AbordagemContemporânea da

Anticoagulaçãoem Cenários Práticos

Introdução: mecanismos de ação da

heparina não fracionada, heparinas

de baixo peso molecular, varfarina e

anticoagulantes orais diretos

André Neder Ramires Abdo

Médico Hematologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Entender de forma prática os fenômenos da hemostasia e

cascata da coagulação;

Aplicar os conceitos no entendimento do coagulograma e

exames correlatos;

Aplicar os conceitos para entendimento do mecanismo de ação

dos anticoagulantes.

Inicialmente, qual o motivo de tanta informação e preocupação sobre a

coagulação e seus mecanismos? A resposta, apesar de direta, é bastante

complexa. Vamos nos referir ao termo hemostasia como uma tentativa de

compartimentalizar um dos mecanismos mais fascinantes da evolução, ou

seja, a capacidade de um ser vivo manter a homeostase evitando a perda por

hemorragia (coagulação) na medida correta, sem excessos (fibrinólise), no

caso das tromboses. Mas, caro aluno, não acredite que o mecanismo para por

aí, a hemostasia (chamaremos assim esse fenômeno de equilíbrio) também

faz interface com outros tão importantes controladores da homeostase e da

evolução, como o sistema imunológico, por exemplo.

Mas, quando o interesse por essa área se inicia?

Introdução

Voltemos aos fatos históricos: as primeiras descrições sobre hemostasia

datam de 1628, realizadas pelo inglês William Harvey em seu livro intitulado

Exercício anatômico sobre o movimento do sangue nos animais, passando

pela descoberta da heparina (extraída do fígado de cachorro) em 1916 por

Jay McLean e a estrondosa redução da mortalidade por trombose (de 18%

para 0,4%) com sua utilização a partir de 1935, a comercialização da varfarina

em 1936, a descoberta dos fatores da coagulação nas décadas de 1940 e

1950 (e sua nomenclatura em algarismos romanos de I a XIII, e alguns,

inclusive, têm como epônimo o nome de pacientes), até a extração e síntese

de alguns fatores da coagulação (para tratamento de desordens

hemorrágicas) e por fim com o desenvolvimento de novas opções de

anticoagulação oral, cada vez mais práticas (novos anticoagulantes).

Apesar de o sangramento (em excesso, por exemplo, nas hemofilias) ter tomado

grande parte dos estudos da coagulação, desde o século XIX os relatos do Dr.

Armand Trousseau (sim, aquele mesmo do sinal de Trousseau) relacionando

trombose e câncer (inclusive nele próprio, aos 66 anos de idade) fez com que

os estados de hipercoagulabilidade ganhassem grande parte da atenção. Na

figura a seguir reproduzimos dois exemplos de publicações de Trousseau.

Figura 1: Publicações do Dr. Armand Trousseau

Fonte: Young et al. (p. 1343)1

Sabidamente, caro aluno, ao

final deste curso, você poderá

se apoiar nos ombros desses

gigantes que contribuíram

durante toda história para o

entendimento da hemostasia e

conseguirá, de forma segura,

utilizar esse conhecimento em

sua prática clínica de forma

objetiva e eficaz.

Saiba mais

Armand Trousseau (Tours, 14 de outubro, 1801 — Paris, 23 de

junho, 1867) foi um médico francês que descreveu dois sinais:

o sinal de Trousseau de malignidade e o Sinal de Trousseau

de tetania latente. O primeiro sendo descrito quando

descobriu a causa de sua morte, um câncer pancreático.

Tanto a coagulação (controle do

sangramento) quanto a fibrinólise

(controle do excesso). A cascata da

coagulação é uma tentativa de

sintetizar esses dois fenômenos de

forma objetiva e racional (embora

também seja um assunto

considerado difícil por muitos

estudantes). Mas, isso é passado,

entender de forma prática a cascata

da coagulação é pré-requisito

mínimo para manejar com

segurança, na prática, o crescente

número de drogas disponíveis para

profilaxia e tratamento dos

fenômenos trombóticos, assim

como entender situações

hemorrágicas e sua condução.

1. A cascata da

coagulação

Apesar de hoje entendermos que a

hemostasia é um fenômeno

dinâmico, não linear e muito mais

complexo do que imaginávamos

(como a teoria da cascata de

coagulação baseada em superfícies

celulares), de forma didática

buscamos separá-la em três partes:

a via intrínseca, a via extrínseca e a

via comum (modelo proposto em

1964)².

Nesse modelo, uma série de reações proteolíticas

(enzimáticas) sequenciais – e que são deflagradas por

elementos do sangue e do compartimento intravascular

(via intrínseca) e por elementos usualmente não

presentes no espaço intravascular, como o tecido lesado

(via extrínseca) – convergem para uma via de ativação

comum que culmina com a geração de trombina (fator

IIa) e com a formação de fibrina a partir do fibrinogênio

(fator I), e esta última (fibrina) será parte fundamental na

formação do coágulo. Observe que, de certa forma, a

nomenclatura dos fatores de coagulação na cascata está

“às avessas”, ou seja, terminamos com os primeiros

fatores da coagulação (FII e FI, protrombina e

fibrinogênio)².

Atenção

Um conceito muito importante no entendimento de

qualquer esquema de reação enzimática em

cascata, é o fato de que um componente sempre

deverá estar em seu estado não ativado e, após o

estímulo enzimático/proteolítico, este se torna

ativado, portanto, denominaremos o componente

(no caso o fator) ativado com a letra “a”. Vejamos

um exemplo básico: todo o mecanismo converge

para a última etapa ou formação do coágulo pela

fibrina, logo, o precursor (ou forma inativa da

fibrina, chamado fibrinogênio ou fator I) será

ativado e transformado em fibrina (fator Ia)2.

Mais adiante isso será resumido de forma ilustrada em um esquema (Figura

2). Mas, antes, vamos entender um pouco mais sobre as “as três vias”,

começando pela junção ou via comum, que corresponde à ativação do fator X

em fator Xa, que, por sua vez, em conjunto com o fator Va ativam/transformam

a protrombina (FII) na sua forma ativada trombina (FIIa) que estimula a

geração da forma ativada do fibrinogênio (FI), chamada fibrina (Fia).

A via intrínseca (assim denominada devido a seus elementos estarem

presentes no intravascular) se inicia com a ativação do fator XII, quando o

sangue entra em contato com uma superfície, contendo cargas elétricas

negativas, chamada de “ativação por contato” (e requer ainda a presença de

outros componentes do plasma: pré-calicreína e cininogênio de alto peso

molecular) que ativa o fator XI (em F XIa), que, por sua vez, ativa o fator IX

(em fator IXa) que na presença de fator VIIIa ativa o fator X (início da via

comum).

Por sua vez, na via extrínseca (geralmente iniciada por elementos que não

estão no intravascular) o fator VII plasmático é ativado na presença de seu

cofator, o fator tecidual (FIII) – exposto após lesão tecidual – , formando o

complexo fator VII ativado/FIII (FVIIa/FIII), responsável pela ativação do fator

X (início da via comum)³.

Apesar da formação do coágulo, para que ocorra a inibição do excesso e para

a perpetuação do controle hemostático, são necessários (como em toda

sequência enzimática) mecanismos suficientemente coesos, como a fibrinólise

e a presença de substâncias com propriedades anticoagulantes naturais (por

exemplo: a proteína C, a proteína S e a antitrombina)³.

Você deve estar se perguntando: mas, e antes da via comum?

No entanto, apesar de didático, o modelo de cascata da coagulação sofreu

grandes modificações e atualmente apresenta-se de forma mais completa, não

mais dividido em “vias”, mas, sim, em “fases” (denominadas iniciação,

amplificação, propagação e finalização). Como exemplo, apresentamos na

Figura 3 o Modelo Baseado em Superfícies Celulares 3,5.

Figura 2: Cascata da Coagulação (Clássica)

Fonte: adaptado de Franco (p. 230)4.

Figura 3: Modelo da Cascata de Coagulação baseado em superfícies celulares

Fonte: Ferreira et al. (p.147)³.

Leitura Complementar

Ferreira CN, Sousa MO, Dusse LMS, Carvalho MG. O novo modelo da cascata de

coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações.

Rev Bras Hematol Hemoter. 2010[acesso em 14 jun. 2019];32(5):416-421. Disponível

em: http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v32n5/aop101010.

Entretanto, para nossa

abordagem prática e

manejo da anticoagulação

na atualidade, o modelo de

cascata da coagulação

(clássico) nos é, de certa

forma, suficiente e racional.

No tópico a seguir, vamos

correlacionar as drogas

anticoagulantes disponíveis

com base no que

entendemos até agora.

Para que possamos colocar em prática

aquilo que foi aprendido no tópico anterior,

principalmente no exercício didático de

entender a cascata da coagulação, é

necessário entendermos os mecanismos de

ação dos principais anticoagulantes.

Alguns conceitos importantes, identificados

a partir da cascata, são justamente os

resultados dos exames laboratoriais que de

forma objetiva (nem sempre corretas) nos

informam o que aparentemente estaria

acontecendo na coagulação. O

coagulograma – tempo de trombina (TT),

tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA) e tempo de protrombina (TP) – é de

extrema valia no dia a dia para

entendimento dos diagnósticos.

Lembre-se que somos médicos, portanto, é fundamental

na nossa prática como prescritores (e não transcritores)

entendermos o que prescrevemos.

2. Varfarina, heparina não fracionada (HNF) e

heparina de baixo peso molecular (HBPM)

O TTPA é um exame/procedimento que, com a adição de cefalina, cálcio e um

ativador do fator XII (substâncias que estimulam a ativação da via intrínseca sem

ativar o fator VII), simula a via intrínseca, desde a ativação do fator XII até a

formação do coágulo (fibrina ou fator FIa). Por outro lado, o TP mede a

velocidade de formação do coágulo desde o início da ativação do fator VII e,

portanto, reflete a via extrínseca. Por fim, o TT mimetiza a via comum (leia-se:

ativação do fator X até a formação de trombina) 6,7,8 .

Figura 4: Etapas da cascata da coagulação sob a ótica dos exames de triagem

Fonte: elaborado pelo autor.

CAPM

PK

XI

IX

VIII

X

V

II

VII

TP TTPa

Fibrinogênio Fibrina

TT

XII

Nota: CAPM: cininogênio

de alto peso molecular;

PK: pré-calicreína.

Iniciaremos os mecanismos de ação dos anticoagulantes pela mais

conhecida e mais antiga, a varfarina, também conhecida como agente

cumarínico, que na verdade age como antagonista da vitamina K (um

importante cofator para a síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X). Os

representantes disponíveis no mercado brasileiro incluem a própria

varfarina (warfarin) e a femprocumona (Marcoumar®). Ressalta-se,

porém, que o uso da femprocumona tem diminuído progressivamente

pelo fato de que a maioria dos estudos são realizados com a varfarina.

A inibição da síntese dos fatores K dependentes, entre eles o FVII

(correspondente da via extrínseca e, como também mencionado no item

anterior, do TP), acarreta o bloqueio da formação do coágulo e no efeito

anticoagulante desejado.

Atenção

As proteínas S e C, que são anticoagulantes naturais, também são

K dependentes, então CUIDADO, pois, até a obtenção da

anticoagulação, existe um período inicial pró-trombótico9!

Em seguida, temos a heparina não fracionada (HNF), uma glicosaminaglicana

sulfatada, de peso molecular médio de 15.000 dáltons, que exerce sua ação

essencialmente sobre a antitrombina (lembrando que esta é um

anticoagulante natural) aumentando sua atividade em cerca de mil vezes, e

por sua vez atua inibindo mais acentuadamente a trombina (fator IIa) e fator

Xa, sendo seu reflexo laboratorial a medida do TTPA (via intrínseca e via

comum) 9.

Por fim, as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são assim chamadas

pois derivam de frações da heparina não fracionada (HNF) e têm peso

molecular médio de 5.000 dáltons. Por terem tamanho menor, quase não há

inibição da trombina (FIIa) diretamente, apenas do fator Xa9 (observe que

inibe apenas a via comum), motivo pelo qual o TTPA não serve como

parâmetro para medir sua atividade, mas, sim, um outro exame, denominado

dosagem do fator anti-Xa.

Após décadas sem opção de

anticoagulação oral, exceto pela

varfarina (aliás, em 1999 este foi o

11º medicamento mais prescrito

nos Estados Unidos), novos e

promissores fármacos começaram

a ser testados, aprovados e

comercializados. “Os novos

anticoagulantes”, como eram

chamados, não mais usariam o

mecanismo de antagonismo da

vitamina K, mas, sim, exerceriam

sua função de forma parecida com

a ação da heparina (em especial

da HBPM), ou seja, não haveria

necessidade de controle do tempo

de protrombina como no caso da

varfarina. Lembrando que a HBPM,

por agir diretamente na via comum,

em teoria, não afetaria nem o TP,

nem o TTPA. Mas, como

funcionam então os novos

anticoagulantes?

Funcionam de duas formas:

A primeira ocorre por inibição direta da

trombina (FIIa), sem necessidade, por

exemplo, de estimular (ter como

cofator) a antitrombina (como faz a

heparina não fracionada). Como

exemplo de drogas utilizadas nesse

caso, temos a dabigatrana que é

metabolizada no fígado,

transformando-se em um composto

ativo que se liga de forma competitiva

e reversível ao sítio de atividade da

trombina. A segunda forma de atuação

dos novos anticoagulantes é chamada

de inibição direta do fator Xa

(bloqueando, neste caso, a via

comum), cujas drogas mais

conhecidas são a rivaroxabana e a

edoxabana, ambas com

metabolização hepática que se ligam

de forma reversível ao sítio de

atividade do fator Xa, e a apixabana,

também de metabolização hepática

que impede a atividade do fator Xa

(com ligação seletiva e reversível)10,11.

3. Novos anticoagulantes

Figura 5: Cascata de anticoagulação com os locais de ação dos medicamentos anticoagulantes

Fonte: Fernandes et al. (p. 147)¹¹.

Leitura Complementar

Lewis SM, Bain BJ, Bates I. Hematologia prática de Dacie e Lewis.

9a ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. 572 p.

O diagrama da cascata de anticoagulação pode ser melhor apreciado no

infográfico interativo associado a este módulo.

Entender os mecanismos da hemostasia é condição

primordial para a correta condução e tratamento das

situações que a envolvem.

A abordagem prática atual do uso dos anticoagulantes,

dado o número crescente de novas drogas para o

tratamento dos fenômenos trombóticos, deve ser

suportada antes por uma base sólida em conceitos

básicos sobre o funcionamento (mesmo que

apresentados de forma didática) da fisiologia e por

consequência da fisiopatologia que envolve esse

fenômeno responsável pelo equilíbrio da hemostasia.

Nos próximos módulos vocês terão a oportunidade de

aplicar os conceitos estudados nas diversas situações

patológicas do dia a dia da medicina (independentemente

de sua especialidade).

Conclusão

Glossário

Fibrinólise: Processo através do qual um coágulo de fibrina (produto da

coagulação do sangue) é destruído. A fibrina é degradada pela plasmina levando

à produção de fragmentos circulantes que são depois destruídas por outras

proteínas ou pelos rins e fígado.

Trombose: Formação de um trombo ou coágulo no interior de um vaso ou de

uma cavidade cardíaca.

Heparina: Esse medicamento é um anticoagulante (evita que o sangue se

coagule dentro do vaso). A heparina pode ser usada no tratamento da trombose

(venosa, pulmonar, cerebral), do infarto agudo do miocárdio e na prevenção do

entupimento dos vasos cerebrais, que pode acontecerem pacientes que têm

fibrilação atrial (um tipo de arritmia cardíaca) e em pacientes que tiveram que

trocar válvulas cardíacas.

Hemostasia: Interrupção de uma hemorragia por meios mecânicos, físicos ou

químicos, ou em outras palavras, conjunto de mecanismos fisiológicos por meio

dos quais se faz a parada de uma hemorragia (vasoconstrição, aderência e

agregação plaquetária e coagulação).

Anticoagulante: Substância que impede ou diminui a coagulação do sangue.

São diversos os coagulantes conhecidos e que são utilizados em terapêutica ou,

nos laboratórios, para evitar a coagulação do sangue que vai ser analisado ou

estudado.

1. Young P, Bravo MA, González MG, Finn BC, Quezel MA, Bruetman JE.

Armand Trousseau (1801-1867), su historia y los signos de hipocalcemia.

Rev Med Chile. 2014[acesso em 14 jun. 2019];142:1341-1347. Disponível

em: https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v142n10/art17.pdf

2. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism,and

its function as a biological amplifier. Nature. 1964;202:498-9.

3. Ferreira CN, Sousa MO, Dusse LMS, Carvalho MG. O novo modelo da

cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas

implicações. Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(5):416-21.

4. Franco RF. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise.

Medicina, Ribeirão Preto, jul./dez. 2001[acesso em 14 jun. 2019];34:229-

237.

http://revista.fmrp.usp.br/2001/vol34n3e4/fisiologia_coagulacao.pdf.

5. Markus Berger et al. Caderno pedagógico, Lajeado, v. 11, n. 1, p. 140-148,

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6. Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb

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Referências