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Antitrombóticos

Denis RangelMonitor de Farmacologia

Niterói, RJ – Janeiro de 2017

Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança

Introdução

Classes de Drogas a serem discutidas:

-Antiagregantes Plaquetários;-Anticoagulantes Parenterais;-Anticoagulantes orais;-Novos anticoagulantes orais.

Denis Rangel – Antitrombóticos

Introdução: Hemostasias primária e secundária

-Lesão vascular -> Exposição de proteínas da camadasubendotelial -> Formação de tromboxano A2, síntese desubstâncias vasoconstritoras e fator de von Willebrand ->Ativação plaquetária -> Secreção de grânulos plaquetárioscontendo ADP e 5HT -> Agregação plaquetária


-Hemostasia Primária -> Envolve 3 eventos fundamentais:Ativação plaquetária, Liberação dos grânulos e Agregaçãoplaquetária

-Hemostasia Secundária -> Envolve os fatores de coagulaçãoe fibrinólise



-Trombos Brancos x Trombos vermelhos;

-Os antiagregantes plaquetária têm grande eficácia naprevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicosarteriais (ex.: SCA) -> Hemostasia primária

-Os anticoagulantes orais e parenterais têm grande eficáciana prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicosvenosos – Hemostasia secundária



Antiplaquetários




Introdução-Os antiplaquetários podem agir sobre 3 pontos daHemostasia primária:

1) Inibição da síntese de prostaglandinas através de COX-1(AAS)


2) Inibição da Agregação plaquetária induzida pelo ADP(Clopidogrel e Ticlodipina);

3) Inibição da Agregação e adesão plaquetária pelosinibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa(Abiciximabe; Tirofibana e Eptifibatida)

Introdução


Ácido Acetilsalicílico

ATENÇÃO: AAS é inibidor irreversível da COX-1;Em doses mais altas é um AINE


Clopidogrel


Prasugrel

-Droga semelhante ao clopidogrel;

-Disponível em comprimidos de 5mg e 10mg;

-Utilizada na SCA com ataque de 60mg + manutenção e 10mg(75 anos)


Ticlopidina


-Ampla metabolização hepática;-Excreção renal e pelas fezes;-1/2 vida de 7-10 dias (Como todos os agregantesplaquetários!)

ATENÇÃO COM OS EFEITOS ADVERSOS:-Náuseas, dispepsia e diarreia (20%);-Hemorragia (5%);-Leucopenia (1%);-Neutropenia, agranulocitose e PTT

Monitorize o hemograma do paciente, principalmente nos primeiros 3 meses!

Ticlopidina


Clopidogrel e Ticlopidina

*Doses (discutir sobre AVEi e SCA)


Custo


-Usados, fundamentalmente, na SCA -> No IAMST nossubmetidos a trombólise ou angioplastia / Triplaantiagregação -> Com tirofiban ou epitifatide;-Os receptores da glicoproteína IIB/IIIA favorecem a adesão(ao endotélio subjacente) e agregação plaquetárias (pontesentre as plaquetas através de fibrina);-Todos são parenterais.

*Abciximabe -> Anticorpo monoclonal dirigido contra oreceptor da glicoproteína IIB/IIIA

*Tirofiban e Epitifibatide -> Competem com o fibrinogêniopela ligação à glicoproteína IIB/IIIA

Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA


Anticoagulantes parenterais




Introdução: Hemostasia Secundária*Via extrínseca: Inicia-secom o tecido traumatizado-> Liberação do fatortissular-> Formação do ativadorde Protrombina;

*Via intrínseca: Inicia-secom a exposição docolágeno subendotelial-> Ativação do fator XII (deHageman-Formação do Ativador deProtrombina


Introdução: Hemostasia Secundária

* Os fatores tissulares e ofator VII são exclusivos davia extrínseca;

* Os fatores VIII, IX, XI e XIIsão exclusivos da viaintrínseca;

*Os fatores IV (Ca++), V, X, I(fibrinogênio) e II(protrombina) são comunsàs duas vias;

*Antitrombina III e proteínas S eC são anticoagulantes naturais.


Introdução: Quem são as Heparinas?


Mecanismo de Ação

Tanto a HNF quanto a HBPM possuem o mesmo mecanismo de ação...ATENÇÃO!!! Atuam na via intrínseca.


Farmacocinética da Heparina não fracionada (HNF)

A farmacocinética da HBPM é semelhante à da HNF... Mas, ATENÇÃO: HBPM se administra por via SC!


Vantagens da HBPM em relação à HNF


-A meia-vida maior da HBPM (intervalos de 12h);-A meia-vida da HNF é menor (intervalos de 6h);-A HNF é neutralizada com mais eficácia do que a HBPM como sulfato de protamina.

LOGO: Nos pacientes, hemodinamicamente, mais instáveis ecom maior risco de sangramento -> UTILIZAR HNF

Quando se utilizar HNF ao invés de HBPM?

A protamina forma complexos irreversíveis

com a heparina -> Inativando-a


- Indicações de monitorização dos níveis de HBPM:

*Disfunção renal (o uso de HBPM está bem documentado nospacientes entre 40-120kg e com ClCr> 30mL/min; nospacientes com ClCr < 30 -> monitorar);

*Obesidade mórbida (Peso > 120kg);

*Baixo peso (Peso < 40kg);

*Gestantes

Quando monitorar os níveis de HBPM?


- Monitorar a atividade anti-Xa

Como monitorar os níveis de HBPM?

As HBPM promovem maior inibição do fator Xa do que do fator IIa...

As HNF promovem inibição equiparável dos fatores Xa e IIa

ATENÇÃO!!!Para monitorar HNF -> VERIFIQUE O PTT

Para monitorar HBPM -> VERIFIQUE O ANTI - Xa ATIVIDADE


- Atente para sangramentos nos idosos e DRC;- Heparinas são de origem animal -> Hipersensibilidade;- Forte associação com osteoporose -> Atenção para o uso

prolongado / Efeito mineralocorticoide;

- GRANDE ATENÇÃO PARA A TROMBOCITOPENIA!!!

SegurançaDenis Rangel – Antitrombóticos

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (HIT) ouSÍNDROME DO TROMBO BRANCO

-Mecanismo imunomediado -> Acs contra o complexoHeparina – Fator IV plaquetário (presente na superfícieexterna das plaquetas);

-Há intensa agregação e destruição plaquetárias;

-Ocorre lesão das células endoteliais e ativação da cascata decoagulação

CONSEQUÊNCIA: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS E ARTERIAIS!

Segurança e Efeitos Adversos


-Monitore as plaquetas do paciente em uso de heparinas ->Plaquetopenia por volta do 5º dia é o grande sinal;

-Suspenda heparina se < 100.000 ou queda > 50% do valorbasal;

-Pode-se utilizar outros anticoagulantes ou Compressãopneumática dos MMII (se profilaxia de TVP);

-Após desenvolvimento de HIT, está contraindicado qualquertipo de heparina (HNF e HBPM);


O QUE FAZER APÓS HIT?


-Quando contraindicar o uso de heparinas?

-TIH;-Hipersensibilidade ao fármaco;-Sangramento ativo;-Hemofilia;-Trombocitopenia significativa ( Resistência àsheparinas...



-Uso em Gestantes

Segurança estabelecida no 2º trimestre de gestação;

Avaliar Risco x Benefício nos 1º e 3º trimestres -> Não estábem estabelecido na literatura;

Não foi verificado efeito teratogênico;

É o grande anticoagulante a se usar na gestante.



-TVP/TEP*Enoxaparina: 1mg/kg 12/12h (Se ClCr < 30, fazer 1mg/kg24/24h)

*HNF: Bolus de 80UI/kg + manutenção de 18UI/kg/h (245mLde SG5% + 5mL de Heparina 5000UI/mL -> Manter PTT 1,5-2,5x o valor normal em segundos

-Profilaxia de TVP/TEP*Enoxaparina 40mg 24/24h se ClCr > 30 (Se ClCr < 30 -> Fazer20mg 24/24h

*HNF 5000 UI 8/8h

Usos clínicos e Doses


-IAMSST

*< 75 ANOS -> 200mg de AAS + 300mg de Clopidogrel +Enoxaparina SC 1mg/kg 12/12 (Além da manutenção de100mg de AAS e 75mg de Clopidogrel 1x/dia)

*> 75 anos -> 200mg de AAS + 75mg de Clopidogrel +Enoxaparina 0,75mg/kg 12/12

-IAMST

*Mesmos esquemas que o IAMSST, exceto por bolus IV de30mg de Enoxaparina para os pacientes < 75 anos +manutenção de 1mg/kg

Usos clínicos e Doses


Custo


-Droga sintética derivada das heparinas;

-Interagem com a antitrombina III, inativando o fator Xa;

-Eficácia semelhante às heparinas no TEP;

-Funcionam como alternativa na presença de HIT;

-Seu uso é SC e também não é necessária monitorização dePTT (assim como na HBPM);

-Deve-se atentar para os DRC -> Excreção renal;

-Não há antídoto contra a droga.

Fondaparinux


Anticoagulantes Orais : Warfarin




Introdução: História


Mecanismo de Ação


Farmacocinética

-O início de ação do warfarin depende da ½ vida dos fatoresde coagulação que a droga inibe: 6, 24, 40 e 60h,respectivamente, para VII, IX, X e II;

-O início de ação ocorre em cerca de 24h, mas o pico deatividade em 72-96h;

-A ½ vida das proteínas S e C é curta... CUIDADO!!!

Sempre manter heparina com uso concomitante de warfarinpor pelo menos 5 dias. O uso isolado pode levar a fenômenostromboembólicos venosos...


Farmacocinética

-Absorção intestinal -> uso exclusivo por VO;

-Ampla ligação às proteínas plasmáticas (95-99%);

-Metabolização hepática ampla (Cp450);

-Excreções renal e biliar dos metabólitos.

CUIDADO!!!

WARFARIN TÊM MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...E É UM FÁRMACO CUJO PRINCIPAL EFEITO ADVERSO É O

SANGRAMENTO!


Farmacocinética


Interações Medicamentosas



-Atravessa a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicosno feto -> warfarin é reconhecidamente teratogênico... Nãodeve ser utilizado na gestação;


Segurança e Efeitos Adversos-Necrose cutânea induzida por warfarin:*Tende a ocorrer nos primeiros 5 dias de tratamento (antes daotimização);*Os mais susceptíveis são os heterozigotos para proteína S(paciente já com predisposição para eventos trombóticos).

MAS, ATENÇÃO!

O PRINCIPAL EFEITOADVERSO SÃO OSSANGRAMENTOS!!!

Fatores de risco para sangramentocom wafarin:


Segurança e Efeitos Adversos -Contraindicações


Usos clínicos, controle analítico e doses

Iniciamos warfarin quando necessitamos de anticoagulaçãoa longo prazo...



-A posologia de warfarin deve ser individualizada...

-Geralmente, iniciamos com doses de 2,5-5mg/dia;

-Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores;

-Pacientes desnutridos de doses menores... Tendência dedeficiência de vitamina K;

-O ajuste deve ser feito com o INR -> AVALIA A VIAEXTRÍNSECA!!!


-INR entre 2-3;

-O uso deve ser concomitante com heparinas por 4-5 dias;

-Após 2 medições de INR entre 2-3 -> pode-se suspender aheparina.

QUAL A FAIXA TERAPÊUTICA BUSCAMOS ALCANÇAR?



E SE O INR ESTIVER FORA DA FAIXA TERAPÊUTICA?



Coagulômetros portáteis


Custo


Novos anticoagulantes orais




Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?

-Warfarin é uma droga de difícil manejo (início de ação tardio;monitorização do INR);

-A HBPM é parenteral (via SC);

-Os novos anticoagulantes orais entraram no contexto dealternativas às drogas até então existentes...

-Drogas aprovadas pela ANVISA, no Brasil: Apixabana(Eliquis®); Dabigatrana (Pradaxa®) e Rivaroxabana (Xarelto®)



-São drogas de início de ação rápido;

-Sem necessidade de monitorização laboratorial;

-Sem interações alimentares;

-Antídotos para situações de sangramento não apresentamainda bem estabelecidas na literatura;

-O ajuste de dose em hepatopatas e/ou DRC é necessário comalgumas drogas.



-Há pouco tempo, eram drogas de uso restrito para prevençãode TVP/TEP em cirurgias ortopédicas;

-Seus usos clínicos se expandiram nos últimos anos... Hoje,uso mais amplo;

-Em lactantes, gestantes e < 18 anos, a literatura ainda nãodemonstrou segurança para se indicar o uso.


Mecanismo de Ação

São drogas que promovem inibição direta aos fatores decoagulação;

Atente que as heparinas agem de forma indireta e o warfarinage inibindo múltiplos fatores...

XaRivaroxabana e Apixabana

inibem o Fator Xa;

Dabigatrana inibe o fator IIa


Apixabana

Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares nãoé bem estabelecido...


Apixabana

Não é necessário ajuste de dose nos pacientes com DRC leve amoderada...Com ClCr < 15 -> experiência não bem estabelecida naliteratura;

Apixabana não é recomendada em paciente com insuficiênciahepática grave, risco de sangramento ou com doençahepatobiliar ativa.


Apixabana

Apresentação em comprimidos e 2,5 e 5mg;Uso: 2,5-5mg 12/12h

Não usar em < 18 anos, gestantes e lactantes.


Dabigatrana



Dabigatrana

Grande atenção com o ClCr do paciente!Atenção com os DRC...


Dabigatrana


Dabigatrana

Grande atenção com o ClCr do paciente!Atenção com os DRC...

Apresentação em comprimidos de 75, 110 e 150mg.


Rivaroxabana



Rivaroxabana

Atenção com os pacientes com DRC e hepatopatas... Mesmasobservações de Apixabana (ambos inibidores de Xa)


Rivaroxabana


Rivaroxabana

Disponível em comprimidos de 10mg


Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?

SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: OQUE FAZER?



SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE HEPARINAS: O QUE FAZER?

-Para HNF: 1mg de protamina para cada 100UI de heparinaadministrada. A ½ vida da HNF é de 60-90 min (o intervalo deadministração é de 6/6h);

-Para HBPM: Plasma fresco congelado (20-30mL/kg) + 1mg deprotamina para cada 100 unidades anti-Xa (cada 1mg deenoxaparina tem 100 unidade anti-Xa); uma segunda dose de0,5mg de protamina para cada 100 unidades anti-Xa pode serfeita, caso o sangramento continue

Medicina Intensiva, USP, 2ª edição



SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE WARFARIN: O QUE FAZER?

http://www.emergenciasclinicashcfmusp.com.br/condutas-do-departamento-de-emergencia/conduta-no-sangramento-por-uso-de-anticoagulantes/



SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: O QUE FAZER?

Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Charles V. Pollack, Jr., M.D. et al. – New England Journal of Medicine – August 2015 –http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000

-Idarucizumab foi a primeira droga a ser aprovada pelo FDA(Praxbind) para reversão dos efeitos anticoagulantes dedabigatrana (Pradaxa) - 2015;-Idarucizumab é um anticorpo monoclonal, que se ligadiretamente a dabigatrana, impedindo seu efeito.


Bibliografia

-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicasda Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;

2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio deJaneiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;

3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.


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