

como na hiper-sensibilidade pós-sináptica dos receptores dopaminérgicos, perante a

escassez deste neurotransmissor. Já o “freezing” poderá resultar do défice de selecção

proprioceptiva de “inputs” na área motora suplementar, resultado do défice de

dopamina, o que poderá interferir com o planeamento motor.

Os sintomas não motores podem surgir espontaneamente e/ou serem

agravados pelos fármacos antiparkinsónicos. Dentro destes incluímos: os sintomas

sensitivos/sensoriais possivelmente relacionados com défices de aporte

dopaminérgico no sistema límbico (dor, ardor, dormência, parestesias, acatisia,

hipósmia); a disfunção autonómica (hipotensão ortostática, hiperidrose, impotência

sexual, disfunção esfincteriana, sialorreia, disfagia) que dependendo do sintoma

específico poderá estar relacionada com as flutuações motoras da forma avançada da

doença (usualmente períodos “off” do doente, despoletam o aparecimento destes

sintomas), com a bradicinésia propriamente dita (o défice de controlo muscular a

nível orofaríngeo promove a incapacidade de deglutição e de progressão do bolo

alimentar resultando em sialorreia e disfagia) e com a deterioração fisiológica


67

relacionadas com a idade (a hipotensão ortostática e as alterações urogenitais); as

perturbações do sono, que alguns autores consideram resultarem da DP e outros

consideram estarem associadas à toma de fármacos antiparkinsónicos; a depressão e

a ansiedade cuja fisiopatologia possivelmente incide no défice concomitante de

outros sistemas de neurotransmissão que não a dopamina, tais como o sistema

serotoninérgico e noradrenérgico; as perturbações cognitivas que resultam

possivelmente de um défice dopaminérgico a nível do circuito fronto-estriatal; os

sintomas psiquiátricos, que poderão constituir as várias repercussões psicológicas

face à doença (associada por vezes a intercorrências como infecções e distúrbios

metabólicos) ou serem uma evidência da activação patológica da via mesolímbica

possivelmente desencadeada pela administração crónica dos fármacos

antiparkinsónicos.


68

Tabela 1 Resumo da fisiopatologia dos principais sintomas na doença de Parkinson

Sintoma Fisiopatologia Bradicinésia Défice de aporte Dopaminérgico aos GB

e/ou défice de aporte energético aos músculos.

Tremor Possivel associação entre anomalias nos gânglios da base (défice dopaminérgico) e alterações do córtex motor.

Rigidez Aumento dos reflexos de longa latência. Instabilidade Postural Anomalia do ajustamento postural, perda de

reflexos posturais, deficiente processamento central da informação visual e cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da activação dos músculos extensores das pernas, compromisso do NPP, presença de rigidez, de bradicinésia, de discinesias e de défice cognitivo.

Flutuações Motoras Ausência de reserva dopaminérgica pré-‐sináptica e/ou hipersensibilidade pós-‐sinaptica dos receptores dopaminérgicos.

Freezing Défice de selecção proprioceptiva de “inputs” na área motora suplementar, por défice dopaminérgico.

Sintomas Sensitivos/Sensoriais Défice aporte dopaminérgico ao sistema límbico.

Disfunção Autonómica Efeitos secundários da terapêutica médica com antiparkinsónicos e/ou deposição de corpos de Lewy no sistema nervoso simpático e/ou deterioração orgânica fisiológica resultante do envelhecimento.

Perturbações do Sono Terapêutica com antiparkinsónicos e/ou deposição talâmica de corpos de Lewy.

Depressão e Ansiedade Défice nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico

Alterações Cognitivas Défice dopaminérgico no circuito fronto-‐estriatal.

Sintomas Psiquiátricos Deposição cortical de corpos de Lewy, activação patológica da via mesolímbica e/ou terapêutica antiparkinsónica.


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ARTIGO DE REVISÃO ÁREA CIENTÍFICA DE NEUROLOGIA … Sílvia... · de dopamina no sistema...

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